DE2840786A1

DE2840786A1 - 5-substituierte 10,11-dihydro-5h- dibenzo eckige klammer auf a,d eckige klammer zu cyclohepten-5,10-imine

Info

Publication number: DE2840786A1
Application number: DE19782840786
Authority: DE
Inventors: Paul Stanley Anderson; Marcia Elizabeth Christy; Ben Edward Evans
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1977-09-19
Filing date: 1978-09-19
Publication date: 1979-03-22
Also published as: DK153843C; AU3966878A; NL7808847A; PL121605B1; NL191488C; ES483284A1; DE2840786C2; GB2061947A; AR231544A1; JPS5463100A; CY1283A; SE7809187L; SU915800A3; HK30885A; ES483288A1; PT68544A; NL191488B; PL118478B1; CA1129850A; GR65703B

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER Patentanwälte

%iür.chen.

±9 September 1978

Postanschrift / Postal Address Postfach 860109, 80OO München 86

Plenzenauerstraße 28

Telefon 98 3222

Telegramme: Chemindus München Telex: CO) 523992

2840788

16O28Y

MERCK & CO., INC., Rahway, New Jersey, V.St.A.

5-Substituierte IO,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imine

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16O28Y 28 4Ο7')6

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue 5-substituierte 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine, Derivate, optische
Isomere und pharmazeubisch brauchbare Salze davon, die als Anti-Angst-Mittel(bzw. Anxiolytika), Muskelrelaxantien und bei der Behandlung von extrapyraraidalen Störungen, wie bei der Parkinson¹sehen Erkrankung, verwendet werden können.

Es ist bekannt, daß strukturverwandte Verbindungen qualitativ ähnliche Eigenschaften aufweisen. Beispielsweise beschreibt die US-PS 3 892 756 das 10,ll-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5,10-imin und Derivate, die am 5-Brückenkopfatora unsubstituiert sind, und die BE-PS 829 075 beschreibt 9,lO-Dihydro-anthracen-9,10-imine und Derivate davon.

Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, 5-substituierter 10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-itnine, die überraschenderweise aktiver sind als die unsubstituierten Analoga; sowie die Bereitstellung neuer Verfahren zu deren Synthese; und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie als aktiven Bestandteil enthalten.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen folgende Strukturformel

oder stellen ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon dar, worin

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16O28Y 2840706

-7(9 -

R die Bedeutung hat von

(1) Wasserstoff,

(2) niedrig-Alkyl, insbesondere C.^-Alky!, vorzugsweise Methyl oder Äthyl,

(3) niedrig-Alkenyl, insbesondere C?c—Alkenyl, vorzugsweise Vinyl oder Allyl,

(4) Phenyl-(oder substituiertes Phenyl)-niedrig-alkyl, insbesondere Phenyl(oder substituiertes Phenyl)-C₁_₃-alkyl, Vorzugsv/eise Benzyl oder substituiertes Benzyl, worin der Substituent Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Chlor, oder niedrig-Alkyl, insbesondere

, ist,

(5) niedrig-Cycloalkyl, insbesondere C₃_,--Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclopropyl oder Cyclohexyl,

(6) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl), insbesondere C₃_₆-Cycloalkyl-C₁_₃-alkyl, oder

(7) Di-(niedrig-alkyl)—amino-niedrig-alkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl:

R die Bedeutung hat von

(1) Wasserstoff,

(2) niedrig-Alkyl, insbesondere C ,,,--Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl,

(3) niedrig-Alkenyl, insbesondere C₂_₅-Alkenyl, vorzugsweise Vinyl oder Allyl,

(4) Phenyl-niedrig-alkyl, insbesondere Phenyl-C.o-alkyl, vorzugsweise Benzyl,

(5) niedrig-Cycloalkyl, insbesondere C₃_g-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclopropyl oder Cyclohexyl, oder

(6) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl), insbesondere C₃_g-Cycloalkyl^cl_3-^alkvl»

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- AA -

-CHpR die Bedeutung hat von

(1) niedrig-Alkyl, insbesondere C^c-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl,

(2) niedrig-Alkenyl, insbesondere Cp_,--Alkenyl, vorzugsweise Vinyl oder Allyl,

(3) Phenyl-niedrig-alkyl, insbesondere Phenyl-C, ο—alkyl, vorzugsweise Benzyl,

(4) niedrig-(Cycloalky1-alkyl), insbesondere C₃_g-Cycloalkyl-C. g-alkyl,

(5) Di-(niedrig-alkyl)-amino~niedrig~alkyl, insbesondere Dimethylarainopropyl; oder

(6) Hydroxy—niedrig-alkyl, insbesondere Hydroxy—C-_oalkyl, voorzugsweise Hydroxyäthyl; und

4
R und R unabhängig voneinander die Bedeutung haben von

(1) Wasserstoff,

(2) Halogen, wie Chlor, Brom, Fluor oder Jod,

(3) niedrig-Alkoxy, insbesondere C.c-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy,

(4) Trifluormethylthio,

(5) Cyano,

(6) Carboxy oder

(7) Hydroxy.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die Gruppe, worin R Wasserstoff bedeutet.

1 In einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen sind R ,

4
R und R Wasserstoff.

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3 / 4
Sind R und/oder R von Wasserstoff verschieden, so nehmen sie vorzugsweise die 2-, 3-, 7- oder 8-Stellungen des tricyclischen Ringsystems ein.

Bevorzugte Definitionen für -CHpR sind niedrig-Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, oder Hydroxyäthyl.

Bevorzugte Definitionen für R sind Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Benzyl.

Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen, worin R Wasserstoff bedeutet, werden allgemein hergestellt durch Reduktion des N-Hydroxy-Analogen. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist naszierender Wasserstoff, erzeugt durch die Einwirkung eines Metalls, vorzugsweise von Zink, auf eine Säure, wie Essigsäure, bei 40 bis 100⁰C während etwa 1 bis 10 Stunden.

Die neuen Verbindungen werden auch hergestellt durch Ringschluss eines lO-NHR-5-(=CHR )-10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptens durch Behandeln mit einer starken Base, wie einem organometallischen Reagens, beispielsweise n-Butyllithium,in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan oder dergleichen, bei etwa 0°C bis etwa 30⁰C während etwa 5 Minuten bis etwa 1 Stunde.

Ist -CHpR Hydroxy-niedrig-alkyl, so besteht die Endstufe seiner Synthese in der Reduktion des niedrig-Alkoxycarbonyl-Vorläufers. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Lithiumaluminiumhydrid in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan oder dergleichen, bei einer Temperatur von etwa 15°C bis etwa 100°C, bis die Reduktion im wesentlichen vollständig ist, in etwa 1 bis etwa 6 Stunden. Das Verfahren dient auch zur Hydrogenolyse einer Brückenkopf-Halo- ■ gengruppe, die in dem folgenden Beispiel für ein synthetisches Schema angewendet wird.

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^16Ο28Υ ~4%- 2840788

Ist R von Wasserstoff unterschiedlich, so werden die neuen Verbindungen, hergestellt durch Alkylieren der Verbindungen, worin R Wasserstoff ist, mit dem geeigneten Reagens der Formel R—Halogen, worin Halogen Chlor, Brom oder Jod darstellt. Die Reaktion wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt. Jedoch kann das Alkylierungsmittel je nach seinen physikalischen Eigenschaften in einer ausreichend überschüssigen Menge verwendet werden, so daß es als Lösungsmittel wirkt. Vorzugsweise führt man die Umsetzung in Anwesenheit eines Saureakzeptors durch, wie eines anorganischen Carboiaats, wie natriumcarbonat, einer organischen Base, wie Pyridin., oder eines basischen Harzes. Temperaturen von etwa 5O°C bis etwa, 100⁰C können während Reaktionszeiten. ¥oa etwa IO Stunden bis etwa 5 Tagen angwendet

Ist R Alkyl oder substituiertes Alkyl, so können die Verbindungen auch hergestellt werden durch Reduktion einer M-Acyl-Ver— bindung, wie Alkoxycarbonyl, unter Bildung -von Methyl, oder durch Reduktion von anderen Alkanoy!gruppen unter Bildung anderer Alkylgruppen. Das bevorzugte Reduktions-System besteht in einem Hetallhydrid, wie Üthiumaluminiuimhydrid, in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder 1,2—Biraeitioxyäthan oder dergleichen- Die Reaktion verläuft zufriedenstellend bei Raumtemperatur, jedoch sind Temperaturen von etwa 0⁰C bis et*
13 Stunden geeignet*

von etwa 0⁰C bis etwa 5O°C bei Reaktionszeiten von IO bis

Neue Verbindungen mit Substituenten an den benzolischen bzw. benzolartigen Ringen werden im allgemeinen hergestellt durch

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Austauschreaktion der entsprechenden Brom— oder Jod-Verb in dung. Beispielsweise fuhrt: die Behandlung mit einem Natrium—niedrig— alkoxid in Anwesenheit von Kupferstaub in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei 50-150 C während 1 bis IO Stunden zur entsprechenden niedrig—Alkoxy-Verbindung.

Die 2—, 3—, 7— oder 8-Hydroxy—Verbindungen werden hergestellt aus den entsprechenden Alkoxy-, vorzugsweise Methoxy-Verbindungen, durch Ätherspaltung. Das bevorzugte Verfahren besteht darin, mit Pyrxdinhydrochlorid während 3 bis 10 Stunden auf 2OO-22O°C zu erwärmen.

Die Behandlung einer Brom— oder Jodverbindung mit Kupfer(I)-cyanid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, t»ei RückfJusstemperatur während 1 bis 10 Stunden führt zu der entsprechenden Cyanoverbindung.

Die Hydrolyse der vorstehenden Cyanoverbindungen mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff säure, bei etwa 50 bis 150 C, und insbesondere bei RückfLusstemperatur führt zu den entsprechenden Carboxy—substituierten Verbindungen.

Auch die Behandlung der Brom— oder Jodverbindungen mit Bis— (trifluonnethylthio)—quecksilber und Kupfer staub in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Chinolin, während 1 bis "IO Stund«
zu Trifluormethylthio—Derivaten.

Chinolin, während 1 bis IO Stunden bei etwa 100-200°C führt

Man stellt so folgende Verbindungen her:

3- (oder 7 )-R -5-Methyl-lO, ll-dihydro-5H-dibenzo[ a, d] cyclohepten-5 ,10-imine ;

3-R³-12-CycJ

[a,d]cyclohepten—5,1O—imine;

3-R -12-Cyclopropy!methyl—5-methyl-lO, 11—dihydro-5H—dibenzo—

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'AS: 28407.36

3
2-R -IZ-Dimethylarninopropyl-S-äthyl-lO, ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5,10-imine; und

7-R³-5,12-Diäthyl-lO, ll-dihydro-SH-dibenzo^djcyclohepten-5,10-imine;

3
R niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Carboxy oder Trifluormethylthio bedeutet.

Die neuen Verbindungen können durch Standardtechniken in ihre optischen Isomeren aufgespalten werden, wie die Bildung von diastereomeren Paaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie (-)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Dip-toluoyl—!-weinsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Regenerierung der freien Base.

Die Ausgangsmaterialien und die Verfahren zur Herstellung der bei den vorstehend beschriebenen Verfahren verwendeten Zwischenprodukte werden in den Beispielen genauer beschrieben.

Die Erfindung umfasst auch die nicht-toxischen pharmazeutisch brauchbaren Salze der neuen Verbindungen. Säureadditionssalze der Iminverbindungen werden hergestellt durch Vermischen einer Lösung des Imins mit einer Lösung einer pharmazeutisch brauchbaren nicht-toxischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure oder dergleichen. Enthält die neue Verbindung eine Carbonsäuregruppe, so umfasst die Erfindung auch die Natrium—, Kalium- und Calciumsalze davon.

Bei der erfindungsgemässen Behandlungsmethode sind die erfin— dungsgemässen neuen Imine zur Erleichterung von Angstzuständen geeignet, ohne eine übermässige Sedierung oder Schlaf bei einem Dosisniveau von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Korpergewicht, vorzugsweise etwa 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht, bei einer Verabreichungsfolge von 1 bis 4 Mal am Tage zu bewirken. Darüber

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-ΊΟ,- 2840736

hinaus sind die neuen erfindungsgemässen Verbindungen als Muskelrelaxantien, antikonvulsive Mittel und zur Behandlung extrapyramidaler Störungen geeignet, wenn sie in vergleichbaren Dosierungen verabreicht werden» Es versteht sich, dass die genaue Behandlung von der Anamnese des tierischen oder menschlichen Patienten abhängt und die letzte Analyse oder das genaue Behandlungsniveau innerhalb der vorstehenden Richtlinien dem Therapeuten überlassen bleiben.

Die Erfindung umfasst auch Zusammensetzungen, die die erfindungsgemässen Imine enthalten. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Dosiseinheitsformen vor, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien zur oralen, parenteral en oder rektalen Verabreichung. Eine Dosiseinheit enthält 0,1 bis etwa 500 mg aktiven Bestandteil.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der erfindungsgetnässen Produkte, Verfahren, Behandlungsmethoden oder Zusammensetzung srnerkmale, ohne eine Einschränkung darzustellen.

Beispiel 1

5-Methyl-lO,ll-dihydro-SH-dibenzof a,d]cyclohepten-5,10-imin und das Oxalatsalz

Stufe A: Herstellung von 10-(l-Piperidyl)-5H-dibenzora,d]cyclohepten-5-on

Ein Gemisch von 71,3 g lO-Brom-SH-dibenzofajdJcyclohepten-S-on, 50 ml Piperidin, 1 1 tert.—Butanol und schliesslich 33,6 g Kalium-tert.-butoxid wurde 2 Stunden unter Rückfluss und anschliessend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand ivurde mit Wasser auf geschlämmt und dekantiert. Der Rückstand wurde mit Methanol aufgeschlämmt und filtriert unter Bildung von 59,8 g 10-(l-Piperidyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on vom Fp. 1O3-1O5°C.

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16O28Y -Λ9-- 284G738

Stufe B; Herstellung von 5-Hydroxy-5-methyl-10-(1-piperidyl)-5H-dibenzof a,d]cyclohepten

Eine Lösung von 140 ml 1,8-m-Methyllithium in Äther und 250 ml Äther wurde bei 5-10°C unter Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung von 59 g 10-(l-Piperidyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 250 ml Tetrahydrofuran versetzt= Nach insgesamt 2 Stunden wurde das Gemisch auf Eis gegossen und stehengelassen, bis das Eis schmolz. Das Gemisch wurde gut mit Äther extrahiert, und der Extrakt wurde über Na₂SO^ getrocknet, filtriert und zur Trockne verdampft; der Rückstand wurde direkt für die nächste Stufe verwendet.

Stufe C: Herstellung von 5-Methylen-lO-oxo-lO,ll-dihydro-5H-dibenzofa,d]cyclohepten

Das Carbinol der Stufe B wurde in 500 ml lOn-äthanolischem Chlorwasserstoff und 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst und über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit 500 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit 300 ml siedendem Hexan extrahiert. Beim Kühlen schieden sich aus dem Extrakt 18,5 g Feststoff ab, der nach dem Umkristallisieren aus Hexan 16,5 g 5-Methylen-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten vom Pp. 84-86°C ergab.

Stufe D: Herstellung von lO-Hydroximino-S-methylen-lO^ll-dihydro-5H-dibenzora,d]cyclohepten

Ein Gemisch von 16,5 g der Oxo-Verbindung der Stufe C, 6,6 g Hydroxylamin-hydroChlorid, 8,2 g Natriumacetat und 300 ml Methanol wurde 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit 250 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wurde mit 3 χ 150 ml Äther extrahiert, und der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und verdampft unter Bildung von 16,8 g lO-Hydroximino-5-methylen-

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16O28Y 00/Π7ΟΚ

Z ο 4 υ / ο ο

10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten vom Fp„ 156-16O°C.

Stufe E: Herstellung von lO-Hydroxamino-5-methylen-lO,11-dihydro-SH-dibenzofa^lcyclohepten

Ein Gemisch von 15,3 g des Oxims der Stufe D, 500 ml Methanol, 12 g Natriumcyanoborhydrid in 450 ml Methanol wurde tropfenweise mit einer Lösung von 12 ml 12n-Chlorwasserstoff in 50 ml Methanol während 5 Stunden versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand wurde mit 200 ml ln-wässriger Chlorwasserstoffsäure gerührt, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit 3 χ 175 ml Äther extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über Nct-SQ^ getrocknet, filtriert und verdampft. Der kristalline Rückstand wurde mit Methanol gewaschen unter Bildung von 9,6 g lO-Hydroxamino-5-methylen-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten vom Fp. 145-147°C.

Stufe F: Herstellung von 12-Hydroxy-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzora,d]cyclohepten-5,10-imin

Eine Lösung von 8,8 g der Hydroxamino-Verbindung der Stufe E in 200 ml Xylol wurde tropfenweise zu 80 ml unter Rückfluss befindlichem Xylol gefügt. Nach 1 Stunde Rückfluss wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit 250 ml Wasser und 7 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt, und das Gemisch wurde mit 100 ml Äther gewaschen, und die Waschlösung wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit 3 χ 100 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde üner Na₃SO₄ getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert unter Bildung von 8,5 g 12-Hydroxy-5-methyl-10,11—dihydro-5H—dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-irain vom Fp. 141-144°C.

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Stufe G: Herstellung von 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzora,d]cyclQhepten-5,10-imin und des Oxalatsalzes

Ein Gemisch von 1,2 g des Hydroxyimins der Stufe F, 7 ml Essigsäure und 1,2 g Zinkstaub wurde 3,5 Stunden auf 6O-7O°C erwärmt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 200 ml Äther und 50 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde mit 5 % (Gew./Vol.) wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Na-SO« getrocknet, filtriert und zur Trockne verdampft unter Bildung von 1,1 g eines Produkts. Dieses Material (1,1 g) wurde in 20 ml Aceton gelöst und mit 0,6 g Oxalsäure in 10 ml Aceton behandelt. Nach dem Kühlen über Nacht wurden 1,2 g 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin vom Fp. 2O3-2O6°C (Zers.) gewonnen, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Aceton einen Fp. von 215-217 C (Zers.) aufwies.

Beispiel 2

5-Äthyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzor a,dlcyclohepten-5,10-imin

Stufe A: Herstellung von 5—Äthyliden-10-oxo-lO,11-dihydro— 5H—dibenzof a,d]cyclohepten

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 21 g (0,057 Mol) Äthyltriphenylphosphoniumbromid in 400 ml Äther wurden tropfenweise 48 ml (1,3m) Butyllithium in Hexan gefügt. Zu der resultierenden Lösung wurde eine Lösung von 13,5 g (0,044 Mol) l-(5—Keto-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-4-methylpiperazin in 100 ml THF gefügt. Das resultierende Gemisch wurde gerührt und unter Rückfluss 3,5 Stunden erwärmt, gekühlt und in 300 ml Eis-Wasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt,und die wässrige Phase mit 2 χ 150 ml Äther extrahiert. Die vereinten organischen Lösungen wurden unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mit einem Gemisch von 300 ml ln-wässriger Chlorwasserstoffsäure und 300 ml Äther gerührt. Die ätherische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase mit Äther extrahiert, und die vereinten ätherischen Lösungen wurden über Na₂SO- getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde auf 100 ml konzentriert.

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Triphenylphosphinoxid wurde durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wurde an Siliciumdioxidgel chromatographiert, wobei mit Chloroform eluiert wurde unter Bildung von 10,1 g (98 %) 5-Äthyliden-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten vom Fp. 93-95°C.

Ging man im wesentlichen vor, wie in Beispiel 1, Stufen D bis G beschrieben, ersetzte jedoch das 5-Methylen-lO-oxo-lOjll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten der Stufe D durch eine äquimolare Menge von 5-Äthyliden-lO-oxo-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten, so erhielt man der Reihe nach:

5-Äthyliden-10-hydroximino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (86 % Ausbeute), Fp. 128-131°C;

5-Äthyliden-lO-hydroxamino-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (89 % Ausbeute), Fp. 121-124°C;

5-Äthyi-12-hydroxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-irain (21 %'Ausbeute), Fp. 112-116°C; und

5-Xthyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin (90 % Ausbeute) und Hydrogenoxalatsalz vom Fp. 240-24l°C.

Ging man im wesentlichen nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise vor, ersetzte jedoch das in der Stufe A verwendete Äthyltriphenylphosphoniumbromid durch eine äquimolare Menge eines Wittig-Reagens der Formel (CgH₅J₃P⁺-CH₂R (Br"), worin -CH₃R die Bedeutung von -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ oder -(CH₂)5CH₃ hat, so erhielt man die Verbindungen der Formel

worin -CH₃R² die Bedeutung hat von -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ (Fp. 298-299,5°C als HCl-l/2 CH.COCH.,) und -

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Beispiel 3

5-(2-Hydroxyäthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzofa^d1cyclohepten-5 ,10-imin

Stufe A: Herstellung von 5-Äthoxycarbonylmethylen-10,ll~dihydro-5H-dibenzor a,d]cyclohepten-lO-on

10 g (0,045 Mol) Triätnylphosphonoacetat wurden tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 1,9 g (0,04 Mol) Natriumhydrid (50 % in Mineralöl) in 20 ml trockenem Toluol unter Stickstoff gefügt, wobei die Temperatur unter Kühlen bei 3O-35°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 10 g (0,0328 Mol) l-(5-Keto-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-4-methylpiperazin in 75 ml trockenem Toluol wurde tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur durch Kühlen bei 25-30 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Nach dem Dekantieren der Lösung wurde die Ausfällung mit 4 χ 25 ml-Anteilen Toluol bei 65 C gewaschen. Die vereinten Toluolextrakte wurden mit einem gleichen Volumen an Äther verdünnt und mit 75 ml 0,5n-Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde abdekantiert und erneut mit Toluol-Äther (1:1) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der erhaltene ölige Feststoff wurde von der Hauptmasse des Öls durch Sammeln auf einem Trichter aus gesintertem Glas befreit und anschliessend mit Cyclohexan trituriert unter Bildung von 4,5 g (47 %) S-Äthoxycarbonylmethylen-lO,!!- dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on vom Fp. 56-62°C.

Stufe B: Herstellung von 5-Äthoxycarbony!methyl-10,12-dihydroxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,dlcyclohepten-5,10-imin ■

23,4 g (0,08 Mol) des Keto-olefins von Stufe A wurden zusammen mit 6,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 12,0 g Natriumacetat-trihydrat und 300 ml feuchtem Äther bei Raumtemperatur gerührt. Nach 16 Stunden wurde die Ausfällung gewonnen, mit Äther gewa-

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sehen und mit 300 ml Wasser 1 Stunde lang gerührt= Der Feststoff wurde gewonnen und getrocknet unter Bildung von 21,6 g (83 %) S-Äthoxycarbonylmethyl-lO^Z-dihydroxy-lO^l-dihydro-SH-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5,10-imin vom Fp. 193-195°C (Zers.).

Stufe C: Herstellung von 5-Äthoxycarbonylmethyl-lO-hydroxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo f a,d]cyclohepten-5,10-imin

21 g (0,0646 Mol) des N-Hydroxyimins der Stufe B wurden in 125 ml Eisessig suspendiert, und 16 g Zinkstaub wurden in Anteilen während 15 Minuten zugesetzt· Nach Aussetzen der exothermen Reaktion wurde das Gemisch gerührt und in einem Ölbad während 3 Stunden auf 65°C erwärmt. Das gekühlte Gemisch wurde filtriert, und das -FiItrat wurde unter verringertem Druck verdampft. Der zurückbleibende Sirup wurde in 500 ml Wasser gelöst, und die filtrierte Lösung wurde mit 15 % wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht. Die Ausfällung wurde gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 15 g 5-Äthoxycarbonylmethyl-lO-hydroxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 10-imin vom Fp. 186-189°C (Zers.). Eine filtrierte Lösung dieses Produkts in 350 ml siedendem Aceton wurde mit 7 ml 7n-äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Ausfällung des Hydrochloridsalzes wurde gewonnen, mit Äther gewaschen und getrocknet mit einer Ausbeute von 14,35 g (64 %) vom Fp„ 247-250°C (Zers.).

Stufe D: Herstellung von 1O-Chlor-5-äthoxycarbony!methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d |cyclohepten-5,10-imin

17,8 g (0,0515 Mol) des Hydrochloridsalzes des Produkts der Stufe C wurden in 250 ml Thionylchlorid aufgeschlämmt,und das Gemisch wurde zum Rückfluss erwärmt. Nachdem die aufgetretene exotherme Reaktion aufgehört hatte, wurde das Gemisch 20 Minuten unter Rückfluss erwärmt, v/enn sich der Feststoff völlig gelöst hatte. Das Thionylchlorid wurde unter verringertem Druck verdampft, und letzte Spuren wurden entfernt durch wiederholte Co-Verdampfung mit Toluol. Der Rückstand wurde mit Aceton tri-

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turiert und getrocknet unter Bildung von 15,35 g (81 %) 10-Chlor-5-äthoxycarbonylmethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin-hydroChlorid vom Fp. 223-227°C (Zers.).

Stufe E: Herstellung von 5-(2-Hydroxyäthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzof a,d~lcyclohepten~5,10-imin

15,3 g (0,042 Mol) des Hydrochlorids der Stufe D wurden portionsweise zu einer Aufschlämmung von 5,6 g (0,147 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Äther und 200 ml Tetrahydrofuran gefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss gerührt, anschliessend auf 0 C gekühlt und hydrolysiert durch tropfenweisen Zusatz von 4 ml Wasser und 4 ml 10%-igem wäßrigen Natriumhydroxid. Nach dem Verdünnen mit Äther wurde die Ausfällung gewonnen, in 250 ml Chloroform suspendiert und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit dem vorher gewonnen ätherischen Filtrat vereint. Die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck verdampft, und der erhaltene Feststoff wurde aus 95 % Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 8,6 g 5-(2-Hydroxyäthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin vom Fp. 181-184 C. Durch Umkristallisieren aus 7o % Äthanol erhielt man einen Fp. von 182-184°C.

Eine Suspension von 4,4 g dieses Produkts in 20 ml warmem absoluten Äthanol wurde mit 2,5 ml 7n-äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt, und das Gemisch wurde gerührt, bis der gesamte Feststoff gelöst war. Durch Verdünnen mit Äther fielen 4,8 g des Hydrochloridsalzes vom Fp. 263-265°C aus. Die Umkristallisation aus Acetonitril ergab einen Fp. von 262-264°C (Zers.).

Beispiel 4

3-(und 7)-Brom-5-methyl-10_<ll-dihydro-5H-dibenzora,dlcyclohepten-5,10-imin

Stufe A: Herstellung von 3,10,ll-Tribrom-5H-dibenzora,djcyclohepten-5-on

Eine Lösung von 53 g (0,33 Mol) Brom in 125 ml Eisessig wurde

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tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung von 71,25 g (0,25 Mol) 3-Brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 775 ml Eisessig gefügt. Nach dem Rühren des Gemischs bei Raumtemperatur während mehrerer Stunden wurde der Feststoff gewonnen, mit Eisessig geivaschen und getrocknet; Ausbeute 105,8 g (95 %), Fp. 173-175°C.

Stufe B: Herstellung von 3 ,IQ-Dibrom-SH-dibenzora^lcyclohepten-5-on und 3 , ll-Dibrom-5H-dibenzora,d~lcyclohepten-5-on

Das Produkt der Stufe A wurde zu einer gerührten Lösung von 28 g (0,7 Mol) Natriumhydroxid in 2 1 Methanol gefügt. Das dicke Gemisch wurde 1 l/4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Kühlen wurde der Feststoff gewonnen, mit Methanol und anschliessend mit Wasser gev/aschen und getrocknet unter Bildung von 81 g (90 %) des Gemischs von 3,10-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 3,ll-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on vom Fp. 146-156°C.

Stufe C: Herstellung von 3-Brom-10-(4-methylpiperazinyl)-5H-

dibenzora,d]cyclohepten-5-on und 3-Brom-ll-(4-methylpiperazinyl )-5H-dibenzora,d~lcyclohepten-5-on

6,8 g (0,06 MoI)' Kaliura-tert.-butoxid wurden zu einer gerührten Aufschlämmung von 18,2 g (0,05 Mol) 3,10-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on und 3,ll-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, 10 ml 4-Methylpiperazin und 200 ml trockenem tert.-Butylalkohol bei Raumtemperatur und unter Stickstoff gefügt. Die dunkelorangefarbene Mischung wurde unter Rückfluss w.ährend ' 2 Stunden erwärmt und anschliessend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in etwa 800 ml Eis und Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gev/aschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Man erhielt ein Gemisch von 3-Brom-10-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 3-Brom-ll-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in Form einer zurückbleibenden rötlichgelben gummiartigen Masse; Ausbeute 19,,4 g, 100 %.

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^16Ο28Υ „?5" OQ/ Π" QC

-"Λ<3- 28AO /'86

Stufe D: Herstellung von 3-Brom-5-methyl-10-(4-methylpiperaziny!Ü^ 5H-dibenzora,d]cyclohepten-5-ol und 3-Brom-5-methyl-ll-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzpr a,d]cyclohepten-5-ol

35 ml einer l,6m-Lösung von Methyllithium in Äther wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Produkts der Stufe C (18 g, 0,047 Mol) in 200 ml Äther und 60 ml Tetrahydrofuran, gekühlt in einem Eisbad und unter Stickstoff gefügt. Es wurde bei Raumtemperatur weitere 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Eis gekühlt und durch tropfenweisen Zusatz von Wasser hydrolysiert. Nach dem Verdünnen mit Äther und Wasser wurden die Schichten getrennt, und die wässrige Phase wurde erneut mit Äther extrahiert. Die vereinten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Man erhielt ein Gemisch von 3-Brom-5-methyl-10-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol und 3-BrOm-S-methyl-11-(4-methylpiperazinyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol als zurückbleibende dunkelgelbe glasartige Masse; Ausbeute 18 g (96 %).

Stufe E: Herstellung von 3-Brom-5-methylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzpraidicyclohepten-lO-on und 7-Brom-5-methy1en-10,ll-dihydro-5H~dibenzora.,d]cyclohepten-10-pn

Ein Gemisch von 18 g (0,045 Mol) des Produkts der Stufe D, 80 ml 95%-igem Äthanol, 40 ml 7n—äthanolischera Chlorwasserstoff und 80 ml 6n-wässriger Chlorwasserstoffsäure wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Gemisch bestand aus einer braunen öligen unteren Phase und einer wässrig-alkohplischen oberen Phase. Die letztere wurde dekantiert, und der Alkphol wurde im Vakuum abgestreift. Das zurückbleibende wässrige Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Das vorstehend erhaltene braune Öl wurde in Chloroform gelöst, und die vereinten Chloroformphasen wurden mit V/asser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des filtrierten Extrakts hinterblieb ein Rohprodukt als dunkelgelbe glasartige Masse. Dieses Material

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16028Y

wurde an einer Säule mit Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit
Toluol chromatographiert. Durch Verdampfen der in geeigneter
Weise vereinten Fraktionen hinterblieb ein teilweise gereinigtes Produkt als öliger Peststoff (8,5 g)„ Durch Triturieren
mit Cyclohexan erhielt man eines der Isomeren des Produkts als weissen Feststoff; Ausbeute 2,6 g, Fp. 125-158°C. Durch zwei Umkrxstallisationen aus Cyclohexan erhielt man einen Fp. von 158-163 C. Durch Verdampfen der ersten Cyclohexan-Mutterlauge hinterblieb das verbleibende Isomere des Produkts als dunkelgelbes Öl. Durch Triturieren mit drei aufeinanderfolgenden Anteilen
von 10 ml Hexan erhielt man einen gelben Feststoff; Ausbeute
3,3 g, Fp. 75-83 C. Zwei Umkristallisationen aus Hexan ergaben einen Fp. von 84-89 C.

Das höherschmelzende Isomere (Fp. 160-164 C) weist folgende
Strukturformel auf:

und wird bezeichnet als 7-Brom-S-methylen-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-on.

Das andere Isomere, 3-Brom-5-tnethylen-10,11—dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-10-on (Fp. 84-91°C) besitzt folgende Strukturformel :

i.0

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1602 sy — 2.^- 2840/86

Stufe F bis I: Herstellung von 3-(und 7)-Brom-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzora,d]cyclohepten-5,10-imin

Unter Anwendung von im itfesentlichen der in Beispiel 1, Stufen D bis G beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten 5-Methylen-10-oxo-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptens durch eine äquimolekulare Menge der entsprechenden 3- und 7-Bromverbindungen, erhält man nacheinander:

(Stufe F): 3-(und 7)-Brom-10-hydroximino-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, Fp. 17l-l75°C bzw. 179-181°C;

(Stufe G): 3-(und 7)-Brom-lO-hydroxamino-5-methylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, Fp. 149-153 C bzw. 136-139°C;

(Stufe H): 3-(und 7)-Brom-12-hydroxy-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin, Fp. 175-18O°C bzw. 187-189°C; und

(Stufe I): 3-(und 7)-Brom-5-raethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[aidJcyclohepten-SjlO-imin-hydrochlorid, Fps. >300 C.

-In gleicher Weise werden hergestellt:

8-Brom-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin;

2-Brom-5-äthyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin ; und

7-Brom-5-äthy1-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]eyeloh ept en-5,10-imin.

Beispiel 5

10,ll-Dihydro-5,12-dimethyl-5H-dibenzor a,d]cyclohepten-5,10-imin- futnar säuresalz

Stufe A: Herstellung von 10,ll-Dihydro-12-äthoxycarbonyl-5-methyl-5H-dibenzof a,dlcyclohepten-5,10-imin

Ein Gemisch von 1,15 g 10,ll-Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imin, 1,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat, 1 ml

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Chlorarneisensäureäthylester und 10 ml trockenem Benzol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt» Das Gemisch wurde filtriert, und das Piltrat wurde im Vakuum verdampft unter Bildung von 1,45 g weissem kristallinen 10, ll-Dihydro-12-ätho:x:ycarbonyl-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin vom Fp. 80-83⁰C=

Stufe B: Herstellung von 10,ll-Dihydro-5,12-dimethyl-5H-dibenzo Γ a,d]cyclohepten-5,10-imin

Eine Lösung des Urethans der Stufe A in 15 ml absolutem Äther wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 190 mg Lithiumaluminiurnhydrid in 15 ml absolutem Äther unter Rühren und unter Stickstoff gefügt» Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in einem Eisbad gekühlt und hydrolysiert durch tropfenweise Zugabe des minimalen Volumens an Wasser, das einige Tropfen 5% (Gew«/Vol. ) wässriges Natriumhydroxid enthielt» Nach Verdünnen mit Äther wurde das Gemisch filtriert» Das FiI-trat itfurde im Vakuum verdampft unter Bildung von 1,1 g der freien Base des Produkts als farbloses Öl» Dieses wurde mit 0,9 g des gleichen Materials vereint und in 25 ml Äthylacetat gelöst. Eine warme Lösung von 1,2 g Fumarsäure in 12 ml Methanol wurde zugesetzt» Das Fumarsäuresalz, das auskristallisierte, wurde gewonnen und aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von 2,1 g 10,ll-Dihydro-5,12-dimethyl-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5,10-imin-fumarsäuresalz vom Fp. 186-188 C.

Beispiel 5

12-Benzyl-lO, ll-dihydro-S-methyl-SH-dibenzofa^lcyclohepten-5, lO-ini-n

Ein Gemisch von 2,45 g 10,ll-Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imin, 1,9 g BenzylChlorid, 3,2 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml trockenem Benzol wurde unter Rückfluss 4 Tage gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das FiI-trat im Vakuum verdampft unter Bildung von 3,1g des Produkts als öliger Feststoff vom Fp. 107-111 C. Dieser wurde zweimal

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ORIGINAL INSPECTED

aus 95%-igem Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 1,85 g weissem kristallinen ^-Benzyl-lO^l-dihydro-S benzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin vom Fp. 111-114°C

Beispiel 7

, dlcyclohepten-

5,10-irain

Ein Gemisch von 2,45 g 10, ll-Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-irain, 1,8 g Allylbromid, 3,0 g v;asserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml trockenem Benzol wurde 20 Stunden unter Rückflusstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakumm verdampft unter Bildung von 1,2 g der öligen freien Base des Produkts. Diese wurde in 5 ml Aceton gelöst ^und zu einer v/armen Lösung von 75 g Fumarsäure in 75 ml Aceton gefügt. Das Salz, das kristallisierte, wurde gewonnen und aus Aceton umkristallisiert unter Bildung von 1,45 g weissein kristallinen 12-Allyl-lO,ll-dihydro-S-nethyl-SH-dibenso-[a,d]cyclohepten-5,10-imin-fumarsäuresalz vom Fp. 18O-182°C.

Unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 7, jedoch unter Ersatz des Allylbromids und des 10,ll~Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten -5,10-imins, die dort verwendet wurden, durch eine Verbindung der Formel R-I und 2

5-R CH₂-IO,ll-Dihydro-5H—dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin, beschrieben in der Tabelle II, erhält man die 5-R²CH_?-12-R-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iraine, die ebenfalls in der Tabelle II beschrieben sind, entsprechend der folgenden Reaktion:

RI

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ORIGINAL INSPECTED

16O28Y · ^ "

Tabelle II 2QkC W G

R² R

-H ■ -CH₂-^ V H (Fp. 132,5-135,5°C)

-H -CB₂-CjS-Cl H (Fp. 111-113⁰C

^—' Hydrogenoxalat)

-H -CH₂CH₂-^3 H (Fp. 115_;5-117°C)

-CH₃ -CB₂-^jS H (Fp. 163-164°C)

-CH₉CH-, -CH₉-/^ H (Fp. 132,5-135,5°C)

H -CH₂-^N H (Fp. 112-114 j 5°C)

H -CH₂-/^ H (Fp. 111-113⁰C, Base)

H -CH₂-<i 3-Br

-CH₃ -(CH₂J₃N (CH₂) ₃ 2-Br

-CH₃ ~^C2^H5 ⁷~^Br

Beispiel 8

5 ,10,12-Trimethyl-lQ., ll-dihydro-SH-dibenzora^lcyclohepten-5,10—imin—hydrochlorid

Stufe A: Herstellung von lO-Amino-5-methylen-lO,11-dihydro-5H-dibenzo \ a,d]cyclohepten

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 0,9 g (0,138 Mol) Zinkstaub in 100 ml Eisessig, gerührt auf einem Ölbad bei 65°C, wurden 10 g (42 mMol) lO-Hydroxamino-5-methylen-lO,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten gefügt. Das Gemisch wurde in dem Ölbad 2 Stunden gerührt, gekühlt und in 500 ml Wasser abgeschreckt Das Gemisch wurde mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht und anschließend mit Äther extrahiert. Die vereinten ätheri-

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ORIGINAL INSPECTED

16O28Y . ■

sehen Schichten vjürden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert; Ausbeute 7,8 g, Fp. 84,5-86,5°C.

Stufe B: Herstellung von 10-1socyano-5-methylen-10,11-dihydro-5H-dibenzpr a,dlcyclohepten

Zu einer Lösung von 8,1 g (36,6 mMol) lO-Amino-5-rr.ethylen-lO, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 180 ml Chloroform wurden 4,42 g (0,11 Mol) Natriumhydroxid-Pellets, 0,42 g (1,8 mMol) Benzyl tr iä thy lammoniumchlorxd und 0,5 ml V/asser gefügt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff gerührt, bis die Natriumhydroxid-Pellets aufgelöst waren (etwa 4 Stunden), mit wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Das resultierende Öl wurde in 180 ml Chloroform gelöst, mit weiteren 1,5 g (37,5 mMol) Natriumhydroxid und 0,2 g (0,86 mMol) Benzyltriäthylammoniumchlorxd behandelt und über Nacht unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde erneut über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Das resultierende Öl wurde an 120 g Siliciumdioxidgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die vereinten Produktfraktionen wurden im Vakuum zur Trockne verdampft, und der resultierende Feststoff wurde aus Äther umkristallisiert unter Bildung von 4 g eines Feststoffs vom Fp. 96-98 C.

Stufe C: Herstellung von IQ-Isocyano-lO-methyl-S-methylen-lO,!!- dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten

1,1 g (10,9 mMol) Diisopropylamin wurden in 25 ml trockenem Tetrahydrofruan in einem Trockeneis-Aceton—Bad gerührt. Unter einer Stickstoffdecke wurde diese Lösung mit 5,0 ml einer 2,2m-Lösung von n-Butyllithium/Hexan tropfenweise während 10 Minuten versetzt. Nach 5 Minuten wurde eine Lösung von 2,4 g (10,4 mMol) lO-Isocyano-5-methylen-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran während 45 Minuten zu der Lithiumdiisopropylamü -Lösung getrcpft. Die resultierende tief-

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ORJGINAL INSPECTED

rote Lösung wurde in der Kälte 15 Minuten gerührt und anschliessend mit 4,56 g (32 mMol) Methyljodid, das auf einmal zugesetzt wurde, behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden in der Kälte und eine v/eitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde an 75 g Siliciumidoxidgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die vereinten Produktfraktionen wurden im Vakuum verdamoft unter Bildung von 2,2 g (85 %) eines Feststoffs. Durch Umkristallisieren aus Äther erhielt man einen Fp „ von 146-147,5¹¹C,

Stufe D; Herstellung von lO-Methyl-lO-methylarnin-5-methylen-

10,11-dihydro—5H-dibenzof a,d]cyclohepten -hydro.chlorid chlorid

1,8 g (7,3 mMol) lO-Isocyano-lO-methyl-S-methylen-lC^ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, gelöst in 100 ml trockenem Äther, wurden tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 0,53 g (14 mMol) Lithiumtetrahydridoaluminat in 40 ml Äther, gerührt unter Stickstoff, gefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt, gekühlt, und das überschüssige Hydrid wurde durch sorgfältige tropfenweise Zugabe von 1,5 ml Eiswasser zersetzt. Die Suspension filtriert, und die Feststoffe wurden 2 χ mit Äther gewaschen. Die vereinten ätherischen Fraktionen wurden im Vakuum zu 1,8 g eines Öls verdampft. Dieses Öl, gelöst in 10 ml absolutem Äthanol, wurde mit einem leichten Überschuss von 8n-äthanolischer HCl behandelt und gekühlt unter Bildung von 1,7 g (81 %) eines Pulvers vom Fp. 238-24O°C (Zers.).

Stufe S: Herstellung von 5,10,12-Trimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzora,d]cyclohepten-5,IQ-J

1,6 g (6,4 mMol) lO-Methyl-lO-methylamino-5-tnethylen-lO, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten wurden in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung, die bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt wurde, wurden 3,0 ml einer 2,2m-Lösung von n-BuLi in Hexan während 5 Minuten getropft. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und anschliessend mit 3 ml Eiswasser be-

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ORIGINAL INSPECTED

handelt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Das resultierende Öl wurde an 120 g Siliciumdioxidgel chromatographiert, mit Methylenchlorid und 1%, 1,5%, 2%, 3 % und 5 % Methanol in Methylenchlorid eluiert.

Die vereinigten Produktfraktionen wurden im Vakuum zur Trockne verdampft, in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und mit einem leichten Überschuss 8n-äthanolischer HCl versetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der zurückbleibende Feststoff wurde aus 20 ml absolutem Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 5,10,l2,Tritnethyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin - hydrochloride vom Fp. 295--296 ,5⁰C.

In gleicher Weise wurden hergestellt:

10-Ally1-5,12-dimethyl-; 5,lO-Diäthyl-12-methyl-; 10-Cyclopropyl-5,12-dimethyl-; und lO-Cyclopropylmethyl-5,12-dimethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin.

Beispiel 9 Optische Trennung

3,93 g (0,0178 Mol) racemisches 5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin und 6,88 g (0,0178 Mol) (-)-Dip-toluoyl-d-weinsäure wurden in 21 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde angeimpft, und nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das kristalline Salz gewonnen. Dieses Produkt wurde wiederholt aus Aceton bis zu. einem konstanten Drehwert umkristallisiert. Das Salz wurde in kaltem Wasser suspendiert, mit wässrigem Natriumhydroxid gerührt und die Base in Äther extrahiert. Der gewaschene und getrocknete ätherische Extrakt wurde unter verringertem Druck zur Trockne verdampft, wobei (-)-5-Methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin als fester Rückstand zurückblieb; Fp. 71,5-73,5°C

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Die Aceton-Mutterlauge der ursprünglichen Kristallisation des (-)-Isomeren wurde unter verringertem Druck zur Trockne verdampft. Eine Suspension des zurückbleibenden glasartigen Produkts in kaltem Wasser wurde mit wässrigem Natriumhydroxid gerührt und die Base in Äther extrahiert= Der gewaschene und getrocknete Ätherextrakt wurde konzentriert unter Bildung der optisch unreinen (+)-Base als zurückbleibender Feststoff» Dieses Produkt (2,27 g, 0,0103 Mol) und 3,9 g (0,0103 Mol) (+)-Dip-toluoyl—1-weinsäure wurden in 20 ml Aceton gelöst. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das kristalline Salz gewonnen und wiederholt aus Aceton auf einen konstanten Drehwert umkristallisiertο Das Salz wurde in der vorstehend beschriebenen Weise wieder in die Base umgewandelt 'unter Bildung von (+)-5-Methy1-10,ll~dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin vom Fp. 72-74 ⁰C.

Beispiel 10 Herstellung von Tabletten

Tabletten, die 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 bzw. 100,0 mg 10,H-Dihydro-5-methyl-12-benzyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin enthielten, wurden wie im folgenden als Beispiel veranschaulicht hergestellt.

Tablette für Dosierungen von 1 bis 25 mg der aktiven Verbindung

Menge - mg

10,ll-Dihydro-5-methyl-12-benzyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin 1,0 2,0 25,0

mikrokristalline Cellulose 49,25 48,75 37,25

modifizierte Nahrungsmittel-Maisstärke 49,25 48,75 37,25 Magnesiumstearat 0,50 0,50 0,50

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ORIGINAL INSPECTED

Tablette für Dosierungen von 26 bis 100 mg aktiver Verbindung

Menge - mg

lOjll-Dihydro-S-methyl-^-benzyl-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin 26,0 50,0 100,0

mikrokristalline Cellulose 25,0 100,0 200,0

modifizierte Nahrungsmittel-Maisstärke 2,21 4,25 8,5 Magnesiumstearat 0,39 0,75 1,5

Die gesamte aktive Verbindung, die Lactose und ein Anteil der Maisstärke wurden vermischt und zu einer 10%-igen Maisstärkepaste granuliert= Das resultierende Granulat wurde gesiebt, getrocknet und mit dem Rest der Maisstärke und dem Magnesiumstearat vermischt. Das resultierende Granulat wurde anschliessend zu Tabletten gepreßt, die 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg 50,0 mg und 100,0 mg aktiven Bestandteil pro Tablette enthielten. Andere Tabletten wurden unter Anwendung der gleichen Arbeitsweisen und äguivalenter Mengen der Excipienten zusammen mit äguivalenten Mengen jeglicher der erfindungsgemässen neuen Verbindungen hergestellt.

Zusammenfassend betrifft die Erfindung 5-substituierte-10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine, Derivate und pharmazeutisch brauchbare Salze davon, die als angstlösende Mittel, als Muskelrelaxantien und bei der Behandlung von extrapyramidalen Störungen, wie bei der Parkinson'sehen Erkrankung, verwendet werden können.

Ende der Beschreibung

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Claims

DR.-ING. WALTEB ABITZ DR. DIETER F. MORF
DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER

Patentanwälte

>iün~hen,

19. September I978

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16O28Y

Patentansprüche

1«. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Strukturformel

worin

R die Bedeutung hat von

(1) Wasserstoff,

(2) niedrig-Alkyl,

(3) niedrig-Alkenyl,

(4) Phenyl-niedrig-alkyl,

(5) Halogenphenyl-niedrig-alkyl

(6) niedrig-Alkylphenyl-niedrig-alkyl,

(7) niedrig-Cycloalkyl,

(8) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl) oder

(9) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl;

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ORIGINAL INSPECTED

2840736

16O28Y __ j

R die Bedeutung hat von

(1) Wasserstoff,

(2) niedrig-Alkyl,

(3) ni edri g-Alkenyl,

(4) Phenyl-niedrig-alkyl,

(5) niedrig-Cycloalkyl oder

(6) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl);

2
-CHpR die Bedeutung hat von

(1) niedrig-Alkyl,

(2) niedrig-Alkenyl,

(3) Phenyl-niedrig-alkyl,

(4) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl),

(5) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl oder

(6) Hydroxy-niedrig-alkyl; und

4

R und R unabhängig voneinander die Bedeutung haben von

(1) Wasserstoff,

(2) Halogen

(3) ni edrig-Alkoxy,

(4) Trifluormethylthio,

(5) Cyano,

(6) Carboxy oder

(7) Hydroxy;

dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der Formel

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reduziert unter Bildung der Verbindung, worin R Wasserstoff bedeutet;

(b) eine Verbindung der Formel

CH (niedrig-Alkyl)CO₂niedrig-alkyl

ρ reduziert unter Bildung der Verbindung, worin R Hydroxy-niedrig—alkyl bedeutet;

(c) eine Verbindung der Formel

alkyliert unter Bildung der Verbindung, xvorin R von Wasserstoff unterschiedlich ist;

(d) eine Verbindung der Formel

R¹ NHR j

mit einer starken Base behandelt;

(e) die Verbindung, worin R und/oder R* Brom bedeuten, mit

einem Natrium- oder Kalium-niedrig-alkoxid, mit Kupfer(I)-cyanid oder mit Bis-(trifluormethylthio)-quecksilber und Kupferstaub behandelt unter Bildung der Verbindungen, worin R und/

4
oder R niedrig—Alkoxy, Cyano bzw. Trilfuormethylthio bedeuten;

3 / 4

(f) die Verbindung, worin R und/oder R" Cyano oder niedrig-

Alkoxy bedeuten, unter Bildung der Verbindung, worin R und/oder

4
R Carboxy bzw. Hydroxy bedeuten, hydrolysiert.

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16O28Y _M 28 407^6

.\ Verbindung der Strukturformel

oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon, worin R die Bedeutung hat von

(1) Wasserstoff,

(2) niedrig-Alkyl,

(3) niedrig-Alkenyl,

(4) Phenyl-niedrig-alkyl,

(5) Halogenphenyl-niedrig-alkyl,

(6) niedrig-Alkylphenyl-niedrig-alkyl,

(7) niedrig-Cycloalkyl,

(8) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl) oder

(9) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl;

R die Bedeutung hat von

Cl) Wasserstoff,

(2) niedrig-Alkyl,

(3) niedrig-Alkenyl,

(4) Phenyl-niedrig-alkyl,

(5) niedrig-Cycloalkyl oder

(6) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl);

-CHpR die Bedeutung hat von

(1) niedrig-Alkyl,

(2) niedrig—Alkenyl,

(3) Phenyl-niedrig-alkyl,

(4) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl),

(5) Di-(niedrig-alkyl)-araino-niedrig-alkyl oder

(6) Hydroxy-niedrig-alkyl; und

— 4 -

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16O28Y -~O

3 4
R und R" unabhängig voneinander die Bedeutung haben von

(1) Wasserstoff,

(2) Halogen,

(3) niedrig-Alkoxy,

(4) Trifluorraethylthio,

(5) Cyano,

(6) Carboxy oder

(7) Hydroxy.

3ο Verbindung nach Anspruch 2, worin R Wasserstoff bedeutet.

13 4

4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R , R" und R Wasserstoff

bedeuten, R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Benzyl bedeutet

2
und -CHpR niedrig-Alkyl oder Hydroxyäthy 1 ist.

5. 5-Methyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]eyclohepten-5,10-imin.

. 12-Benzyl-5-rnethyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo[ a,d]cyclohepten-5,10-imin.

7. 12-(4-Chlorbenzyl)-5-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d.]cyclohepten-5,10-imin.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutischen Träger und eine Verbindung der Strukturformel

oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon, worin

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R die Bedeutung hat von

(1) Wasserstoff,

(2) niedrig-Alkyl,

(3) niedrig-Alkenyl,

(4) Phenyl-niedrig-alkyl,

(5) Halogenphenyl-niedrig-alkyl,

(6) niedrig-A.lkylphenyl-niedrig-alkyl,

(7) niedrig-Cycloalkyl,

(8) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl) oder

(9) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl;

R die Bedeutung hat von

(1) Wasserstoff,

(2) niedrig-Alkyl,

(3) niedrig-Alkenyl,

(4) Phenyl-niedrig-alkyl,

(5) niedrig-Cycloalkyl oder

(6) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl);

2
-CHpR die Bedeutung hat von

(1) niedrig-Alkyl,

(2) niedrig-Alkenyl,

(3) Phenyl-niedrig-alkyl,

(4) niedrig-(Cycloalkyl-alkyl),

(5) Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkyl oder

(6) Hydroxy-niedrig-alkyl; und

R und R unabhängig voneinander die Bedeutung haben von

(1) Wasserstoff,

(2) Halogen,

(3) niedrig-Alkoxy,

(4) Trifluormethylthio,

(5) Cyano,

(6) Carboxy oder

(7) Hydroxy,

und gegebenenfalls übliche Hilfsstoffe.

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■γ 9. Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin R Wasserstoff ist.

13 &

10. Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin R , R und R" Wasserstoff bedeuten, R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Benzyl

darstellt und -CH-R niedrig-Alkyl oder Hydroxyäthyl ist.

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