DE2754544A1 - Dithiocarbaminsaeurederivate und diese enthaltendes arzneimittel - Google Patents
Dithiocarbaminsaeurederivate und diese enthaltendes arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Dithiocarbaminsäurederivaten
und deren Verwendung als prophylaktische und therapeutische Mittel gegen Mycoplasmose.
Mycoplasmose ist eine Krankheit des Geflügels und von Haustieren,
die durch Mycoplasma bzw. durch Mikroorganismen der PPLO-Gruppe (Pleuro-pneumonia-like organisms) verursacht wird. Haustiere und
Geflügel, insbesondere Schweine, Hühner und Truthähne, werden von dieser Krankheit befallen, welche chronische Störungen der
Atmungsorgane oder Arthritis hervorruft und somit zu schweren Schädigungen der Geflügel- und Haustierzucht führt. Die durch
Mycoplasma verursachte Krankheit führt zu einem starken Befall des Geflügels und verursacht eine Unterbrechung der Eiablage
und außerordentliche Verminderung der Befruchtungs- und Aufzuchtrate.
Diese Krankheit verursacht darüber hinaus erhebliche Schäden, wie die Verminderung des Körpergewichts von Geflügel, das
als Brathähnchen verwendet werden soll.
Das Auftreten dieser Symptome, die durch die Krankheit verursacht sind, zeigt eine von Jahr zu Jahr steigende Tendenz. Die durch
die Infektion verursachten Symptome (Mischinfektion) sind von komplizierter Natur.
Es wurde wiederholt beobachtet, daß Mycoplasma in vitro empfindlich
gegenüber Antibiotika ist, wie Tetracyclinen, Macroliden, Aminoglycosiden und dergleichen. In Jüngerer Zeit hat Tylosin,
ein zu den Macroliden gehörendes Antibiotikum, Anwendung als Mittel zur Verhütung und Heilung dieser Krankheit gefunden. Trotz
der zahlreichen Untersuchungen über die veterinärklinische Chemotherapie
durch Antibiotika oder andere antibakteriell wirkende
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Arzneimittel ist es Jedoch kaum möglich, Mycoplasma vollständig
aus dem tierischen Körper zu beseitigen.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein neues Arzneimittel
zur Verfugung zu stellen, welches bemerkenswerte Wirkung zur Verhütung und zur Heilung von verschiedenen Typen der Mycoplasmose
zeigt und das diese Wirkungen bei sehr niederer Konzentration aufweist.
Unter diesem Gesichtspunkt hat die Anmelderin verschiedene Verbindungen
synthetisiert und Screening-Tests durchgeführt, um wirksamere Mittel gegen Mycoplasmose aufzufinden. Dabei wurde
festgestellt, daß eine bestimmte neue Klasse von Dithiocarbaminsäurederivaten
der nachstehenden Formel I außerordentlich wertvolle Verbindungen sind, die in wirksamer Weise als Mittel zum
Verhindern und Heilen der Mycoplasmose angewendet werden können.
Gegenstand der Erfindung sind neue Dithiocarbaminsäurederivate
der Formel
Z | > | 8 O |
-R3 | S I |
CH2- | ||||
(I)
in der
A ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, eine Methylengruppe oder eine direkte Bindung bedeutet;
Y und Z gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe
oder ein Halogenatom stehen;
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Alkyl·
gruppe mit 1 bis A Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in dem Alkyl·
rest stehen oder beide Reste R1 und Rp gemeinsam mit dem Stickstoffatom,
mit welchem sie verknüpft sind, einen 5- bis 7-gliedri-
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gen gesättigten alicyclischen Ring bilden, der als weiteres Ringatom zusätzlich zu dem genannten Stickstoffatom ein Sauerstoffatom
aufweisen kann und der als Substituent eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2
bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylgruppe tragen kann; und
R, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aufweist, die Hydroxygruppen oder Alkoxygruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Substituenten gegebenenfalls gleich oder verschieden sind.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Arzneimittel zur Prophylaxe
und Therapie der Mycoplasmose, welches als Wirkstoff ein
Dithiocarbaminsäurederivat der Formel I aufweist und einen inerten
Träger sowie gegebenenfalls übliche Arzneimittelzusätze enthält.
Das erfindungsgemäße neue Arzneimittel eignet sich zur Behandlung der Mycoplasmose, insbesondere bei Haustieren und Geflügel.
In der vorstehenden Formel (I) bedeutet A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Methylengruppe oder eine direkte Bindung zwischen
benachbarten Kohlenstoffatomen. Y und Z können gleich oder verschieden sein und Jeweils für ein Wasserstoffatom, eine geradekettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl-,
n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, Isooctylgruppe
oder dergleichen; eine Hydroxygruppe; eine Alkoxygruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-,
n-Butoxy-, tert.-Butoxygruppe und dergleichen; oder ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom. R1 und R2
können gleich oder verschieden sein und stehen Jeweils für eine geradekettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen,
wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,
tert.-Butylgruppe und dergleichen; eine Cyclohexylgruppe; eine
Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest,
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wie eine Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropylgruppe und dergleichen; oder beide Reste R1 und R2 können gemeinsam zusammen mit dem
Stickstoffatom» mit dem sie verknüpft sind, eine 5- bis 7-gliedrige
gesättigte allcyclische Gruppe bilden, die zusätzlich zu dem Stickstoffatom als weiteres Ringatom ein Sauerstoffatom aufweisen
kann, wie eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholine-, Hexamethyleniminogruppe und dergleichen. Die genannte alicyclische
Gruppe kann außerdem gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein, die beliebig unter folgenden Gruppen ausgewählt
sein können : geradekettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, η-Butyl- oder tert.-Butylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl- oder Butoxycarbonylgruppen, oder
Benzyloxycarbonylgruppen.
R, bedeutet eine geradekettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butylgruppe und dergleichen oder eine Phenylgruppe, die mit 1 oder 2 Substituenten substituiert
sein kann, die beliebig unter einer Hydroxygruppe und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenetoff atomen, wie der Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-,
3-Methoxyphenyl-, 4-Propoxyphenyl-, 4-tert.-Butoxyphenyl-,
J-Methoxy^-hydroxyphenyl-, 3-Hydroxy-4-n-butoxyphenyl-, 2,6-Dimethoxyphenylgruppe
und dergleichen, ausgewählt sein können.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird eine neue Gruppe von Dithiocarbaminsäurederlvaten der vorstehend angegebenen Formel
I zur Verfügung gestellt. Im Hinblick auf die pharmakologische Aktivität und die Toxizität gegenüber den Wirtstieren und Geflügel
sind unter den erfindungsgemäßen Dithiocarbaminsäurederivaten I
als bevorzugt die Derivate der Formel I zu erwähnen, in denen A ein Schwefelatom bedeutet, Y und Z gleich oder verschieden sind und
jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen stehen, R1 und R2 gleich oder verschieden sind
und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine 5- bis 7-gliedrige
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gesättigte alicyclische Gruppe bilden, die als weiteres Ringatom
außer dem Stickstoffatom ein Sauerstoffatom aufweisen kann, und als Substituenten eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylgruppe besitzen kann; und in denen R, ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, die 1 oder 2 Substituenten aufweisen
kann, die gleich oder verschieden sind und die unter Hydroxygruppen
und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gewählt werden.
Zu einer noch stärker bevorzugten Gruppe gehören Derivate der Formel I, in denen A ein Schwefelatom bedeutet, Y und Z Jeweils
für sich für ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Halogenatom und vorzugsweise für ein Wasserstoffatom stehen; R1
und Rp jeweils für sich eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeuten oder gemeinsam eine Piperidino- oder Morpholinogruppe bilden und R, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 oder
2 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist, die mit 1 oder 2 der Substituenten Hydroxygruppen und/oder Methoxygruppen substituiert
sein kann, wobei diese Substituenten wahlweise gleich oder verschieden sind. Dabei bedeutet R, vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
Repräsentative Beispiele der erfindungsgemäßen Dithiocarbaminsäurederivate
I werden nachstehend aufgezählt. Erfindungsgemäß wertvolle Verbindungen sind jedoch auch die hier nicht gezeigten Verbindungen,
die unter die angegebene Formel I fallen. Die den genannten Verbindungen zur Bezeichnung zugeteilten Verbindungsnummern
werden auch nachstehend häufig zur Bezugnahme angewendet.
1 2-Dimethylthiocarbamoylthiomethyl-1-indanon
2 2-Diäthylthiocarbamoylthiomethyl-1-indanon
3 2-(1-Piperidinthiocarbonylthiomethyl)-1-
indanon
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4 2-(4-Morpholinthlocarbonylthiomethyl)-1-
indanon
5 2-(1-Pyrrolidinthiocarbonylthiomethyl)-1-
indanon
6 2-(2-JCthoxycarbonyl-1 -pyrrolidinthio-
carbonylthiomethyl)-1-indanon
7 A-Brom^-dimethylthlocarbamoylthiomethyl-
1-indanon
8 4, S-Dinethoxy^-dimethylthiocarbamoyl-
thiomethyl-1-indanon
9 51 e-Dimethoxy^-dimethylthiocarbamoylthio·
methyl-1-indanon
10 5,7-DilBethoxy-2-dimβthylthiocarbamoylthio-
■ethyl—1—indanon
11 S-Methoxy^-dimethylthiocarbamoylthio-
awthyl-1 -indanon
12 e-Methoxy^-dimethylthiocarbamoylthio-
methyl-1-indanon
13 3,4-Di■·thyl-7-hydΓoxy-2-dimethylthio-
carbamoylthioaethyl-1-indanon
14 2-DimethylthiocarbÄmoylthiomethyl-1-
tetralon
15 2-Diäthylthiocarbamoylthiomethyl-i-
tetralon
16 2-(1-Pyrrolidinthiocarbonylthiomethyl)-1-
tetralon
17 2-( 1 -Piperidinthiocarbonylthiomethyl )-1 -
tetralon
18 2-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-1-
tetralon
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" 16 " 27545U
19 2-(2-Äthoxycarbonyl-1-pyrrolidinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon
20 2-(1-Hexamethyleniminthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon
21 2-Benzylmethylthiocarbamoylthiomethyl-1-tetralon
22 2-Cyclohexylmethylthiocarbamoylthlomethyl-itetralon
23 2-n-Butylmethylthiocarbamoylthiomethyl-itetralon
24 7-Methoxy-2-dimethylthiocarbamoylthiomβthyl-1-tetralon
25 7-Methyl-2-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-1-tetralon
26 3-Dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon
27 3-Diäthylthiocarbamoylthiomethylchromanon
28 3-(1-Pyrrolidinthiocarbonylthiomethyl)-chronanon
29 3-(2-Äthoxycarbonyl-1-pyrrolidlnthlocarbonylthiomethyl)-chromanon
30 3-(A-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-chromanon
31 3-(1-Piperidinthiocarbonylthiomethyl)-chromanon
32 8-Chlor-3-dimethylthiocaΓbamoylthiomβthylchromanon
33 7-Methoxy-3-dimethylthiocarbamoyl·thlomethylchromanon
3A 6-Methoxy-3-dimethylthlocarbaffloylthlomethyl-
chromanon
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y-Methyl^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl
chromanon
ö-Chlor-e-methyl^-dimethylthiocarbamoylthlomethylchromanon
7»8-Dimethyl-3-dimethylthiocarbamoy1thiο-methylchromanon
38 Σ
chromanon
chromanon
2-Phenyl-3-diäthylthiocarbamoylthiomethylchromanon
2-Phenyl-3-(1-piperidinthiocarbonylthiomethyl)-chromanon
2-Phenyl-3-(4-morpholinthlocarbonylthionethyl)-chromanon
2-Phenyl-3-(1-pyrrolidinthiocarbonylthiomethyl)-chromanon
2-Phenyl-3-(2-äthoxycarbonyl-1-pyrrolidlnthiocarbonylthiomethyl)-chromanon
2-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-3-dlmethylthlocarbamoylthlomethylchromanon
2-Phβnyl-6-mβthyl-3-dlmβthylthlocaΓbamoylthlomethylchromanon
2-Phenyl-6-brom-7-methoxy-3-dimethylthiocarbamoylthlomethylchromanon
3-Dimethylthlocarbamoylthiomethylthlochromanon
3-(1-Piperldlnthlocarbonylthlomethyl)-thiochromanon
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49 3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon
50 o-Methyl^-dimethylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon
51 ö-Chlor^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-thiochromanon
52 2-(3-Methyl-1-piperidinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon
53 6-Methyl-3-(4-morpholinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon
54 6-Methyl-3-(4-morpholinthiocarbonylthiomethyl)-chromanon
55 o-Methyl^-diroethylthiocarbamoylthioinethylchromanon
56 3-(4-Methyl-1-piperazinthiocarbamoylthiomethyl)-thi
ochromanon
57 2-(2-Methyl-1-piperidinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon
58 2-(4-Methyl-1-piperidinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon
59 3-Diäthylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon
60 3-Di-n-butylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon
61 3-Di-n-hexylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon
62 3-Di-n-octylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon
63 3-IsopropyImethylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon
64 3-n-Butylmethylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon
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3-Cyclohexylmethylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon
3-Benzylmethylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon
3-(1-Pyrrolidinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon
3-(2-Äthoxycarbonyl-i-pyrrolidinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon
3-(2-Methyl-1-piperidinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon
3-(3-Methyl-1-piperidinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon
3-(4-Methyl-1-plperidinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon
3-(2,e-Dimethyl-A-morpholinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon
3-(1-Hexanethyleniminthiocarbonylthiomethyl)-thiochroeanon
3-Di■βthylthiocaΓbamoylthiomβthyl-7-Inβthyl thiochromanon
3- (4-MoiT)holinthiocarbonylthloinethyl) -7-methylthiochroaanon
3-Di«*thylthiocarbamoylthiomethyl-8-methyl thiochromanon
3- (^-Morpholinthiocarbamoylthiomethyl) -8-methylthiochromanon
3-Diäthylthioc·Γbaπloylthiomethyl-8-chlOΓthiochromanon
3-(^-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-8-chlorthlochroaanon
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3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-6-chlorthiochromanon
3-Dimethylthiocarbamoylthiomethyl-e-tert.-butylthiochromanon
3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-6-tert.-butylthiochromanon
3-DimethylthiocaΓbamoylthiomethyl-7-methoxythiochromanon
3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-7-methoxythiochromanon
3-Dimethylthiocarbamoylthiomethyl-6-fluoΓthiochromanon
3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-6-fluorthiochromanon
3-Dimethylthiocarbamoylthiomethyl-6,7-dimethoxythiochromanon
3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-6,7-dimethoxythiochromanon
3-DimethylthiocaΓbaInoylthiomβthyl-5-chloΓ-8-methylthiochromanon
3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-5-chlor-8-methylthiochromanon
3-DimβthylthiocaΓbamoylthiomethyl-6-äthoxythiochromanon
3-(4-Morphollnthiocarbonylthiomethyl)-6-äthoxythiochromanon
3-DimethylthiocaΓbamoylthiomethyl-2-mβthylthiochromanon
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3-Diäthylthiocarbamoylthiomethyl-2-methylthiochromanon
3-(1-Piperidinthiocarbonylthiomethyl)-2-methylthlochromanon
3- ( 4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl) -2-me thylthiochromanon
3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-2-äthylthiochromanon
3-DimβthylthiocaΓbamoylthiomβthyl-2-äthylthiochromanon
3-Dimethylthiocarbamoylthiomethyl-2,6-dimethylthiochromanon
3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-2,6-di-■•thylthiochromanon
3-DimβthylthiocaΓbamoylthiomβthyl-2-phenylthiochrooanon
3-DiäthylthiocaΓbamoylthiomβthyl-2-phenylthiochroBanon
3-(1-Piperidinthiocarbonylthlomethyl)-2-phenylthlochroaanon
3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-2-phenylthiochromanon
3-Diewt&ylthiocarbamoylthiomethyl-2-phenyl-6-■ethylthlochroaanon
3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-2-phenyl-6-B«thylthiochromanon
3-Di■··thylthlocarba■oylthlom·thyl-2- (3' -methoxy-4·-hydroxyphenyl)-thiochromanon
3-(A-Morpholinthlocarbonylthiomethyl)-2-(3'-■·thoxy-4-hydroxyph«nyl)-thlochroaanon
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Unter den vorstehend genannten Verbindungen lassen sich die folgenden
Verbindungen im Hinblick auf die pharmakologische Aktivität als bevorzugte Gruppe nennen :
Verbindungen mit den Verbindungsnummern : 1, 7, 8, 9, 10, 11, 12,
13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 26, 32, 33, 34, 35, 36, 38,
47, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 57, 58 und 80.
Zu einer besonders bevorzugten Gruppe gehören Verbindungen der
Verbindungsnummern : 1, 7, 8, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 26, 47, 49 und 53.
Verbindungsnummern : 1, 7, 8, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 26, 47, 49 und 53.
Die am stärksten bevorzugte Verbindungsgruppe, welche die besten pharmakologisehen Aktivitäten und die günstigsten Toxizitäten zeigt,
gehören die Verbindungen der Verbindungsnummern 47, 49 und 53.
Die erfindungsgemäßen Dithiocarbaminsäurederivate (I) sind neue
Substanzen. Sie können in einfacher Weise nach üblichen Vefahren, beispielsweise nach dem in der folgenden Reaktionsgleichung angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Substanzen. Sie können in einfacher Weise nach üblichen Vefahren, beispielsweise nach dem in der folgenden Reaktionsgleichung angegebenen Verfahren hergestellt werden.
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R R
5 + 1^ IIH'HCI + HCHO
5 + 1^ IIH'HCI + HCHO
(III)
+ CS.
In den vorstehend angegebenen Formeln haben die Symbole A, Y, Z,
R1, R2 und R5 die vorher angegebene Definition.
Bei der speziellen Durchführung dieses Verfahrens wird das Auagangsketon
(II) zusammen mit einem AmIn (das vorzugsweise In
Form des Hydrochloride eingesetzt wird) und Paraformaldehyd oder 37 tfigem Formalin in gleichen Molverhfiltnissen in einem Lösungsmittel
5 bis 10 Stunden am Rückfluß gekocht. Es ist in diesem Fall wünschenswert, die Azidität durch Zugabe einer kleinen Menge an
ChlorwasserstoffsHure aufrechtzuerhalten. Als Lösungsmittel können
beliebige Lösungsmittel, die normalerweise für eine Mannlch-Reak-
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tion angewendet werden, beispielsweise Wasser, Essigsäure, niedere
einwertige oder zweiwertige Alkohole, Benzol, Toluol und dergleichen eingesetzt werden, wobei die Anwendung von Äthanol und
Ieopropanol besonders bevorzugt wird. Durch die Reaktion wird die Mannich-Base (III) gebildet. Dann wird das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert und der gebildete Rückstand, falls er ausreichend kristallin ist, abgesaugt, mit Ieopropanol,
Aceton, Benzol oder dergleichen, gewaschen, in Wasser gelöst und die Lösung wird stark alkalisch gemacht (vorzugsweise mit Na2CO,).
Die auf diese Weise abgeschiedenen öligen Substanzen werden mit einem wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, einem Essigsäureester,
Äther oder dergleichen, extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Trockene eingedampft.
Auf diese Weise wird ein öliger Rückstand erhalten, der für die nachfolgende Reaktion mit Schwefelkohlenstoff eingesetzt
wird. Falls der vorstehend erhaltene Rückstand schlecht kristallisiert ist oder nicht kristallin ist, wird er als solcher in Wasser
gelöst, die Lösung wird mit einem wasseiunmischbaren Lösungsmittel,
wie Benzol, Äther, einem Essigsäureester oder dergleichen, gewaschen, die wässrige Schicht wird stark alkalisch gemacht und
dann in der vorstehend beschriebenen Weise behandelt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird.
Der ölige Rückstand wird dann in einem niederen Alkohol, vorzugsweise
Äthanol, gelöst, dann wird Schwefelkohlenstoff in einer Menge von nicht weniger als der äquimolaren Menge zugesetzt und
das Gemisch wird 1 bis 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Beendigung
der Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt· Falls eine kristalline Substanz abgeschieden worden ist, wird diese abgesaugt,
mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei das gewünschte Produkt (I) erhalten wird. Falle eich
keine kristalline Substanz abscheidet, wird das Reaktionsgemisch konzentriert und danach in gleicher Weise wie vorstehend aufgearbeitet
.
Wenn sich das gewünschte Produkt in Form einer öligen Substanz
abscheidet, wird die überstehende Flüssigkeit durch Dekantieren «nt·
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fernt, frisches Äthanol zugesetzt und nach gründlichem Schütteln
wird das Gemisch stehengelassen und die überstehende Schicht wird
schließlich durch Dekantieren entfernt. Dieser Vorgang wird zweimal wiederholt und schließlich wird zur Trockene eingedampft, wobei
das gewünschte Produkt in praktisch reiner Form hinterbleibt. Falls sich die gewünschte ölige Substanz nicht abscheidet, wird
das Gemisch einmal zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Benzol gelöst, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und danach
mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit einem Adsorptionsmittel (Florisil der Florisil Co., Ltd., USA) entfärbt, wonach zur
Trockene eingedampft wird, so daß das gewünschte Produkt in im wesentlichen reiner Form erhalten wird.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Dithiocarbaminsäurederivate der Formel (I) wird nachstehend anhand der folgenden Beispiele
ausführlicher erläutert.
gelspiel 1
Ein Gemisch aus.5,6 g 1-lndanon, 3,5 g Dimethylamln-hydrochlorid,
1,5 g Paraformaldehyd, 0,2 ml 35 tflger Chlorwasserstoffsäure in
20 ml Äthanol wurde 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf etwa 1/3 seines
Volumens konzentriert und das Konzentrat wurde gekühlt und filtriert, um die abgeschiedenen Kristalle zu isolieren, die danach
mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wurden. Dabei wurden 5,4 g 2-Dimethylaminomethyl-i-indanon-hydrochlorid
erhalten. F. 128 bis 1310C.
In 20 ml Wasser wurden 3#4 g der vorstehend erhaltenen Substanz
gelöst und Benzol wurde unter EiskUhlung zugegeben. Danach wurde das Gemisch unter Schütteln mit 10 tigern Na2CO, stark alkalisch
gemacht. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Benzol gewaschen. Die Benzolschichten wurden kombiniert, mit Wasser gewaschen,
über Na^SO^ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die
erhaltene blaßgelbe ölige Sub anz (2,8 g) wurde in 20 ml Äthanol
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gelöst und 1,5 ml Schwefelkohlenstoff wurden zugesetzt. Das erhaltene
Gemisch wurde 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die abgeschiedene kristalline Substanz abgesaugt,
mit Äthanol gewaschen und schließlich unter vermindertem Druck getrocknet. Dabei wurden 3,1 g 2-Dimethylthlocarbamoylthlomethyl
1-indanon erhalten. F. 73 bis 740C.
Analyse | für C1,H1cNO | C | : 58 | ,86; | H : | 5 | ,70; | N ϊ | 5 | ,28; | S : | 24 | »17 |
Berechnet : | C | : 59 | ,00; | H : | 5 | ,62; | N : | 5 | ,31; | S : | 24 | ,14 | |
Gefunden : | Pigei | •idin | thio | carbc | >n | ylth | bh | 1-te1 | bra | ||||
Beispiel | 2 | lon | |||||||||||
Herstell | ung von 2-(1- | ||||||||||||
Ein Gemisch aus 1,5 g 1-Tetralon, 1,3 g Piperidin-hydrochlorid,
0,8 g Paraformaldehyd und 3 Tropfen 10 #iger Chlorwasserstoffsäure
In 20 ml Isopropanol wurde unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst, die gebildete Lösung wurde mit Benzol gewaschen
und die wässrige Schicht wurde mit 10 tigern Na2CO, stark alkalisch
gemacht und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über NaρSO. getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Der gelbe ölige Rückstand (2,3 g) wurde in 20 ml Äthanol gelöst, 2 ml Schwefelkohlenstoff wurden
zugegeben und das gebildete Gemisch wurde 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Kühlen mit Wasser schied sich sofort eine kristalline
Substanz ab, die abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet wurde. Dabei wurden 2,7 g
2-(1-Piperidinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon erhalten. F. bis 1370C.
Analyse für C17H21NOS2
Berechnet : C : 63,93; H : 6,63; N : 4,39; S : 20,08 Gefunden : C : 63,46; H : 6,54; N : 4,16; S : 20,75
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Ein Gemisch aus 1,8 g 8-Chlorchromanon, 0,6 g Dimethylamin-hydrochlorid,
0,8 g Paraformaldehyd und 3 Tropfen 10 #iger Chlorwasserstoff säure wurde 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wurde das
Reaktionsgemisch in gleicher Weise wie in Beispiel 2 aufgearbeitet, wobei eine blaßgelbe ölige Substanz erhalten wurde. 0,8 g
dieser Substanz wurde in 10 ml Äthanol gelöst, 2 ml Schwefelkohlenstoff wurden zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 2
Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die abgeschiedene kristalline Substanz abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und
unter vermindertem Druck getrocknet. Dabei wurde 0,9 g 8-Chlor-3-dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon
erhalten. F. 126,5 bis 127,5°C.
S : 20,30
S : 20,80
6-Methyl-3*dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon
F. 117 bis 1180C.
Ein Gemisch aus 2,25 g Flavanon, 0,8 g Dimethylamin-hydrochlorid,
0,8 g Paraformaldehyd und 5 Tropfen 10#iger Chlorwasserstoff säure
in 20 ml Isopropanol wurde 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch in gleicher Weise wie in Baispiel 2
aufgearbeitet, mit dar Abänderung, daß zur Extraktion Äthylacetat
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verwendet wurde. Auf diese Weise wurde eine farblose viskose ölige Substanz erhalten. 0,8 g dieser Substanz wurde zusammen mit
10 ml Äthanol und 1,5 ml Schwefelkohlenstoff 2 Stunden am Rückfluß
gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die abgeschiedene kristalline Substanz abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem
Druck getrocknet, wobei 0,7 g 2-Phenyl-3-dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon
erhalten wurde. F. 127 bis 128°C.
Berechnet : C : 63,86; H : 5,36; N : 3,92; S : 17,94 Gefunden : C : 63,53; H : 5,24; N : 3,73; S : 18,21
In gleicher Weise wurde folgende Verbindung synthetisiert : 6-Methyl-3-(4-morpholinthiocarbonylthiomethyl)-chromanon
F. 143 bis 1440C.
Beispiel 5
Beispiel 5
chromanon
Ein Gemisch aus 1,9 g Thiochromanon, 1,41 g Morpholin-hydrochlorid,
1,04 g Paraformaldehyd und 0,2 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure in 20 ml Äthanol wurde 7 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der kristalline Rückstand wurde mit Isopropanol
digeriert, abgesaugt, mit Aceton gewaschen und In Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Benzol gewaschen, mit 10 tfigem
Na2CO, stark alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Der
Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen, Über Na2SO^ getrocknet
und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand (2 g) wurde 5 Stunden mit 20 ml Äthanol und 2 ml Schwefelkohlenstoff
gekocht. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und die dann abgeschiedene kristalline
Substanz wurde abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 1,2g rohes 3-(4-Morpholinthio-
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- 29 - 27545U
carbonylthiomethyl)-thiochromanon erhalten wurden. F. 138 bis
1390C.
Zu der Mutterlauge wurden weitere 2 ml Schwefelkohlenstoff zugesetzt
und das Gemisch wurde 3 Stunden gekocht. In gleicher Weise wie vorher wurde die abgeschiedene kristalline Substanz gewonnent
wobei 240 mg der zweiten Kristallfraktion erhalten wurden. F. 141 bis 1420C.
Die kombinierten Kristalle wurden aus Aceton/Äthanol umkristallisiert,
wobei das reine Produkt erhalten wurde. F. 145 bis 1460C.
Berechnet : C : 53,10; H : 5,05; N ι 4,13; S : 28,33
Gefunden : C : 53,06; H : 5,11; N : 4,00; S : 28,27
6-Methyl-3-(4-morpholinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon
F. 119 bis 121°C.
Die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden
in gleicher Weise synthetisiert. Verbindungen, die ölige Substanzen
darstellen, sind durch ihre Rf-Werte gekennzeichnet. In diesem Fall wurde dl· Chromatographie mit Hilfe von Eastman Chromatogram-Silica
Gel Nr. 6060 bei einer Entwicklungslänge von 6 cm durchgeführt. Als Entwicklungslösungsmittel wurden zwei verschiedene
Lösungsmittelarten angewendet : 1) Benzol/Äthylacetat (1:1) und 2) lediglich Benzol. Der Rf-Wert ist in jedem Fall
mit der Ziffer 1) oder 2) gekennzeichnet.
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TABELLE 1 | Rf-Wert | 1) | 2) | |
Verbindung Nr. | F. 0C | |||
7 | 116 - 118 | |||
8 | 95 - 96 | |||
9 | 163 - 165 | |||
10 | 141 - 143 | |||
11 | 88 - 90 | |||
12 | 119 - 121 | |||
13 | 102 - 104 | 0,68 | 0,85 | |
14 | 133 - 134 | |||
15 | ||||
16 | 112 - 113 | 0,38 | 0,85 | |
18 | 165 - 166 | |||
19 | ||||
20 | 81 - 82 | 0,59 | 0,81 | |
21 | 93,5 - 95,5 | 0,62 | 0,82 | |
22 | ||||
23 | ||||
24 | 88 - 89 | |||
26 | 94 - 96 | |||
33 | 96 - 97 | |||
36 | 100,5 - 102,5 | |||
37 | 125 - 126 | |||
47 | 145 - 147 | |||
52 | 103 - 105 | |||
57 | 105,5 - 107,5 | |||
58 | 91 - 93 | |||
80 | 141 - 142 | |||
Gemäß einer wichtigen Ausführungsfonn der Erfindung wird ein Arzneimittel
zur Verhütung und zur Heilung der Mycoplasmose zugänglich, welches als Wirkstoff ein Dithiocarbaminsäurederivat der vorstehend
angegebenen Formel (I) sowie einen inerten Träger und gege-
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" 31 " 27545U
benenfalls übliche Arzneimittelzusätze enthält. Die hier verwendete
Bezeichnung "inerter Träger11 bedeutet ein Material, das praktisch nicht reaktiv gegenüber dem Wirkstoff, oral einnehmbar
ist und für Geflügel und andere Haustiere verträglich ist. Repräsentative Beispiele für erfindungsgemäß anwendbare Träger
sind feste Träger zur oralen Verabreichung, wie Brennereirückstände,
getrocknetes Getreide, Maisstärke,,Getreidestärke, Kartoffelstärke,
Gärungsrückstände, gemahlene Muschelschalen, Attapulgit,
Reiskleie, Weizenkleie, Weizenprodukte mittlerer Qualität, lösliche Melassebestandteile, Maishülsen, Maismehl, verzehrbare
pflanzliche Substanzen, Sojabohnenkuchen, Sojabohnenmehl, Mycelien
aus der Antibiotikaherstellung, zerkleinerter Kalkstein und dergleichen.
Die Menge des Dithiocarbaminsäurederivate, die zur Kontrolle der Mycoplasmose bei Geflügel erforderlich ist, schwankt etwas in Abhängigkeit
von der verwendeten spezifischen Verbindung, der Tierspezies, der Methode oder dem Ziel der Verabreichung oder den
Symptomen. Im allgemeinen bewirken die Dithiocarbaminsäurederivate (I) eine Prophylaxe der Krankheit ohne unerwünschte Nebenwirkungen
oder toxischen Effekt, wenn sie in einer Dosis von mehr als etwa 0,005 Gew.-96, bezogen auf das Gewicht des Futters,verabreicht
werden. Um gute prophylaktische Ergebnisse zu erzielen, wird bevorzugt, dem Futter einen Anteil zwischen etwa 0,005 und
0,02 Gew.-96 des Wirkstoffes, insbesondere zwischen etwa 0,0075 und
0,01 Gew.-96, bezogen auf das Gewicht dee Futters, zuzusetzen. Wenn die Dithiocarbaminsäurederivate für therapeutische Zwecke
eingesetzt werden sollen, werden höhere Dosen während kürzerer Dauer angewendet. In diesem Fall werden Konzentrationen von etwa
0,01 bis etwa 0,1 Gew.-Ji, vorzugsweise 0,02 bis 0,05 Gew.-96, bezogen
auf das Gewicht des Futters, in vorteilhafter Welse zur Behandlung
der Mycoplasmose angewendet. Wenn die Verbindungen für therapeutische
Zwecke verwendet werden, let es wünschenswert, die niedrigste
Dosis, die Antimycoplasmose-Aktivität zeigt, anzuwenden,
um jede Gefahr von Nebenwirkungen auszuschalten, die bei längerem
Füttern auftreten können.
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Zur Herstellung von festen Zubereitungen läßt sich eine gleichförmige
Dispersion des Wirkstoffes in dem gesamten Träger in einfacher Weise mit Hilfe der üblichen Verfahren, wie Mahlen,
Rühren oder Zerreiben, herstellen.
Viele dieser erfindungsgemäßen Dithiocarbaminsäurederivate werden vorteilhaft dem Geflügel mit dem Trinkwasser der Tiere verabreicht.
Diese Behandlungsmethode kann häufig für therapeutische Zwecke angewendet werden, da von Mycoplasmose befallenes Geflügel
dazu neigt, weniger festes Futter aufzunehmen, als gesundes Geflügel.
Gemäß einer weiteren AusfUhrungsform der Erfindung werden neue
Präparate zur Verfügung gestellt, die den Wirkstoff in relativ großen Mengen enthalten und die sich als Zusätze zu Geflügelfutter
entweder direkt oder nach einer ZwischenverdUnnung eignen. Diese Präparate, die eine bevorzugte AusfUhrungsform der Erfindung
darstellen, sind sogenannte Futterzusätze oder Vorgemische.
Präparate bzw. Zubereitungen, die etwa 5 bis etwa 30 Gew.-96 und
vorzugsweise etwa 10 bis 25 Gew.-tf des Wirkstoffes enthalten, sind
zu diesem Zweck besonders gut geeignet. In der Futtermittelindustrie wird bevorzugt, etwa 1 bis 3 kg eines solchen Futterzusatzes
pro Tonne Futter zu verwenden.
Das in der vorstehenden Weise hergestellte erfindungsgemäße Präparat
kann noch andere Mittel zur Verhütung und Heilung der Mycoplasmose
enthalten, beispielsweise Chlortetracyclin, Streptomycin, Spiramycin, Erythromycin, Tylosin und dergleichen» oder es
kann mehr als eine Verbindung der vorstehenden Formel (I) enthalten.
Wenn zwei Verbindungen der Formel (I) in Form eines Gemisches synthetisiert werden, beispielsweise in Form eines Gemisches aus
geradekettigen und verzweigten Isomeren, so 1st es nicht erforderlich, die Isomeren zu trennen und das Gemisch selbst kann dem
Futter als prophylaktisches und therapeutisches Mittel zugesetzt
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werden.
Die Konzentration des Mittels zur Verhütung und Heilung der Mycoplasmose, das erfindungsgemäß verabreicht wird, kann in
Abhängigkeit von jeder Art des Geflügels oder Haustiers, der Methode oder dem Zweck der Verabreichung, der Schwere der Symptome
und dergleichen variieren; im allgemeinen können jedoch 20 bis 400 ppm im Gemisch mit einem Futtermittel für prophylaktische
und therapeutische Zwecke angewendet werden. Selbstverständlich können auch höhere oder niedrigere Konzentration angewendet werden,
falls dies erforderlich 1st.
Einige Beispiele für die Zubereitung von Futtermittelzusätzen gemäß der Erfindung werden nachstehend gezeigt. In diesen Beispielen
bedeuten alle Teile Gewichtsteile, wenn nichts anderes angegeben ist.
Reiskleie 70
Um die ausgezeichnete antlmikrobielle Aktivität der erfindungsgemäßen
Dithiocarbaminsäurederivate (I) gegen Mycoplasmose zu zeigen, werden die nachstehenden Versuche und die erzielten Ergebnisse
aufgeführt.
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Versuch 1
Dieser Test wurde mit Hilfe der üblichen Agarplatten-Verdünnungsmethode
unter Anwendung von drei Stämmen von Mycoplasma durchgeführt.
Als Testverbindungen wurden 10 repräsentative Dithiocarbaminsäurederivate eingesetzt» Die Ergebnisse sind in Tabelle 2
zusammengefaßt.
Obwohl die Empfindlichkeit der Spezies gegen diese Verbindungen in Abhängigkeit von der Art der Spezies leicht variiert, haben
alle Verbindungen starke antimikrobielle Aktivität gegen Mycoplasma gallisepticum, von dem angenommen wird, daß es die chronischen Störungen der Atmungsorgane speziell bei Hühnern verursacht .
alle Verbindungen starke antimikrobielle Aktivität gegen Mycoplasma gallisepticum, von dem angenommen wird, daß es die chronischen Störungen der Atmungsorgane speziell bei Hühnern verursacht .
(Die Zahlenwerde geben die minimale Hemmkonzentration an
(mcg/ml))
(mcg/ml))
Getestete Spezies
Testverbin dung (Nr.) |
Mycoplasma gallisepticum |
Mycoplasma Dulmonis |
Mycoplasma hvorhi.nl s |
1 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
7 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
8 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
10 | 0,20 | 0,20 | 0,20 |
11 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
12 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
14 | 0,05 | 0,20 | 0,20 |
16 | 0,78 | 0,39 | 0,39 |
18 | 0,78 | 0,39 | 0,20 |
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26 | Versuch 2 | 0,20 | 0,20 | 0,10 |
47 | 0,10 | 0,10 | 0,20 | |
49 | 0,025 | 0,025 | 0,025 | |
53 | 0,10 | 0,10 | 0,025 | |
Die in Tabelle 3 aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen wurden
im Gemisch mit einem Futtermittel Hausen verabreicht, die künstlich mit dem MRL-4-Stamm von Mycoplasma pulmonis infiziert
worden waren und die Wirksamkeit der Behandlung wurde festgestellt.
Sechs Gruppen, die jeweils aus 10 weiblichen Mäusen bestanden, die
bei dem Test auf Mycoplasmose negative Reaktion zeigten, wurden angewendet. Nachdem der MRL-4-Stamm von Mycoplasma pulmonis in
PPLO-Agarmedium gezüchtet worden war, wurden die Kolonien von der Oberfläche des Mediums mit einer Phosphatpufferlösung verdünnt,
um eine Lösung herzustellen, die etwa 10VmI Mycoplasma enthielt.
0,1 ml der mikrobenhaltigen Lösung wurde Intravenös in den Schwanz
Jeder Maus injiziert. Während 10 aufeinanderfolgender Tage beginnend
mit dem Tag nach der Injektion wurden die Mäuse mit einem pulverförmlgen Futtermittel für Mäuse gefüttert, welches den Wirkstoff
in Konzentrationen von 0,04, 0,02, 0,01 bzw. 0,005 % enthielt. Während der Versuchsdauer wurden alle Maßnahmen in Vinyl-Isollerkäfigen
durchgeführt.
Einen Monat nach Versuchsbeginn wurde das Vorhandensein von Arthritis
visuell beobachtet und gleichzeitig wurde nach der Sektion das Vorhandensein von Pneumonia untersucht. Außerdem wurden die
Gelenke und Lungen der befallenen Tiere als Testmaterialien auf die Anwesenheit von Mycoplasma und allgemein von Bakterien untersucht.
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. 36 - 27545U
Wie in Tabelle 3 gezeigt ist, ist das Auftreten von Arthritis bei Mäusen, an welche die erfindungsgemäßen Wirkstoffe verabreicht
wurden, ausreichend gering im Vergleich mit den Kontrollgruppen. Das Vorliegen von Mikroben war völlig negativ, ausgenommen
in dem durch Arthritis befallenen Gelenk. In allen infizierten, Jedoch nicht behandelten Vergleichstieren wurde Arthritis
beobachtet. In der Gruppe, an die 0,04 % Jeder der beiden erfindungsgemäßen
Verbindungen verabreicht wurde, wurde keine Arthritis festgestellt. Selbst in der Gruppe, an die 0,005 % der Verbindungen
verabreicht wurde, konnten etwa 50 96 der Tiere mit den
erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam behandelt werden.
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Μ*· Verbindung. Nr. |
Befallsrate | 1 | Arthritis Pneumonie | 0/10 | Isolierung von Mycoplasma |
Lunge | 26 | Befallsrate | Pneumonie | Isolierung von Mycoplasma |
Lunge |
Konzentration | 0/10 | 0/10 | Gelenk | 0/10 | Arthritis | 0/10 | Gelenk | 0/10 | |||
des Mittels | 0/10 | 2/10 | 0/10 | 0/10 | 0/10 | 0/10 | 0/10 | 0/10 | |||
» 0,04 % | 1/10 | 3/10 | 0/10 | 2/10 | 1/10 | 2/10 | 1/10 | 3/10 ^ | |||
S 0,02 | 3/10 | 0/10 | 2/10 | 4/10 | 3/10 | 4/10 | 4/10 | 5/10 | |||
ISJ to 0,01 |
0/10 | 10/10 | 4/10 | 0/10 | 5/10 | 0/10 | 6/10 | 0/10 | |||
ο 0,005 CO |
10/10 | 0/10 | 0/10 | 0/10 | 0/10 | 0/10 | 10/10 | ||||
2j nichtinfizierte Kontrollgruppe |
10/10 | 10/10 | 10/10 | ||||||||
infizierte Kontrollgruppe |
|||||||||||
Claims (1)
- MARIAHILFPLATZ 3*3. MÖNCHEN «O
POSTADRESSE: POSTFACH ββΟΙβΟ, Ο-βΟΟΟ MÖNCHEN SSKAML U)OWIO SCHIFFO)PC CHCM. OR. ALEXANOER V. FÜNEROm. IMO. PCTIR STREHCDm-CHIM. OR. URSULA SCHÜBEL-HOPFDIPL. ma. DIETER EBBIIMOHAUSOW. MO. DIETER FINCKTKLBFON (o··) »aaos«TSLBX β-33βββ AUROTSLBeWAMMC AUROMARCPAT MÜNCHENSANKYO CO., LTD.7. Dezember 1977 DA-13 082Dithiocarbaminsäurederivate und diese enthaltende« ArzneimittelPATENTANSPRÜCHE1.) Dithiocarbaminsäurederivate der Formelin derA ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Methylengruppe odereine direkte Bindung bedeutet;809823/0971ORIGINALY und Z gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom stehen;R. und R2 gleich oder verschieden sind und Jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest bedeuten oder beide Reste R1 und R~ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 5 bis 7-gliedrige gesättigte alicyclische Gruppe bilden, die als weiteres Ringatom außer dem Stickstoffatom ein Sauerstoffatom enthalten kann und die als Substituenten eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylgruppe aufweisen kann; und R, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aufweist, die Hydroxygruppen und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein können und die wahlweise gleich oder verschieden sein können.2. Dithiocarbaminsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in der Formel A ein Schwefelatom bedeutet; Y und Z gleich oder verschieden sind und Jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder gemeinsam809823/097127545Umit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5 bis 7-gliedrige gesättigte alicyclische Gruppe bilden, die zusätzlich zu dem Stickstoffatom als weiteres Ringatom ein Sauerstoffatom enthalten kann und die als Substituenten eine Alkylgruppe mit 1 bis U Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylgruppe aufweisen kann; und R, ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aufweist, die Hydroxygruppen und/ oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und die wahlweise gleich oder verschieden sind.3. Dithiocarbaminsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in der Formel A ein Schwefelatom bedeutet; Y und Z Jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten; R1 und R2 Jeweils für sich eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino- oder Morpholinogruppe bilden; und R, ein Vasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet,dl· einen oder zwei Substituenten tragen kann, welche Hydroxygruppen und/oder Nethoxygruppen sind und wobei diese Substituenten wahlweise gleich oder verschieden sind.U. 3-(4-Morphollnthlocarbonylthlomethyl )-thiochromanon.809823/0971-A-27545U5. 3-Dimethylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon.6. 6-Methyl-3-(A-morpholinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon.7. 2-Dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i-indanon.8. A-Brom^-dimethyl thiocarbamoylthiomethyl-1-Indanon.9. 4, 5-Dimethoxy-2-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-1 -indanon.10. 5,e-Dimethoxy^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i-indanon.11. 5,7-Dimethoxy-2-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-1-indanon.12. S-Methoxy^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i -indanon. 13* 6-Methoxy-2-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-1-indanon.14. 3♦4-Dimethyl-7-hydroxy-2-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-1-indanon.15. 2-Dimethylthiocarbamoylthiomethyl-1-tetralon.16. 2-(1-Pyrrolidinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon.17. 2-(1-Piperidinthlocarbonylthiomethyl)-1-tetralon.18. 2-(4-Morpholinthlocarbonylthiomethyl)-1-tetralon.809823/097119. 2-(1-Hexamethylenlminthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon.20. 2-Benzylmethylthiocarbamoylthiomethyl-i-tetralon.21. T-Methoxy^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i -tetralon.22. 3-Dimethylthiocarbamoylthlomethylchromanon.2 3. 8-Chlor-3-dimethylthiocarbamoylthlomathylchromanon.24. 7-Mβthoxy-3-dimβthylthiocaΓbalnoylthiomethylchΓoιnanon.25. e-Methoxy^^imethyltfriocarlsamoylthiomethylchromanon.26. 7-Methyl-3-dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon.27· 6-Chlor-8-methyl-3-dimethylthlocarbamoylthiomethylchromanon«28. 2-Phenyl-3-dimethylthiocarbamoylthlomethylchromanon.29· 6-Nethyl-3-dimethylthiocarbamoylthlomethylthiochromanon.30. 6-Chlor-3->dimethylthlocarbamoylthiomethylchromanon.31. 2-(3-Methyl-1-piperidinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon.32. 6-Methyl-3- ( 4-morpholinthiocarbonylthiomethyl) -chromanon.809823/0971- 6 - 27545U33. ö-Methyl^-dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon.34. Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie der Mycoplasmose, enthaltend einen Wirkstoff und einen inerten Träger, dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formelenthält, in derA ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Methylengruppe oder eine direkte Bindung bedeutet;Y und Z gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Viasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom stehen;R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit-1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest bedeuten oder beide Reste R1 und R~ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 5 bis 7-gliedrige gesättigte alicyclische Gruppe bilden, die als weiteres Ringatom809823/0971275A5Uaußer den» Stickstoffatom ein Sauerstoffatom enthalten kann und die als Substituenten eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylgruppe aufweisen kann; und R, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aufweist, die Hydroxygruppen und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein können und die wahlweise gleich oder verschieden sein können.35. Arzneimittel nach Anspruch 34» dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der angegebenen Formel enthält, in der A ein Schwefelatom bedeutet; Y und Z gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- bis 7-gliedrige gesättigte alicycliache Gruppe bilden, die zusätzlich zu dem Stickstoffatom als weiteres Ringatom ein Sauerstoffatom enthalten kann und die als Substituenten eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylgruppe aufweisen kann; und R, ein Wasserstoffatom darstellt.36. Arzneimittel nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der angegebenen Formel enthält, in der A ein Schwefelatom bedeutet;809823/097127545UY xond Z unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Chloratom darstellen; R1 und R2 Jeweils für sich Methylgruppen bedeuten oder gemeinsam eine Morpholinogruppe bilden; und R, ein Wasserstoffatom bedeutet.37. Arzneimittel nach Anspruch 3^, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine oder mehrere der nachstehenden Verbindungen enthält :2-Dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i-indanon, A-Brom^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i-indanon,4, S-Dimethoxy^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i -indanon,5, o-Dimethoxy^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i -indanon, 5, y-Dimethoxy^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i -indanon, S-Methoxy^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i -indanon, e-Methoxy^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i -indanon,31 ^-Dimethyl-T-hydroxy^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i -indanon,2-Dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i-tetralon, 2-(1-(Pyrrolidinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon, 2-(1-Piperidinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon, 2-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon,2-(2-Äthoxycarbonyl-1-pyrrolidinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon,2-(1-Hexamethyleniminthlocarbonylthiomethyl)-1-tetralon, 2-Benzylmethylthiocarbamoylthiomethyl-1-tetralon, 2-Cyclohexylmethylthiocarbamoylthiomethyl-1-tetralon, 7-Me thoxy-2-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-1-tetralon, 3-Dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon,809823/09718-Chlor-3-dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon, y-MethoxyO-dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon, e-Methoxy^-dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon,T-Methyl^-dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon,6-Chlor-8-methyl-3-dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanont 2-Phenyl-3-dimethylthiocaΓbamoylthiomethylchromanon,3-Dimethylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon,3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon> ö-MethylO-dimethylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon, 6-Chlor-3-dimethylthlocarbaoioylthiomethylthlochromanonf 2-(3-Methyl-1-p iperidinthlocarbonylthiomethyl)-1-tetralon, 6-Methyl-3-(4-morpholinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon> 6-Methyl-3-(^-morpholinthiocarbonylthiomethyl)-chromanon, 6-Mθthyl-3-dimethylthiocarbamoylthlomethylchromanon.36. Arzneimittel nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 3-Dimethylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon enthält.39. Arzneimittel nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 3-(4-Morpholinthlocarbonylthiomethyl)· thiochromanon enthält.40. Arzneimittel nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 6-Methyl-3-(4-morpholinthiocarbonylthlomethyl)-thiochromanon enthält·809823/0971
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