DE2824386A1 - Neue arzneimittel - Google Patents

Neue arzneimittel

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DE2824386A1
DE2824386A1 DE19782824386 DE2824386A DE2824386A1 DE 2824386 A1 DE2824386 A1 DE 2824386A1 DE 19782824386 DE19782824386 DE 19782824386 DE 2824386 A DE2824386 A DE 2824386A DE 2824386 A1 DE2824386 A1 DE 2824386A1
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Germany
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sulfur
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alkyl
alkoxy
theory
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Hans-Dieter Dipl Chem Dr Dell
Eugen Dr Etschenberg
Haireddin Dr Jacobi
Wolfgang Dipl Chem Dr Opitz
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Troponwerke GmbH
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Troponwerke GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/22—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid

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Description

  • Neue Arzneimittel
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die neue pharmazeutische Verwendung von teilweise bekannten schwefelhaltigen organischen Säuren und deren Ester als Arzneimittel insbesondere als Antiphlogistika zur Behandlung von entzündlichen Prozessen.
  • Die Verwendung dieser schwefelhaltigen organischen Säuren und Ester dieser Verbindungsklasse als Arzneimittel ist noch nicht bekannt.
  • Es wurde gefunden, daß die schwefelhaltigen Carbonsäuren und ihre Ester der allgemeinen Formel in welcher X für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder für eine Hydroxy- oder eine Mercaptogruppe steht, Y für die Gruppierung wobei R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht, und Z für eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe steht, wobei mindestens einer der Substituenten von X oder Z jeweils einen schwefelhaltigen Rest bedeuten, eine vorteilhafte entzündungshemmende Wirkung aufweisen.
  • Die als Arzneimittelwirkstoffe beanspruchten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind teilweise bekannt und zum Teil im Handel erhältlich.
  • Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgte überwiegend gemäß nachfolgendem Reaktionsschema, wie an einem Beispiel aufgezeigt sei: CH3SO2CH2CH2COOH Je nach Konzentration des Oxidationsmittels und je nach angewandter Reaktionsdauer können die einzelnen Oxidationsstufen abgefangen werden, bzw. es entstehen Gemische, die chromatographisch aufgetrennt werden können, wie im Versuchsteil im einzelnen beschrieben ist.
  • Uberraschenderweise zeien die erfindungsgemäßen schwefelhaltigen Carbonsäuren und Ester bei sehr guter entzündungshemmender Wirkung eine wesentlich größere therapeutische Breite als die bisher bekannten Verbindungen auf diesem Gebiet. Außerdem zeigen sie geringere Nebenwirkungen, wie z.B. Sodbrennen, Bildung von tllcera, Darmblutungen usw.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine Bereicheren der Pharmazie dar.
  • Als Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen seien im einzelnen genannt: 3-Methylsulfinylpropionsäure (CH3SOCH2CH2COOH) S-Methylmethacrylthioat (CH2=C(CH3)COSCH3) S-Methylcrotonylthioat (CH3CH=CH-COSCH3) S-Äthylacrylthioat (CH2=CH-COSC2H5) S-Äthyl-3-äthylthiopropionylthioat (C2H5SCH2CH2COSC2H5) S-Methyl-3-methylthio-2-propylcarbonylthioat (CH3SCH2CH(CH3)COSCH3 3-Mercaptopropionsäure (HS-CH2CH2COOH) S-Methyl-3-methylthiopropionthioat (CH3S-CH2-CH2-COSCH3) Methyl-3-methylthiopropionat (CH3S-CH2-CH2-COOCH3) S-Methylacrylthioat (CH2=CH-COSCH3) Methyl-3-mercaptopropionat (HS-CH2-CH2-COOCH3) 3-Methylthiopropionsäure (CH3SCH2CH2COOH) Äthyl-3-methylthiopropionat (CH3SCH2CH2COOC2H5) S-Propyl-3-propylthiopropionthioat (C3H7SCH2CH2COSC3H7) S-Isopropyl-3-isopropylthiopropionthioat (CH3CH(CH3)SCH3CH2-COSCH(CH3)CH3) S-Butyl-3-butylthiopropionthioat (C4H9SCH3CH2COSC4H9) S-sek.Butyl-3-sek.butylthiopropionthioat (CH3CH(CH3)SCH3CH2COSCH(CH3)CH2CH3) S-tert.Butyl-3-tert.butylthiopropionthioat ((CH3)3CSCH2CH2COSC(CH3)3) S-Isobutyl-3-isobutylthiopropionthioat (CH3CH(CH3)SCH3CH2COSCH(CH3)2) S-Butyl-3-butylsulfinylpropionthioat (C4H9SOCH2CH2COSC4H9) S-sek.Butyl-3-sek.butylsulfinylpropionthioat (CH3CH2CH(CH3)SOCH2CH2COSCH(CH3)= S-Isopropyl-3-isopropylsulfinylpropionthioat ((CH3)CHSOCH2CH2COSCH(CH3)2) S-Propyl-3-propylsulfinylpropionthioat (C3H7SOCH2CH2COSC3H7) S-Äthyl-3-äthylsulfinylpropionthioat (C2H5SOCH2COSC2H5) S-tert.Butyl-3-tert.butylsulfinylpropionthioat ((CH3)CHSOCH2CH2COSC(CH3)3) S-Äthyl-3-äthylsulfonylpropionthioat (C2H5SOCH2COSC2H5) S-sek.Butyl-3-sek.butyl-sulfonyl-propionthioat (CH3CH2(CH3)SO2= CH2CH2COSCH(CH3)CH2CH3) 3-tert.Butylsulfonylpropionsäure ((CH3)3CSO2CH2CH2COOH) S-Isobutyl-3-isobutylsulfonylpropionthioat ((CH3)2CHCH2SO2CH2CH2COSCH2CH(CH3)2) S-tert.Butyl-3-tert.butylsulfonylpropionthioat ((CH3)3CSO2CH2CH2COSC(CH3)3) 3-sek.Butylsulfonylpropionsäure (CH3CH2CH(CH3)SO2CH2CH2COOH) S-Butyl-3-butylsulfonylpropionthioat (C4H9SO2CH2CH2COSC4H9) 3-Butylsulfonylpropionsäure (C4H9SO2CH2CH2COOH) 3-Isobutylsulfonylpropionsäure ((CH3)2CHCH2SO2CH2CH2COOH) S-Isopropyl-3-isopropylsulfonylprophionthioat ((CH3)2CHSO2CH2CH2COSCH(CH3)2 S-Propyl-3-propylsulfonylpropionthioat (C3H7SO2CH2CH2COSC3H7) S-methyl-3-methylsulfonylpropionthioat (CH3SO2CH2CH2COSCH3) Die pharmakologische Wirkung sei beispielhaft anhand des S-Methyl-3-methylthiopropionthioats(nachfolgend als A bezeichnet demonstriert.
  • Die Substanz A besitzt eine sehr ausgeprägte antiphlogistische Wirkung und ist in hervorragendem Maße geeignet für die parenterale Anwendung. Die entzündungshemmende Wirkung wurde an dem durch Kaolinapplikation ausgelösten Pfotenödem der Ratte nachgewiesen. Der Wert für die DE50 betrug 4,85 /umol/kg nach i.m.-Injektion.
  • Dieser Wert zeigt deutlich, auch im Vergleich mit den bei gleicher Methode ermittelten DE50-Werten für bekannte handelsübliche Antiphlogistika (s. Tabelle 1), daß die Verbindung A die experimentelle Entzündung in starkem Maße hemmt.
  • Es ist hinreichend bekannt, daß nahezu alle nichtsteroidalen Antiphlogistika bei Mensch und Tier zu Schäden der Schleimhaut des Gastrointestinaltraktes führen. Deshalb wurde geprüft, ob die Verbindung A nach i.m.-Anwendung eine ulcerogene Wirkung besitzt.
  • Bei der Ratte wurde eine DE50 von 256,41 /umol/kg gefunden.
  • Der Dosenabstand zwischen beiden DE50-Werten läßt schon erkennen, daß, gemessen an diesen beiden Kriterien,für die Verbindung A eine große therapeutische Breite besteht.
  • Darüber hinaus ist A auch an anderen Entzündungsmodellen wirksam. Nachstehende DE50 Werte werden ermittelt (mg/kg; i.m) Formalinödem 5,4, Eiweißödem 6,3, Hefeödem-27/4, Cancanavalinödem 3,4, Trypsinödem 2,0.
  • Diese Aussagen können noch verstärkt werden durch die Bestimmung der akuten Toxizität bei Ratten nach i.m-Injektion von Verbindung A.
  • Die DL50 betrug 4.587 /umol/kg.
  • Der große Abstand zwischen diesem Wert und der DE50 am Kaolinödem unterstreicht die unerwartete günstige therapeutische Breite filr die Verbindung A. Die vorstehenden Ergebnisse sind in der Tabelle den entsprechenden Werten von Flufanaminsäure, Phenylbutazon und Indometacin gegenübergestellt. Der Vergleich der Zahlen in den beiden Letzten Kolimnen der Tabelle lassen die herausragende Stellung der Verbindung A in Bezug auf Ihre therapeutische Breite erkennen.
  • Tabelle 1 Vergleich der therapeutischen Breite Ratte
    thersin tiere breite
    Substanz Kaolinodem Magenulcos Applikat. DE50 ulges DE50
    DL50 µmol/kg DE50 µmol/kg DL50 art DL50 Kaolindenn DL50 Kaolindenn
    µmol/kg
    S-Methyl-5-methylen 4.85 5.76* 256.41 429.18 4587 4950 1.u. 52.86 945.77
    thiopropionthioat 3.36 172.41 4256
    Fibrenaminsäure 36.2 50.9 55.1 76.7 2037 3065 oral 1.52 56.27
    23.9 32.7 1632
    Phenylbutazon 122 167.4 181.6 234.9 3217 4803 oral 1.48 26.36
    92.8 145.0 2317
    Inoometacin 2.9 3.9 11.2 23.0 66 85 oral 2.81 23.44
    2.3 6.4 65
    m) Angaben bedeuten Konfidenzbereiche mit einer Intumswahrscheinlichkeit von 5 %.
  • Uber die für Verbindung A beschriebenen Effekte hinaus konnte auch nachgewiesen werden, daß die anderen Derivate (s. Tabelle 2) ebenfalls stark entziindungshemmend wirksam sind. In der Tabelle 2 sind die Grenz-Dosen aufgeführt, die nich eine eindeutig nachweisbare Beeinflussung des Pfotenödems nach Kaolinapplikation bewirken.
  • Tabelle 2 Antiphlogistische Wirkung Ratte, Kaolinödem, i.m., n = 10/Dosengruppe Verbindung Dosis mg/kg Hemmung in % der Kontrollen (DE50 in mg/kg) HSCH2CH2COOH 20.00 8.5 C2H5SCH2CH2COSC2H5 2.50 58.2 (3,75) CH3CH=CHCOSCH3 12.50 16.0 CH2=C(CH3)COSCH3 5.00 21.8 CH3SOCH2CH2COSCH3 3.12 10.2 (1,8) CH3SCH2CH(CH3)COSCH3 0.65 16.6 (4,5) CH2=CHCOSC2H5 0.32 18.5 (1,5) Dosis Hemmung in % Verbindung mg/kg der Kontrollen CH3SCH2CH2COOC2H5 25 16 (CH3)3CsCH2CH2CosC(CH3)3 12,5 23,3 (CH3)2CHSCH2CH2COSCH(CH3)2 25 63,2 C3H7SCH2CH2COSC3H7 25 68,5 C4H9SCH2CH2COSC4H9 50 77,2 CH3CH2CH(CH3)SCH2CH2COSCH(CH3)CH2CH3 50 72 (CH3)2CHCH2SCH2CH2COSCH2CH(CH3)2 50 77,2 (CH3)2CHSOCH2CH2COSCH(CH?), 12,5 22,7 (CH3)2CHCH2SOCH2CH2COSCH2CH(CH3)2 12,5 17,9 CH3CH2CH(CH3)SO2CH2CH2COSCH(CH3)CH2CH3 12,5 33 (CH3) 2CHCH2S02CH2CH2COSCH2CH (CH3)2 12,5 42 C3H7SOCH2CH2COSC3H7 100 73 CH3CH2CH(CH3)SOCH2CH2COSCH(CH3)CH2CH3 100 90,5 C4H9SOCH2CH2COSC4H9 100 73 Von besonderem Interesse ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in welcher X für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder eine Mercaptogruppe steht, wobei die vorgenannten Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten; Y für die Gruppierung steht, wobei R Wasserstoff oder All mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet und Z filr ilydroxyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffat:omen im Alkoxy- und Alkylrest steht.
  • Zur vorliegenden Erfindunq gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Tägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten odr die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
  • Zur vorliegen Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
  • Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnngsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
  • Als bevorzugte pharmazeutische Zubere itungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben cleti üblichen Trägerstoffen enthalten, wie Filll- und Streckmittel (z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure) Bindmittel (z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon) , Feuchthaltemittel (z.B. Glycerin), Sprengmittel (z.E3. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat), Lösungsverzögerer (z.B. Paraffin) und Resorptionsbeschleuniger (z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen), Adsorptionsmi-tel (z.B. Kaolin und Bentonit) und Gleitmittel (z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste PoLyäthylenglykole) oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
  • Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den übliche, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Uberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
  • Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen zur Erzielung eines Retardeffektes.
  • Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B.
  • Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fett-14 säure) oder Gemischer dieser Stoffe.
  • Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten (z.B.
  • tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärken, Tragant) oder Gemische dieser Stoffe.
  • Puder und Spays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten (z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid) oder Gemische dieser Stoffe.
  • Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel enthalten.
  • Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, ble, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl und Sesamöl, Glycerin, Polyäthylenglykole oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
  • Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel (z.B.
  • Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol), Suspendiermittel (z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose) oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin enthalten.
  • Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.
  • Die oben ausgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindunqsqemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhüttung, Besserung und/oder Heilung entzündlicher Prozesse im menschlichen und tierischen Organismus.
  • Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, appliziert werden.
  • fm allgemeinen ist es in der Humanmedizin als vorteilhaft anzusehen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 20 bis 800, vorzugsweise 100 bis 500 m je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse, zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 10 bis etwa 300, insbesondere 50 bis 200 mg/Dosis.
  • Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierunqen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. 'io kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge berschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
  • Herstellungsbeispiele Beispiel 1 S-Methyl-3-methylsulfinylpropionthioat CH3SO-CH2-CH2-COSCH3 3 g (0,02 Mol) S-Methyl-3-methylthiopropionthioat werden in einem Gemisch aus 200 ml Wasser und 160 ml Aceton gelöst, mit 3 Tropfen Eisessig und innerhalb von 5 1/2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 2,83 ml 30 Figem Wasserstoffperoxid versetzt und über Nacht aufbewahrt. Dann wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand sieben Tage bei 50C aufbewahrt. Der zum Teil kristalline Brei wird in Äthylacetat aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert. In dieser Weise werden 0,75 g (22,6 * der Theorie) S-Methyl-3-methylsulfinylpropionthioat als öl erhalten.
  • C5ll1002S2 (166,3) berechnet: C 36,12 *, H 6,06 %, S 38,57 %; gefunden: C 36,06 %, H 5,99 %, S 38,54 *.
  • Beispiel 2 S-Methyl-3-methylsulfinylpropionthioat CH3SO2CH2CH2COSCH3 Die Verbindung wird als schneller wandernde Fraktion bei der Chromatographie bei Beispiel 1 erhalten.
  • Fp. 72 bis 73°C; Ausbeute: 0,5 g (13 % der Theorie).
  • C5H1003S2 (182,267) berechnet: C 32,95 %, H 5,53 %, S 35,18 %; gefunden: C 32,99 %, H 5,51 %, S 35,18 %.
  • Beispiel 3 S-Methyl-3-methoxypropionthioat CH30CH2-CH2COSCH3 Eine Lösung von 20,8 g (0,2 Mol) 3-Methoxypropionsäure in 60 ml Dichlormethan wird mit einer Lösung von 41,2 g (0,2 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 40 ml Dichlormethan und nach Abkühlen auf -10°C mit 12 ml (0,22 Mol) Methanthiol (vorgekühlt mit Aceton/CO2) versetzt. Nach 15-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird überschüssiges Dicyclohexylcarbodiimid durch Zugabe von 2 ml 50 %iger Essigsäure vernichtet, die Reaktionslösung gerührt und kurze Zeit später vom ausgefallenen Harnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum destilliert.
  • Es werden 9,1 g (34 % der Theorie) an S-Methyl-3-methoxypropionthioat als gelbliches Öl vom Kp12-13 65 bis 70°C erhalten.
  • C5H1002S (134,201) berechnet: C 44,75 %, H 7,51 %, S 23,89 %; gefunden: C 44,87 %, H 7,46 %, S 23,73 %.
  • Beispiel 4 Äthyl-3-methylthiopropionat Eine Mischung aus 20 g (0,2 Mol) Äthylacrylat in 100 ccm Tetrahydrofuran (0,25 Mol) und 2,35 g (21 m Mol) Kaliumtert.-butylat wird 8 Tage bei Raumtemperatur und anschließend 4 Stunden bei 500C in einem Laborautoklaven aufbewahrt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und das verbleibende leichtbewegliche öl destilliert.
  • Bp.12 84-86°C; Ausbeute: 24,1 g (81,5 % der Theorie).
  • (Lit. Kp.18 880C) Allgemeine Herstellungsvorschrift für S-Alkyl-3-alkylthiopropionthioate Beispiel 5 S-Methyl-3-methylthiopropionthioat CH3SCH2CH2COSCH3 Eine Lösung von 8 g (0,2 Mol) NaOH in 160 ccm Wasser wird auf -10°C gekühlt und mit einer in Aceton/Trockeneis gekühlten 25 ccm Ampulle (0,466 Mol) Methylmercaptan und anschließend portionsweise mit 18,1 g = 15,8 ccm (0,2 Mol) Acrylsäurechlorid versetzt. Nach der letzten Zugabe rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur und läßt dann über Nacht stehen.
  • Das ausgeschiedene Öl wird abgetrennt, die wäßrige Phase mit Äther ausgeschüttelt und öl- und Ätherphase vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und fraktioniert.
  • Kp.20 114-117°C; Ausbeute: 24,3 g (81 % der Theorie), schwach gelbliches Öl.
  • C5H10OS2 (150,267) berechnet: C 39,97 %, H 6,71 %, S 42,68 %; gefunden: C 40,20 %, 11 6,63 %, S 42,50 %.
  • In ähnlicher Weise werden hergestellt: Beispiel 6 S-Äthyl-3-äthylthiopropionthioat C2H5SCH2CH2COSC2H5 Kp.55 157-160°C; Ausbeute: 67,4 % der Theorie.
  • C7H14OS (178,3) berechnet: C 47,15 %, H 7,91 %, S 35,96 %; gefunden: c 17, 30 %, II 7,85 *, S 35,91 %.
  • Beispiel 7 S-Propyl-3-propylthiopropionthioat C3H7SCH2CH2COSC3H7 Kp.0,08 78-800C; Ausbeute: 78 % der Theorie.
  • C9H18OS2 (206,4) berechnet: C 52,38 %, H 8,79 %, S 31,08 %; gefunden: C 52,47 %, EI 8,83 %, S 30,97 *.
  • Beispiel 8 S-Isopropyl-3-isopropylthiopropionthioat (CH3)2CHSCH2CH2COSCH(CH3) Kp.0,15 82-83°C; Ausbeute: 70 % der Theorie.
  • C9H18OS2 (206,4) berechnet: C 52,38 %, H 8,79 %, S 31,08 %; gefunden: C 52,36 %, H 8,66 %, S 30,95 %.
  • Beispiel 9 S-Butyl-3-butylthiopropionthioat C4H9SCH2CH2COSC4H9 Kp.0,15 95-102 C; Ausbeute: 80 % der Theorie.
  • CllH22°S2 (234,4) berechnet: C 56,36 %, H 9,46 %, S 27,36 %; gefunden: C 56,40 %, H 9,44 %, S 27,48 %.
  • Beispiel 10 S-sek.Butyl-3-sek.butylthiopropionthioat CH3CH2CH(CH3)SCH2CH2COSCH(CH3)CH2CH3 Kp.0,2 101-105° C; Ausbeute: 69 % der Theorie.
  • C11H22OS2 (234,4) berechnet: C 56,36 %, H 9,46 %, S 27,36 %; gefunden: C 56,30 %, H 9,46 %, S 27,35 %.
  • Beispiel 11 S-tert.Butyl-3-tert.butylthiopropionthioat (CH3)3CSCH2CH2COSC(CH3)3 Kp.28 160-162°C (Lit. Kp11 135-136°); Ausbeute: 50 % der Theorie.
  • C11H220S2 (234,4) berechnet: C 56,36 %, H 9,46 %, S 27,36 %; gefunden: C 56,48 %, H 9,35 %, S 27,14 %.
  • Beispiel 12 S-Isobutyl-3-isobutylthiopropionthioat CH3CH2CH(CH3)SCH2CH2COSCH2CH(CH3)CH3 Kp.012 107-110°C; Ausbeute: 64 % der Theorie.
  • C11H22O52 (234,4) berechnet: C 56,36 %, H 9,46 %, S 27,36 %; gefunden: C 56,30 *, H 9,41 %, S 27,40 %.
  • 4.
  • Oxidation der vorstehenden S-Alkyl-3-alkylthiopropionthioate Methode A: in Eisessig mit 1 Mol Wasserstoffperoxid.
  • Beispiel 13 S-Butyl-3-butylsulfinylpropionthioat C4H9SOCH2CH2CO-SC4H9 9,37 g (40 m Mol) S-Butyl-3-butylthiopropionthioat werden in 9 ccm Eisessig gelöst und unter Rühren und Kühlen im Eisbad tropfenweise mit 4 ccm (40 m Mol) 30 % Wasserstoffperoxid versetzt. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur läßt man 2 Stunden reagieren, verdünnt dann mit Wasser und extrahiert anschließend das Produkt mit Methylenchlorid. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird an Kieselgel chromatographiert. Durch Waschen mit Äther werden geringe Mengen S-Butyl-3-butylthiopropionthioat und S-Butyl-3-butylsulfonypropionthioat abgetrennt. Anschließende Elution mit Methylenchlorid und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt 5,75 g (57,5 % der Theorie) öliges S-Butyl-3-butylsulfinylpropionthioat.
  • C11H22O2S2 (250,4) berechnet: C 52,76 %, II 8,85 %, S 25,61 %; gefunden: C 52,99 %, H 8,48 %, S 24,32 %.
  • In ähnlicher Weise werden hergestellt: Beispiel 14 S- sek. -Buty 1- 3--sek. -butylsu Lfinylprop ionthioat CH3CH2CH(CH3)SCH2CH2COSCH(CH3)CH2CH3 Ausbeute: 89 5 der Theorie; bl.
  • C11H22O2S2 (250,4) berechnet: C 52,76 i, EI 8,85 %, S 25,61 %; gefunden: C 52,84 , EI 9,89 t, S 25,63 %.
  • Beispiel 15 S-Isopropyl-3-isopropylsulfinylpropionthioat (CH3)2CHSOCH2CH2COSCH(CH3)2 Ausbeute: 62,5 % der Theorie; öl.
  • C9H18O2S2 (222,4) berechnet: C 48,61 %, H 8,16 %, S 28,84 %; gefunden: C 48,84 %, H 8,00 %, S 28,84 %.
  • Beispiel 16 S-PropyL-3-propylsuiEinylpropionthioat C3H7SOCH2CH2COSC3H7 Ausbeute: 56,3 % der Theorie; öl.
  • C9H18O2S2 (222,4) berechnet: C 48,61 %, H 8,16 %, S 28,84 *; gefunden: C 48,58 %, H 8,26 %, S 28,75 *.
  • Beispiel 17 S-Äthyl-3-äthylsulfinylpropionthioat C2H5SOCH2CH2COSC2H5 Fp. 35,5-36°C; Ausbeute: 55,4 % der Theorie.
  • C7H14°2S2 (194,3) berechnet: C 43,27 %, H 7,26 %, S 33,00 %; gefunden: C 43,15 %, H 7,30 %, S 32,97 %.
  • Beispiel 18 S-tert.-Butyl-3-tert.-butylsulfinylpropionthioat (CH3)3CSOCH2CH2COSC(CH3)3 Fp. 72,5-73,5°C; Ausbeute: 61,9 % der Theorie.
  • C11H2202S2 (250,4) berechnet: C 52,76 %, H 8,85 %, S 25,61 %; gefunden: C 52,85 %, H 8,70 %, S 25,51 %.
  • Methode B: in Eisessig mit 2 Mol Wasserstoffperoxid, Reaktionszeit 3-4 Tage.
  • Beispiel 19 S-Äthyl-3-äthylsulfinylpropionthioat und S-Äthyl-3-äthylsulfonylpropionthioat C2 1' 5S0 2CH2CH2COSC2H5 7,13 g (40 m Mol) S-Äthyl-3-äthylthiopropionthioat werden in 5 ccm Eisessig gelöst und unter Rühren und Kühlen im Eisbad tropfenweise mit 8 ccm (80 m Mol) 30 % Wasserstoffperoxid versetzt. Man läßt die Reaktionslösung drei Tage bei Raumtemperatur reagieren, verdünnt mit Wasser,extrahiert das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid und chromatographiert das nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende öl an Kieselgel.
  • Elution mit Äther ergibt 1,5 g (17,8 % der Thorie) S-Äthyl-3-äthyösulfonyl-propionthioat vom Fp. 35-36°C.
  • C5H1003S2 (182,3) berechnet: C 39,98 %, H 6,71 %, S 30,49 %; gefunden: C 40,17 %, H 6,71 %, S 30,40 %.
  • Durch anschließende Elution mit Aceton werden 2,8 g (36,1 % der Theorie) S-Äthyl-3-äthylsulfinylpropionthioat vom Fp. 35,5-360C erhalten.
  • In ähnlicher Weise werden hergestellt: Beispiel 20 S-sek.-Butyl-3-sek.-butylsulfonylpropionthioat CH3CH2CH(CH3)SO2CH2CH2COCH(CH3)CH2CH3 aus S-sek.-Butyl-3-sek.-butylthiopropionthioat.
  • Ausbeute: 31,1 % der Theorie; öl.
  • C11H22O3S2 (266,4) berechnet: C 49,59 %, H 8,32 %, S 24,07 %; gefunden: C 50,35 %, H 8,29 %, S 23,71 %.
  • Daneben: S-sek.-Butyl-3-sek.-butylsulfinylpropionthioat Ausbeute: 30 % der Theorie.
  • Beispiel 21 S-Isobutyl-3-isobutylsulfonylpropionthioat (CH3)2CHCH2S02CH2CH2COSCH2CH(CH3)2 aus S-Isobutyl-3-isobutylthiopropionthioat.
  • Fp. 43-440C; Ausbeute: 20 % der Theorie.
  • C11H2203S2 (266,4) berechnet: C 49,59 %, H 9,32 %, S 24,07 %; gefunden: C 49,70 %, H 8,29 %, S 24,01 %.
  • Daneben: S-Isobutyl-3-isobutylsulfinylpropionthioat Ausbeute: 30 % der Theorie; wachsige Substanz.
  • C11H2202S2 (250,4) berechnet: C 52,76 %, H 8,85 %, S 25,61 %; gefunden: C 52,94 %, H 8,91 %, S 25,68 %.
  • Beispiel 22 S-tert.-Butyl-3-tert.-butylsulfonylpropionthioat (CH3)3CSo2CH2CH2CoSC(CH3)3 aus tert.-Butyl-3-tert.-butylthiopropionthioat.
  • Fp. 98-99°C; Ausbeute: 22,6 % der Theorie.
  • C11H2203S2 (266,4) berechnet: C 49,59 %, H 8,32 %, S 24,07 S; gefunden: C 49,47 %, H 8,18 %, S 24,24 %.
  • Daneben: S-tert.-Butyl-3-tert.-butylsulfonylpropionthioat Fp. 73-74 0C; Ausbeute: 34 % der Theorie.
  • Wird beim Eintropfen des Wasserstoffperoxids nicht gekühlt, so entsteht in exothermer Reaktion lediglich 3-tert.-Butylsulfonypropionsäure.
  • (CH3)3CSO2CH2COOH Fp. 103°C; Ausbeute: 14,2 % der Theorie.
  • C7H14O3S (194,3) berechnet: C 43,28 %, H 7,26 %, S 16,51 %; gefunden: C 43,57 %, H 7,33 %, S 16,61 %.
  • Methode C: in Eisessig mit 2 Mol Wasserstoffperoxid; Reaktionszeit 10-14 Tage.
  • Beispiel 23 S-sek.-Butyl-3-tert.-butylsulfonylpropionthioat und S-sek.-Butylsulfonylpropionsäure CH3CH2CH(CH3)S02CH2CH2COOH 9,37 g (40 m Mol) S-sek.-Butyl-3-sek.-butylthiopropionthioat werden in 17 ccm Eisessig gelöst und unter Rühren und Kühlen im Eisbad tropfenweise mit 8 ccm (n 80 m Mol) 30 % Wasserstoffperoxid versetzt. Man läßt 14 Tage bei Raumtemperatur reagieren, verdünnt mit Wasser, extrahiert das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid und chromatographiert den öligen Eindampfrückstand des Extraktes an Kieselgel.
  • Durch Elution mit Diisopropyläther werden 2,35 g (22,2 % der Theorie) S-sek.-Butyl-3-sek.-butylsulfonylpropionthioat erhalten.
  • Anschließendes Waschen der Säule mit Aceton ergibt 2 g (25,8 % der Theorie) 3-sek.-Butylsulfonylpropionsäure vom Fp. 66-670C.
  • C7H1404 (194,3) berechnet: C 43,28 %, H 7,26 %, S 16,61 %; gefunden: C 43,22 %, H 7,15 %, S 16,66 %.
  • In ähnlicher Weise werden hergestellt: Beispiel 24 S-Butyl-3-butylsulfonylpropionthioat aus S-Butyl-3-butylthiopropionthioat.
  • Fp. 46-470C; Ausbeute: 10,4 % der Theorie.
  • C11H22O3S2 (266,4) berechnet: C 49,59 %, H 8,32 %, S 24,07 %; gefunden: C 49,82 %, J 8,38 %, S 23,87 %.
  • Daneben: 3-Butylsulfonylpropionsäure C4H9SO2CH2CH2COOH Fp. 111-111,50C; Ausbeute: 24,5 % der Theorie.
  • C7H1404S (194,3) berechnet: C 43,28 %, H 7,26 %, S 16,61 %; gefunden: C 43,34 %, H 7,31 %, S 16,48 %.
  • Beispiel 25 S-Isobutyl-3-isobutylsulfonylpropionthioat aus S-Isobutyl-3-isobutylthiopropionthioat.
  • Fp. 42-430C; Ausbeute: 6,1 % der Theorie.
  • Daneben: 3-Isobutylsulfonylpropionsäure.
  • Fp. 106-1070C; Ausbeute: 11,6 % der Theorie.
  • C7H14°4S (194,3) berechnet: C 43,28 %, H 7,26 %, S 16,51 %; gefunden: C 43,43 %, El 7,25 %, S 16,48 %.
  • Methode D: in wäßrigem Aceton mit 2 Mol Wasserstoffperoxid.
  • Beispiel 26 S-Isobutyl-3-isobutylsulfonylpropionthioat (CH3)2CHSO2CH2CH2COSCH(CH3)2 und S-Isopropyl-3- isopropylsulf inylpropionthioat 4,12 g (20 m Mol) S-Isopropyl-3-isopropylthiopropionthioat werden in einem Gemisch aus 20 ccm Wasser und 60 ccm Aceton gelöst und nach Kühlen auf OOC mit einigen Tropfen Eisessig und tropfenweise unter Rühren mit 4 ccm (40 m Mol) 30 % Wasserstoffperoxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt, zur Zerstörung überschüssigen Wasserstoffperoxids mit einer Spaltspitze Platinmohr behandelt, filtriert, im Vakuum eingedampft und an Kieselgel chromatographiert.
  • Durch Elution mit Äther werden 1,9 g (39,9 % der Theorie) S-Isopropyl-3-isopropylsulfonylpropionthioat vom Fp. 45-470C erhalten.
  • c911180352 (238,4) berechnet: C 45,34 %, H 7,62 %, S 26,90 %; gefunden: C 45,53 %, H 7,56 %, S 26,80 %.
  • Anschließende Elution mit Aceton ergibt 1,2 g (27 % der Theorie) öliges S-Isopropyl-3-isopropylsulfinylpropionthioat.
  • In ähnlicher Weise werden hergestellt: Beispiel 27 S-Propyl-3-propylsulfonylpropionthioat C3H7S02CH2CH2COSC3H7 aus S-Propyl-3-propylthiopropionthioat.
  • Fp. 55-560C; Ausbeute: 18,5 % der Theorie.
  • C8H1803S2 (238,4) berechnet: C 45,34 %, H 7,62 %, S 26,90 %; gefunden: C 45,63 %, H 7,59 %, S 26,91 %.

Claims (1)

  1. Patentansprüche 1) Arzneimittel enthaltenel mindestens eine schwefelhaltige Carbonsäure oder einen Ester der allgemelnen Formel (I) in welcher X für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthioqruppe, eine Alky?-sulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder für eine Hydroxy- oder eine Mercaptogruppe steht, für die Gruppierung wobei R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht, und Z für eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe steht, wobei mindestens einer der Substituenten von X oder Z jeweils einen schwefelhaltigen Rest bedeuten 2) Antiphlogistisch wirkendes Arzneimittel gemäß Anspruch 1.
    3) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man schwefelhaltige Carbonsäuren oder ihre Ester gemäß Formel (I) in Anspruch 1 gegebenenfalls unter Zusatz von inerten, pharmazeutisch unbedenklichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
    4) Arzneimittel enthaltend mindestens eine schwefelhaltige Carbonsäijre oder deren Ester der allgemeinen Formel (1) in welcher X für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder eine Mercaptogruppe steht, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, Y für die Gruppierung steht, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und Z für Hydroxy, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkyl- und Alkoxygruppe steht, wobei mindestens einer der Substituenten von X oder Z jeweils einen schwefelhaltigen Rest bedeuten.
    5) Verwendung von schwefelhaltigen Carbonsäuren und ihren Estern der allgemeinen Formel (r) gemäß Anspruch 1 bei er Bekämpfung von Erkrankungen.
    6) Verwendung von schwefelhaltigen Carbonsäuren und ihren Estern der allgemeinen Formel (1) gemäß Anspruch 1 bei der Behandlung von entzündlichen Prozessen.
    7) Verfahren zur Behandlung von entzündlichen Prozessen, dadurch gekennzeichnet, dann man schwefelhaltige Carbonsäuren oder ihre Ester der Formel (t) gemäß Anspruch Menschen und Tieren im Bedarfsfalle appliziert.
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