DE2746762A1 - Umwandlung von trans- in cis-n,n- dimethyl-9- eckige klammer auf 3-(4- methyl-1-piperazinyl)propyliden eckige klammer zu thioxanthen-2-sulfonamid und dessen gewinnung - Google Patents
Umwandlung von trans- in cis-n,n- dimethyl-9- eckige klammer auf 3-(4- methyl-1-piperazinyl)propyliden eckige klammer zu thioxanthen-2-sulfonamid und dessen gewinnungInfo
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Description
Die Verbindung N,N-Dimethyl-9-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)-propyliden/thioxanthen-2-sulfonamid
(als Thiοthixen bekannt), deren nicht-toxische Säureadditionssalze und Hydrate solcher
Salze besitzen erhebliche Anwendbarkeit als psychotherapeutische Mittel in der Chemotherapie bestimmter Geisteskrankheiten
und -störungen, insbesondere bei der Behandlung von geistigen Erregungszuständen. Von besonderem Interesse ist
"Thiothixen-Hydrochlorid", das Dihydrat des Dihydrochlorid-Säureadditionssalzes
von Thiothixen. Das cis-Stereoisomere von Thiothixen (Schmp. 145-1470C), bei dem die substituierte
Propylidengruppe gegen die Ν,Ν-Dimethylsulfonamidgruppe
orientiert ist, ist pharmakologisch bei weitem aktiver als das trans-Isomere (Sciimp. 123-125 C).
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N,N-Dimethyl-9-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyliden/-thioxanthen-2^sulfonami,d
und verschiedene Synthesemethoden zu seiner Herstellung sind in den US-Patentschriften
3 310 553 und 3 354 155 offenbart. Die Anwendung dieser
Methoden führt zu einem annähernd gleichen Gemisch von
eis- und trana-Isomerem, das nach der Lehre dieser Patentschriften durch fraktionierte Kristallisation in isoliertes cis-Isomer überführt wird, wozu wiederholte Teilisomerisierungen in Salzsäure von Zwischenausbeuten an trans-Isomerem gehören. Dieses bekannte Verfahren zur Isolierung von Thiothixen in der gewünschten cis-Form leidet an mehreren unerwünschten Merkmalen: geringe Ausbeute, die Notwendigkeit zur Durchführung zahlreicher kostspieliger und
wiederholter Arbeitsvorgänge, um diese Ausbeute zu erhalten, die Notwendigkeit, zuerst das unerwünschte Stereoisomere auszufällen und dieses dann für die Umwandlung in das gewünschte Stereosisomere erneut zu lösen, und schließlich das hohe unerwünschte Gleichgewichtsverhältnis (etwa 2:1
trans:eis) der wässrig-sauren Stereoisomerisierung von
Thiothixen. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit für ein
Isoaerisierung3/Gewinnungsverfahren, das diese unerwünschten Merkmale lindern würde.
3 310 553 und 3 354 155 offenbart. Die Anwendung dieser
Methoden führt zu einem annähernd gleichen Gemisch von
eis- und trana-Isomerem, das nach der Lehre dieser Patentschriften durch fraktionierte Kristallisation in isoliertes cis-Isomer überführt wird, wozu wiederholte Teilisomerisierungen in Salzsäure von Zwischenausbeuten an trans-Isomerem gehören. Dieses bekannte Verfahren zur Isolierung von Thiothixen in der gewünschten cis-Form leidet an mehreren unerwünschten Merkmalen: geringe Ausbeute, die Notwendigkeit zur Durchführung zahlreicher kostspieliger und
wiederholter Arbeitsvorgänge, um diese Ausbeute zu erhalten, die Notwendigkeit, zuerst das unerwünschte Stereoisomere auszufällen und dieses dann für die Umwandlung in das gewünschte Stereosisomere erneut zu lösen, und schließlich das hohe unerwünschte Gleichgewichtsverhältnis (etwa 2:1
trans:eis) der wässrig-sauren Stereoisomerisierung von
Thiothixen. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit für ein
Isoaerisierung3/Gewinnungsverfahren, das diese unerwünschten Merkmale lindern würde.
Die Umwandlung eines jeden Stereoipomeren einer Verbindung
der Formel
CH(CH2)2NRR1
worin NRR ein heterocyclischen Ring sein kann und Y Halogen,
Alkyl, Hydroxy, -Alkoxy, Alkylthio, Acyl, Halogenalkyl oder Amino ist, in das andere Stereoisomere durch Behandeln mit
starker Base in einem polaren organischen Lösungsmittel ist
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in der GB-PS 881 488 und der JA-PS 12 708 (1965) offenbart.
Die US-PS 3 115 502 gibt die allgemeine Anwendbarkeit auf alle geometrisch asymmetrischen 9-(basisch substituierten)-Thioxanthen-Verbindungen
an. Diese basische Isomerisierung führt zu einem annähernd äquimolaren Gemisch der beiden
Stereoisomeren im Gleichgewicht. Nach dem Isolieren eines Teils des gewünschten Isomeren durch Verdampfen und selektives
Kristallisieren, z.B. au.^ Petroläther, kann das verbleibende,
einen Überschuß der anderen isomeren Form enthaltende Material nochmals der basischen Umwandlungsreaktion
unterworfen werden. Doch wären zahlreiche Zyklen der Isomerisierung, Einengung, Verdünnung, selektiven Kristallisation,
Verdampfung und erneuten Auflösung der Mutterlauge erforderlich, um eine erheblich isolierte Ausbeute des gewünschten
Isomeren zu erhalten.
cis-N,N-Dimethyl-9-/~3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyliden/-thioxanthen-2-sulfonamid
wird erfindungsgeiaäß in isolierter Form nach einem neuen und vereinfachten Verfahren hergestellt,
bei dem das trans-Isomere mit starker Base in Lösung in einem für die Reaktion inerten polaren organischen
Lösungsmittel in Berührung gebracht wird, in dem die Löslichkeit des trans-Isomeren bei einer Temperatur von etwa -15
bis 4-00C wenigstens das etwa 1,25-fache der des cis-Isomeren
beträgt, und das cis-Isomere bei der Temperatur aus dein Lösungsmittel
ausgefällt und abgetrennt wird. Das direkte Ausfällen des cis-Isomeren aus dem Lösungsmittel begünstigt
die zusätzliche Umwandlung von trans-Isomerem in das cis-Isomere
in der überstehenden Flüssigkeit. Die Base wird ausgewählt unter Alkylaminen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkylaminen mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen, Lithium-, Natrium- und Kaliumhydroxid, Alkoxiden mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen
und Cycloalkoxiden mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, Lithium-, Natrium- und Kaliujnsalzen von Alkylaminen mit 3 bis
12 Kohlenstoffatomen und Cycloalkylaminen mit 4 bis 18 Kohlen-
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stoffatomen sowie Natriumamid.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des obigen Verfahrens
wird das Lösungsmittel ausgewählt unter Acetonitril, Äthylacetat und Ν,Ν-Dimethylacetamid, die Base unter Natrium-tbutylat,
Kalium-t-butylat und außerdem, wenn das Lösungsmittel Ν,Ν-Dimethylacetamid ist, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid,
und das gesamte Verfahren wird bei einer Temperatur von etwa -15 bis 400C durchgeführt, cis-Isomeres
fällt kontinuierlich direkt aus dem Lösungsmittel au3, und dabei wird gleichzeitig das trans-Isomere in cis-Isomeres
in der überstehenden Flüssigkeit in größerem Umwandlungsgrad als ohne gleichzeitige Fällung und Isomerisierung umgewandelt. So kann eine ausgezeichnete Ausbeute an isoliertem
cis-isomerem Rohprodukt erhalten werden, ohne die Notwendigkeit wiederholten Trennens, Erwärmens, Kühlens und
Fällens.
Die basenkatalysierte Umwandlung von trans- in cis-N,IJ-Dimethyl-9-/3-(4-methyl-i-piperazinyl)propyliden/thioxanthen-2-sulfonamid
verhält sich wie eine reversible Reaktion mit einem Gleichgewichtsverhältnis in Lösung von etwa 45 %
cis/55 % trans. Das Ausgangsmaterial kann entweder reines trans-Thiothixen oder ein Gemisch von eis- und trans-Thiothlxen
mit einem Übergewicht des letzteren sein. Ein Gemisch der eis- und trans-Isomeren in annähernd gleichen
Mengen kann ebenso als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, wenn für selektive Entfernung des cis-Isomeren aus der Lösung
in dem organischen Lösungsmittel bei Umwandlungsbedingungen, z.B. selektive Fällung, gesorgt wird. Die Reihenfolge
der Zugabe von Thiothixen, Base und organischem Lösungsmittel ist unkritisch, gewöhnlich wird aber bevorzugt
zuerst das Thiothixen mit dem Lösungsmittel vereinigt und dann Base zugegeben. Die Umwandlung sollte, wenn nötig, unter
wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden, um Zer-
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setzung der Base zu verhindern. Nach beendeter Umwandlung wird bequemerweise Wasser zur Verdünnung der Base und zum
Stoppen der Reaktion zugesetzt. Im allgemeinen kann jede starke Base zum Katalysieren der Umwandlung von trans- in
cis-Thiothixen verwendet werden. Vorzugsweise wird aus Gründen der leichten Handhabung und Verfügbarkeit die Base
unter primären, sekundären und tertiären Alkylaminen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen insgesamt (z.B. t-Butylarain,
Triäthylamin, Diisopropyläthylamin), primären, sekundären und tertiären Cycloalkylaminen mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen
insgesamt (z.B. Dicyclohexylamin), Lithium-, Natrium- und Kaliumsalzen dieser Alkyl- und Cycloalky!amine, Lithium-,
Natrium- und Kaliumhydroxid, Alkoxiden mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen
und Cycloalkoxiden mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen sowie Natriumamid gewählt. Eine bevorzugtere Gruppe von
Basen besteht aus Natrium- und Kaliumhydroxid und Alkoxiden mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Eine noch bevorzugtere Gruppe
von Basen besteht aus Natrium- und Kaliumalkoxiden mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Natrium- und Kaliumäthylat,
-isopropylat, -t-butylat, -t-pentanoat und -2-hexanoat.
Das neue und vereinfachte Verfahren zur Herstellung von cis-N,N-Dimethyl-9-/3-(4-methyl-1~piperazinyl)prcpyliden/-thioxanthen-2-3Ulfonamid
in isolierter Form setzt die Zahl der zur Erhaltung eines rohen cis-Thiothixenprodukts in befriedigender
Ausbeute erforderlichen Maßnahmen erheblich herab. Der Schlüssel zu dem Verfahren ist die Verwendung
eines organischen Lösungsmittels für die Umwandlung, aus dem cis-Thiothixen direkt und selektiv, ohne wesentliche
Fällung des trans-Isomeren ausgefällt werden kann. Der bevorzugte Temperaturbereich für die Fällung und Trennung ist
etwa -15 bis 40°C, da allgemein herabgesetzte Löslichkeiten
innerhalb dieses Bereichs zu höheren Ausbeuten führen. Deshalb muß das organische Lösungsmittel ein solches sein, in
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dem die Löslichkeit von trans-Thiothixen beträchtlich größer
ist, bevorzugt wenigstens etwa 1,25mal größer ist als die Löslichkeit von cis-Thiothixen bei einer Temperatur von
etwa -15 bis 400C (zur Erfindung gehört auch die Verwendung
eines Lösungsmittels, das auch dem obigen Löslichkeitskriterium für nur einen Teil des Temperaturbereichs zwischen
etwa -15 und 400C genügt, vorausgesetzt, daß Fällung und
Trennung innerhalb dieses engeren Temperaturbereichs erfolgen). Zudem muß das Lösungsmittel ein solches sein, in
dem eine katalytisch wirksame Menge an Base löslich ist, da die Umwandlungsreaktion in flüssiger Lösung erfolgt, sowie
ein solches, das nicht zu sehr mit der Base oder mit einem der Isomeren des Thiothixens reagiert. Schließlich sollte
das organische Lösungsmittel für die Umwandlung von polarer Natur sein. Eine bevorzugte Gruppe polarer organischer Lösungsmittel
besteht aus solchen aromatischen und aliphatischen Äthern, Estern, Ketonen, Nitrilen, Amiden, Aminen, Alkoholen,
Alkylsulfoxiden und Alkylnitroverbindungen, die die oben erwähnten Löslichkeits- und Inertheitskriterien erfüllen.
Eine bevorzugtere Gruppe polarer organischer Lösungsmittel besteht aus solchen aliphatischen Äthern, Estern, Ketonen,
Nitrilen, Amiden und Alkoholen, die die Löslichkeits- und Inertheitskriterien erfüllen. Besonders bevorzugte Lösungsmittel
sind Acetonitril, Äthylacetat, N,N-DimethyIacetamid,
Aceton, Isopropanol, Diisopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan und Tetrahydrofuran. Die am meisten bevorzugten Lösungsmittel
sind Acetonitril und Äthylacetat. Die Verwendung von Halogenkohlenwasserstoffen und Aldehyden ist wegen ihrer
ausgeprägten Tendenz zur Reaktion mit starken Basen im allgemeinen nicht günstig. Es versteht sich, daß bestimmte
Stoffe, wie Triäthylamin, sowohl als Lösungsmittel wie auch als Base dienen können. Natürlich kann auch das Lösungsmittel
oder die Base ein Gemisch von Substanzen sein.
Bekannte Methoden zur Optimierung können eingesetzt werden,
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um die Reaktionszeiten und -teciperaturen sowie Konzentrationen
an zur Erzielung einer wesentlichen Umwandlung in das cis-Isomere erforderlicher Base zu bestimmen. Im allgemeinen
steigt die Umwandlungsgeschwindigkeit in einem
vorgegebenen Lösungsmittel/Base-System mit zunehmender Umwandlungstemperatur.
Der Druck muß ausreichend sein, um die Reaktionskomponente im flüssigen Zustand zu halten,
und er kann größer als Atmosphärendruck seinr Wird die Base unter Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und das gegenüber
der Reaktion inerte polare organische Lösungsmittel unter Alkanolen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise
Isopropanol) ausgewählt, wird die Umwandlung bequemerweise bei Rückfluß unter etwa Atmosphärendruck durchgeführt.
Die fr sie Base cis-N,N-Dimethyl-9-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyliden/thioxanthen-2-3ulfonamid
kann nach jeder auf dem Fachgebiet bekannten Weise gefällt werden, z.B. durch Kühlen, Einengen des Lösungsmittels, Zusatz eines Nichtlösungsmittels
für beide Isomeren oder, wenn durchführbar, durch einfaches Ausfällen des cis-Isomeren aus übersättigter
Lösung. Zum Ausfällen kann "angeimpft" werden, um die Produktqualität durch Zugabe einer kleinen Menge reinen,
festen cis-Jsomeren zur übersättigten Lösung zu verbessern. Das ausgefällte cis-Isomere kann von dem Lösungsmittel für
die Umwandlung nach irgendeinem bekannten Verfahren abgetrennt werden, z.B. durch Filtrieren, Dekantieren oder Zentrifugieren.
Die direkte Fällung des cis-Isomeren aus dem Lösungsmittel für die Umwandlung bietet die Möglichkeit weiterer Umwandlung
von trans-Isomerem in der überstehenden Flüssigkeit. Umwandlung und Fällung jedoch müssen nicht notwendigerweise
gleichzeitig erfolgen. Bei einer Ausführungsform dieses neuen
Verfahrens (siehe z.B. Beispiel 8) erfolgt die Umwandlung bei
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verhältnismäßig hoher Temperatur (z.B. Rückfluß), und da3 cis-Thiothixen-Produkt fiel bei nachfolgendem Kühlen auf
eine Temperatur in dem Bereich aus, in dem erhebliche Umwandlung stattfindet. Zusätzliche Umwandlung erfolgt durch
Abtrennen der Feststoffe und dann erneutes Erwärmen der basisch gemachten, an trans-Isomerem reichen I^tterlauge.
Da die Peststoffproduktausbeuten direkt aus dem Umwandlungssystem ausfallen und weitere Umwandlung in der abgetrennten
Mutterlauge stattfindet, bietet diese besondere Ausführungsform beträchtliche Vorteile hinsichtlich Einfachheit
des Vorgehens gegenüber dem Stand der Technik.
Selbstverständlich umfaßt das neue erfindungsgemäße Verfahren
keineswegs das einfache Umkristallisieren von eis-Thiothixen aus einem Gemisch mit dem trans-Isomeren. Das
erfindungsgemäße Verfahren muß stets die drei Schritte der Umwandlung, der selektiven Fällung und der Abtrennung umfassen.
Bei der bevorzugten Ausführungsform des neuen Verfahrens zur Herstellung isolierten cis-Thiothixens werden Base und
organisches Lösungsmittel so gewählt, daß sich die Bedingungen einer stark basischen Umwandlung bei Temperaturen
zwischen etwa -15 und 400C ergeben, \ind das gesamte Verfahren
wird bei einer Temperatur von etwa -15 bis 400C durchgeführt. Das Lösungsmittel wird unter Äthylacetat,
Acetonitril und Ν,Ν-Dimethylacetamid gewählt, die Base unter
Natrium-, Kalium-t-butylat und, wenn das Lösungsmittel
N,N-Dimethylacetamid ist, zusätzlich unter Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. eis-Thiothixen fällt kontinuierlich
direkt aus dem organischen Lösungsmittel aus, und dabei wird das trans-Isomere gleichzeitig in cis-Isomeres in der
überstehenden Flüssigkeit in einem höheren Umwandlungsgrad
umgewandelt» als dies ohne gleichzeitige Fällung und Isomerisierung
der Fall wäre. Zusätzliche Umwandlung führt su
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weiterer Ausfällung und umgekehrt. Vorzugsweise sollte die Gesamtkonzentration an Thiothixen wenigstens das Dreifache
der Löslichkeit des cis-Isomeren in dem organischen Lösungsmittel
bei der tatsächlich angewandten Umwandlungstemperatur sein.
Die gesamte Zufuhr an Thiothixen zu dieser bevorzugten Ausführungsform
des neuen Verfahrens kann entweder trans-Thiothixen, ein Gemisch von eis- und trans-Isomerem mit überwiegendem
Anteil des letzteren oder ein Gemisch mit etwa gleichen Mengen der beiden Isomeren sein. Im letzteren Fall
kann es wünschenswert sein, die Ausfällung de3 cis-Isomeren in Gang zu bringen, z.B. durch Animpfen vor dem Beginn der
Umwandlung.
Bei der praktischen Durchführung der bevorzugten Ausführungsform ist es wünschenswert, das eis-Thiothixen aus der
übersättigten Lösung durch Rühren des Umwandlungsgemisch3 innerhalb eines engen Umwandlungstemperaturbereichs (etwa
in einem 10°C-Bereich) ausfallen zu lassen, ohne Lösungsmittel
abzudampfen, unter Zugabe eines Nichtlösungsmittels usw., bis ein scheinbares Gleichgewicht erreicht ist. Das
Ergebnis ist eine allmähliche gesteuerte Ausfällung von cis-Thiothixen, bei der Einschlüsse von trans-Thiothixen
minimal gehalten werden. Nachdem ein scheinbares Gleichgewicht erreicht ist, kann zusätzliche Ausbeute, beispielsweise
durch Einengen des Lösungsmittels oder durch Kühlen, erzielt werden.
Besonders überraschende und unerwartete Ergebnisse werden erzielt, wenn entweder Äthylacetat oder Acetonitril als
organisches Lösungsmittel und entweder Kalium- oder Natriumt-butylat
als Base in der bevorzugten Ausführungsform des neuen Verfahrens zur Herstellung isolierten cis-N,N-Dimethyl-9-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyliden7thioxanthen-
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2-sulfonamids verwendet werden. trans-Thiothixen kann zu
etwa 75-80 % Ausbeute zu einer ersten Rohausbeute isolierten cis-Thiothixens mit nur etwa 5 % trans-Isomerem umgewandelt
werden, das durch einmaliges Umkristallisieren in ein Material mit weniger als 1 % trans-Isomerem umgewandelt
werden kann. Das entsprechende Verteilungsverhältnis der Stereoisomeren des Umwandlungsgemischs einschließlich
des starken Bettes ausgefallener Feststoffe beträgt etwa 80-85 % cis/15-20 % trans, ein hervorragend günstiges Verhältnis.
Ein zweites Rohmaterial mit etwa 10 % Ausbeute kann durch Bearbeiten der ersten Mutterlauge gewonnen werden.
Diese bevorzugte Ausführungsform kann in Verbindung mit dem Syntheseverfahren zur Herstellung von Thiothixen, wie in
der US-PS 3 354 155 offenbart, angewandt werden. Insbesondere wird ci3-N,ir-Dimethyl-9-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)-propyliden7thioxanthen-2-sulfonamid
in isolierter Form nach einem neuen und vereinfachten Verfahren hergestellt, das
folgende Schritte umfaßt:
a) Zusammenbringen von N^
sulfonamid mit 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)propylidentriphenylphosphoran
in einem organischen Lösungsmittel, um ein Gemisch von eis- und trans'Isomeren des Thiothixens
zu erhalten;
b) Herstellen einer wässrigen Lösung des nach a) erhaltenen
Isomerengemischs;
c) Basischmaclien der wässrigen Lösung auf einen pH-Wert
von etwa 9 bis 14, um das genannte Isomerengemisch in Äthylacetat zu extrahieren;
d) Behandeln des Äthylacetatextrakts mit einer Base aus der Gruppe Natrium- und Kalium-t-butylat bei einer Temperatur
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von etwa -15 bis 4O°C und
e) Abtrennen des cis-Isomeren bei einer Temperatur von
etwa -15 bis 4O0C, das aus dem Äthylacetatextrakt ausfällt.
Anstelle von Äthylacetat in den Stufen d) und e) kann Acetonitril eingesetzt werden, dann aber v/ird als Stufe
c) die in Stufe b) gebildete wässrige Lösung auf einen pH-Wert von etwa 9 bis 14 basisch gemacht, um das Gemisch
der Thiothixen-Isomeren in ein organisches Lösungsmittel hinein zu extrahieren, das in Wasser nicht voll löslich
ist (z.B. Methylenchlorid), und dieses organische Lösungs mittel dann durch Einengen entfernt und durch Acetonitril
ersetzt.
N,N-Mmethyl-9-oxo-thioxanthen-2-sulfonamid kann zu etwa
65-70 % Ausbeute in eine erste Rohmenge isolierten cis-Thiothixens
mit nur etwa 5 % trans-Isomerem umgewandelt
werden, das mit nur einmaligem Umkristallisieren in ein Material mit weniger als 1 % trans-Isomerem überführt wer
den kann. Zwei Vorteile von Äthylacetat sind dessen verhältnismäßig geringe Löslichkeit in Wasser und sein gerin
ges Lösungsvermögen für Triphenylphosphinoxid, einem verunreinigenden
Nebenprodukt der Reaktionsstufe a) (vgl. US-PS 3 708 498). Die Ausbeute der Reaktion in Stufe a)
liegt typischerweise bei etwa 88-90 %.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne diese jedoch zu beschränken. Sofern nicht andere angegeben,
wurden alle cis/trans-Isomerenverhältnisse durch
Hochdruck-Flüssigkeitschromatographieanalyse (HDPC) erhal
ten. Die chemische Bezeichnung Thiothixen bezieht sich na türlich auf die freie Base N,IJ-Dimethyl-9-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyliden/thioxanthen-2-sulfonamid.
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Eine Lösung von trans-Thiothixen (222 mg, 0,50 mMol, 5 % eis) und Natrium-2-h8xanoat (ca. 430 mg, 3,5 mMol) in Diisopropylather
(15 ml) wurde 72 b bei Rückfluß unter Stickstoff gerührt. Die Analyse der Reaktionslösung zeigte ein
48 % cis/52 % trans-Verhältnis der Isomeren.
Eine Lösung von trans-Thiothixen (222 mg, 0,50 mMol, 5 % eis) und Natrium-t-pentanoat (ca. 380 mg, 3,5 mMol) in Acetonitril
(15 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Analyse der Reaktionslösung zeigte
ein 46 % cis/54 % trans-Verhältnis der Isomeren.
Eine Lösung von Kalium-t-butylat (2 g, 18 mMol) in t-Butylalkohol
(16,5 ml) wurde unter Rühren bei -9°C zu 100 ml eines
Gemische aus cis-Thiothixen (3,47 g, 7,8 mMol), trans-Thiothixen (16,2 g, 36,5 mMol) und Acetonitril gegeben. Das
Gemisch wurde dann über Nacht bei -70C gehalten. Analyse
des ümwandlungsgemischs zeigte ein 79 % cis/21 % trans-Isomerenverhältnis.
Natrium-t-butylat (ca. 2 g, 21 mMol) wurde unter Rühren bei
Raumtemperatur unter Stickstoff zu einer Suspension von trans-Thiothixen (30 g, 68 mMol, 6 % eis) in Aceton (60 ml)
gegeben, und das Gemisch wurde 3,5 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Weitere etwa 2 g Natriuni-t-butylat
wurden dann zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. V/asser (30 ml)
wurde dann zugegeben, und das Reaktionsgemisch kurz bei Raum-
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temperatur gerührt. Der nahezu weiße cis-Thiothixen-Fe3tstoff
wurde dann filtriert, mit Aceton/Wasser (1:1), Wasser gewaschen und getrocknet (10,5 g, 35 % Ausbeute, 5 %
trans, Schmp. 145-1470C).
Natriuiii-t-butylat (ca. 1,2 g, 12,5 mMol) wurde unter Rühren
bei Raumtemperatur unter Stickstoff zu einer Suspension von trans-Thiothixen (20 g, 45 mMol, 6 % eis) in Äthylacetat
(40 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 3,5 h bei Raumtemperatur
unter Stickstoff gerührt. Dann wurden weitere ca. 1,2 g Natrium-t-butylat zugesetzt, und das Gemisch über Nacht bei
Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Analyse des Reaktionsgemischs, das Peststoffe enthielt, zeigte ein 84 %
Ci3/16 % trans-Isomerenverh.altr.is. Dann wurde V/asser (15 ml)
zugesetzt, das Reaktionsgeinisch kurz bei Raumtemperatur gerührt
und die flüssigen Phasen dann dekantiert. Die nahezu weißen cis-Thiothixen-Feststoffe wurden mit Wasser (70 ml)
verrieben, filtriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet (15,3 g, 76,5 % Ausbeute, 5 % trans, Schmp. 143-145°C.
Ähnlich wie in Beispiel 5 beschrieben, wurden nahezu weiße
cis-Thiothixen-Feststoffe (81 % Ausbeute, 5 % trans, Schmp. 143-1450C) unter Verwendung von Kalium-t-butylat als Base
und Äthylacetat als Lösungsmittel hergestellt. Das Isomerenverhältnis
in dem Reaktionsgemisch, das Feststoffe enthielt, betrug 83 % cis/17 % trans.
Kaliumhydroxidpulver (ca. 0,3 g, 5,3 mMol) wurde unter Rühren bei O0C unter Stickstoff einer Lösung von trans-Thiothixen
(20,67 g, 47 mMol, ca. 16 % eis) in NtN-Dimethyl-
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acetamid (42,7 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 90 min
bei 00C unter Stickstoff gerührt. Während dieser Rührphase
(von 60 min) wurde ein zweites Mal ca. 0,3 g Kaliumhydroxid und ein drittes Mal die gleiche Menge am Ende der Periode
zugegeben. Das Gemisch wurde dann über Nacht bei 30C unter
Stickstoff gehalten. Die ausgefallenen Peststoffe wurden aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert, mit einer Hälfte de3
Piltrats und mit Ν,Ν-Dimethylacetamid gewaschen. Die Analyse
des Piltrats zeigte ein ca. 50 % cis/50 % trans-Isomerenverhältnis.
Die Feststoffe wurden dann mit Wasser (250 ml) verrieben, und ein nahezu weißes cis-Thiothixen abfiltriert
und getrocknet (9,02 g, 44 % Ausbeute, 8 % trans, Schmp. 138-1440C).
Eine Lösung von trans-Thiothixen (25 g, 56,35 mMol, 10 %
eis) und Kaliumhydroxid (250 mg, 4,46 mMol) in Isopropanol (300 ml) wurde unter Rühren 4,5 h rückflußgekocht. Die Analyse
der Reaktionslösung zeigte ein 44 % cis/56 % trans-Isomerenverhältnis.
Die Lösung wurde dann mit Darco G-60-Aktivkohle behandelt, das Lösungsgemisch und die Kohle kurz
bei Rückfluß gerührt, und das Gemisch dann durch Super-Cel filtriert. Der Filterkuchen wurde mit heißem Isopropanol
(75 ml) gewaschen, und das gesamte Piltrat auf Raumtemperatur gekühlt, mit reinem cis-Thiothixen geimpft und dann
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nahezu weiße Feststoff von cis-Thiothixen, der ausfiel, wurde filtriert,
mit Isopropanol gewaschen und getrocknet (9,5 g, 38,0 % Ausbeute,. 19 % trans, Schmp. 141-143,5°C).
Das kombinierte Filtrat aus der ersten Ausbeutenfiltration und die Waschlauge wurden im Vakuum auf 300 ml eingeengt
und dann in ähnlicher Weise wie im vorherigen Absatz beschrieben behandalt. Dieses Verfahren wurde fortgesetzt,
bis insgesamt 5 Ausbeutenmengen erhalten worden waren. Die
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Kaliumhydroxidmenge für jeden der Zyklen 2 bis 5 betrug etwa 1 mg/ml kombinierten Piltrats aus dem vorhergehenden
Zyklus (nach Einengen des kombinierten Piltrats, sofern durchgeführt). Das Isomerenverhältnis in der Reaktionslösung
blieb bei etwa 40-45 % cis/55-60 % trans über die 4 zusätzlichen Zyklen hinweg stabil.
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Zyklus Einsatz an eis/trans- Kristall!- Menge Ausbeute Schmp. % trans in der
vereinigtem Verhältnis sations- , ' ' v
Filtrat (ml) im Einsatz Volumen (ml)'
vereinigtem Verhältnis sations- , ' ' v
Filtrat (ml) im Einsatz Volumen (ml)'
2 | 3OOb | 21,5/78 | ,5 | 250 | 6,8 | 27,2 | 142-144 | 17,5 | |
3 | 25Oc | 26/74 | 150 | 1,95 | 7,8 | 143-145 | 13 | ||
4 | 1OOb | 31,5/68 | ,5 | 100 | 1,43 | 5,7 | 142-145 | 17 | |
8098 | 5 | 1OOC | 27/73 | 75 | 0,92 | 3,7 | 143,5-146 | 10 |
Gesamtausbeute an nahezu weißem, rohem cis-Thiothixen = 38,0 % + 27,2 % + 7,8
+ 5,7 % + 3,7 % = 82,4 %.
+ 5,7 % + 3,7 % = 82,4 %.
/U
a - Gesamtfiltrat aus Filtration und Waschen des Kohle-Super-Cel-Kuchens, vor dem ^ V
Ausfällen der Feststoffe im Vakuum eingeengt ***
b - Nach dem Einengen im Vakuum
c - Kein Einengen des vereinigten Filtrats
d - Basisch gemachte Einsatzmenge 16 h rückflußgekocht
Die vereinigte Rohmenge aus dem ersten und zweiten Zyklus
wurde in \7asser (200 ml) verrieben, filtriert und mit V/asser gewaschen. Der nasse Kuchen wurde dann aus Acetonitril
umkristallisiert (72,4 % Ausbeute der Umkristallisation, ca. 1 % trans nach Papierchromatographie, Schmp. 145-148°C,
NMR- und IR-Spektren deckten sich mit analytischen Standards, Elementaranalyse berechnet: 62,27 So C; 6,59 % H;
9,47 % N; gefunden: 62,46 % C; 6,63 % H; 9,35 N).
Ebenso wurde die vereinigte Rohraenge aus dem dritten und
vierten Zyklus umkristallisiert (64 % Umkristaliisationsausbeute,
ca. 1 % trans nach Papierchromatographie und IEDPG, Schmp. 146-149°C).
Ebenso wurde die Rohmenge aus dem fünften Zyklus umkristallisiert (Schmp. 146-148,5°C, Elementaranalyse berechnet:
62,27 °/o C; 6,59 % H; 9,47 % N; gefunden: 62,55 % C; 6,52 %
H; 9,54 % N).
Beträchtliche weitere Thiothixenmengen verblieben in der
Fällung der fünften Rohmenge und den drei Piltraten des Umkristallisierens .
Einer Suspension von Thiothixen«2H,P0. (63,96 g, 100 mMol,
ca. 85 % trans/15 % eis) in Wasser (750 ml)/Methylenchlorid
(750 ml) wurde 5 η wässriges Natriumhydroxid zugesetzt, bis die wässrige Phase stark basisch war. Die Phasen wurden getrennt
und die wässrige Phase mit einer weiteren 200 ml-Portion
Methylenchlorid extrahiert. Der vereinigte Methylenchloridextrakt wurde getrocknet (über ^2SO.), filtriert und ia
Vakuum zu einem schwachbraunen Öl (ca. 45 g» ca· 100 % Ausbeute,
ca. 85 % trans/15 % eis) eingeengt. Das öl wurde in
warmem Acetonitril (100 ml) gelöst und die Lösung auf Raumtemperatur
gekühlt. Beim Kühlen bildeten sich etwas Feat-
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stoffe, vermutlich trans-Thiothixen. Kaliuin-t-butylat
(1,1 g» 9»8 mMol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Analyse des Reaktionsgemischs, das Peststoffe enthielt, zeigte ein
ca. 85 % cis/15 % trans-Isoinerenverhältnis. Dann wurde
V/asser (10 ml) zugesetzt, und das Re akt ions gemisch kurz
bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbbraune feste cis-Thiothixenmasse
wurde dann filtriert, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet (35,0 g, 78,9 % Ausbeute, 5 % trans,
Schmp. H3-U5°C).
Das Piltrat aus der Filtration der ersten Menge und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt, im Vakuum zur Trockne
eingeengt und in Methylenchlorid (300 ml) gelöst, und die erhaltene Lösung wurde mit 3 η Salzsäure (2 χ 300 ml)
extrahiert. Der vereinigte wässrige Extrakt wurde mit Methylenchlorid (100 ml) gewaschen und dann mit 5 η wässrigem
Natriumhydroxid basisch gemacht. Ein dabei gebildetes braunes Öl wurde abgetrennt und in Methylenchlorid (500
ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde (über MgSO.) getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem braunen Schaum
eingeengt. Die Analyse dieses Schaums zeigte ein 58 % cis/42 % trans-Isomerenverhältnis. Der Schaum wurde in
trockenem Acetonitril (30 ml) gelöst und die Lösung mit cis-Thiothixen angeimpft und 30 min bei Raumtemperatur gerührt,
worauf Peststoff auszufallen begann. Kalium-t-butylat (400
mo» 3,6 mMol) wurde dann zugesetzt und da3 Gemisch über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Analyse des Reaktionsgemischs, das Feststoffe enthielt, zeigte ein 61 % eis/39 %
trans-Isomerenverhältnis. Dann wurde (1 nl) V/asser zugesetzt und das Reaktionsgemisch kurz bei Raumtemperatur gerührt.
Der gelbbraune cis-Thiothixen-Peststoff wurde dann filtriert und getrocknet (4,0 g, 9,0 % Ausbeute, 5 % trans,
Schmp. 142-144,5°C). Gesamtausbeute zu rohem cis-Thiothixen-Feststoff
betrug 87,9 %.
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Die erste Rohmenge an cis-Thiothixen (35,0 g, 78,9 mMol)
wurde mit Wasser (200 ml) verrieben, um restliche Base zu entfernen, filtriert, mit Wasser gewaschen und 30 min an
der Luft getrocknet. Noch etwas feucht wurde es in Acetonitril (250 ml) gelöst und nach einer Behandlung mit Aktivkohle
umkristallisiert (25,7 g, 57,9 % Ausbeute, <1 % trans,
Schmp. 146-147,5°C, NMR- und IR-Spektren deckungsgleich mit
analytischen Standards, Elementaranalyse berechnet: 62,27 %
C; 6,59 % H; 9,47 % N; gefunden: 62,35 % C; 6,65 % H; 9,51 %
N). Eine zweite Menge umkristallisierten cis-Thiothixens wurde durch Einengen des Acetonitril-Piltrats der ersten
Umkristallisationsmenge durch Einengen im Vakuum auf etwa
75 ml ausgefällt (5,9 g, 13,3 % Ausbeute, 1-2 % trans, Schmp. 145-1470C).
So war die Gesamtausbeute für dieses Beispiel 71,2 % zu einmal umkristailisiertem weißem cis-Thiothixen-Feststoff
plus v/eiteren 9,0 % zur zweiten Rohmenge cis-Thiothixen. Beträchtliche weitere Thiothixenmengen verblieben in der
zweiten Rohfällung und den Piltraten der Umkristallisation
der zweiten Menge.
n-Butyllithium (69 ml einer 2,4-molaren Hexanlösung, 166
mMol) wurde über 15 min unter starkem Rühren unter Stickstoff zu einer Suspension von 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propyltriphenylphosphoniumbromid-Hydrobromid
(46,5 g, 82,4 mMol) in Tetrahydrofuran (250 ml) gegeben. Die Temperatur der exothermen Reaktion wurde in dieser Zeit durch Regeln
der Zugabegeschwindigkeit des η-Butyllithiums bei 55°C gehalten.
Dann wurde das Gemisch unter Rühren (für etwa 1,5 h) unter Stickstoff rückflußgekocht, bis eine vollständige rote
Lösung erhalten worden war.
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Die Reaktionslösung aus Beispiel 10 wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und N,N-Dimethyl-9-oxo-thioxanthen-2-sulfonamid
(24 g, 75 ml'Iol) wurde über 5 min unter Rühren unter Stickstoff
zugesetzt. Die anfallende rötlich-braune Lösung wurde unter Rühren 16 h unter Stickstoff rückflußgekocht und
dann auf Raumtemperatur gekühlt. V/asser (50 ml) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde kurz gerührt und uann
im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Zweiphasengemisch wurde bei Raumtemperatur mit Wasser (500 ml) und Äthylacetat (500
ml) gerührt, die flüssigen Phasen getrennt und die wässrige Phase wieder mit frischem Äthylacetat (2 χ 200 ml) extrahiert.
Der vereinigte Äthylacetatextrakt wurde bei Raumtemperatur mit Wasser (500 ml) gerührt, der pH-Wert der wässrigen Phase
mit 6 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt, die flüssigen Phasen getrennt und die wässrige Schicht mit frischem Äthylacetat
(2 χ 200 ml) gewaschen.
Dann wurde die wässrige Schicht bei Raumtemperatur mit frischem Äthylacetat (500 ml) gerührt, der pH-V/ert der wässrigen
Phase mit 5 η wässrigem Natriumhydroxid auf 11 eingestellt, die flüssigen Phasen getrennt und die wässrige Schicht
wieder mit frischem Äthylacetat (2 χ 200 ml) extrahiert. Der vereinigte Äthylacetatextrakt wurde bei Raumtemperatur mit Natriumsulfat
und Darco G- 60-Aktivkohle gerührt, das Gemisch durch Super-Cel filtriert, und der Filterkuchen mit Äthylacetat
(100 ml) gewaschen. Das gesamte Piltrat wurde im Vakuum
auf etwa 90 ml eingeengt. Zalium-t-butylat (2 g, 18 mMol)
wurde unter Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff dem konzentrierten Filtrat zugesetzt,und das Gemisch wurde 3,5 h
bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wurden v/eitere 2 g Kalium-t-butylat zugesetzt, und das Gemisch wurde
v/eitere 16 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt.
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Die Analyse de3 Feststoffe enthaltenden Reaktionsgemische
zeigte ein 87 % cis/13 % trans-Isomerenverhältnis. Wasser
(22 ml) wurde dann zugesetzt, das Reaktionsgemisch kurz bei Raumtemperatur gerührt und die flüssigen Phasen dann
dekantiert. Die nahezu weißen cis-Thiothixen-Feststoffe wurden mit Wasser (100 ml) verrieben, filtriert, mit Wasser
gewaschen und getrocknet (22 g, 66 % Ausbeute, 5 % trans, Schmp. 142-1440C).
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Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung des cis-Isomeren von N,N-
- - Dimethyl-9-/3-(4-methyl-1 -piperazinyl)propyliden_7-thioxanthen-2-sulfonamid
in isolierter Form, dadurch gekennzeichnet, daß das trans-Isomere mi": einer starken
Base in Lösung in einem gegenüber der Reaktion inerten polaren organischen Lösungsmittel, in dem die
Löslichkeit des trans-Isomeren bei einer Temperatur von etwa -15 bis 400C erheblich größer ist al3 die
des cis-Isomeren, zusammengebracht und das ausgefallene ci3-Isomere von diesem Lösungsmittel bei der genannten
Temperatur abgetrennt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Base eine solche aus der Gruppe Natriumhydroxid
und Kaliumhydroxid und als Lösungsmittel ein Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verwendet und
da3 trans-Isomere mit der Base in Lösung in dem Lösungsmittel bei Rückfluß unter etwa atmosphärischem
Druck zusammengebracht wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Isopropanol verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das trans-Isomere mit einer Base aus der Gruppe Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Natrium-t-butylat und Kaliumt-butylat
in Lösung in einem Lösungsmittel aus der Gruppe Äthylacetat, Acetonitril und N,N-Dimethylacetamid
zusammengebracht, das cis-Isomere, das ausfällt, von
dem Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -15 bis 40°C abgetrennt wird und als Lösungsmittel N,N-Dimethylacetamid
verwendet wird, wenn die Base Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ist.
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27A67B2 Sb
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Acetonitril verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Äthylacetat verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
es folgende Stufen aufweist:
a) Zusammenbringen von N.N-Diinethyl-S-oxo-thioxanthen-2-sulfonamid
mit 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)propyliden-triphenylphosphoran
in einem organischen Lösungsmittel zu einem Gemisch von eis- und trans-Isomeren
von N,N-Diinethyl-9-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyliden/thioxanthen-2-sulfonamid;
t>) Herstellen einer wässrigen Lösung des nach a) erhaltenen
Isomerengemischs;
c) Basischmachen der wässrigen Lösung bis zu einem pH von etwa 9 bis 14, um das Isomerengemisch in ein organisches
Lösungsmittel hinein zu extrahieren und
d) Isolieren des cis-Isomeren aus dem organischen Lösungsmittelextrakt,
wobei Äthylacetat als organisches Lösungsmittel in den Stufen c) und d) verwendet wird, und
Isolieren des cis-Isomeren aus dem Äthylacetatextrakt
durch Behandeln des Extrakts mit einer Base aus der Gruppe Natrium-t-butylat und Kalium-t-butylat bei einer
Temperatur von etwa -15 bis 40 C und Abtrennen des sich aus dem Äthylacetatextrakt abscheidenden cis-Isomeren
bei einer Temperatur von etwa -15 bis 4O0C.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Stufen aufweist:
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a) Zusammenbringen von N,K-TDimethyl-9-oxo-thioxanthen-2-sulfonamid
mit 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)propyliden-triphenylphosphoran
in einem organischen lösungsmittel zu einem Gemisch von eis- und trans-Isomeren
von N, N-Dimethyl-9-/B-(4-raethyl-1 -piperazinyl)propyliden7thioxanthen-2-sulfonamid;
b) Herstellen einer wässrigen Lösung des nach a) erhaltenen Isomerengemischs;
c) Basischmachen der wässrigen Lösung bis zu einem pH von
etwa 9 bis 14, um das Isomerengemisch in ein organisches Lösungsmittel hinein zu extrahieren und
d) Isolieren des cis-Isomeren von dem organischen Lösungsmittelextrakt
durch Entfernen des organischen Lösungsmittels durch Abdampfen und Ersetzen durch Acetonitril,
Behandeln der erhaltenen Acetonitrillösung mit einer Base aus der Gruppe Natrium-t-butylat und Kalium-t-butylat
bei einer Temperatur von etwa -15 bis 40 C und Abtrennen des sich aus der Acetonitrillösung abscheidenden
cis-Isomeren bei einer Temperatur von etwa -15 bis 400C.
809817/0787
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