DE2760351C2 - - Google Patents

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DE2760351C2
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Tetsuo Musashino Tokio/Tokyo Jp Suami
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Description

Die Erfindung betrifft Ureido-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Nitrosoharnstoffen.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Zwischenprodukte für die Herstellung von Nitrosoharnstoffen. Letztere Verbindungen sind wirksame Antitumormittel.
Krebs ist derzeit in den Vereinigten Staaten die zweithäufigste Todesursache. Es wird angenommen, daß der Anteil der auf Krebs beruhenden Todesfälle in der ganzen Welt in den kommenden Jahren noch ansteigt. Dies wird von verschiedenen Faktoren beeinflußt, wie der allgemein verlängerten Lebensdauer, der großen Anzahl an Menschen, die 20 bis 30 Jahre lang intensiv geraucht haben, umweltbedingter Karzinogene und der noch weit verbreiteten Verwendung verschiedener Konservierungsmittel in Nahrungsmitteln und anderen Substanzen, die dem Körper zugeführt werden.
In der Krebstherapie tendiert man nun zu einer früheren und universelleren Chemotherapie, entweder allein oder kombiniert mit Bestrahlungen und chirurgischer Behandlung, im Gegensatz zu früher, wo die Chemotherapie als letzte Hilfe bei nicht operierbaren Fällen verwendet wurde.
In der Literatur wurden verschiedene Nitroso-harnstoff-Verbindungen als wirksame therapeutische Mittel zur Behandlung von experimentell verursachten und klinischen Neoplasmen beschrieben. Die drei Verbindungen dieser Gruppe, die klinisch getestet wurden, sind BCNU [1,3-Bis(2-Chlor­ äthyl)-1-nitrosoharnstoff], CCNU [1-(2-Chloräthyl)-3- cyclohexyl-1-nitrosoharnstoff] und Methyl-CCNU [1-(2-Chlor­ äthyl)-3-(4-methylcyclohexyl)-1-nitrosoharnstoff]. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen entweder allein oder in Kombination mit anderen Mitteln gegen primäre Gehirntumoren, bösartige Melanome, Lymphome und eine Reihe bestimmter fester Tumore wirksam waren.
Johnson und Mitarbeiter beschreiben BCNU, CCNU und Methyl-CCNU und eine große Anzahl von Nitroso-harnstoff-Analoga dieser drei Verbindungen (einschließlich Verbindungen der Formel
worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet) in J. Med. Chem. 9: 892-911 (1966) und J. Med. Chem. 14: 600-614 (1971).
In letzter Zeit wurden Versuche unternommen, Nitrosoharnstoffe verschiedener Aminozucker einschließlich D-Glucosamin, 1-Amino-1-deoxy-2,3-0-isopropyliden-D-ribofuranose und 1-Amino-1-deoxy-D-ribopyranose herzustellen [vgl. beispielsweise J. Med. Chem. 18(1): 104-106 (1975) und C. R. Hebd. Seances Acad. Sci., Series D, 279(8): 703-706 und 279(18): 809-811 (1974)].
Schein et al. berichtet in Cancer Research 35: 761-765 (1975) daß Chlorzoticin, das 2-Chloräthyl-Analoge des Antikrebsantibiotikums Streptozotocin, Antitumorwirkung beim L-1210 Maus-Leukämie-System aufweist, aber eine stark verringerte Knochenmarkstoxizität bei der klinischen Anwendung, verglichen mit den drei oben beschriebenen Nitrosoharnstoff-Antikrebsmitteln, zeigt. Chlorzotocin hat die chemische Bezeichnung 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoharnstoff]-2-deoxy-D-glucopyranose und die folgende Struktur
Suami berichtet in Bull. Chem. Soc. Japan 46: 2562-2564 (1973) daß der Cyclopentanring sowohl hydrolytisch als auch enzymatisch stabiler ist als ein Ribofuranosylrest und beschreibt verschiedene Cyclopentantetrol-Analoga von Purinnucleosiden.
Die Erfindung schafft neue, wasserlösliche Ureido-Verbindungen der Formel I:
worin R eine 2′,3′,4′,5′-Tetrahydroxycyclopentyl-Gruppe bedeutet. Die Verbindungen der Formel I sind Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden N-Nitroso-Verbindungen der Formel II:
worin R eine 2′,3′,4′,5′-Tetrahydroxycyclopentylgruppe bedeutet, die das Wachstum verschiedener Tumorsysteme bei Mäusen, wie L-1210 lymphatische Leukämie, P-388 lymphatische Leukämie und Lewis Lungenkarzinosarkom, inhibieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
Man kondensiert ein 5-Amino-1,2,3,4-cyclopentantetrol mit 2-Chloräthyl-isocyanat in Wasser, einem niedermolekularen Alkohol oder Mischungen davon bei einer Temperatur von etwa -20°C bis 100°C, wobei sich eine Ureido-Verbindung der Formel I bildet.
Die Ureido-Verbindung der Formel I wird einer Nitrosierung in einem wäßrigen Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur von etwa -20°C bis 50°C unterworfen, wobei sich die gewünschte Verbindung der Formel II bildet.
Die 5-Amino-1,2,3,4-cyclopentantetrol-Ausgangsmaterialien oder deren Pentaacetyl-Derivate werden von Suami, et al. in J. Org. Chem. 38(21): 3691-3696 (1973) beschrieben. Die zehn möglichen Stereoisomeren sind zusammen mit der für die verschiedenen isomeren Formen verwendeten Nomenklatur untenstehend aufgeführt. Die Stellung und Konfiguration der Hydroxylsubstituenten wird durch die Striche ober- und unterhalb der Ebene des Cyclopentyl-Ringsystems angegeben.
Die oben aufgeführten Isomeren a bis d stellen Mesoformen dar, während e bis j racemische Diastereomere sind, von denen nur ein Enantiomeres gezeigt ist. Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, die aus den Meso-Ausgangsmaterialien der Formeln a bis d, den racemischen Isomeren der Formeln e bis j und den aufgespaltenen Epimeren der Isomeren e-j hergestellt sind.
Die 5-Amino-1,2,3,4-cyclopentantetrol-Ausgangsmaterialien erhält man aus den von Suami beschriebenen entsprechenden Pentaacetylderivaten durch Deacetylierung mit Chlorwasserstoffsäure.
Die oben beschriebene Kondensation wird in Wasser, einem niedermolekularen Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol oder in einer Wasser/niedermolekulares Alkanol-Mischung, wie wäßriges Methanol, wäßriges Äthanol, etc. durchgeführt. Die Umsetzung kann man beispielsweise in 50%igem wäßrigem Äthanol durchführen. Die Kondensationsreaktion kann in einem weiteren Temperaturbereich durchgeführt werden, d. h. von etwa -20°C bis 100°C, wird jedoch bevorzugt bei einer Temperatur um etwa Null°C und unter Rühren durchgeführt.
Die Nitrosierung der erfindungsgemäßen Ureido-Verbindungen wird nach herkömmlichen Methoden durchgeführt. So kann die Ureido-Verbindung der Formel I in einem wäßrigen Lösungsmittelsystem mit salpetriger Säure oder Verbindungen aus denen letztere entsteht, beispielsweise durch in situ Entwicklung aus einer Nitrit-Verbindung, wie Natriumnitrit, Kaliumnitrit, Amylnitrit oder Distickstofftrioxid, mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Chlorwasserstoffsäure, umgesetzt werden. Die Temperatur für die Nitrosierungsreaktion kann zwischen etwa -20°C bis 50°C variieren, liegt jedoch vorzugsweise bei etwa Null °C.
Die hierbei erhaltenen entsprechenden Nitrosoharnstoffderivate sowie deren wertvolle pharmakologische Eigenschaften als Antitumormittel werden in der DE-OS 27 09 497 beschrieben, auf deren Offenbarung im einzelnen hier Bezug genommen wird.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Amberlite® IR-120 ist ein stark saurer Kationenaustauscher mit einer Styrol-Divinylbenzol-Matrix und wird von Rohm and Haas, Washington Square, Philadelphia, Pa. hergestellt. Amberlite® IRA-400 ist ein stark basischer Anionenaustauscher mit einer Styrol-Divinylbenzol-Matrix und wird ebenfalls von Rohm und Haas hergestellt.
Beispiel 1 (1,4/2,3,5)-5-[3-(Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentante-trol (TE-5)
  • A) (1,4/2,3,5)-5-Amino-1,2,3,4-cyclopentantetrol (1,0 g) hergestellt gemäß Bull. Chem. Soc. Japan, 44, 2222 (1971) löst man in 20 ml eiskaltem Wasser und gibt 0,84 ml 2-Chloräthylisocyanat zu der Lösung, während man mit Eis kühlt und mechanisch rührt. Nach zwei Stunden zeigt sich bei Dünnschicht-Chromatographie in 50%igem wäßrigem Äthanol als Lösungsmittelsystem, daß die Reaktionsmischung kein Ausgangsmaterial mehr enthält. Man engt die Lösung bei verringertem Druck ein und löst den Rückstand in 3,0 ml Methanol. Die methanolische Lösung stellt man in einen Kühlschrank, wobei man 0,56 g Produkt erhält. Aus der Mutterlauge erhält man weitere 0,20 g Produkt. Umkristallisation aus Äthanol ergibt 0,53 g (31% Ausbeute) an (1,4/2,3,5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-ureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol, Fp. 126 bis 129°C. Analyse C₈H₁₅N₂O₅Cl:berechnet:C 37,73; H 5,94; N 11,00; Cl 13,92%; gefunden: C 37,38; H 5,85; N 10,77; Cl 13,62%.
  • B) Das Ureido-Zwischenprodukt aus Teil A) (329 mg) löst man in 5,5 ml 99%iger Ameisensäure und gibt 268 mg Natriumnitrit zu der Lösung, wobei man mit Eis kühlt und rührt. Nach einer Stunde gibt man eiskaltes Wasser zu der Lösung, worauf diese mit Amberlite IR-120 (H⁺) entionisiert und bei verringertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und erneut eingedampft. Dies wird mehrmals wiederholt, um die Ameisensäure zu entfernen. Man löst den Rückstand in absolutem Äthanol und gibt Äther zu, bis die Lösung leicht trüb ist. Man stellt die Mischung in einen Kühlschrank, wobei man 148 mg (40% Ausbeute) des in der Überschrift genannten Produkts erhält, Fp. 110-113°C (Zers.). Analyse C₈H₁₄N₃O₆Cl:berechnet:C 33,87; H 4,98; N 14,81; Cl 12,50%; gefunden: C 32,11; H 4,57; N 13,85; Cl 13,19%.
Beispiel 2 (1,2,3,4/5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentan-tetrol (TE-6)
  • A) Tetra-O-acetyl-(1,2,3,4/5)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol (2,14 g), hergestellt gemäß j. Org. Chem., 38, 3691 (1973) kocht man in 50 ml 6 n HCl 2 Stunden am Rückfluß und engt dann bei verringertem Druck ein. Man löst den Rückstand in Wasser und gibt die Lösung durch eine Kolonne Amberlite IRA-400 (Oh-). Das Eluat wird bei verringertem Druck eingedampft wobei man 0,90 g (1,2,3,4/5)-5-Amino-1,2,3,4-cyclopentantetrol als blaß gelben Sirup erhält.
  • B) Man löst das Produkt aus Teil A (0,93 g) in 17,5 ml eiskaltem Wasser und gibt 1,05 ml 2-Chloräthylisocyanat zu, wobei man mit Eis kühlt und rührt. Nach zwei Stunden wird die Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat bei verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 636 mg (42% Ausbeute) (1,2,3,4/5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-ureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol erhält, Fp. 124-128°C. Analyse C₈H₁₅N₂O₅Cl:berechnet:C 37,73; H 5,94; N 11,00; Cl 13,92%; gefunden: C 37,48; H 5,76; N 10,89; Cl 13,19%.
  • C) Die Verbindung aus Teil B (575 mg) löst man in 10 ml 99%iger Ameisensäure und gibt 467 mg Natriumnitrit zu, wobei man mit Eis kühlt und rührt. Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 1, Teil B beschrieben weiter aufbereitet, wobei man einen Sirup erhält. Man löst den Sirup in einem kleinen Volumen Äthanol und stellt die Lösung in einen Kühlschrank, wodurch man 290 mg (45% Ausbeute) des in der Überschrift genannten Produkts erhält, Fp. 109°C, (zers.) Analyse C₈H₁₄N₃O₆Cl:berechnet:C 33,87; H 4,98; N 14,81; Cl 12,50%; gefunden: C 34,82; H 5,08; N 14,13; Cl 11,94%.
Beispiel 3 DL-(1,2,4/3,5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopen-tantetrol (TE-7)
  • A) DL-(1,2,4/3,5)-5-Amino-1,2,3,4-cyclopentantetrol (1,81 g), hergestellt wie in Bull. Chem. Soc. Japan, 46, 2562 (1973) beschrieben, löst man in 34 ml eiskaltem Wasser und gibt 2,04 ml 2-Chloräthylisocyanat zu der Lösung, während man mit Eis kühlt und rührt. Nach zwei Stunden wird die Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat wird bei verringertem Druck eingedampft, wobei man einen kristallinen Rückstand erhält. Umkristallisation aus Methanol ergibt 1,90 g (62%ige Ausbeute) an DL-(1,2,4/ 3,5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-ureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol, Fp. 127-129°C. Analyse C₈H₁₅N₂O₅Cl:berechnet:C 37,73; H 5,94; N 11,00; Cl 13,92%; gefunden: C 37,85; H 5,84; N 11,01; Cl 14,07%.
  • B) Das Produkt aus Stufe A (776 mg) löst man in 14 ml 99%iger Ameisensäure und gibt 641 mg Natriumnitrit zu der Lösung, wobei man mit Eis kühlt und rührt. Die Lösung wird dann wie in Beispiel 1, Stufe B beschrieben weiterverarbeitet, wobei sich ein kristalliner Rückstand ergibt. Der Rückstand wird mit Äthanol digeriert, wobei sich 565 mg (66% Ausbeute) an DL-(1,2,4/3,5)-5-[3-(2- Chloräthyl-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol ergeben, Fp. 129-131°C (Zersetzung). Analyse C₈H₁₄N₃O₆Cl:berechnet:C 33,87; H 4,98; N 14,81; Cl 12,50%; gefunden: C 33,64; H 4,88; N 15,00; Cl 12,28%.
Beispiel 4
Arbeitet man nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 und verwendet anstelle von Tetra-0-acetyl-(1,2,3,4/5)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol eine äquimolare Menge der folgenden Ausgangsmaterialien:
Tetra-0-acetyl-DL-(1,2,3,5/4)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol,-
Tetra-0-acetyl-(1,4,5/2,3)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol,
Tetra-0-acetyl-DL-(1,3,5/2,4)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol,-
Tetra-0-acetyl-DL-(1,2,4,5/3)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol,-
Tetra-0-acetyl-(1,2,3,4,5/0)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol,
Tetra-0-acetyl-DL-(1,2,3/4,5)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol,-
Tetra-0-acetyl-DL-(1,2,5/3,4)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol,-
so erhält man jeweils die folgenden Produkte:
DL-(1,2,3,5/4)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopen-tantetrol,
(1,4,5/2,3)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentan-tetrol,
DL-(1,3,5/2,4)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopen-tantetrol,
DL-(1,2,4,5/3)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopen-tantetrol,
(1,2,3,4,5/0)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopent-antetrol,
DL-(1,2,3/4,5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopen-tantetrol und
DL-(1,2,5/3,4)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopen-tantetrol.
Die obengenannten Ausgangsmaterialien sind in der Literatur beschrieben, beispielsweise in J. Org. Chem. 31: 4154 (1966), Bull. Chem. Soc. Japan 44: 2222-2225 (1971) und J. Org. Chem. 38 (21): 3691-3696 (1973).

Claims (3)

1. Ureido-Verbindung der allgemeinen Formel I: worin R eine 2′,3′,4′,5′-Tetrahydroxycyclopentylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 5-Amino-1,2,3,4-cyclopentantetrol mit 2-Chlorethylisocyanat in Wasser, einem niedermolekularen Alkohol oder einer Mischung davon bei einer Temperatur von etwa -20°C bis etwa 100°C kondensiert.
3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Nitrosoharnstoffen der allgemeinen Formel II: worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.
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