DE2855853A1

DE2855853A1 - Benzamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung

Info

Publication number: DE2855853A1
Application number: DE19782855853
Authority: DE
Inventors: Sumio Iwanami; Mutsuo Takashima; Shinji Usuda
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-12-22
Filing date: 1978-12-22
Publication date: 1980-07-10
Also published as: DE2855853C2

Description

Benzamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre
Verwendung Yamanouchi rharmaceutical Co., Ltd.
Br. 5-1, Nihonbashi-Honcho 2-chome, Chuo-ku, Tokyo (Japan) -Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Benzamidderivate, genauer bezeichnet auf Benzamidderivate mit der Formel III, worin X eine niedere Alkoxygruppe darstellt; Y eine mono- oder diniedere Alkylaminogruppe bedeutet; Z ein Halogenatom ist; R1 eine niedere Alkylgruppe darstellt; R2 ein Wasserstoffatom oder Halogenatom darstellt, und ihre pharmakologisch zulässigen nichttoxischen Salze.
Die neuen Verbindungen der Formel III dieser Erfindung besitzen eine sehr stark beruhigende Aktivität auf das zentrale Nervensystem (ZNS), hauptsächlich eine sehr stark antipsychotische Aktivität und so wird angenommen, daß sie sehr nützliche Verbindungen zur Verwendung als starke ZNS-Beruhigungsmittel, hauptsächlich als starke Antipsychotikafverwendbar sind.
Die in dieser Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete Terminologie wird nun erläutert. Der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verz't'eigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfaßt beispielsweise die Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgrup pe, Isobutylgruppe, sec .-Butylgruppe , tert.-Butylgruppe, Amylgruppe, Isoamylgruppe und n-Hexylgruppe. Der Ausdruck Xniedere Alkoxygruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfaßt beispielsweise die Methoxygruppe, Äthoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, n-Butoxygruppe, Anyloxygruppe, n-Hexyloxygruppe etc.
Der Ausdruck"Halogenatom" umfaßt das Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Jodatom. Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen ein oder zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in dem Pyrrolidinring) so daß Stereoisomere auch in Form optischer Isomerer existieren.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf diese Isomere.
Typische Beispiele der bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung werden nachstehend genannt: N-(1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-2methoxy-4-methylaminobenzamid; N-(1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-4-dimethylamino-2 methoxybcnzamid; N-( 1 Benzyl-4-methyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenz2mid; N-(1-Benzyl-5-methyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-2-methoxy-4-methyl aminobenzamid; N-( 1 -Benzyl-3-methyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-2-methoxy-4-methylamino-2-methoxybenzamid; N-( 1 -Chlorphenylmethyl-3-methyl-3-pyrrolidinyl) -5-chlor-2-methyl-4-methylamino-2-methoxybenzamid.
Die pharmakologisch zulässigen nichttoxischen Salze der Verbindungen dieser Erfindung der Formel III beinhalten ihre Säureadditionssalze mit einer anorganischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, phosphorige Säure oder einer organischen Säure wie Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure' Fumarsäure, Maleinsäure etc. sowie die quaternären Ammoniumsalze, die durch ihre Reaktion mit Methyljodid, Äthyljodid, Methylbromid, Benzylbromid, Dimethylsulfat, Methyl-p-toluolensulfat, Methansulfonsäure etc. erhalten werden.
Bisher sind verschiedene Verbindungen als Verbindungen mit ZNS-dämpfender Aktivität, hauptsächlich antipsychotischer Aktivität, bekannt. Unter diesen Verbindungen ist Chlorpromazine gur bekannt und handelsüblich. Jedoch ist die Aktivität von Chlorpromazine noch unzureichend und es besteht ein Bedarf an der Auffindung von Medikamenten, die wesentlich besere antipsychotische Aktivität aufweisen.
Da die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III starke Aktivitäten zur Dämpfung von bedingten Reizeffekten und der apomorphin-indusierten stereotypen Verhaltensentwicklung haben, weisen sie eine sehr starke ZNS-dämpiende Aktivität, insbesondere antipsychotische Aktivität auf. Dies bedeutet, daß die Verbindungen dieser Erfindung der Formel III sehr starke ZNS-Dämpfungsmittel, insbesondere Antipsychotioa, sind. Weiterhin besitzen die Verbindungen mit der Formel III auch eine starke vasodilatatorische Wirkung.
In der NL-PS 7 304 557 ist beschrieben, daß die N-(1-sutbstituierten-3-pyrrolidinyl)benzamide und Thiobenzamide mit der allgemeinen Formel (worin R eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenyl-niedere Alkylgruppe darstellt; R1 bedeutet ein Wasser stoffaton, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe; R2 bedeutet ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine-niedere Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Monoalkylaminogruppe, eine l)ialkyl aminogruppe, eine Nerkaptomethylgruppe, eine Acetamidgruppe, eine Sulfamoylgruppe, eine Cyangruppe, eine Hydroxygruppe, eine Benzyloxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe; X bedeutet ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom; und n bedeutet Werte von null bis drei), eine starke antiemetische Aktivität besitzen.
Ebenfalls als Verbindungen mit antipsychotischer Aktivität sind Chlorpromazine, Sulpiride der Pormel A bzw, B Sultopiride (Ja-AS 23496/t69) bekannt. Jedoch besitzen die Verbindungen dieser Erfindung der Formel III eine bemerkenswert stärkere antipsychotische Aktivität im Vergleich mit diesen bekannten Verbindungen. Weiterhin sind andere bekannte, strukturell ähnliche Verbindungen im Vergleich zu den Verbindungen dieser Erfindung in der DE-OS 26 13 420 (oder G3-PS 1 520 584 oder SP-PS 451 958, die oder deutschen Anmoldung entsprechen), beschrieben.
Die Verbindungen dieser Erfindung der Formel III können hergestellt werden durch Umsetzen von Benzoesäure der Formel I (worin X, Y und Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III haben) oder deren reaktivem Derivat mit einem Amin der Formel II (worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel III haben).
Als reaktive Derivate der Benzoesäure der Formel I werden zur Verdeutlichung ein Säurehalid, wie Säure chlorid, Säurebromid etc.; ein Säureacid; ein Ester, wie Methylester, Äthylester, p-Nitrophenylester, p-Chlorphenylester etc.; ein symmetrisches Säureanhydrid; ein Mischsäureanhydrid, wie ein Alkylcarbonatmischsäureanhydrid, hergestellt durch Umsetzen der Benzoesäure der Formel I mit einem Alkylhalogencarbonat (z.B. Methylchlorcarbonat, Äthylchlorcarbonat und Äthylbromcarbonat), und ein Mischsäureanhydrid, hergestellt durch Umsetzen der Benzoesäure der Formel I mit einer Säure (z.B. Alkylphosplioriger Säure, Alkylphosphorsäure und Schwefelsäure) oder deren reaktiven Derivaten; und einem aktiven Amid, wie z.B. Säureimidazolid oder Säurepyrrolidid, hergestellt durch Umsetzung von Benzoesäure der Formel I mit N,N1-Carbonyldiimidazol, N,N'-2hionyldiimidazol oder N,N'-Carbonyldipyrrol und einem Säure-2,4-Dimethylpyrazolid, hergestellt durch Umsetzen des Säurehydrazides der Benzoesäure der Formel I mit Acetylaceton, genannt.
Die Reaktion zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung wird praktisch durch Kondensieren der Benzoesäure der Formel I oder deren reaktivem Derivat mit einer äquimolaren oder überschüssigen molaren Menge des Amins der Formel II durchgeführt.
Wenn die Benzoesäure der Formel I als freie Carbonsäure eingesetzt wird, kann die Benzoesäure mit dem Amin der Formel II bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel in der Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B.
N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Titantetrachlorid, Phosphorhalogenid (z.30 Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, DiäthylcElorphosphit, o-Phenylenchlorphosphit oder Äthyldichlorphosphit) umgesetzt werden. Weiterhin können die Verbindungen dieser Erfindung auch hergestellt werden, indem zuerst das Amin der Formel II mit dem Phosphorhalogenid in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit der Benzoesäure der Formel I umgesetzt wird. Beispielsweise wird im Falle der Verwendung von Phosphortrichlorid als Phosphorhalogenid das Amin der Formel II zuerst mit etwa 1/2 Mol Phosphortrichlorid in einem inerten Lösungsmittel unter Kühlen oder bei Raumtemperatur in Gegenwart einer tertiären Base, z.B. Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin etc., umgesetzt, dann wird das erhaltene Reaktionsprodukt mit der Benzoesäure der Formel I in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, vorzugsweise unter Rückfluß, umgesetzt.
Wenn ein Säurehalogenid als reaktives Derivat der Benzoesäure der Formel I verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in Wasser unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur in Gegenwart von Alkali, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid etc., oder in einem inerten Lösungsmittel unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur in Gegenwart einer tertiären Base, wie z.B. Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin und dgl., durchgeführt. Wenn ein Säureazid als reaktives Derivat der Benzoesäure der Formel I verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in Wasser unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur in Gegenwart eines Alkalis, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid etc., durchgeführt. Wenn ein Ester als reaktives Derivat der Benzoesäure der Formel I-eingesetzt wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise unter Rückfluß, ausgeführt. Wenn ein symmetrisches Säureanhydrid oder ein ?4ischsäureanhydrid, wie z.B. ein Alkylcarbonatmischsäureanhydrid, als reaktives Derivat der Benzoesäure der Formel I eingesetzt wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen in Gegenwart gegebenenfalls einer tertiären Base, z.B. Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin etc., ausgeführt. Ebenfalls wird, wenn ein aktives Amid als das reaktive Derivat der Benzoesäure der Formel I eingesetzt wird, die Umsetzung gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt. Zusätzlich sei bemerkt, daß bei diesen Reaktionen das reaktive Derivat der Benzoesäure der Formel I gegebenenfalls mit dem kamin der Formel II umgesetzt werden kann, ohne aus dessen Reaktionsgemisch isoliert zu werden.
Für das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete inerte organische Lösungsmittel, welches an der Umsetzung nicht teilnimmt, werden als bevorzugte Beispiele für das inerte organische Lösungsmittel Benzol, Toluol, Xylol, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther, Dioxan, etrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan etc. genannt. Diese können in geeigneter Weise je nach der Natur des eingesetzten reaktiven Derivates ausgewählt werden.
Die so hergestellten Verbindungen dieser Erfindung der Formel III können nach üblichen chemischen Arbeitsmethoden isoliert und gereinigt werden wie z.B. Extraktion, Umkristallisation, Säulenchromatographie etc.
Im folgenden Experiment I werden die Verbindungen dieser Erfindung mit Chlorpromazine, welches ein typisches Antipsychotikum darstellt, sowie anderen bekannten, strukturell. ähnlichen Verbindungen verglichen. Bei dem Experiment I wird die Aktivität der Dämpfung der apomorphin-indusierten stereotypen Verhaltensweise verglichen.
Experiment I Gemäß dem Verfahren von Janssen et al (Arzneim. Forsch., 15, 104 (1965)) wurde jede Ratte (männliche Wistar-Ratten, 200 - 250 g Körpergewicht) in einen Beobachtungskäfig gesetzt. Eine Testprobe wurde der Ratte subcutan verabreicht. Nach 30 Minuten wurde der Ratte noch 1,25 mg/kg Apomorphin intravenös verabreicht.
Nach 5 Minuten, 10 Minuten und 20 Minuten wurden dann von jeder Ratte die Symptome der apomorphin-induzierten stereotypen Verhaltensweise beobachtet. Dann wurde aus der Beziehung des Verhältnisses von Inhibierung und der Menge der benutzten Testprobe ED50 bestimmt. Die erzielten Ergebnisse sind in der Tabelle I wiedergegeben.
Tabelle 1 Testprobe ED50 (mg/kg) Bekannte Verbindung: Chlorproriazine 2,5 Sulpiri de >100 Sultopiride 18 Verbindung der Erfindung: N- ( 1 -Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinyl ) -5-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid 0,01 (Verbindung gemäß Beispiel 3) Es ist deutlich aus den vorstehenden, in der Tabelle I angegebenen Ergebnissen zu ersehen, daß die Verbindungen dieser Erfindung der Formel III eine bemerkenswert starke Aktivität zur Dämpfung des apomorphin-induzierten stereotypen Verhaltens durch subkutane Verabreichung im Vergleich mit Ohlorpromazine besitzen, welches ein typisches Antipsychotikum ist, und es ist deutlich zu ersehen, daß die Verbindungen dieser Erfindung eine stärkere ZNS-dämpfende Aktivität aufweisen, insbesondere antipsychotische Aktivität, als diese der bekannten Verbindungen.
Die Verbindungen dieser Erfindung der Formel III können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirup etc. oder parenteral durch intramuskuläre Injektion, subkutane Injektion, intravenöse Injektion oder als Suppositorien etc. verabreicht werden. Die klinische Dosis der Verbindungen beträgt 1 bis 200 mg/Tag für Erwachsene bei oraler Verabreichung und 1 bis 150 mg/Dag fü=: Erwachsene bei parenteraler Verabreichung. Die Dosierung kann an die Kondition und an das Alter eines Patienten angepaßt werden.
Referenzbeispiel 1 a) Zu 80 ml Äthanol lösung, enthaltend 16 g 1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidon, wurden 80 ml wässerige Lösung, enthaltend 13 g Hydroxylamin-Hydrochlorid hinzugegeben. Nach Zugabe von 18 g Natriumcarbonat zu der Lösung wurde das Gemisch auf 35 bis 40°C für 30 Minuten ervrant. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf sein halbes Volumen eingeengt. Das Produkt wurde zweimal mit je 80 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Nagnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 11 g öliges rohes 1 -Benzyl-3-hydroxyimino-2-methylpyrrolidin erhalten.
Massenspektrum (m/e) 204 (F) b) In 100 ml Methanollösung, enthaltend Ammoniak, wurden 11 g rohes 1-Benzyl-3-hydroxyimino-2-methylpyrrolidin suspendiert.
Etwa 2 g Raneynickel wurde zu der Suspension gegeben, und unter einem Wasserstoffatmosphärendruck wurden in etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 2 Moläquivalente Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration entfernt, und dann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde destilliert.
Es wurden 8 g farbloses flüssiges 3-Amino-1-benzyl-2-methyl pyrrolidin erhalten.
Siedepunkt (0,4 mm Hg): 10? - 1030 C Massenspektrum (m/e): 190 (M+) Beispiel 1 Eine Lösung aus 30 ml Methylenchlorid, 2,15 g 5-Chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzoesäure und 1,12 g Triäthylamin wurden auf -100 C bis -400 C abgekühlt. Anschließend wurde tropfenweise 1,2 g Äthylchlorcarbonat unter Rühren hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde 2,1 g 3-Amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidin, (welches gemäß Refercnzbeispiel 1 v erhalten worden war) zu dem Gemisch bei -100 C bis -400 C hinzugefügt und 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Anschließend wurde noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml 1 normaler Natriumhydroxidlösung, Wasser und 20 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde abdestilliert. 10 ml Äther wurden zu dem so erhaltenen Rückstand gegeben. Es wurden 3,1 g farblose Kristalle aus N-(1-Benzyl-2-methylpyrrolidin-3-yl)-5-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid-Hydrochlorid erhalten. Die Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 223 bis 2280 C erhalten.
Elementaranalyse für C21H26302Cl.HCl H(%) N(%) Gefunden: 59,13 6,37 10,09 Berechnet: 59,44 6,41 9,90 Beispiel 2 Eine Lösung von 15 ml Methylenchlorid, 1,22 g 5-Chlor-4-dimethylamino-2-methoxybenzoesäure und 0,56 g Trimethylamin wurden auf -100 C bis -400 C abgekühlt. Unter Rühren der Lösung wurde 0,6 g Äthylchlorcarbonat tropfenweise hinzugefügt, anschließend wurde noch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde 1,05 g 3-Amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidin, (welches nach Referenzbeispiel 1 erhalten worden war) zu dem Gemisch bei -10° C bis -40° C hinzugefügt. Anschließend wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten und danach noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml 1 normaler Natriumhydroxidlösung und danach mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde in einem Gemisch aus 5 ml Methanol und 2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgelöst, anschließend wurde zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in 7 ml Isopropylalkohol unter Erwärmen aufgelöst.
Die Lösung wurde unter Abkühlen stehen gelassen. Es wurden 0,3 g farblose Nadeln aus N-(1-Benzyl-2-methylpyrrolidin-3-yl)-5-chlor-4-dimethylamino-2-methoxybenzamid-Hydrochlorid (A) mit einem Schmelzpunkt bei 222 - 226° C (unter Zersetzung) erhalten.
Aus der Mutterlauge wurde 0,2 g N-(1-Benzyl-2-methylpyrrolidin-3-yl) .-5-chlor-4-dimethylamino-2-methoxybenzamid-Rydrochlorid (B) bei weiterem Stehenlassen auskristallisiert. Jede dieser Verbindungen (A) und (B) wurden als Stereoisomere aufgrund der Werte der kernmagnetischen Resonanzspektren angesehen.
Verbindung (A): Elementaranalyse für C22H28N302Cl.HCl. H2O C(%) H(%) N(% Cl(%) Gefunden: 57,71 6,70 9,10 15,74 Berechnet: 57,90 6,85 9,21 15,54 Keramagnetisches Resonanzspektrum (d6-DMSo) f : 1,40 (Nethyl des Pyrrolidinringes, d, 3H) Verbindung (B) Elementaranalyse für C22H28N3O2Cl#HCl# H20 C(%) H(%) N(%) Cl(%) Gefunden: 57,90 6,85 9,21 15,54 Berechnet: 57,98 6,65 9,51 15,99 Kernmagnetisches Resoanzspektrum (d 6-DNSO) #: 1,36 (Methyl des Pyrrolidinringes, d, 3H) Zusätzlich zeigten in den Massenspektra (m/e: 401, 403M+) beide Verbindungen (A) und (B) die gleichen Fragmente.
Referenzbeisniel 2 Zu einer Suspension von 4,88 g Fumarsäure in 26 ml Wasser wurde tropfenweise 8,0 g 3-Amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidin, (welches nach Referenzbeispiel 1(b) erhalten worden war) bei 20 bis 30°C unter Rühren hinzugefügt. Nach weiterem Durchrühren für eine Stunde unter Eiskühlung wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt. Diese wurden aus 15 ml Wasser umkristallisiert. Die erhaltenen farblosen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt bei 182 bis 1830 C. Die Kristalle wurden mit 8Vaiger wässeriger Natriumhydroxidlösung in die freie Base überführt. Dann wurde die Base mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde eingeengt. Es wurden 2,0 g 3-Amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidin (B) erhalten.
Massenspektrum (m/e): 190 (M+) (Das Produkt wurde als das 2,3-Cisisomere aus den Werten des kernmagnetischen Resonanzspektrums angenommen.) Beispiel 3 Eine Lösung von 1,53 g 5-Chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzoesäure und 0,71 g Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid wurde auf -10° C bis -40° C abgekühlt. Unter Durchrühren der Lösung wurde 0,7 g Äthylchlorbarbonat tropfenweise hinzugefügt und danach bei der gleichen Temperatur 30 Minuten durchgerührt. Dann wurde 1,4 g 3-Amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidin (B), (welches nach Referenzbeispiel 2 erhalten worden war) tropfenrjeise hinzugefügt. Es wurde noch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, mit je 20 ml 1 normaler Natriumhydroxidlösung und dann mit Nasser gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, Das Lösungsmittel des Extraktes wurde abdestilliert, und 5 ml Äthylacetat wurden zu dem Rückstand hinzugefügt. Es wurden 2,25 g farblose Kristalle aus N-(1-Benzyl-2-methylpyrrolidin-3-yl)-5-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid erhalten.
Durch Umkristallisieren aus Isopropanol wurden farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 153° C erhalten. (Das Produkt wurde als das 2,3-Cisisomere des Pyrrolidinringes aus den Werten des kernmagnetischen Resonanzspektrums angenommen).
Elementaranalyse für C21H26N3O2Cl C(%) H(%) N(%) Cl(%) Gefunden: 65,17 6,82 10,86 9,32 Berechnet: 65,02 6,76 10,83 9,14 Referenzbeispiel 3 a) Zu 210 ml wässeriger Lösung, enthaltend 2,5 g Hydroxylamin-Hydrochlorid, wurden 210 ml Äthanollösung, enthaltend 25 g 1-Benzyl-5-methyl-3-pyrrolidon, bei etwa 15° C hinzugefügt. Dann wurden 28 g Natriumcarbonat hinzugegeben. Die Lösung wurde eine Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde das Gemisch über Nacht unter Eiskühlung stehen gelassen. Es wurden daraus 23 g abgeschiedene rohe Kristalle aus 1-Benzyl-3-hydroxyinino-5-meth-lpyrrolidin mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 1100 C erhalten.
Massenspektrum (m/e): 204 (M+) b) 23 g rohe Kristalle von 1-Benzyl-3-hydroxyimino-5-methylpyrrolidin wurden in 150 ml Ammoniak enthaltendem Methanol suspendiert. Dann wurden etwa 8 g Raneynickel zu der Suspension hinzugefügt und 2 Noläquivalente Wasserstoff wurden unter 50 bis 60 Atmosphärendruck bei 18 bis 300 C absorbiert. Der Katalysator wurde durch Titration abgetrennt, das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde destilliert. Es wurden 17,6 g farbloses flüssiges 3-Amino-1-benzyl-5-methyl-pyrrolidin erhalten.
Siedepunict; (2 mm Hg): 112 bis 1150 C Massenspektrum (m/e): 190 (N+) Beispiel 4 Eine Lösung von 1,53 g 5-Chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzoesäure und 0,71 g Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid wurden auf -100 C bis -400 C abgekühlt. Zu der Lösung wurde tropfenweise 0,79 g Äthylchlorcarbonat unter Rühren hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde 1,4 g 3-Amino-1-benzyl-5-methylpyrrolidin, (welches nach Referenzbeispiel 3 erhalten worden war) tropfenweise unter Rühren hinzugefügt, dann wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und danach noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, dann mit 20 ml 1 normaler Natriumhydroxidlösung und danach mit Wasser gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde in Methanol in das aydrochlorid übergeführt. Das Produkt wurde aus einem Gemisch Isopropanol/Methanol umkristallisiert, Es wurden 1,1 g farblose Kristalle aus N-(1-Benzyl-5-methylpyrrolidin-3-yl) -5-chlor-2 -methoy-4-metli-laminobenzamid-Hydro chlorid erhalten.
Das Produkt besaß einen Schmelzpunkt bei 224 bis 2260 C.
Elementaranalyse für C21H26N3O2Cl#HCl C(%) H(%) N(%) Cl(%) Gefunden: 59,19 6,56 9,77 16,74 Berechnet: 59,44 6,41 9,90 16,71 Referenzbeispiel 4 In ein Gemisch aus 40 ml Isopropanol und 4 ml Wasser wurden 5,95g Fumarsäure suspendiert. Zu der Suspension wurde tropfenweise 9,5 zu 5 g 3-Amino-1-benzyl-5-methylpyrrolidin bei 20 bis 300 C unter Rühren hinzugegeben. Nach Zugabe von 60 ml Isopropanol zu der Lösung wurden 4 g abgeschiedene Kristalle durch Abfiltrieren gewonnen. Die erhaltenen Xristalle wurden aus einem Gemisch aus 40 ml Methanol und 40 ml Isopropanol umkristallisiert. Es wurden 2,4 g farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 192 bis 1930 C erhalton. Das Produkt wurde mit 8%iger wässeriger Natriumhydroxidlösung in die freie Base übergeführt. Die Base wurde mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Es wurde 1,8 g 3-Amino-1 -benzyl-5-methylpyrrolidin erhalten.
Massenspektrum (rn/e): 190 (M+) (Das Produkt scheint entweder das 2,4-Cisisomere oder das 2,4-Transisomere aufgrund der Daten des kernmagnetischen Resonanzspektrums (130) und der Gaschromatographie zu sein).
Beispiel 5 Eine Lösung von 1,53 g 5-Chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzoesäure und 0,71 g Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid wurde auf -10° C bis -40° C abgekühlt. Anschließend wurden 0,79 g Äthylchlorcarbonat tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt. Es wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde 1,4 g 3-Amino-1-benzyl-5-methylpyrrolidin, (welches nach Referenzbeispiel 4 erhalten worden war) tropfenweise zu dem Gemisch hinzugegeben, anschließend wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten durchgerührt. Dann wurde noch drei Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml 1 normaler Natriumhydroxidlösung, danach mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde abdestilliert, der erhaltene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie iSilikagel; Chloroform (Methanol 5%)] unterworfen. Es wurde 1,6 g farbloses festes N-(1-Benzyl-5-methylpyrrolidin-3-yl)-5-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid erhalten. Das Produkt wurde in Methanol in das Fumarsäuresalz überführt und aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurden Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 1790 C erhalten.
Elementaranalyse für C21H26N3O2Cl#C4H4O4 (C) H(%) N(%) Cl(%) Gefunden: 59,44 5,96 8,50 7,19 Berechnet: 59,58 6,00 8,34 7,03 (Die Produkte der Beispiele 4 und 5 wurden zueinander als Stereoisomere aufgrund der Werte des kernmagnetischen Resonanzspektrums (13C) angenommen.
Referenzbeispiel 5 a) Zu einer wässerigen Lösung, enthaltend 50 g Hydroxylamin-Hydrochlorid wurden 200 ml Äthanollösung, enthaltend 26 g 1-Benzyl-4-methyl-3-pyrrolidon bei 20 bis 250 a hinzugegeben.
Nach der Zugabe von 40 g Natriumcarbonat wurde das Reaktionsge misch bei Zimmertemperatur über Nacht durchgerührt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wurde das Gemisch zweimal mit je 200 ml und 50ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösung mittel des Extraktes wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Äthylacetat gegeben. Es wurden 26 g rohe Kristalle von 1 -Benzyl-3-hydroxyimino-4-methylpyrrolidin mit einem Schmelzpunkt bei 97 bis 990 C erhalten.
Massenspektrum (m/e) : 204 (M ) b) 26 g rohe Kristalle von 1-Benzyl-3-hydroxyimino-4-methylpyrrolidin wurden in 150 ml Ammoniak-enthaltender Methanollösung suspendiert. Dann wurde 8 g Raneynickel zu der Suspension hinzugegeben, und 2 Moläquivalente Wasserstoff wurden unter 80 bis 100 Atmosphärendruck des Wasserstoffs bei 18 bis 300 C absorbiert. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrannt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde destilliert. Es wurden 18,5 g farbloses flüssiges 3-Amino-1-benzyl-4-methylpyrrolidin erhalten.
Siedepunkt (0,8 mm Hg) : 108 bis 1100 C Massenspektrum (m/e): 190 (M+) Beispiel 6 Eine Lösung von 1,53 g 5-Chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzoesäure und 0,71 g Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid wurde auf -100 C bis -40° C abgekühlt. Anschließend wurde 0,79 g Äthylchlorcarbonat tropfenweise unter Rühren zu der Lösung hinzugegeben, und die Lösung wurde noch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde 1,4 g 3-Amino-1-benzyl-4-methylpyrrolidin, (welches gemäß Referenzbeispiel 5 erhalten worden war) tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt. Es wurde noch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, 20 ml 1 normaler Natriumhydroxidlösung und danach mit Wasser gewaschen. Dann wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel des Extraktes wurde abdestilliert, es wurden 2,6 g Rückstand erhalten. Zu 0,2 g dieses Rückstandes (2,6 ) wurden 2 ml Äther und 2 ml Hexan hinzugefügt. Nach dem Stehenlassen des Ansatzes wurden 0,1 g farblose Kristalle von N-(1-Benzyl-4-methypyrrolidin-3-yl)-5-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid erhalten. Durch Umkristallisieren in einem Gemisch Äther-Hexan wurden Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 73 bis 760 C erhalten0 Elementaranalyse für C21H26N302Ol C(%) H(%) N(%) Gefunden: 64,88 6,79 11,04 Berechnet: 65,02 6,76 10,83 Anschließend wurden 2,4 g des vorstehend genannten Rückstandes (2,6 g) einer Säulenchromatographie [Silikagel; Chloroform (Methanol 2,5%)5 unterworfen,und 0,8 g öliges N-(1-Benzyl-4-methylpyrrolidin-3-yl)-5-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid (A) wurde als eine Komponente des ersten Eluates erhalten. Das Produkt wurde in das Hydrochlorid in Isopropanol übergeführt und aus einem Gemisch Isopropanol-Methanol umkristallisiert. Es wurden farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 2360 C (Zersetzung) erhalten.
Elementaranalyse für C21H26N3O2Cl#HCl C(%) H(%) N(%) Gefunden: 59,29 6,45 9,71 Berechnet: 59,44 6,41 9,90 Weiter wurde 1,0 g N-(1-Benzyl-4-methylpyrrolidin-3-yl)-5-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid (B) als eine Komponente des zweiten Eluates erhalten. Das Produkt wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert. Es wurden farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 89 bis 900 C erhalten.
Elementaranalyse für C21H26N302C1 H(%) N(%) Gefunden: 65,13 6,76 10,75 Berechnet: 65,02 6,76 - 10,83 (Die vorstehend genannten Produkte (A) und (B) scheinen jedes die 3,4-Cisisomeren und 3,4-?ransisomeren aufgrund der Werte der kernmagnetischen Resonanz spektren zu sein).

Claims

Patentansprüche: 1. Benzamidderivate mit der Formel worin X eine niedere Alkoxygruppe darstellt; Y eine mono-oder diniedere Allrylaminogruppe bedeutet; Z ein Halogenatom ist; R1 eine niedere Alkylgruppe darstellt; R2 ein Wasser stoffatom oder Halogenatom darstellt,oder ihre pharmalcologisch zulässigen nichttoxischen Salze in Form von Säureadditionssalzen bzw. quaternären Ammoniumsalzen.
2. N-( 1 -Benzyl-2-methyl-3-pyrrodinyl) 5-chlor-2-methoxy-4-metylaminobenzamid.
3. N-( 1 Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-4-dimethylamino 2-methoxybenzamid.
4. N-(1-Benzyl-5-methyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-2-methoxy-4 methylaminobenzamid.
5. N- (1 -Benzyl-4-methyl-3-pyrrolidinyl) -5-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid.
6. Verfahren zur Herstellung von Benzamidderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Benzoesäure mit der Formel I worin X, Y und Z die schon genannte Bedeutung haben, oder ihr reaktives Derivat mit einem Amin der Formel II worin R1 und R2 die schon genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird, oder zuerst das Amin der Formel II mit einem Phosphorhalogenid umgesetzt wird und das erhaltene Reaktionsprodukt mit der Benzoesäure der Formel I umgesetzt wird, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel III mit einer pharmakologisch zulässigen Säure zu ihrem nichttoxischen Säureadditionssalz bzw. mit einem Alkylierungsmittel zu ihrem quaternären Aminoniumsalz umgesetzt wird.
7. Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 als therapeutisch wirksame Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln für Mensch und Tier.