DE3728917A1 - Neue lipide mit unsymmetrisch substituierter disulfidbruecke - Google Patents

Neue lipide mit unsymmetrisch substituierter disulfidbruecke

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Description

Die Erfindung betrifft neue amphiphile Lipide mit Disulfidbrücke, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als radioprotektiv, hepatoprotektiv, chemotherapeutisch, antineoplastisch und immunmodulatorisch wirksame Mittel.
Betroffen sind Lipide mit Disulfidbrücke der allgemeinen Formel (I)
R₁-S-S-R₂ (I)
in welcher
R₁ für eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe der Kettenlänge C₈H₁₇ bis C₂₀H₄₁ steht,
für (II) steht,
wobei
R₃ eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe der Kettenlänge C₈H₁₇ bis C₂₀H₄₁ ist,
oder für (III) steht,
wobei
R₄, R₅ gleich oder verschieden sein können und verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen der Kettenlänge C₁ bis C₂₁ sind oder Phenyl-, Cyclohexyl- bzw. Benzyl- bedeuten können;
R₂-S- für einen Cystein-, Glutathion-, Mercaptopurin-, MESNA-, N-acetylcystein-, Methylthiouracil- oder Propylthiouracil-Rest steht, sowie ihre Salze;
oder für (IV) steht
worin
R₆=H, CF₃ und R₇=H, CH₃ sein können.
Es ist bekannt, daß schwefelhaltige amphiphile Lipide unterschiedlicher Struktur eine gute Wirkung gegen Tumoren aufweisen. Dies wird auf die höhere Lipophilie der Schwefelverbindungen im Vergleich zu den Sauerstoffanalogen zurückgeführt. (S. Morris-Natschke et al., J. Med. Chem., 29 (1986), 2114). Bei den bekannten Verbindungen handelt es sich im wesentlichen um Thioester- oder Thioetherphospholipide. Die Synthese und Aufarbeitung dieser Verbindung ist sehr aufwendig und die Ausbeuten sind meist unbefriedigend. Die Synthese gemischter Disulfide über Sulfenimide und Thiosulfinsäureester ist bereits bekannt. (D. N. Harpp et al., Tetrahedron Lett. 41 (1970), 3551; U. Weber et al., Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 351 (1970), 1384). Diese Methoden konnten jedoch bisher nicht erfolgreich auf größere Moleküle, wie sie die neuen Lipide darstellen, angewendet werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Substanzen darzustellen, bei denen ein Lipidrest über eine Disulfidbrücke mit einem mehr hydrophilen Molekül verknüpft ist, um zu neuen Wirkstoffen mit radioprotektiver, hepatoprotektiver, chemotherapeutischer, antineoplastischer und immunmodulatorischer Wirkung zu gelangen und daraus Arzneimittelzubereitungen zu formulieren.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
oder (VI)
in welchen
R₁ die oben angeführte Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formel (VII)
R₂-S-H (VII)
in welcher
R₂-S- die oben angeführte Bedeutung hat, in Gegenwart organischer Lösungsmittel oder Mischungen organischer Lösungsmittel mit Wasser unter Eiskühlung, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur umsetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können zum Teil in ihre Salze überführt werden.
Die erfindungsgemäßen Reaktionen werden in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt, in welchen sich die Reaktionspartner lösen, und die selbst an der Reaktion nicht teilnehmen. Im Falle der Ausgangsverbindung (V) hat sich Ethanol oder eine Ethanol-Wasser-Mischung mit bis zu 50% Wasseranteil besonders bewährt. Die Reaktionstemperatur liegt hier im allgemeinen beim Siedepunkt des Lösungsmittels oder auch tiefer.
Wird die Ausgangsverbindung (VI) eingesetzt, so arbeitet man bevorzugt unter Eiskühlung oder auch bei Raumtemperatur in wäßrig-organischen Lösungsmitteln; am besten hat sich eine Dichlormethan/Methanol-Mischung bewährt.
Man arbeitet jeweils mit äquimolaren Mengen an Ausgangsstoffen bzw. mit einem Überschuß an Thiol von bis zu 20%.
Die Aufarbeitung erfolgt mittels Ausfällen der Produkte durch Wasserzugabe. Teilweise kann aus Ethanol umkristallisiert werden und zum Teil muß säulenchromatographisch gereinigt werden.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Verbindungen (V) und (VI) sind überwiegend neu, lassen sich aber nach folgenden Verfahren darstellen.
Die Thiophthalimide (V) erhält man durch Umsetzung der symmetrischen Disulfide (VIII), in welchen R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, mit N-Bromphthalimid in Benzol bei Siedetemperatur, gegebenenfalls unter Dibenzoylperoxid-Katalyse. Die Aufarbeitung erfolgt durch Ausfällen mit n-Hexan und Umkristallisieren aus Ethanol. Als Beispiel sei hier folgende Verbindung beschrieben:
1,2-Ditetradecanoyl-3-thiophthalimidopropan-1,2-diol
10,66 g (10 mmol) 3,3′-Dithiobis(1,2-ditetradecanoylpropan-1,2-diol werden zusammen mit 4,52 g (20 mmol) N-Bromphthalimid und katalytischen Mengen an Dibenzoylperoxid in 30 ml absol. Benzol 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird mit n-Hexan ausgefällt und aus Ethanol umkristallisiert.
Smp.: 70°C
Ausb.: 62%
C₃₉H₆₃O₆N₁S₁ MR = 673,99
Die Thiosulfinsäureester (VI) erhält man durch Oxidation der Disulfide (VII) mit Perbenzoesäure. Die Produkte werden ohne Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Formel (I) im Tierversuch eine gute antineoplastische Wirkung aufweisen. Im folgenden seien einige typische Vertreter der neuen Verbindungsklasse aufgeführt, ohne jedoch dadurch den Umfang der Erfindung zu beschränken, da weitere Verbindungen analog hergestellt werden können. Die mit der Erfindung erzielten Vorteile bestehen insbesondere darin, daß auf eine neue rationelle Art Lipide mit unsymmetrisch substituierter Disulfidbrücke direkt hergestellt und die pharmakologisch wirksamen Vertreter dieser neuen Verbindungsklasse in Arzneimittel eingearbeitet werden können. Besonders hervorzuheben ist die geringe Toxizität der neuen Verbindungen im Vergleich zu den bisher bekannten Zytostatika.
Die neuen Lipide mit Disulfidbrücke können z. B. in Präparaten zur Anwendung bei Mensch und Tier verarbeitet werden. Die Zubereitung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt durch Vermischen oder Auflösen der Wirkstoffe zusammen mit oder in pharmazeutisch üblichen verträglichen Hilfs-, Zusatz- und/oder Trägerstoffen, wie z. B. wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösungsmitteln, Stabilisatoren, Emulgatoren, Suspensions-, Dispensions- und Netzmitteln und dgl. sowie geeigneten Additiven und erforderlichenfalls auch Farb- und Aromastoffen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel-Zusammensetzungen, welche mindestens einen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe enthalten, können in Form von Pulver, Puder, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen oder auch als Salben, Gele und Pasten konfektioniert werden und parenteral, z. B. intravenös, intradermal und intramuskulär injiziert oder infundiert, oral, rektal, intravaginal und intranasal verabreicht oder örtlich (z. B. auf Infektionen an der Haut und Schleimhaut) appliziert werden.
Beispiel 1 S-Octadecylthiocystein
1,76 g L-Cystein-HCl-Monohydrat (10 mmol) und 4,32 g N-Octadecylthiophthalimid (10 mmol) werden in 50 ml Ethanol 99% 4,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit 200 ml heißem Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit 200 ml heißem Wasser gewaschen.
Smp.: 173°C (Z)
Ausb.: 72%
C₂₁H₄₃N₁O₂S₂ MR = 405,7
Beispiel 2 N-acetyl-S-octadecylthiocystein
Analog Beispiel 1 aus 1,63 g (10 mmol) N-Acetyl-L-Cystein in 5stündiger Reaktionszeit.
Smp.: 107°C
Ausb.: 89,5%
C₂₃H₄₅O₃N₁S₂ MR = 447,74
Beispiel 3 2-(Octadecyldithio)ethansulfonsäure-Natrium
Analog Beispiel 1 aus 1,64 g (10 mmol) MESNA. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch über Kieselgel mit Methanol als Eluens.
Smp.: 190-220°C
Ausb.: 89%
C₂₀H₄₁O₃S₃Na₁ MR = 448,72
Beispiel 4 S-Octadecylthioglutathion
Analog Beispiel 1 aus 3,07 g (10 mmol) reduziertem Glutathion in 3stündiger Reaktion.
Smp.: 210°C (Z)
Ausb.: 75%
C₂₈H₅₃N₃O₆S₂ MR = 591,87
Beispiel 5 2-(Octadecyldithio)-6-methyl-pyrimidin-4-on
Analog Beispiel 1 aus 1,42 g (10 mmol) Methylthiouracil in 2stündiger Reaktion.
Smp.: 80°C
Ausb.: 56%
C₂₃H₄₂O₁N₂S₂ MR = 426,72
Beispiel 6 2-(Octadecyldithio)-6-ethyl-pyrimidin-4-on
Analog Beispiel 1 aus 1,70 g (10 mmol) Propylthiouracil in 2stündiger Reaktion.
Smp.: 62°C
Ausb.: 39%
C₂₅H₄₆O₁N₂S₂ MR = 454,78
Beispiel 7 6-(Octadecyldithio)purin
Analog Beispiel 1 aus 1,70 g (10 mmol) 6-Mercaptopurin in 3stündiger Reaktionszeit.
Smp.: 122°C
Ausb.: 78%
C₂₃H₃₉N₄S₂ MR = 435,71
Beispiel 8 S-[1,2-Bis(hexadecyloxycarbonyl)ethylthio]cystein
Zu einer Lösung von 12,12 g (10 mmol) Thiosulfinsäureester in 20 ml Dichlormethan werden 3,51 g (20 mmol) L-Cystein-HCl-Monohydrat, gelöst in 20 ml Methanol langsam bei Raumtemperatur zugetropft. Anschließend rührt man 3 h lang bei Raumtemperatur, bringt mit methanolischer Natronlauge auf pH 6,5, gibt 50 ml Methanol zu und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Die Reinigung erfolgt durch Eluierung über eine Kieselgelsäule mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung im Verhältnis 3/1.
Smp.: 132°C
Ausb.: 76%
C₃₉H₇₅O₆N₁S₂ MR = 718,15
Beispiel 9 S-[1,2-Bis(tetradecanoyl)propyl-3-thio]cystein
Analog Beispiel 1 aus 1,76 g (10 mmol) L-Cystein-HCl-Monohydrat und 6,74 g (10 mmol) 1,2-Ditetradecanoyl-3-thiophthalimidopropan-1,2-diol in 5,5stündiger Reaktionszeit.
Smp.: 176°C
Ausb.: 56%
C₃₄H₆₅N₁O₆S₂ MR = 648,02

Claims (6)

1. Lipide mit Disulfidbrücke der allgemeinen Formel (I) R₁-S-S-R₂ (I)in welcher
R₁ für eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe der Kettenlänge C₈H₁₇ bis C₂₀H₄₁ steht,
für (II) steht, wobei
R₃ eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe der Kettenlänge C₈H₁₇ bis C₂₀H₄₁ ist,
oder für (III) steht, wobei
R₄, R₅ gleich oder verschieden sein können und verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen der Kettenlänge C₁ bis C₂₁ sind oder Phenyl-, Cyclohexyl- bzw. Benzyl- bedeuten können;
R₂-S- für einen Cystein-, Glutathion-, Mercaptopurin-, MESNA-, N-acetylcystein-, Methylthiouracil- oder Propylthiouracil-Rest steht, sowie ihre Salze;
oder für (IV) steht worin
R₆=H, CF₃ und R₇=H, CH₃ sein können.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (V) oder (VI) in welchen
R₁ die oben angeführte Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formel (VII)R₂-S-H (VII)in welcher
R₂-S- die oben angeführte Bedeutung hat, in Gegenwart organischer Lösungsmittel oder Mischungen organischer Lösungsmittel mit Wasser unter Eiskühlung, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur umsetzt.
3. Arzneimittel, enthaltend amphiphile Lipide mit Disulfidbrücke gemäß Formel (I) in Anspruch 1 in einer zur systemischen oder topischen Applikation geeigneten Formulierung.
4. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls unter Zusatz von inerten pharmazeutisch unbedenklichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
5. Verwendung von amphiphilen Disulfiden gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Erkrankungen.
6. Verwendung von amphiphilen Disulfiden gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von bakteriellen oder viralen Infektionen, zur Behandlung von Krebserkrankungen und Erkrankungen des Immunsystems sowie als Radio- und Hepatoprotektiva.
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