DE2813373C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE2813373C2 DE2813373C2 DE2813373A DE2813373A DE2813373C2 DE 2813373 C2 DE2813373 C2 DE 2813373C2 DE 2813373 A DE2813373 A DE 2813373A DE 2813373 A DE2813373 A DE 2813373A DE 2813373 C2 DE2813373 C2 DE 2813373C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dihydro
- pyrrolo
- pyrrole
- pyrroyl
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- -1 N-Methyl-2-pyrroyl Chemical group 0.000 claims description 62
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 28
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- CWQMWCYKYMHGHX-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acid Chemical compound CN1C=CC=C1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C(O)=O CWQMWCYKYMHGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 claims description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MBPJZVVZFORCON-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound [Na+].CN1C=CC=C1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C([O-])=O MBPJZVVZFORCON-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XCIRJBKDVDPXGL-UHFFFAOYSA-N 5-(1h-pyrrole-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CN1 XCIRJBKDVDPXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- JXEXPGZXUIDUHB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-methyl-5-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1CCN2C1=CC(C)=C2C(=O)C1=CC=CN1C JXEXPGZXUIDUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MAPSJTFQCGOIJY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)CCN21 MAPSJTFQCGOIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- UKBMRTLUEALAHZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-(1H-pyrrole-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CN1 UKBMRTLUEALAHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKLBNFDBBATIHL-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5-(1H-pyrrole-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=C2C(C(O)=O)CCN2C=1C(=O)C1=CC=CN1 CKLBNFDBBATIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 24
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 17
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 16
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 12
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 10
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 10
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 10
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 4(R),8-dimethyl-trans-2-nonenoyl-CoA Chemical compound COC(=O)CC(=O)CC(=O)OC RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical compound BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N bromoacetone Chemical compound CC(=O)CBr VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 6
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-M pyrrole-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1C=CC=C1 FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GNBBNKMUZPMMTA-UHFFFAOYSA-N n,n,1-trimethylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CN1C GNBBNKMUZPMMTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZRWJMZZHDOBIO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CN1 VZRWJMZZHDOBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYYQOSHGBVYMOH-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl 5-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)CCOC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CN1C PYYQOSHGBVYMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWMAGNOIKMVTGX-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylate propan-2-ylazanium Chemical compound CC(C)[NH3+].CN1C=CC=C1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C([O-])=O TWMAGNOIKMVTGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VXGZBNQGKMWFNH-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-2-(1-methylpyrrol-2-yl)acetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CC1=CC=CN1C VXGZBNQGKMWFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- DZIUBZBUCNXSDD-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1,7-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=C2C(C(=O)OC)CCN21 DZIUBZBUCNXSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- OKJLPZAJOCGBEJ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-hydroxyethyl)-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4-methylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)CC1=C(C(=O)OC)C(C)=CN1CCO OKJLPZAJOCGBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASPZPNMMJSPPJA-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-hydroxyethyl)-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)pyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)CC1=C(C(=O)OC)C=CN1CCO ASPZPNMMJSPPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- HZKXABCPABDVLS-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC(C)C)CCN21 HZKXABCPABDVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CBr CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMIISQFLRUQIIW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexan-2-one Chemical compound CCCCC(=O)CBr YMIISQFLRUQIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNHTZBFSFZSWOO-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentan-2-one Chemical compound CCCC(=O)CBr XNHTZBFSFZSWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIYSNNBEZBAQCQ-UHFFFAOYSA-N 1-butylpyrrole Chemical compound CCCCN1C=CC=C1 IIYSNNBEZBAQCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYMOUGNHJDZKT-UHFFFAOYSA-N 1-butylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCN1C=CC=C1C(O)=O KDYMOUGNHJDZKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYDZQJINHJNPM-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrole-2-carbonyl chloride Chemical compound CN1C=CC=C1C(Cl)=O JOYDZQJINHJNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFGOZCIHXVFZBC-UHFFFAOYSA-N 1-propylpyrrole Chemical compound CCCN1C=CC=C1 MFGOZCIHXVFZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZNOGUIVJCIQGE-UHFFFAOYSA-N 1-propylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CCCN1C=CC=C1C(O)=O UZNOGUIVJCIQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVNBPFCIKDDTSM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1,7-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)CCN21 YVNBPFCIKDDTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAEKSONZYMOPDP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-butylpyrrol-2-yl)-N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C(=O)CC=1N(C=CC=1)CCCC)C OAEKSONZYMOPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYNWHKZYRBSBOR-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1,7-dicarboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)C2=C(C(O)=O)C(C)=CN21 DYNWHKZYRBSBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUTJWWAVACHYPQ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=C2C(C(O)=O)CCN2C=1C(=O)C1=CC=CN1C RUTJWWAVACHYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLLKKNYOHPLDHH-UHFFFAOYSA-L calcium;5-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound [Ca+2].CN1C=CC=C1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C([O-])=O.CN1C=CC=C1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C([O-])=O ZLLKKNYOHPLDHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- IPJKJLXEVHOKSE-UHFFFAOYSA-L manganese dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mn+2] IPJKJLXEVHOKSE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- GMKSAIRBTVHGTF-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-iodoethyl)-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4-methylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)CC1=C(C(=O)OC)C(C)=CN1CCI GMKSAIRBTVHGTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLLVCPMOJDVCPF-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-iodoethyl)-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)pyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)CC1=C(C(=O)OC)C=CN1CCI YLLVCPMOJDVCPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KASVZMDBXFWHOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4-methyl-1-(2-methylsulfonyloxyethyl)pyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)CC1=C(C(=O)OC)C(C)=CN1CCOS(C)(=O)=O KASVZMDBXFWHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSPOGDNHMZIFDB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-butyl-1-(2-hydroxyethyl)-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCCCC1=CN(CCO)C(CC(=O)OC)=C1C(=O)OC HSPOGDNHMZIFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 2
- MPOLEZJZBLCXPF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-propylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound CCCN1C=CC=C1C(=O)N(C)C MPOLEZJZBLCXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- MOVMVQUDAAYLKA-UHFFFAOYSA-M potassium;5-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound [K+].CN1C=CC=C1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C([O-])=O MOVMVQUDAAYLKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- QULKCUSWGSMLGU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CN1C QULKCUSWGSMLGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWGGNSNXUKGCHT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-methyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C=C2C(C(=O)OC(C)C)CCN21 ZWGGNSNXUKGCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004357 third molar Anatomy 0.000 description 2
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N (Z)-3-aminoacrylic acid Chemical compound N\C=C/C(O)=O YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- XHHPPESHFGNBLU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodoethyl)pyrrole Chemical compound ICCN1C=CC=C1 XHHPPESHFGNBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHQSUIYYJLMRAV-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-n,n-dimethylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1C=CC=C1C(=O)N(C)C LHQSUIYYJLMRAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZWJDKJBAVXCMH-UHFFFAOYSA-N 1-diazopropane Chemical compound CCC=[N+]=[N-] BZWJDKJBAVXCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCOJUFQICAEQEP-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CCN1C=CC=C1C(O)=O XCOJUFQICAEQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILAOVOOZLVGAJF-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C=CC=C1C(O)=O ILAOVOOZLVGAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFGNNBCWQOIVAZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN1 SFGNNBCWQOIVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBFDGMDENAEMKF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-(1h-pyrrol-2-yl)ethanone Chemical class ClC(Cl)(Cl)C(=O)C1=CC=CN1 BBFDGMDENAEMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGDYZULTRRRRFK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-chloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Br)C=O HGDYZULTRRRRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNDGELGRHSVASA-UHFFFAOYSA-N 5-(1-butylpyrrole-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acid Chemical compound CCCCN1C=CC=C1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C(O)=O YNDGELGRHSVASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRGJWSLMGWRNSK-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methylpyrrol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid Chemical compound CN1C(=CC=C1)C1=CC=C2N1CCC2C(=O)O CRGJWSLMGWRNSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- DSRSEMZKKDRSLC-UHFFFAOYSA-N C(CC)N1C(=CC=C1)C(=O)C1=C(C=C2N1CCC2C(=O)OC(C)C)C Chemical compound C(CC)N1C(=CC=C1)C(=O)C1=C(C=C2N1CCC2C(=O)OC(C)C)C DSRSEMZKKDRSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAKKCXMJBKUSGC-UHFFFAOYSA-N CCN1C=CC=C1CC(=O)N(C)C Chemical compound CCN1C=CC=C1CC(=O)N(C)C IAKKCXMJBKUSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLJZDOWYVIFMQD-UHFFFAOYSA-L CN1C(=CC=C1)C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C(=O)[O-].[Mg+2].CN2C(=CC=C2)C(=O)C2=CC=C1N2CCC1C(=O)[O-] Chemical compound CN1C(=CC=C1)C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C(=O)[O-].[Mg+2].CN2C(=CC=C2)C(=O)C2=CC=C1N2CCC1C(=O)[O-] JLJZDOWYVIFMQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L Copper hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Cu+2] JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005750 Copper hydroxide Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRIOSXQYJRQHM-UHFFFAOYSA-N [NH4+].CCC=1C=C2C(C([O-])=O)CCN2C=1C(=O)C1=CC=CN1 Chemical compound [NH4+].CCC=1C=C2C(C([O-])=O)CCN2C=1C(=O)C1=CC=CN1 MZRIOSXQYJRQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWLNUKHXVYBOIA-UHFFFAOYSA-M [Na+].CC=1C=C2C(C([O-])=O)CCN2C=1C(=O)C1=CC=CN1 Chemical compound [Na+].CC=1C=C2C(C([O-])=O)CCN2C=1C(=O)C1=CC=CN1 XWLNUKHXVYBOIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N aluminium triethoxide Chemical compound CCO[Al](OCC)OCC JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- OKGWJSUQBZVJLY-UHFFFAOYSA-N butyl 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCCCC)CCN21 OKGWJSUQBZVJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910001956 copper hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N diazomethane;ethoxyethane Chemical compound C=[N+]=[N-].CCOCC KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- GOXHHQVWCHEEBS-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-amino-3-(2-hydroxyethyl)pent-2-enedioate Chemical compound COC(=O)CC(CCO)=C(N)C(=O)OC GOXHHQVWCHEEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCLFONSRXOUUIX-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6-methyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1,7-dicarboxylate Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)OC)=C2C(C(=O)OC)CCN21 FCLFONSRXOUUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- JBSMEKXRTUYEGN-UHFFFAOYSA-N hexyl 6-ethyl-5-(1-propylpyrrole-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C1CCN2C1=CC(CC)=C2C(=O)C1=CC=CN1CCC JBSMEKXRTUYEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- LZFIVDPHDIVOQF-UHFFFAOYSA-N methoxycarbonyl 2-(1H-pyrrol-2-yl)acetate Chemical compound C(=O)(OC)OC(CC=1NC=CC=1)=O LZFIVDPHDIVOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODYMNWICOBATCC-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-hydroxyethyl)-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4-propylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCCC1=CN(CCO)C(CC(=O)OC)=C1C(=O)OC ODYMNWICOBATCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMOGNZPGTWZITL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1-(2-methylsulfonyloxyethyl)pyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)CC1=C(C(=O)OC)C=CN1CCOS(C)(=O)=O JMOGNZPGTWZITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIMVOCKGXFWSP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCC1=CN(CCO)C(CC(=O)OC)=C1C(=O)OC LWIMVOCKGXFWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZMVGYQNXCQAP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CN1C PCZMVGYQNXCQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHLNRHZOUYOAOD-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-(1-butylpyrrole-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound CCCCN1C=CC=C1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C(=O)OC(C)C DHLNRHZOUYOAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONFLSMIVFLWNDB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-butyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1CCN2C=C(CCCC)C=C21 ONFLSMIVFLWNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROECEILUUKJLTI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-ethyl-5-(1H-pyrrole-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound CCC=1C=C2C(C(=O)OC(C)C)CCN2C=1C(=O)C1=CC=CN1 ROECEILUUKJLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- DYDRRXZHILTHSO-UHFFFAOYSA-N propyl 5-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylate Chemical compound CCCOC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CN1C DYDRRXZHILTHSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N pyrrole-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=C1 FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBROYCQXICMORW-UHFFFAOYSA-N tripropoxyalumane Chemical compound [Al+3].CCC[O-].CCC[O-].CCC[O-] OBROYCQXICMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-
1-carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel (A):
in der R und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine
C1-4-Alkylgruppe stehen, und die einzelnen (l)- und (d)-Säureisomeren
derselben sowie ihre phramazeutisch annehmbaren,
nicht-toxischen C1-12-Alkylester und Salze.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen und deren Verwendung als Arzneistoffe,
insbesondere zur Behandlung von Entzündungen,
Schmerzen, Pyrexie und zur Verzögerung des Einsetzens der
Wehen bei Schwangeren.
Die durch R und R¹ dargestellten Alkylgruppen sind vorzugsweise
geradkettig, d. h. Methyl, Äthyl, n-Propyl und n-Butyl.
Die obigen erfindungegemäßen, und im folgenden genauer beschriebenen
Verbindungen ausschließlich des (d)-Säureisomeren
und der Derivate desselben, zeigen entzündungshemmende,
analgetische und antipyretische Wirksamkeiten und eignen
sich daher zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und
Pyrexie bei Mensch und Säugetieren, wie im folgenden genauer
ausgeführt. Weiter sind sie Mittel zur Entspannung der glatten
Muskulatur.
Die hier verwendete Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare, nicht
toxische Ester und Salze" bezieht sich auf "Alkylester", die von
verzweigt- oder geradkettigen Kohlenwasserstoffen mit 1-12
C-Atomen hergeleitet werden und auf die von pharmazeutisch annehmbaren,
nicht-toxischen, anorganischen bzw. organischen Basen hergeleiteten
Salze.
Typische Alkylestergruppen sind z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isoamyl-, Pentyl-, Isopentyl-,
Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Isodecyl-, 6-Methyldecyl- und Dodecylester.
Die von anorganischen Basen hergeleiteten Salze umfassen
unter anderem die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-,
Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-,
Ferri- oder Manganisalze. Besonders bevorzugt werden
die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze.
Die von pharmazeutisch annehmbaren, organischen, nichttoxischen
Basen hergeleiteten Salze umfassen Salze von primären,
sekundären und tertiären Aminen, substituierten Amine
einschließlich natürlich vorkommender substituierter
Amine, cyclischer Amine und basischer Ionenaustauscherharze,
wie unter anderem Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin,
Triäthylamin, Tripropylamin, Ätholamin, 2-Dimethylaminoäthanol,
2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Dicyclohexylamin,
Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin,
Betamin, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin,
Purinen, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharzen.
Besonders bevorzugte organische, nicht-toxische Basen sind
Isopropylamin, Diäthylamin, Äthanolamin, Piperidin, Tromethamin,
Dicyclohexylamin, Cholin und Coffein.
Die neuen Verbindungen der Formeln (A) und (XI) existieren als
Paare optischer Isomerer (oder Enantiomorpher), d. h. als (dl)-Mischung,
und jedes optische Isomere sowie deren (dl)-Mischungen
werden von der vorliegenden Erfindung mitumfaßt.
Sollen die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen verwendet werden,
um ein physiologisches Ansprechen (z. B. eine entzündungshemmende,
analgetische oder antipyretische Wirkung) zu bewirken, d. h.,
wenn sie als Arzneimittel verwendet werden sollen, dann ist eine
bevorzugte Untergruppe diejenige der Verbindungen von Formel (A)
und deren (l)-Säureisomeren und deren Ester und pharmazeutisch
annehmbare Salze.
Eine weitere Untergruppe der als Arzneimittel zu verwendenden
Verbindungen sind diejenigen der Formel (A) und die (l)-Säureisomeren
von Formel (A) sowie deren Ester und pharmazeutisch
annehmbare Salze, in welchen R für Wasserstoff und R¹ für Methyl
stehen.
Die (d)-Säureisomeren der Formel (A) und ihre Ester und pharmazeutisch
annehmbaren Salze eignen sich als Zwischenprodukte bei
der Herstellung der (dl)-Säure der Formel (A), wie im folgenden
noch beschrieben.
Die erfindungsgemäßen neuen (dl)-Verbindungen können nach einem
durch das folgende Reaktionsschema dargestellten Verfahren hergestellt
werden:
In den obigen Formeln haben R und R¹ die oben angegebene Bedeutung,
und R² ist eine niedrige C1-4-Alkylgruppe, wie Methyl,
Äthyl, Isopropyl und n-Butyl.
Bei der Durchführung des obigen Verfahrens werden äquimolekulare
Mengen Äthanolamin (I) und Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat (II)
bei einer Temperatur von etwa 0°C bei etwa Zimmertemperatur
umgesetzt, wodurch man das Vinylamin der Formel (III) erhält.
Zur Herstellung der Verbindung von Formel (IV), in welcher R für
Wasserstoff steht, wird eine Lösung von Verbindung (III) in einem
geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel unter wasserfreien
Bedingungen mit 2-Bromacetaldehyd oder 2-Chloracetaldehyd bei
etwa 40-100°C. Für die Dauer von etwa 30 Minuten bis etwa 16
Stunden behandelt. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion
sind aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran,
Dimethoxyäthan, Chloroform, Dichlormethan usw. In den bevorzugten
Ausführungsformen erfolgt die Reaktion in Acetonitrillösung bei
Rückflußtemperatur für etwa 1 Stunde. Die 2-Brom-(Chlor)-acetaldehydreaktionsteilnehmer
sind bekannte Verbindungen oder können
durch Pyrolyse der entsprechenden Diäthylacetale in Anwesenheit
von Oxalsäuredihydrat erhalten werden. Zur Herstellung der Verbindungen
von Formel (IV), in welchen R für eine niedrige, vorzugsweise
geradekettige Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen steht, wird
eine wäßrige Mischung aus Äthanolamin (I) und Dimethyl-1,3-
acetondicarboxylat (II) mit einer Verbindung der Formel
in welcher X für Brom oder Chlor steht, und
R₃ eine niedrige, vorzugsweise geradkettige Alkylgruppe mit
1-4 C-Atomen ist, insbesondere 1-Bromaceton, 1-Brom-2-butanon,
1-Brom-2-pentanon und 1-Brom-2-hexanon, bei etwa -20° bis etwa
40°C. für eine Dauer von etwa 30 Minuten bis etwa 16 Stunden
behandelt. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion
bei etwa -10°C bis Zimmertemperatur für etwa 1-6 Stunden.
Die
sind bekannte Verbindungen.
Die Veresterung einer Verbindung (IV) mit Methansulfonylchlorid
in Anwesenheit eines tertiären Amins, d. h. z. B. Triäthylamin, Pyridin,
wahlweise in Anwesenheit eines Kolösungsmittels, wie Dichlormethan,
bei einer Temperatur von etwa -10°C bis etwa Zimmertemperatur
für etwa 10 Minuten bis etwa 2 Stunden liefert das
entsprechende Mesylat der Formel (V), das durch Umsetzung mit
Natriumjodid in Acetonitrillösung bei Rückflußtemperatur für
etwa 1-10 Stunden in das ebntsprechende N-(2-Jodäthyl)-pyrrol
der Formel (VI) umgewandelt wird.
Nach Reaktion der Jodäthylverbindungen der Formel (VI) mit Natriumhydrid
in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, erhält man Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-
[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat und dessen 6-alkylsubstituierte
Derivate (VII). Diese Cyclisierung erfolgt unter einer inerten
Atmosphäre, d. h. unter Argon- oder Stickstoffatmosphäre, bei Temperaturen
um etwa 15-40°C für eine Dauer von etwa 15 Minuten
bis etwa 4 Stunden. Die besten Ergebnisse erhält man, indem man
die Reaktion bei Zimmertemperatur etwa 30 Minuten durchführt,
wenn R=H ist.
Die Verbindungen der Formel (VII) können auch durch direkte Cyclisierung
des Mesylates (V) mit Natriumhydrid in Dimethylformamidlösung
bei etwa -10°C bis etwa Zimmertemperatur für etwa
30 Minuten bis etwa 2 Stunden hergestellt werden.
Die basische Hydrolyse einer Verbindung der Formel (VII) mit
einem Alkalimetallhydroxid oder Alkalimetallcarbonat, wie z. B. Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat,
in einem wäßrigen,, niedrigen, aliphatischen Alkohol, wie Methanol
oder Äthanol, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur
und Rückfluß für etwa 4-24 Stunden liefert die entsprechende
freie Disäure der Formel (VIII), d. h. 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-
[1,2-]pyrrol-1,7-dicarbonsäure und deren 6-Alkylderivate. Die
Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von wäßrigem
methanolischem Kaliumhydroxid bei Rückflußtemperatur für etwa
6-10 Stunden.
Dann wird die Carbonsäuregruppe in der C-1-Stellung der Verbindung
(VIII) selektiv durch Behandlung mit einem niedrigen aliphatischen
Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol,
in Anwesenheit von Chlorwasserstoff unter Bildung der entsprechenden
Alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-
7-carbonsäure der Formel (IX) verestert. Die Reaktion
erfolgt bei einer Temperatur von etwa 0-50°C für etwa 1-4
Stunden.
Die Decarboxylierung der monoveresterten Verbindungen (IX) zu den
entsprechenden Verbindungen der Formel (X), die die wesentlichen
Zwischenprodukte im Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind, kann erfolgen, indem man Verbindung (IX)
für eine zur Beendigung der Reaktion ausreichende Zeit auf eine
erhöhte Temperatur um etwa 230-280°C erhitzt. Der Reaktionsverlauf
kann durch die Geschwindigkeit der Kohlendioxidentwicklung und Dünnschicht-
chromatographische Analyse verfolgt werden, wobei die Decarboxylierung
gewöhnlich in etwa 45-90 Minuten beendet ist. Das Reaktionsprodukt,
nämlich Alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
und dessen 6-Alkylderivate (X) kann durch chromatograpische
Verfahren gereinigt werden. Weiter kann man, insbesondere
zur Decarboxylierung kleiner Ansätze der Verbindung (IX), das
Reaktionsprodukt (X) auch direkt aus dem Reaktionsgefäß destillieren.
Die Kondensation einer Verbindung (X) mit einem Amid der Formel
in welcher R¹ die obige Bedeutung hat, liefert das entsprechende
Alkyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-
(XI). Diese Reaktion erfolgt in einem inerten organischen
aprotischen Lösungsmittel und in Anwesenheit von Phosphoroxychlorid
bei Rückflußtemperatur für etwa 15-70 Stunden unter
einer inerten Atmosphäre und anschließendem weiteren Rückfluß in
Anwesenheit von Natriumacetat für etwa 20 Minuten bis etwa 1
Stunde. Anstelle von Phosphoroxychlorid können auch andere Säurechloride,
wie Phosgen oder Oxalylchlorid, verwendet werden.
In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt diese Kondensation,
indem man eine Lösung von Verbindung (X) in einem geeigneten Lösungsmittel
zu einer vorher zum Rückfluß erhitzten Mischung aus
1,1-2 molaren Äquivalenten sowohl des gewünschten Amids als auch
des Phosphoroxychlorids im selben Lösungsmittel zufügt, die so
erhaltene Reaktionsmischung etwa 17-50 Stunden unter einer Argonatmosphäre
zum Rückfluß erhitzt und dann etwa 3-10 molare Äquivalente
Natriumacetat zufügt und anschließend etwa weitere 30
Minuten zum Rückfluß erhitzt.
Angemessene Lösungsmittel für diese Reaktion sind die halogenierten
Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan,
Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Dimethoxyäthan und
Tetrahydrofuran, wobei 1,2-Dichloräthan bevorzugt wird.
Geeignete Amide sind N,N-Dimethylpyrrol-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-
1-methylpyrrol-2-carboxamid, N,N-Dimethyl-1-äthylpyrrol-
2-carboxyamid, N,N-Dimethyl-1-propylpyrrol-2-carboxamid und
N,N-Dimethyl-1-butylpyrrol-2-carboxyamid.
Diese Amide können in üblicher Weise aus den entsprechenden
Pyrrol-2-carbonsäuren, d. h. durch Umwandlung in die Säurechloride
und anschließende Behandlung mit Dimethylamin, hergestellt werden.
Die N-Alkylpyrrol-2-carbonsäuren sind bekannt oder können aus
den entsprechenden N-Alkylpyrrolen nach den in Liebigs Ann. Chem.
721, Seite 105 (1969) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Nach alkalischer Hydrolyse der Alkylestergruppe in einer Verbindung
der Formel (XI) erhält man die entsprechende freie Säure
der Formel (A). Diese Hydrolyse erfolgt in üblicher Weise mit
einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, wie Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, in einem
wäßrigen niedrigen aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol,
bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis zum
Rückfluß für etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden unter einer inerten
Atmosphäre. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt
diese Hydrolyse mit wäßrigem methanolischem Kaliumcarbonat bei
Rückflußtemperatur für etwa 30 Minuten.
Die Verbindungen der Formel (A) können nach üblichen Verfahren zu
den entsprechenden, einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.
Die (l)-Säureisomeren und (d)-Säureisomeren der Verbindungen von
Formel (A) erhält man nach üblichen Verfahren, z. B. durch Anwendung
der bekannten Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC)
auf die α-phenäthyldiastereoisomeren Ester der Verbindungen von
Formel (A) und anschließende Säurespaltung. So können z. B. die
Verbindungen der Formel (A), in welchen R für H steht und R¹
Methyl bedeutet, nach üblichen bekannten Verfahren gemäß dem
folgenden Fließdiagramm weiterbehandelt werden:
Die obigen (A¹)-(l)-Säure- und (A¹)-(d)-Säureisomeren sind (l)-5-
(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsä-ure
und (d)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-
1-carbonsäure.
Die freien Säuren der Formel (A) können nach üblichen Verfahren
in andere Alkylester mit 1-12 C-Atomen umgewandelt werden, z. B.
durch Behandlung mit (a) dem dem gewünschtem Ester entsprechenden
Alkohol in Anwesenheit einer starken Mineralsäure, (b) einem
ätherischen Diazoalkan oder (c) dem gewünschten Alkyljodid in
Anwesenheit von Lithiumcarbonat. Die (l)-Säureisomeren können
durch die obigen Verfahren (b) und (c) in ihre Alkylester umgewandelt
werden.
Die Salzderivate der Verbindungen von Formel (A) und deren (l)-
Säureisomeren werden durch Behandlung dieser freien Säuren mit
einer entsprechenden Menge einer pharmazeutisch annehmbaren Base
hergestellt. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Basen sind unter anderem
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Ammoniumhydroxid,
Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Ferrohydroxid, Zinkhydroxid,
Kupferhydroxid, Manganohydroxid, Aluminiumhydroxid, Ferrihydroxid,
Manganihydroxid, Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin,
Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol,
2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin,
Coffein, Procain, Hydrobamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin,
Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin,
N-Äthylpiperidin oder Polyaminharze. Die Reaktion erfolgt
in Wasser, allein oder in Kombination mit einem inerten, mit
Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur
von etwa 0-100°C, vorzugsweise bei Zimmertempertur. Typische
inerte, wassermischbare, organische Lösungsmittel umfassen Methanol,
Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Das molare Verhältnis der Verbindungen von Formel (A)
oder ihrer (l)-Säureisomeren zur Base wird so ausgewählt, daß man
das für jedes besondere Salz gewünschte Verhältnis erzielt. Zur
Herstellung der Calcium- oder Magnesiumsalze der Verbindungen von
Formel (A) oder ihrer (l)-Säureisomeren kann z. B. das freie
Säureausgangsmaterial mit mindestens einem halben molaren Äquivalent
pharmazeutisch annehmbarer Base zur Bildung eines neutralen
Salzes behandelt werden. Bei der Herstellung der Aluminiumsalze
der Verbindungn von Formel (A) oder ihrer (l)-Säureisomeren wird
mindestens ein Drittel molares Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren
Base verwendet, wenn ein neutrales Salzprodukt gewünscht
wird.
Im bevorzugten Verfahren können die Calcium- und Magnesiumsalze
der Verbindungen von Formel (A) und ihrer (l)-Säureisomeren hergestellt
werden, indem man die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze
derselben mit mindestens einem halben molaren Äquivalent
Calcium- bzw. Magnesiumchlorid in einer wäßrigen Lösung, allein
oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren,
organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20-100°C.
behandelt. Die Aluminiumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen
können vorzugsweise hergestellt werden, indem man die entsprechenden
freien Säuren mit mindestens einem Drittel molaren Äquivalent
eines Aluminiumalkoxids, wie z. B. Aluminiumtriäthoxid oder Aluminiumtripropoxid,
in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z. B. Benzol,
Xylol oder Cyclohexan, bei einer Temperatur von etwa 20-115°C
behandelt. Ähnliche Verfahren können zur Herstellung der Salze von
anorganischen Basen angewendet werden, die für eine leichte Reaktion
nicht genügend löslich sind.
Selbstverständlich kann die Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen
gegebenenfalls nach jedem geeigneten Trennungs- oder
Reinigungsverfahren erfolgen, wie z. B. Extraktion, Filtration, Verdampfen,
Destillation, Kristallisation, Dünnschicht- oder Kolonnenchromatographie,
Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie oder eine
Kombination derselben. Geeignete Trennungs- und Isolierungsverfahren
finden sich in den folgenden Beispielen, wobei selbstverständlich
jedoch auch jedes andere, äquivalente Trennungs- oder
Isolierungsverfahren angewendet werden kann.
Obgleich die (d)-Säureisomeren nicht per se als Arzneimittel
verwendet werden, können sie gegebenenfalls nach den zur Umwandlung
der (l)-Säureisomeren in ihre pharmazeutisch annehmbaren,
nicht-toxischen Ester und Slaze beschriebenen Verfahren in pharmazeutisch
annehmbare, nicht-toxische Ester und Salze umgewandelt
werden.
Die Verbindungen der Formel (A) und ihre (l)-Säureisomeren sowie
deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Ester und Salze
sind wertvolle entzündungshemmende und analgetische Mittel, Inhibitoren
einer Aggregation der roten Blutkörperchen, fibrinolytische
Mittel und Mittel zum Entspannen der glatten Muskulatur. Die Verbindungen
können sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch
verwendet werden.
Somit eignen sich diese Verbindungen enthaltenden Präparate
zur Behandlung und Eliminierung von Entzündungen, z. B. des Muskel-
Knochen-Systems, der Gelenkverbindungen und anderer Gewebe, wie
im Fall von Rheuma, Quetschungen, Fleischwunden, Arthritis,
Knochenfrakturen, post-traumatischen Zuständen und Gicht. Wo die
genannten Erkrankungen Schmerzen und Pyrexie in Verbindung mit Entzündungen
umfassen, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen
auch zur Erleichterung dieser Zustände.
Die Verabreichung der aktiven Verbindungen der Formel (A) oder
ihrer (l)-Säureisomeren sowie der phramazeutisch annehmbaren,
nicht-toxischen Ester und Salze derselben in einem entsprechenden
pharmazeutischen Präparat kann in der für Mittel zur Behandlung
oder Prophylaxe von Entzündungen, Schmerzen oder Pyrexie üblichen
Weise erfolgen, wie z. B. oral, parenteral oder örtlich, in Form
fester, halbfester oder flüssiger Dosierungen, z. B. als Tabletten,
Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen,
Emulsionen, Cremes, Lotionen oder Salben, vorzugsweise in einer
zur einfachen Verabreichung der genauen Dosis geeigneten Form.
Die Präparate umfassen einen üblichen pharmazeutischen Träger oder
ein Streckmittel und eine aktive Verbindung der Formel (A) oder
deren (l)-Säureisomeres und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische
Ester und Salze und können weiterhin andere medizinische
Hilfsmittel, pharmazeutische Mittel, Träger und Hilfsmittel
umfassen.
Die bevorzugte Verabreichung für die oben aufgeführten Erkrankungen
erfolgt oral unter Verwendung geeigneter täglicher Dosen,
die entsprechend dem Ausmaß der Erkrankung eingestellt werden
können. Gewöhnlich wird eine tägliche Dosis von 25-1000 mg der
aktiven Verbindung von Formel (A) oder ihres (l)-Säureisomeren und
deren pharmazeutisch annhembarer, nicht-toxischer Ester und Salze
verwendet. Die meisten Erkrankungen sprechend auf eine Behandlung
mit Dosen um 0,5-15 mg/kg Körpergewicht pro Tag an. Für eine
solche orale Verabreichung wird ein pharmazeutisch annehmbares,
nicht-toxisches Präparat durch Einverleibung eines üblichen
Streckmittels gebildet, wie z. B. pharmazeutische Arten von Mannit,
Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum,
Cellulose, Glucose, Sucrose oder Magnesiumcarbonat. Die
Präparate können z. B. die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten,
Pillen, Kapseln, Pulvern oder Depotformulierungen annehmen.
Die aktiven Verbindungen der Formel (A) oder deren (l)-Säureisomeren
und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Ester
und Salze können zu Suppositorien formuliert werden, indem man
z. B. Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol, als Träger verwendet.
Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können
z. B. hergestellt werden, indem man eine der obigen aktiven Verbindungen
und wahlweise pharmazeutische Hilfsmittel in einem
Träger, wie Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose, Glycerin
oder Äthanol, zur Bildung einer Lösung oder Suspension löst oder dispergiert.
Gegebenenfalls kann das zu verabreichende, pharmazeutische
Präparat auch geringe Mengen nicht-toxischer Hilfssubstanzen,
wie Netzmittel oder Emulgatoren, pH-Puffermittel, z. B.
Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat oder Triäthanolaminoleat, enthalten.
Die Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind bekannt
oder dem Fachmann offensichtlich (vgl. "Remington's Pharmaceutical
Sciences" Mack Publishing Comp., Easton, Pa, 14. Aufl.,
1979). Das zu verabreichende Präparat enthält in jedem Fall eine
zur Behandlung der besonderen Erkrankungen wirksame Menge der
aktiven Verbindung(en).
Die Verbindungen der Formel (A), ihre (l)-Säureisomeren und
deren nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Ester und Salze
sind auch Mittel zur Entspannung der uterinen glatten Muskulatur
und eignen sich somit zur Aufrechterhaltung von Schwangerschaften
zugunsten von Mutter und/oder Fötus, bis die Beendigung der
Schwangerschaft vom medizinischen Standpunkt aus als für Mutter
und/oder Fötus günstig oder günstiger angesehen wird. In bestimmten
Fällen jedoch, z. B. wenn die Wehen bereits eingesetzt haben,
d. h. die Mutter uterine Kontraktionen hat, insbesondere in fast
voller Stärke, dann kann die Verabreichung der erfindungsgemäßen
Verbindungen die Schwangerschaft nicht unbegrenzte Zeit aufrechterhalten.
In diesen Fällen wird die Schwangerschaft meist etwas
"verlängert", was für Mutter und/oder Fötus vorteilhaft sein kann.
Insbesondere werden die Verbindungen der Formel (A) und ihre
l-Säureisomeren sowie die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen
Ester und Salze als Mittel zur Verzögerung des Beginns oder
zum Hinausschieben der Geburt verwendet. Die Bezeichnung "zur Verzögerung
des Beginns der Geburt" bedeutet hier diejenige Verzögerung
der Geburt, die durch Verabreichung der Verbindungen von
Formel (A) oder ihrer l-Säureisomeren und pharmazeutisch annehmbaren,
nicht-toxischen Ester und Salze zu einem beliebigen Zeitpunkt
vor Beginn der Kontraktionen des Uterusmuskels verursacht
wird. Somit soll der obige Ausdruck die Verhinderung eines Aborts
in frühen Stadien der Schwangerschaft, d. h. ehe der Fötus "lebensfähig"
ist, sowie die Verzögerung der vorzeitigen Geburt umfassen.
Die letztere Bezeichnung wird auch manchmal auf die vorzeitigen
Wehen angewendet, die in späteren Stadien der Schwangerschaft auftreten,
wenn der Fötus als "lebensfähig" angesehen wird. In jedem
Fall werden die Mittel als prophylaktische Mittel verabreicht, indem
ihre Verabreichung den Beginn der Geburt zu verhindern vermag.
Diese Verabreichung ist besonders zweckmäßig bei Behandlung von
Frauen, bei denen bereits spontane Aborte, Fehlgeburten oder vorzeitige
Geburten aufgetreten sind. Eine solche Verabreichung ist
auch zweckmäßig, wenn es klinische Anzeichen dafür gibt, daß die
Schwangerschaft vor diesem Zeitpunkt beendet werden könnte und
wenn die Verabreichung als günstig für Mutter und/oder Fötus angesehen
wird.
Bei Tieren kann diese Behandlung auch angewendet werden, um die
Geburten bei einer Gruppe von tragenden Tieren zu synchronisieren,
so daß sie zum gleichen Zeitpunkt oder ungefähr gleichen Zeitpunkt
eintreten oder an einem besonderen Zeitpunkt und/oder gewünschten
Ort oder in der Nähe desselben eintreten, wenn sie besser behandelt
werden können.
Die hier verwendete Bezeichnung "das Hinausschieben der Geburt"
soll die Verzögerung der Geburt umfassen, die durch Verabreichung
der Verbindungen von Formel (A) oder ihrer l-Säureisomeren und
pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Ester und Salze nach
Beginn der Kontraktionen des Uterusmuskels verursacht wird. Der
Zustand der Patientin, einschließlich des Zeitpunkts innerhalb
der Schwangerschaft, an welchem die Kontraktionen begonnen haben,
deren Schwere und deren bisherige Dauer, beeinflussen die durch
die Verabreichung der vorliegenden Verbindungen erzielten Ergebnisse.
Die Wirkung kann z. B. darin bestehen, daß die Intensität
und/oder Dauer der Kontraktionen verringert wird (wodurch der
eigentliche Geburtsvorgang "verlängert" wird) oder daß die Kontraktionen
überhaupt beendet werden. In jedem Falle besteht die
Wirkung darin, die Schwangerschaft zu verlängern, obgleich die
Wirkung je nach dem Zustand der Patientin, wie oben erwähnt,
geringer oder unter geeigneten Umständen etwas größer sein kann.
Eine derartige Verabreichung kann dazu dienen, einen spontanen
Abort zu verhindern, die Geburt leichter und/oder weniger schmerzhaft
für die Mutter zu machen oder das Eintreten der Geburt an
einem geeigneteren Zeitpunkt und/oder Ort zu verursachen.
In jedem Fall sollte die Verabreichung der Verbindungen von Formel
(A) und ihrer l-Säureisomeren und pharmazeutisch annehmbaren,
nicht-toxischen Ester und Salze für die oben genannten Zwecke mit
der besten und/oder akzeptierten medizinischen bzw. veterinärmedizinischen
Praxis übereinstimmen, um den Nutzen für Mutter und
Fötus zu optimieren. Z. B. sollte die Verabreichung nicht so lange
über den Geburtstermin hinaus fortgesetzt werden, daß der Fötus
im Uterus stirbt.
Bei der praktischen Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren
wird eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Formel
(A) oder ihrer l-Säureisomeren und pharmazeutisch annehmbaren,
nicht-toxischen Ester und Salze oder ein pharmazeutisches Präparat,
das diese enthält, dem schwangeren Menschen oder Säugetier
in üblicher, akzeptierter Weise verabreicht. Die Verbindungen
können einzeln oder in Kombination mit einer anderen Verbindung
oder anderen Verbindungen der oben definierten Art oder
mit anderen pharmazeutischen Mitteln oder Hilfsstoffen
verabreicht werden. Die Verbindung(en) oder Präparate können oral
oder parenteral in Form von festen, halbfesten oder flüssigen
Darreichungsformen verabreicht werden. Gewöhnlich erfolgt die Verabreichung
mittels eines pharmazeutischen Präparates, das die
pharmazeutisch wirksame Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutische
Träger oder Hilfsstoffe enthält.
Die zu verabreichenden pharmazeutischen Präparate können z. B. in Form
von Tabletten für die orale Verabreichung, Tabletten oder Suppositorien
zur Einführung in Vagina oder Uterus, Pillen, Kapseln,
flüssigen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen, vorzugsweise in
Dosierungsformen, die für die einfache Verabreichung genauer
Dosen geeignet sind. Übliche, nicht-toxische, feste Träger sind
z. B. pharmazeutische Arten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat,
Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Gelatine,
Saccharose oder Magnesiumcarbonat. Die oben genannten Verbindungen
können als Suppositorien formuliert werden, indem man z. B. Polyalkylenglykole,
wie Polypropylenglykol, als Träger verwendet.
Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z. B.
hergestellt werden, indem man eine Verbindung der oben genannten
Art und übliche pharmazeutische Hilfsstoffe in einem Träger, wie
z. B. Wasser, physiologische Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose, Glycerin
oder Äthanol, löst oder dispergiert, um so eine Lösung
oder Suspension zu bilden. Gegebenenfalls kann das zu verabreichende
pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nicht-toxischer Hilfssubstanzen,
wie Netzmittel, Emulgatoren oder pH-Puffermittel,
z. B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat oder Triäthanolaminoleat,
enthalten. Verfahren zur Herstellung derartiger Darreichungsformen
sind bekannt oder für den Fachmann offensichtlich (vgl. z. B.
Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Comp.,
Easton, Pa., 14. Aufl., 1970). Das zu verabreichende Präparat oder
die Formulierung enthält in jedem Fall eine wirksame Menge des oder
der Wirkstoffe, die den Beginn der Geburt verzögern oder die
Geburt hinausschieben, falls die Kontraktionen des Uterus bereits
begonnen haben. Im allgemeinen wird eine tägliche Dosis von
0,5 bis etwa 25 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht verabreicht,
wobei die Verabreichung in Form einer einzigen täglichen Dosis
oder in bis zu drei oder vier geringeren Dosen, die in regelmäßigen
Abständen während des Tages gegeben werden, erfolgt.
Die verabreichte Menge des Wirkstoffes hängt selbstverständlich
von seiner relativen Aktivität ab.
Der folgende Versuch und die Beispiele veranschaulichen die vorliegende
Erfindung. Die Abkürzung "t. l. c." bedeutet "Dünnschichtchromatographie",
und alle in bezug auf Flüssigkeiten verwendeten
Mischungsverhältnisse sind Volumenverhältnisse. Falls
notwendig, werden Beispiele wiederholt, um zusätzliches Material
für nachfolgende Beispiele herzustellen; wenn nicht anders angegeben,
werden die Reaktionen bei Zimmertemperatur (20-30°C)
durchgeführt.
A. Eine Lösung aus 10 g N-Methylpyrrol-2-carbonsäure in 20 ccm
wasserfreiem Benzol wurde mit 11,5 ccm Thionylchlorid behandelt
und die Reaktionsmischung 16 Stunden unter wasserfreien Bedingungen
zum Rückfluß erhitzt. Benzol und überschüssiges Thionylchlorid
wurden abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem
Druck destilliert, wodurch man 7,88 g N-Methylpyrrol-2-carbonylchlorid
mit einem Kp.5mm79,84°C erhielt.
B. Unter einer Argonatmosphäre wurden 7,88 g N-Methylpyrrol-2-
carbonylchlorid und 400 ccm wasserfreies Benzol gemischt. Die
Lösung wurde in einem Eis-Wasser-Bad auf 5°C abgekühlt und wasserfreies
Dimethylamin langsam durch die Lösung geleitet. Man ließ
die Temperatur der Reaktionsmischung langsam auf Zimmertemperatur
ansteigen und leitete Dimethylamin weitere 5 Minuten durch.
Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, die organische
Phase wurde abgetrennt und mit 50 ccm 10%iger wäßriger
Salzsäure, 50 ccm gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal
mit je 50 ccm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der
organische Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
mit Tierkohle entfärbt und unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft, wodurch man 8 g N,N-Dimethyl-1-methylpyrrol-2-carboxamid
als Öl mit den folgenden physikalischen Konstanten
erhielt:
U. V. λ 221, 226 nm (ε 6900, 9300); I. R. ν 1610 cm-1;
N. M. R. δ 3.08 (s, 6 H), 3.70 (s, 3 H), 5.87-6.05 (m, 1 H), 6.17-6.35 (m, 1 H), 6.47-6.65 ppm (m, 1-H).
Durch Wiederholung der obigen Verfahren unter Verwendung von N-Äthylpyrrol-2-carbonsäure, N-Propylpyrrol-2-carbonsäure und N-Butylpyrrol-2-carbonsäure als Ausgangsmaterialien erhielt man N,N-Dimethyl-1-äthylpyrrol-2-carboxyamid, N,N-Dimethyl-1-propylpyrrol- 2-carboxamid bzw. N,N-Dimethyl-1-butylpyrrol-2-carboxyamid.
U. V. λ 221, 226 nm (ε 6900, 9300); I. R. ν 1610 cm-1;
N. M. R. δ 3.08 (s, 6 H), 3.70 (s, 3 H), 5.87-6.05 (m, 1 H), 6.17-6.35 (m, 1 H), 6.47-6.65 ppm (m, 1-H).
Durch Wiederholung der obigen Verfahren unter Verwendung von N-Äthylpyrrol-2-carbonsäure, N-Propylpyrrol-2-carbonsäure und N-Butylpyrrol-2-carbonsäure als Ausgangsmaterialien erhielt man N,N-Dimethyl-1-äthylpyrrol-2-carboxyamid, N,N-Dimethyl-1-propylpyrrol- 2-carboxamid bzw. N,N-Dimethyl-1-butylpyrrol-2-carboxyamid.
N-Propylpyrrol-2-carbonsäure und N-Butylpyrrol-2-carbonsäure
wurden durch Umsetzung von N-Propylpyrrol bzw. N-Butylpyrrol mit
Trichloracetylchlorid unter Bildung der entsprechenden 2-Trichloracetylpyrrole
und durch anschließende basische Behandlung hergestellt
(vgl. Lieb. Ann. Chem. 721, Seite 105 (1969)).
Nach dem Verfahren von Teil B wurde das gemäß J. Org. Chem. 41,
Seite 3050 (1976) erhaltene Pyrrol-2-carbonylchlorid in N,N-Dimethylpyrrol-
2-carboxymid mit einem F. von 100,5-102°C umgewandelt.
Ein 250-ccm-Dreihalsrundkolben, der einen magnetischen Rührstab
enthielt und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trocknungsrohr
versehen war, wurde direkt (über einen der äußeren Hälse)
mittels eines Aufnahmeadapters und eines kurzen (7,5 cm) Wasserkühlers
an eine Acetalpyrolysevorrichtung angeschlossen; letztere
bestand aus einem 100-ccm-Rundkolben (der vorher mit 15,6 g Oxalsäuredihydrat
und 11,82 g Bromacetaldehyd-diäthylacetal, hergestellt
aus Vinylacetat gemäß J. Am. Chem. Soc. 66, 651 (1944) beschickt
worden war), über dem eine 15-cm-Vigreux-Kolonne montiert
war, die ein an den oben genannten Kühler angeschlossenes Thermometer
enthielt.
Der Dreihalskolben wurde mit 3,36 g Äthanolamin, das in einem Eisbad
auf 0-10°C abgekühlt worden war, beschickt und unter Rühren
tropfenweise mit 8,7 g Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat behandelt.
Es bildete sich sofort Methyl-3-carbomethoxymethyl-3(2′-hydroxyäthyl)-
aminoacrylat (III). Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad
entfernt und 100 ccm trockenes Acetonitril zugefügt. Der Pyrolyseteil
der Vorrichtung wurde in ein Ölbad gegeben und dessen Temperatur
auf 150-160°C erhöht. Die sich bildende Bromacetaldehydlösung
wurde direkt in die magnetisch gerührte Lösung des Vinylamins
(III) destilliert (Kp. 80-82°C/580 mm). Als die Destillationstemperatur
unter 80°C fiel, wurde die Pyrolysevorrichtung
abgenommen und durch einen Rückflußkühler ersetzt, der mit einem
Calciumchlorid enthaltenden Trocknungsrohr versehen war. Die
Lösung wurde 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt, das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt, und dann wurden zum
Rückstand 200 ccm Methanol und 20 g Kieselsäuregel zugefügt. Diese
Mischung wurde unter Vakuum zur Trochne eingedampft und zum Kopf
einer Kolonne aus 200 g Kieselsäuregel, das in Hexan gefüllt war,
geführt. Die Kolonne wurde dann mit 500 ccm einer 80 : 20-Mischung
aus Hexan : Äthylacetat und 9×500 ccm einer 1 : 1-Mischung aus
Hexan : Äthylacetat eluiert. Die Fraktionen 2 und 3 enthielten weniger
polare Verunreinigungen und Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat;
die Fraktionen 4-8 lieferten 4,1 g Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-
carbomethoxypyrrol-2-acetat (IV; R=H), das nach Umkristallisation
aus Äthan/Hexan einen F. von 52-54°C hatte.
Zu einer Lösung aus 4,1 g Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-
2-acetat in 35 ccm trockenem Dichlormethan (auf -10°C.
abgekühlt) wurden unter Rühren 2,65 ccm Triäthylamin und dann
tropfenweise 1,46 ccm Methansulfonylchlorid zugefügt, wobei die
Temperatur der Reaktionsmischung auf -10° bis -5°C gehalten
wurde. Der Reaktionsverlauf wurde durch t. l. c.-Analyse unter Verwendung
von 90 : 10 Chloroform : Aceton verfolgt. Als die Reaktion
beendet schien (etwa 30 Minuten nach beendeter Methansulfonylchlorid-Zugabe),
wurden langsam 10 ccm Wasser zugefügt. Die organische
Phase wurde abgetrennt, dreimal mit je 30 ccm Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Dichlormethan/Hexan
erhielt man 4,75 g Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-
carbomethoxypyrrol-2-acetat (V; R=H) mit einem F. von 99-101°C.
Eine Lösung aus 785 mg Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-
2-acetat und 1,83 g Natriumjodid in 10 ccm Acetonitril
wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung
wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft
und der Rückstand mit Wasser verrieben. Das unlösliche Material
wurde abfiltriert und luftgetrocknet, wodurch man 840 mg Methyl-
N-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (VI; R=H) mit einem
F. von 137-138°C erhielt.
Eine Lösung aus 1 g Methyl-N-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-
2-acetat in 5 ccm trockenem Dimethylformamid wurde unter einer
Argonatmosphäre mit 137 mg 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten auf Zimmertemperatur
gehalten und dann mit 100 ccm Wasser abgeschreckt. Das Produkt
wurde dreimal mit je 50 ccm Äthylacetat extrahiert, die vereinigten
Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Chromatographie
des Rückstandes auf 20 g Kieselsäuregel unter Verwendung von 4 : 1
Hexan : Äthylacetat als Eluant lieferte 500 mg Dimethyl-1,2-dihydro-
3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat (VII; R=H) mit einem
F. von 70-71°C.
Eine Lösung aus 1,80 g Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-
pyrrol-1,7-dicarboxylat in 20 ccm Methanol wurde mit einer Lösung
aus 4,48 g Kaliumhydroxid in 20 ccm Wasser behandelt und die Reaktionsmischung
6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte
Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 50 ccm
gesättigter Natriumchloridlösung behandelt. Die erhaltene Lösung
wurde mit 6 N Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 50 ccm Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
So erhielt man 1,51 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-
pyrrol-1,7-dicarbonsäure (VIII; R=H) mit einem F. von 220°C
u. Zers.
Eine Lösung aus 1,34 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1,7-
dicarbonsäure in 50 ccm Isopropanol (in einem Eisbad gekühlt) wurde
mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei die Temperatur
der Reaktionsmischung unter 50°C gehalten wurde. Dann wurde das
Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft;
zum Rückstand wurden 10 ccm Benzol zugefügt und die
Lösung nochmals unter Vakuum eingedampft, wobei dieses Verfahren
insgesamt dreimal zur vollständigen Entfernung des überschüssigen
Chlorwasserstoffs wiederholt wurde; so erhielt man 1,58 g Isopropyl-
1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure
(IX; R=H; R²=iC₃H₇), die nach Kristallisation aus Methanol/Äthylacetat
einen F. von 144-145°C hatte.
Durch Verwendung von Methanol, Äthanol, Propanol und n-Butanol
anstelle von Isopropanol im obigen Verfahren erhielt man in ähnlicher
Weise:
Methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäur-e
Äthyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure-
Propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäur-e bzw.
Butyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure-.
Methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäur-e
Äthyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure-
Propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäur-e bzw.
Butyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure-.
1,054 g Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbons-äure
wurde in einem trockenen 10-ccm-Rundhalskolben
auf 240-250°C erhitzt, wobei das Reaktionsprodukt direkt vom
Reaktionsgefäß abdestilliert wurde.. So erhielt man 745 mg Isopropyl-
1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat (X; R=H;
R²=iC₃H₇) als blaßgelbes Öl mit den folgenden physikalischen Konstanten:
U. V.: λKn 1725 cm-1;
N. M. R.: δ 1,22 (d, J =7 Hz, 6 H), 2,40-2,90 (m, 2 H), 3,60-4,20 (m, 2 H), 4,65-5,2 (m, 1 H), 5,73-5,92 (m, 1 H), 6,10 (t, J =3 Hz, 1 H), 6,43-6,53 ppm. (m, 1 H).
U. V.: λKn 1725 cm-1;
N. M. R.: δ 1,22 (d, J =7 Hz, 6 H), 2,40-2,90 (m, 2 H), 3,60-4,20 (m, 2 H), 4,65-5,2 (m, 1 H), 5,73-5,92 (m, 1 H), 6,10 (t, J =3 Hz, 1 H), 6,43-6,53 ppm. (m, 1 H).
Ein mit Kühler, Stickstoffeinlaßrohr und Gasgebläse (Blasenzähler) versehener
100-ccm-Dreihalsrundkolben wurde mit 5,0 g Isopropyl-1,2-dihydro-
3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure beschickt.
Die Vorrichtung wurde gründlicch mit Stickstoff durchgespült,
dann wurde der Stickstofffluß unterbrochen. Die Vorrichtung wurde
in ein auf 270°C erhitztes Ölbad eingetaucht und die Raktion
durch die Geschwindigkeit der Kohlendioxidentwicklung (Gasgebläse)
sowie durch t. l. c. auf Kieselsäuregel unter Verwendung von
90/10/1 Benzol : Dioxan : Essigsäure als Entwicklungslösungsmittel
verfolgt. Nach 15 Minuten war die Reaktion fast beendet. Nach
einer Stunde wurde das Gefäß aus dem Ölbad entfernt und der Inhalt
des Reaktionskolbens in einen Rundkolben mit 500 ccm Aceton übergeführt.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt
und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf 100 g
Kieselsäuregel gereinigt. Die mit 70/30 Hexan : Benzol und 50/50
Hexan : Benzol eluierten Fraktionen lieferten 2,77 g Isopropyl-1,2-
dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat (X; R=H; R²=iC₃H₇)
als Öl, dessen physikalische Konstanten mit denen von Beispiel 6
identisch waren.
Eine Lösung aus 204 mg N,N-Dimethyl-1-methylpyrrol-2-carboxyamid
in 10 ccm wasserfreiem Dichlormethan, das 307 mg Phosphoroxychlorid
enthielt, wurde 30 Minuten unter einer Argonatmosphäre
zum Rückfluß erhitzt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus
193 mg Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
in 15 ccm 1,2-Dichloräthan zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde
unter einer Argonatmosphäre 50 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf
Zimmertemperatur abgekühlt und mit einer Lösung aus 1,36 g Natriumacetat,
in 15 ccm Wasser gelöst, behandelt. Die erhaltene Mischung
wurde weitere 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, die
organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Chloroform
extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden
zweimal mit je 10 ccm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch
t. l. c. unter Verwendung von 3 : 97 Äthylacetat : Methylenchlorid als
Eluant gereinigt und lieferte 253 mg Isopropyl-5-(N-methyl-2-
pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat (XI;
R=H; R¹=CH₃; R²=iC₃H₇) als blaßgelbes Öl mit den folgenden physikalischen
Konstanten:
U. V. g 260-275 (Schulter), 330 nm (ε 4790, 19500); I. R. ν 1735, 1600 cm-1;
N. M. R. δ 1,27 (d, 6 H J =6 Hz), 2,50-3,10 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,92 (dd, 1 H, J AX =6 Hz, J BX =7 Hz; H-1), 4,17-4,60 (m, 2 H), 4,95 (sept., 1 H, J=6 Hz), 5,85-6,20 (m, 2 H), 6,60-7,87 ppm (m, 3 H), M. S. m/e 300 (M⁺).
U. V. g 260-275 (Schulter), 330 nm (ε 4790, 19500); I. R. ν 1735, 1600 cm-1;
N. M. R. δ 1,27 (d, 6 H J =6 Hz), 2,50-3,10 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,92 (dd, 1 H, J AX =6 Hz, J BX =7 Hz; H-1), 4,17-4,60 (m, 2 H), 4,95 (sept., 1 H, J=6 Hz), 5,85-6,20 (m, 2 H), 6,60-7,87 ppm (m, 3 H), M. S. m/e 300 (M⁺).
Eine Mischung aus 1,2 g Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrrol)-1,2-dihydro-
3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat, 1,1 g Kaliumcarbonat
und 25 ccm einer 4 : 1 Methanol : Wasser-Mischung wurde unter einer
Stickstoffatmosphäre 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ccm Wasser
aufgenommen und dreimal mit je 10 ccm Äthylacetat extrahiert. Die
wäßrige Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure angesäuert und zehnmal
mit je 15 ccm Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte
wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus
Methylenchlorid-Äther-Hexan erhielt man 636 mg 5-(N-Methyl-2-
pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure
[(A); R=H, R¹=CH₃] mit einem F. von 161-161,5°C.
Nach den Verfahren von Beispiel 6 oder 7 wurden die übrigen, in
Beispiel 5 erhaltenen Verbindungen umgewandelt in:
Methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
Äthyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
Propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat und
Butyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat.
Methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
Äthyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
Propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat und
Butyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat.
Nach Kondensation dieser Verbindungen mit N,N-Dimethyl-1-methylpyrrol-
2-carboxyamid gemäß Beispiel 8 erhielt man die folgenden
Verbindungen:
Methyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat
Äthyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat
Propyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- carboxylat und
Butyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat.
Methyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat
Äthyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat
Propyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- carboxylat und
Butyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat.
Beispiel 8 wurde unter Verwendung von 1,5 molaren Äquivalenten an
N,N-Dimethylpyrrol-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-1-äthylpyrrol-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-1-propylpyrrol-2-carboxamid und
N,N-Dimethyl-1-butylpyrrol-2-carboxamid
anstelle von N,N-Dimethyl-1-methylpyrrol-2-carboxamid wiederholt und lieferte so:
Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat; F. 131,5-132,5°C.
Isopropyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-- 1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-propyl- 2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat und
Isopropyl-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-- 1-carboxylat.
N,N-Dimethylpyrrol-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-1-äthylpyrrol-2-carboxamid
N,N-Dimethyl-1-propylpyrrol-2-carboxamid und
N,N-Dimethyl-1-butylpyrrol-2-carboxamid
anstelle von N,N-Dimethyl-1-methylpyrrol-2-carboxamid wiederholt und lieferte so:
Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat; F. 131,5-132,5°C.
Isopropyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-- 1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-propyl- 2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat und
Isopropyl-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-- 1-carboxylat.
Nach Hydrolyse der Isopropylestergruppe nach dem Verfahren von
Beispiel 9 erhielt man die entsprechenden freien Säuren, nämlich:
5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure; F. 217-218°C
5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Propyl-2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carbonsäure und
5-(N-Butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carbonsäure.
5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure; F. 217-218°C
5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Propyl-2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carbonsäure und
5-(N-Butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carbonsäure.
Ein 250-ccm-Dreihalsrundkolben, der einen magnetischen Rührstab
enthielt und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trocknungsrohr
versehen war, wurde mit 3,36 g Äthanolamin (in einem Eisbad
auf 0°C abgekühlt) beschickt und tropfenweise unter Rühren mit
8,7 g Dimethyl-1,3-aceton-dicarboxylat behandelt. Es bildete
sich sofort Methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2′-hydroxyäthyl)-
aminoacrylat (III). Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt,
und es wurden 80 ccm trockenes Acetonitril zugefügt. Dann
wurde die Reaktionsmischung tropfenweise mit 6,75 g Bromacetaldehyd
in 20 ccm Acetonitril behandelt und anschließend 2 Stunden
auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter
vermindertem Druck entfernt, und zum Rückstand wurden 200 ccm
Methanol und 20 g Kieselsäuregel zugefügt. Diese Mischung wurde
unter Vakuum zur Trockne eingedampft und in den Kopf einer
Säule aus 200 g Kieselsäuregel gegeben, das in Hexan gefüllt
war, wobei die Säule mit Hexan : Äthylacetat-Mischungen eluiert
wurde. Die mit 1 : 1 Hexan : Äthylacetat eluierten Fraktionen lieferten
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat
(IV; R=H), das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch
ist.
Zu einer Lösung aus 6 ccm Äthanolamin in 5 ccm Wasser wurde in
einem Anteil 1,74 g Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat zugefügt.
Die erhaltene Mischung wurde schnell auf -10°C abgekühlt und
tropfenweise innerhalb von 15 Minuten unter Rühren mit 1,67 ccm
1-Bromaceton behandelt, wobei die Reaktionsmischung auf einer
Temperatur nicht über 40°C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe
wurde die dunkle Reaktionsmischung eine weitere Stunde bei
Zimmertemperatur gerührt und dann in eine Mischung aus Salzsäure
und Eis gegossen, mit festem Natriumchlorid gesättigt und dreimal
mit je 100 ccm Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte wurden mit kaltem Wasser neutral gewaschen, mit
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes
auf 30 g Kieselsäuregel unter Verwendung von 70 : 30
Hexan : Äthylacetat als Eluant erhielt man 890 mg kristallines
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat
(IV; R=CH₃), das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan
einen F. von 78°C hatte.
Wurden anstelle von 1-Bromaceton 1-Brom-2-butanon, 1-Brom-2-pentanon,
1-Brom-2-hexanon oder die entsprechenden 1-Chlorderivate
verwendet, dann erhielt man in ähnlicher Weise:
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-äthylpyrrol-2-acetat
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-propylpyrrol-2- acetat und
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-butylpyrrol-2-acetat.
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-äthylpyrrol-2-acetat
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-propylpyrrol-2- acetat und
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-butylpyrrol-2-acetat.
Zu einer Lösung aus 7,7 g Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-
4-methylpyrrol-2-acetat in 200 ccm trockenem Dichlormethan
(auf 0°C abgekühlt) wurden unter Rühren 4,24 ccm Triäthylamin
und 2,4 ccm Methan-sulfonylchlorid zugefügt. Die Reaktionsmischung
wurde 15 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten und dann mit Wasser
verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, dreimal mit
je 30 ccm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Nach Kristallisation des Rückstandes aus Methanol erhielt man
9,04 g Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-
2-acetat (V; R=CH₃) mit einem F. von 81°C.
Eine Lösung aus 9,067 g Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxy-
4-methylpyrrol-2-acetat in 250 ccm trockenem Acetonitril wurde
mit 20,23 g Natriumjodid behandelt und die erhaltene Mischung
8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel
unter vermindetem Druck bis zur Trockne abgedampft und der Rückstand
in 100 ccm Dichlormethan aufgenommen. Die organische
Lösung wurde zweimal mit je 40 ccm Wasser gewaschen, mit wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft. Nach Kristallisation des festen Rückstandes
aus Hexan-Äther erhielt man 9,13 g Methyl-N-(2-jodäthyl)-3-
carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat (VI; R=CH₃) mit einem F.
von 103°C.
Zu einer Suspension aus 660 mg Natriumhydrid in 250 ccm trockenem
Dimethylformamid (auf 0°C abgekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre
gehalten) wurden unter Rühren 9,13 g Methyl-N-
(2-jodäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat zugefügt.
Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt
und dann mit 250 ccm Wasser abgeschreckt. Das Produkt wurde
dreimal mit je 100 ccm Benzol extrahiert, die vereinigten Extrakte
zweimal mit je 100 ccm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Nach Chromatographie des Rückstandes auf 200 g Kieselsäuregel
unter Verwendung von 70 : 30 Hexan : Äthylacetat als
Eluant erhielt man 4,56 g Dimethyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-
pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat (VII; R=CH₃), das nach
Umkristallisation aus Äther-Hexan einen F. von 71°C hatte.
Eine Lösung aus 3,81 g Dimethyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-
1,7-dicarboxylat in 30 ccm Methanol wurde mit
einer Lösung aus 8,96 g Kaliumhydroxid in 15 ccm Wasser behandelt
und die Reaktionsmischung 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann
wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt, die wäßrige
Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 20%iger Salzsäure
angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit
Wasser gewaschen, in einem Ofen getrocknet und aus Methanol umkristallisiert;
so erhielt man 2,55 g 1,2-Dihydro-6-methyl-3H-
pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarbonsäure (VIII; R=CH₃) mit einem
F. von 200-230°C u. Zers.
Eine Lösung aus 3,8 g 1,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-
1,7-dicarbonsäure in 100 ccm frisch destilliertem Isopropanol
wurde auf -10°C abgekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff
gesättigt. Dann wurde das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung
3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ccm
Äthylacetat gelöst und die Lösung zweimal mit je 100 ccm gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Wasser
erhielt man 3,74 g Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-
pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure (IX; R=CH₃;
R²=iC₃H₇) mit einem F. von 160°C.
8 g Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-
carboxylat-7-carbonsäure wurde in einer Destillationsvorrichtung
etwa 1 Stunde auf 240°C erhitzt. Im Verlauf der Decarboxylierung
destillierte ein hellgelbes Öl und lieferte so 4,61 g Isopropyl-
1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
(X; R=CH₃; R²=iC₃H₇). Diese Substanz ist an der Luft bei Zimmertemperatur
sehr unstabil und sollte sofort in der nächsten Stufe
verwendet werden; sie hatte die folgenden physikalischen Konstanten:
UV λ 226, 250 (Schulter) nm. (ε 4900, 2240); I. R. ν 171 cm-1;
nmr δ 1,22 (d, 6 H, J =6 Hz; Ester CH₃), 2,03 (s, 3 H; Ring CH₃), 2,42-2,93 (m, 2 H; CH₂), 3,55-4,17 (m, 3 H; NCH₂, CHCO), 4,92 (sept., 1 H, J =6 Hz; CH des Esters), 5,66 (s, 1 H; H-3), 6,25 (s, 1 H; H-5);
UV λ 226, 250 (Schulter) nm. (ε 4900, 2240); I. R. ν 171 cm-1;
nmr δ 1,22 (d, 6 H, J =6 Hz; Ester CH₃), 2,03 (s, 3 H; Ring CH₃), 2,42-2,93 (m, 2 H; CH₂), 3,55-4,17 (m, 3 H; NCH₂, CHCO), 4,92 (sept., 1 H, J =6 Hz; CH des Esters), 5,66 (s, 1 H; H-3), 6,25 (s, 1 H; H-5);
Gemäß Beispiel 8 wurde Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-
1-carboxylat mit N,N-Dimethyl-1-methylpyrrol-
2-carboxamid kondensiert und lieferte Isopropyl-5-(N-methyl-2-
pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
(XI; R und R¹=CH₃; R²=iC₃H₇).
Wurden anstelle von N,N-Dimethyl-1-methylpyrrol-2-carboxyamid
die in Beispiel 11 genannten N,N-Dimethylpyrrol-2-carboxamide
verwendet, dann erhielt man in ähnlicher Weise:
Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrro-l- 1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-propyl-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat und
Isopropyl-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.
Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrro-l- 1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-propyl-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat und
Isopropyl-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.
Nach den Verfahren von Beispielen 14, 15 und 16 erhielt man durch
Verwendung von Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-äthylpyrrol-
2-acetat, Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-
propylpyrrol-2-acetat und Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-
4-butylpyrrol-2-acetat als Ausgangsmaterialien anstelle von
Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat
die folgenden Endprodukte:
Isopropyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat und
Isopropyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat.
Isopropyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat und
Isopropyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat.
Gemäß Beispiel 8 wurden die in Beispiel 18 erhaltenen Verbindungen
mit den N,N-Dimethyl-2-pyrrolamidreaktionsteilnehmern von
Beispielen 8 und 11 kondensiert und lieferten die entsprechenden
5-Pyrroylderivate, wie z. B. u. a.:
Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2--a]pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol--1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat und
Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-- 1-carboxylat.
Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2--a]pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol--1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat und
Isopropyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-- 1-carboxylat.
Eine Lösung aus 500 mg Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-
dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat in 15 ccm
Methanol wurde mit einer Lösung aus 1,05 g Kaliumcarbonat in
8 ccm Wasser behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter einer
Stickstoffatmosphäre 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ccm
10%iger wäßriger Salzsäure und 50 ccm Wasser aufgenommen und
die erhaltene Mischung dreimal mit je 50 ccm Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft
und lieferten 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-
pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure [(A); R und R¹=CH₃].
In ähnlicher Weise wurden die restlichen Isopropylesterverbindungen
von Beispiel 17 und die Verbindungen von Beispiel 19 in
die entsprechenden freien Säuren umgewandelt, nämlich:
5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-- 1-carbonsäure
5-(N-Butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure und
5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-- 1-carbonsäure
5-(N-Butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure und
5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
Eine Lösung aus 200 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-
methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure in 5 ccm Methylenchlorid
wurde mit überschüssigem ätherischen Diazomethan behandelt
und die Reaktionsmischung 30 Minuten auf Zimmertemperatur
gehalten. Die Lösungsmittel und das überschüssige Reagenz wurden
unter vermindertem Druck eliminiert und der Rückstand aus Äthylacetat/Methanol
kristallisiert, wodurch man Methyl-5-(N-Methyl-2-
pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
erhielt.
Durch Verwendung von Diazoäthan und Diazopropan anstelle von
Diazomethan erhielt man in ähnlicher Weise Äthyl-5-(N-methyl-2-
pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat
bzw. Propyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-
pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat.
In ähnlicher Weise wurden die übrigen, in Beispiel 20 erhaltenen,
freien Säuren in die entsprechenden Methyl-, Äthyl- und Propylester
umgewandelt.
Eine Lösung aus 300 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-
pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure in 5 ccm Isoamylalkohol wurde
mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 24 Stunden wurde der überschüssige
Alkohol unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand
durch Chromatographie auf Tonerde gereinigt, wodurch man Isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrro
lo[1,2-a]pyrrol-
1-carboxylat erhielt.
In ähnlicher Weise wurden durch Verwendung anderer Alkohole,
wie Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl- oder Dodecylalkohol, anstelle
von Isoamylalkohol andere Ester, wie der Pentyl-, Hexyl-,
Octyl-, Nonyl- oder Doedcylester, der 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-
1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure hergestellt.
Nach demselben Verfahren wurden die in Beispielen 11 und 20 erhaltenen,
freien Säuren mit dem entsprechenden Alkohol verestert
und lieferten so die entsprechenden Ester, wie z. B.
Pentyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-- carboxylat
Hexyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat
Octyl-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat
Dodecyl-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat
Isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a-]pyrrol- 1-carboxylat
Nonyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyr-rol-1- carboxylat
Isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carboxylat
Pentyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[1,2-a]py-rrol- 1-carboxylat
Hexyl-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]py-rrol- 1-carboxylat und
Dodecyl-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carboxylat
Pentyl-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-- carboxylat
Hexyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat
Octyl-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat
Dodecyl-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat
Isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a-]pyrrol- 1-carboxylat
Nonyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyr-rol-1- carboxylat
Isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carboxylat
Pentyl-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[1,2-a]py-rrol- 1-carboxylat
Hexyl-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]py-rrol- 1-carboxylat und
Dodecyl-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carboxylat
Zu einer Lösung aus 300 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-
3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure in 5 ccm Methanol wurde
1 molares Äquivalent Natriumhydroxid in Form einer 0,1-N-Lösung
zugefügt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abgedampft und der Rückstand in 2 ccm Methanol aufgenommen und
mit Äther ausgefällt; so erhielt man rohes Natrium-5-(N-methyl-
2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat,
das aus Äthylacetat-Hexan kristallisiert werden kann.
Durch Verwendung von Ammoniumhydroxid und Kaliumhydroxid anstelle
von Natriumhydroxid wurden andere Salze, z. B. das Ammonium- und
Kaliumsalz, der 5-N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-
1-carbonsäure hergestellt.
In ähnlicher Weise können die anderen, in Beispielen 11 und 20 erhaltenen
5-substituierten 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-
1-carbonsäureverbindungen in die entsprechenden Natrium-, Kalium-
und Ammoniumsalze umgewandelt werden, wie z. B.
Natrium-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1- carboxylat
Natrium-5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carboxylat
Kalium-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-- carboxylat
Ammonium-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-- 1-carboxylat
Natrium-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-- 1-carboxylat
Natrium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a-]-pyrrol- 1-carboxylat
Ammonium-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[1,2-a]--pyrrol- 1-carboxylat
Kalium-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carboxylat
Natrium-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]--pyrrol- 1-carboxylat
Kalium-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]--pyrrol- 1-carboxylat und
Ammonium-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-- 1-carboxylat.
Natrium-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1- carboxylat
Natrium-5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carboxylat
Kalium-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-- carboxylat
Ammonium-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-- 1-carboxylat
Natrium-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-- 1-carboxylat
Natrium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a-]-pyrrol- 1-carboxylat
Ammonium-5-(N-äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo[1,2-a]--pyrrol- 1-carboxylat
Kalium-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol- 1-carboxylat
Natrium-5-(N-propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]--pyrrol- 1-carboxylat
Kalium-5-(N-butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo[1,2-a]--pyrrol- 1-carboxylat und
Ammonium-5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-- 1-carboxylat.
Zu einer Lösung aus 175 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-
pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 5 ccm Methanol wurde 1
molares Äquivalent Kaliumhydroxid in Form einer 0,1-N-Lösung zugefügt
und lieferte so eine Kalium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-
dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat enthaltende Lösung.
Eine Lösung aus 40 mg Calciumcarbonat in der zum Lösen desselben
notwendigen Mindestmenge an 1 N Salzsäure wurde mit 100 mg festem
Ammoniumchlorid gepuffert, und dann wurden 5 ccm Wasser zugefügt.
Die so erhaltene, gepufferte Calciumlösung wurde dann zu einer
Lösung des Kalium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-
1-carboxylates zugegeben und der gebildete Niederschlag
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. So
erhielt man Calcium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-
1-carboxylat.
Durch Verwendung von Magnesiumcarbonat anstelle des Calciumcarbonates
erhielt man in ähnlicher Weise Magnesium-5-(N-methyl-2-
pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat.
Durch Verwendung von
5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure
5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-- 1-carbonsäure
5-(N-Propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
anstelle der 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure erhielt man die entsprechenden Calcium- und Magnesiumsalze.
Durch Verwendung von
5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure
5-(N-Äthyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Butyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-- 1-carbonsäure
5-(N-Propyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure
anstelle der 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure erhielt man die entsprechenden Calcium- und Magnesiumsalze.
Eine Lösung aus 200 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-
pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure in 15 ccm heißem Benzol
wurde mit 60 mg Isopropylamin behandelt. Die Lösung wurde auf
Zimmertemperatur abkühlen gelassen und das Produkt abfiltriert,
mit Äther gewaschen und getrocknet; so erhielt man das Isopropylaminsalz
der 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-
1-carbonsäure.
Durch Verwendung der entsprechenden Amine anstelle von Isopropylamin
können in ähnlicher Weise andere Aminsalze, z. B. das Diäthylamin-,
Äthanolamin-, Piperidin-, Tromethamin-, Cholin- und
Coffeinsalz, der 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-
1-carbonsäure hergestellt werden.
Weiter können in dieser Weise die in Beispielen 11 und 20 erhaltenen,
freien Säureverbindungen in die entsprechenden Isopropylamin-,
Diäthylamin-, Äthanolamin-, Piperidin-, Tromethamin-,
Cholin- und Coffeinsäure umgewandelt werden.
Eine Lösung aus 770 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-
pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure in 10 ccm Benzol wurde mit
580 mg Dicyclohexamin behandelt. Die Reaktionsmischung wurde
10 Minuten gerührt und der gebildete Farbstoff abfiltriert und
mit wasserfreiem Äther gewaschen; so erhielt man 965 mg des
Dicyclohexaminsalzes der 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-
pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure.
In ähnlicher Weise können die in Beispielen 11 und 20 erhaltenen,
freien Säureverbindungen in die entsprechenden Dicyclohexylaminsalze
umgewandelt werden.
Die folgenden Bestandteile wurden gründlich gemischt und zu
einzelnen, gekerbten Tabletten gepreßt:
Bestandteile | |
Menge pro Tablette (mg) | |
5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol--1-carbonsäure | |
25 | |
Maisstärke | 20 |
Lactose (sprühgetrocknet) | 153 |
Magnesiumstearat | 2 |
Die folgenden Bestandteile wurden gründlich gemischt und zu
einzelnen, gekerbten Tabletten gepreßt:
Bestandteile | |
Menge pro Tablette (mg) | |
5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure | |
200 | |
Maisstärke | 50 |
Lactose | 145 |
Magnesiumstearat | 5 |
100 mg (l)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-
1-carbonsäure wurden anstelle der 200 mg der (dl) Verbindung
des obigen Präparates verwendet.
Die folgenden Bestandteile wurden gemischt und in eine Kapsel
mit harter Gelatinehülle eingeführt:
Bestandteile | |
Menge pro Kapsel (mg) | |
Natrium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat | |
108 | |
Lactose | 15 |
Maisstärke | 25 |
Magnesiumstearat | 2 |
Die folgenden Bestandteile wurden gemischt und in eine Kapsel
mit harter Gelatinehülle eingeführt:
Bestandteile | |
Menge pro Kapsel (mg) | |
Calcium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat | |
115 | |
Lactose | 93 |
Maisstärke | 40 |
Magnesiumstearat | 2 |
Die folgenden Bestandteile wurden innig gemischt und zu einzelnen,
gekerbten Tabletten gepreßt:
Bestandteile | |
Menge pro Tablette (mg) | |
Isopropylammonium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat | |
245 | |
Maisstärke | 75 |
Lactose | 175 |
Magnesiumstearat | 5 |
Die folgenden Bestandteile wurden gemischt und in eine Kapsel
mit harter Gelatinehülle Nr. 1 eingeführt:
Bestandteile | |
Menge pro Kapsel (mg) | |
Isopropyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro--3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat | |
25 | |
Lactose | 125 |
Die folgenden Bestandteile wurden gründlich gemischt und zu
einzelnen gekerbten Tabletten verarbeitet, wobei alle 3-4
Stunden eine Tablette verabreicht wurde:
Bestandteile | |
Menge pro Tablette (mg) | |
5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure | |
300 | |
Sucrose | 300 |
Die folgenden Bestandteile wurden gründlich gemischt und zu
einzelnen, gekerbten Tabletten gepreßt:
Bestandteile | |
Menge pro Tablette (mg) | |
Isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat | |
254 | |
Maisstärke | 50 |
Lactose | 190 |
Magnesiumstearat | 6 |
Die folgenden Bestandteile wurden gemischt und in eine Kapsel
mit harter Gelatinehülle eingeführt:
Bestandteile | |
Menge pro Kapsel (mg) | |
5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure | |
100 | |
Lactose | 148 |
Dextrose | 2 |
Anstelle der 100 mg der (dl) Verbindung des obigen Präparates
wurden 50 mg (l)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-
1-carbonsäure verwendet.
Die folgenden Bestandteile wurden gemischt und in eine Kapsel
mit harter Gelatinehülle eingeführt:
Bestandteile | |
Menge pro Kapsel (mg) | |
Methyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat | |
158 | |
Lactose | 92 |
Die obigen Bestandteile wurden gemischt und zu einzelnen Tabletten
gepreßt:
Bestandteile | |
Menge pro Tablette (mg) | |
Isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat | |
127 | |
Lactose | 91 |
Maisstärke | 25 |
Magnesiumstearat | 2 |
Gelatine | 5 |
Die folgenden Bestandteile wurden gründlich gemischt und zu einzelnen, gekerbten Tabletten gepreßt:
Bestandteile | |
Menge pro Tablette (mg) | |
Calcium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat | |
230 | |
Maisstärke (Paste) | 40 |
Maisstärke | 50 |
Magnesiumstearat | 2 |
Lactose | 178 |
Die folgenden Bestandteile wurden gründlich gemischt und zu
einzelnen, gekerbten Tabletten gepreßt:
Bestandteile | |
Menge pro Tablette (mg) | |
Natrium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat | |
217 | |
Maisstärke | 50 |
Magnesiumstearat | 2 |
Gelatine | 226 |
Lactose | 5 |
Die folgenden Bestandteile wurden gemischt und in eine Kapsel
mit harter Gelatinehülle eingeführt:
Bestandteile | |
Menge pro Kapsel (mg) | |
Isopropylammonium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat | |
122 | |
Maisstärke | 30 |
Lactose | 98 |
Die folgenden Bestandteile wurden gemischt und in eine Kapsel
mit harter Gelatinehülle eingeführt:
Bestandteile | |
Menge pro Kapsel (mg) | |
Isoamyl-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat | |
32 | |
Lactose | 101 |
Maisstärke | 15 |
Magnesiumstearat | 2 |
Es wurde ein injizierbares, auf pH 7 gepuffertes Präparat der
folgenden Zusammensetzung hergestellt:
5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure|0,2 | |
K₂HPO₄ Puffer (0,4 M Lösung) | 2 ccm |
KOH (1 N) | q. s. auf pH 7 |
dest. steriles Wasser | q. s. auf 20 ccm |
Anstelle von 0,2 g der (dl) Verbindung des obigen Präparates
wurde 0,1 g (l)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-
1-carbonsäure verwendet.
Es wurde ein Suppositorium von insgesamt 2,8 g mit der folgenden
Zusammensetzung hergestellt:
5-(N-2-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure|25 mg | |
Triglyceride von gesättigten Pflanzenfettsäuren | Rest |
Anstelle von 25 mg der (dl) Verbindung des obigen Präparates
wurden 12,5 mg (l)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-
1-carbonsäure verwendet.
Es wurde eine orale Suspension für pädiatrische Zwecke mit der
folgenden Zusammensetzung hergestellt:
5-(N-Methyl-2-pyrrolyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure|0,1 g | |
Fumarsäure | 0,5 g |
Natriumchlorid | 2,0 g |
Methylparaben | 0,1 g |
granulierter Zucker | 25,5 g |
Sorbit (70%ige Lösung) | 12,85 g |
Modifiziertes natürliches Mg/Al-Silicat | 1,0 g |
Aromamittel | 0,035 ccm |
Färbemittel | 0,5 mg |
dest. Wasser | q. s. auf 100 ccm |
Anstelle von 0,1 g der (dl) Verbindung des obigen Präparates
wurden 0,05 g (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-
1-carbonsäure verwendet.
Für veterinäre Zwecke wurden Pulver zur örtlichen Verwendung
("powdered top dressings") der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Anstelle von 0,1 g der (dl) Verbindung des Präparates von Beispiel
45 wurde 0,05 g (l)-5-N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-
pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure verwendet, und anstelle von
1,2 g der (dl) Verbindung des Präparates von Beispiel 46 wurde
0,6 g (l)-5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-
1-carbonsäure verwendet.
Das Testmaterial wurde oral durch Magensonde in einem wäßrigen Träger zum
Zeitpunkt 0 an männliche Swiss-Webster-Mäuse von 18-20 g Gewicht verabreicht.
20 Minuten später wurde 0,25 ccm einer 0,02%igen Lösung aus Phenylchinon
intraperitoneal injiziert. Diese Lösung induziert ein sich Krümmen. Dann
wurden die Tiere während der nächsten 10 Minuten auf Krümmen beobachtet.
Endpunkt war die Gesamtzahl der sich krümmenden Mäuse und durch durchschnittliche
Anzahl von Krümmungen pro Maus.
Nach dem obigen Verfahren wurde bestimmt, daß 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-
dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure die 120fache analgetische
Wirkung von Aspirin hat.
Das Testmaterial wurde in einem suspendierten, wäßrigen Carboxymethylcelluloseträger
suspendiert. Die Konzentrationen wurden so eingestellt, daß Dosen
im Volumen von 10 ccm/kg Körpergewicht verabreicht werden können. Sechs
Gruppen aus je 6 männlichen Swisss-Webster-Mäusen wurden verwendet. Den Mäusen
wurden in oraler Einzeldosis durch Magensonde 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg
oder 1200 mg 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbon-säure
pro kg Körpergewicht verabreicht. (Die 6. Gruppe diente als
Kontrolle.) Nach der Verabreichung wurden die Mäuse 3 Wochen lang beobachtet.
Im obigen Test betrug die akute orale LD₅₀ von 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-
dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure etwa 900 mg/kg.
Claims (16)
1. 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäureverbindungen der allgemeinen
Formel (A):
in der R und R¹ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder eine C1-4-Alkylgruppe
stehen, und die einzelnen (l)- und (d)-Säureisomeren
derselben sowie ihre phramazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen C1-12-
Alkylester und Salze.
2. 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure und deren
pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze.
3. 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureisop-ropylester.
4. 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrroyl-1-carbo-nsäure
und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze.
5. 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-
carbonsäureisopropylester.
6. 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-carbon-säure
und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze.
7. 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäureisopr-opylester.
8. 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1-
carbonsäure und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze.
9. 5-(N-Methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol--
1-carbonsäureisopropylester.
10. Natrium-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol--1-carboxylat.
11. (l)-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-car-bonsäure
und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze.
12. Natrium-(l)-5-(N-methyl-2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrr-ol-
1-carboxylat.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der Formel in welcher R die Bedeutung von Anspruch 1 hat und R² für C1-4-Alkyl steht, mit einem Amid der Formel: in welcher R¹ die Bedeutung von Anspruch 1 hat, zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel: in welcher R, R¹ und R² die obige Bedeutung haben, kondensiert und gegebenenfalls
- b) die Alkylestergruppe unter Bildung der freien Säuren der Formel (A) hydrolysiert;
- c) die freien Säuren der Formel (A) in ihre entsprechenden (l)- und (d)-Säureisomeren trennt;
- d) die (d)-Säureisomeren oder ihre Salze zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (A) racemisiert;
- e) die Carbonsäurefunktion in den Verbindungen der Formel (A) oder deren (l)- oder (d)-Säureisomeren verestert oder in ein pharmazeutisch annehmbares, nicht-toxisches Salz umwandelt; und/oder
- f) die Salze der Formel (A) oder deren Isomeren in die entsprechenden freien Säuren umwandelt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation
in Anwesenheit von Phosphoroxychlorid erfolgt.
15. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12,
ausgenommen die reinen (d)-Säureisomeren
und deren Derivate, als Arzneistoffe.
16. Verwendung nach Naspruch 15 zur Behandlung von
Entzündungen, Schmerzen, Pyrexie, zum Inhibieren
einer Aggregation der roten Blutkörperchen, zur
Fibrinolyse und zur Verzögerung des Einsetzens
der Wehen bei Schwangeren.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/783,090 US4097579A (en) | 1977-03-31 | 1977-03-31 | 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a!pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2813373A1 DE2813373A1 (de) | 1978-10-05 |
DE2813373C2 true DE2813373C2 (de) | 1989-11-09 |
Family
ID=25128138
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19782813373 Granted DE2813373A1 (de) | 1977-03-31 | 1978-03-28 | Neue 1,2-dihydro-3h-pyrrolo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrrol-1-carbonsaeuren, ihre herstellung und verwendung |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4097579A (de) |
JP (1) | JPS53121792A (de) |
AU (1) | AU518169B2 (de) |
BE (1) | BE865247A (de) |
CA (1) | CA1113938A (de) |
DE (1) | DE2813373A1 (de) |
ES (2) | ES468267A1 (de) |
FR (1) | FR2385719A1 (de) |
GB (1) | GB1581411A (de) |
IE (1) | IE46506B1 (de) |
IT (1) | IT1107833B (de) |
NL (1) | NL7803378A (de) |
NZ (1) | NZ186797A (de) |
SE (1) | SE436648B (de) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4140698A (en) * | 1977-07-25 | 1979-02-20 | Syntex (Usa) Inc. | 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-nitriles |
US4232038A (en) * | 1979-08-31 | 1980-11-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-Alkylsulfinylbenzoyl- and 5-alkylsulfonylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,]pyrrole-1-carboxylic acids |
US4344943A (en) * | 1980-06-09 | 1982-08-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof |
US4456759A (en) * | 1980-10-20 | 1984-06-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-Benzoyl-7-halo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrole-1,1-dicarboxylic acids and esters thereof |
US4353829A (en) * | 1980-11-21 | 1982-10-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters |
US4434175A (en) | 1981-08-10 | 1984-02-28 | Merck & Co., Inc. | Nonsteroidal compounds as anti-inflammatory and analgesic agents |
WO1983001382A1 (en) * | 1981-10-13 | 1983-04-28 | Mroszczak, Edward | Gastrointestinal sparing thioester pro-drugs |
DE3368416D1 (en) * | 1982-02-25 | 1987-01-29 | Beecham Group Plc | Aroyl pyrrolizine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4457941A (en) * | 1982-03-22 | 1984-07-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Use of pyrrolo-pyrrole in treating microvascular diseases associated with diabetes |
US4454151A (en) * | 1982-03-22 | 1984-06-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Use of pyrrolo pyrroles in treatment of ophthalmic diseases |
US4612325A (en) * | 1982-06-08 | 1986-09-16 | Syntex (U.S.A) Inc. | 5-Aroyl-6-alkylthio-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1-carboxylic acids and use thereof as analgesics and anti-inflammatories |
US4511724A (en) * | 1982-06-10 | 1985-04-16 | Merck & Co., Inc. | 5-(Pyrrol-2-oyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrole derivatives as anti-inflammatory and analgesic agents |
JPS5910589A (ja) * | 1982-06-10 | 1984-01-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | 抗炎症剤および鎮痛剤として新規な5−(ピロ−ル−2−オイル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ〔1,2−a〕ピロ−ル誘導体 |
US4533671A (en) * | 1982-10-08 | 1985-08-06 | Merck & Co., Inc. | 5-(2,3-Dihydro-1H-pyrrolizin-5-oyl)-2-alkanoic or carboxylic acids and analogs as anti-inflammatory and analgesic agents |
US4536512A (en) * | 1982-10-08 | 1985-08-20 | Merck & Co., Inc. | 5-(2,3-Dihydro-1H-pyrrolizin-5-oyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-alkanoic or carboxylic acids and use thereof as anti-inflammatory and analgesic agents |
EP0117675B1 (de) * | 1983-02-19 | 1986-07-23 | Beecham Group Plc | Benzofuran- und Benzothiophencarbonsäurederivate |
US4622407A (en) * | 1984-04-26 | 1986-11-11 | Merck & Co., Inc. | Resolution of racemic derivatives of 5-(1-methyl-5-methylthiopyrrol-2-oyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-2-carboxylic acid and analogs |
US4988822A (en) * | 1986-05-29 | 1991-01-29 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates |
US4873340A (en) * | 1986-05-29 | 1989-10-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,1-dicarboxylates |
US4874872A (en) * | 1987-01-14 | 1989-10-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
HU198927B (en) * | 1987-01-14 | 1989-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1-/substituted aminomethyl/-octa-hydroindolo-(2,3-a)quinolizine derivatives, pharmaceutically applicable acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
US4835288A (en) * | 1987-01-14 | 1989-05-30 | Syntex Inc. | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
US4849526A (en) * | 1987-01-14 | 1989-07-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
US4874871A (en) * | 1987-03-25 | 1989-10-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing (+)-2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds |
US5110493A (en) * | 1987-09-11 | 1992-05-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Ophthalmic NSAID formulations containing a quaternary ammonium preservative and a nonionic surfactant |
US5414011A (en) * | 1987-09-11 | 1995-05-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preservative system for ophthalmic formulations |
AU7255394A (en) * | 1993-07-08 | 1995-02-06 | Cygnus Therapeutic Systems | Monolithic matrix transdermal delivery system |
US5621115A (en) * | 1996-02-21 | 1997-04-15 | Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. | Methods for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-A]pyrrole-1-carboxylic acids |
US6191285B1 (en) | 1997-07-03 | 2001-02-20 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of ketorolac tromethamine |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL293572A (de) * | 1962-06-07 | |||
US3846447A (en) * | 1972-08-03 | 1974-11-05 | Mcneilab Inc | Preparation of 5-aroyl-pyrroles and intermediates therefor |
JPS539789A (en) * | 1976-07-14 | 1978-01-28 | Syntex Inc | Production of 55*22floyl** * 55*22thenoyl** * 55*33 floyl** and 55*33thenoyl** 1*22dihydroo3hhpyroro * 1*22a*pyrolee11carboxylic acid derivative |
-
1977
- 1977-03-31 US US05/783,090 patent/US4097579A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-03-23 BE BE186219A patent/BE865247A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-27 ES ES468267A patent/ES468267A1/es not_active Expired
- 1978-03-28 GB GB12084/78A patent/GB1581411A/en not_active Expired
- 1978-03-28 DE DE19782813373 patent/DE2813373A1/de active Granted
- 1978-03-29 NZ NZ186797A patent/NZ186797A/xx unknown
- 1978-03-29 CA CA299,870A patent/CA1113938A/en not_active Expired
- 1978-03-29 SE SE7803549A patent/SE436648B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-29 IE IE605/78A patent/IE46506B1/en unknown
- 1978-03-30 JP JP3616678A patent/JPS53121792A/ja active Granted
- 1978-03-30 AU AU34611/78A patent/AU518169B2/en not_active Expired
- 1978-03-30 NL NL7803378A patent/NL7803378A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-30 FR FR7809294A patent/FR2385719A1/fr active Granted
- 1978-03-30 IT IT67706/78A patent/IT1107833B/it active
-
1979
- 1979-01-02 ES ES476535A patent/ES476535A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE7803549L (sv) | 1978-10-01 |
FR2385719B1 (de) | 1980-07-18 |
IT7867706A0 (it) | 1978-03-30 |
IE46506B1 (en) | 1983-06-29 |
JPS53121792A (en) | 1978-10-24 |
NZ186797A (en) | 1979-12-11 |
CA1113938A (en) | 1981-12-08 |
DE2813373A1 (de) | 1978-10-05 |
FR2385719A1 (fr) | 1978-10-27 |
ES468267A1 (es) | 1979-10-01 |
SE436648B (sv) | 1985-01-14 |
IE780605L (en) | 1978-09-30 |
AU518169B2 (en) | 1981-09-17 |
ES476535A1 (es) | 1979-12-01 |
IT1107833B (it) | 1985-12-02 |
AU3461178A (en) | 1979-10-04 |
US4097579A (en) | 1978-06-27 |
JPS647997B2 (de) | 1989-02-10 |
GB1581411A (en) | 1980-12-10 |
NL7803378A (nl) | 1978-10-03 |
BE865247A (fr) | 1978-09-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2813373C2 (de) | ||
EP0005205B1 (de) | Substituierte 5,6-Dimethylpyrrolo(2,3-d)pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2414680C2 (de) | Substituierte 2-Furancarbonsäuren und 2-Furancarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
DE2731678C2 (de) | ||
DE2941869C2 (de) | ||
DE2234651A1 (de) | Eckige klammer auf 1-(p-chlorbenzoyl)5-methoxy-2-methyl-3-indol eckige klammer zu acetoxyessigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln | |
DE3821317A1 (de) | Thioharnstoffderivate | |
EP0087655B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acemetacin | |
DE2731662C2 (de) | ||
DE3035688C2 (de) | ||
DE1959898A1 (de) | ortho-substituierte Phenaethylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
CH637646A5 (de) | Analgetisch wirksame triazindione, herstellungsverfahren und pharmazeutische zusammensetzungen. | |
DE2651789A1 (de) | Heterocyclische derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
EP0313935B1 (de) | Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
EP0095641B1 (de) | Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
AT369003B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 5-aroyl-1,2dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)-pyrrol-1-carbons[ure | |
AT364846B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen in stellung 5 substituierten 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a) -pyrrol-1-carbonsaeuren und von deren einzelnen 1-saeureisomeren und d-saeureisomeren | |
DE2259471C2 (de) | 2-Halogen-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido [2,3-f] [1,4] diazepinderivate | |
AT364845B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen in stellung 5 substituierten 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a) -pyrrol-1-carbonsaeuren, von deren einzelnen 1-saeureisomeren und d-saeureisomeren und von deren pharmazeutisch unbedenklichen salzen | |
EP0012801A1 (de) | 2-(1-Phenyl-2,5-cyclohexadienyl)-äthylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
AT364844B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 5-aroyl-1,2 -dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carbonsaeuren und ihren salzen | |
CH641461A5 (en) | 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives | |
DE2856722A1 (de) | Acylhydrocarbylaminoalkansaeuren, ihre herstellung und verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel | |
EP0120439B1 (de) | 7,8,9,10-Tetrahydrothieno-(3,2-e)-pyrido-(4,3-b)-indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
CH644862A5 (en) | 5-(2- and 3-furoyl)- and 5-(2- and 3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids and their salts and esters |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OB | Request for examination as to novelty | ||
OC | Search report available | ||
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |