DE2745222A1

DE2745222A1 - Alkanolaminderivate

Info

Publication number: DE2745222A1
Application number: DE19772745222
Authority: DE
Inventors: Leslie Harold Smith
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1976-10-07
Filing date: 1977-10-07
Publication date: 1978-04-20
Also published as: JPS5346927A; US4211878A; US4346111A; US4318921A; US4419363A; FR2367055A1; FR2367055B1; GB1540463A

Description

PATENTANWÄLTE

OR.-ING. H. FINCKE DIPL.-ING. H. BOHR DIPL.-ING. S. STAEGER DR. rer. nat. R. KNEISSL

PA Or. Find» - Bohr . Sloefl·' - Dr. Kn.iwl ■ Müll.ritr. 31 8000 München

8 MÖNCHEN O, MGIIeritroß. 31 F.rnruf, (OW)-26 6060 Telegromme: Claims Mundwt T«l«i: 5239 03 claim d

, 7. OKT. 1977

Mopp.No 24339 - Dr.K/hö BiHe in der Antwort angeben

ICI CASE PH 29101

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London - Großbritannien

"Alkanolaminder ivate"

PRIORITÄT: 7. Oktober 1976 - Großbritannien 41714/76

Die Erfindung bezieht sich auf neue Alkanolaminderivate, welche eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität besitzen.

Gegenstand der Erfindung sind neue Alkanolaininderivate der Formel

OCH₂. CHOH

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Hr*vrbid>»n«i »TT. Vortimboirii Mtodww. Konto «0404 - PottKtwckltonto: MOrxhwi 27044-MH

worin A für ein Alkylenradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen

2
steht; A für eine direkte Bindung oder ein Alkylenradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht; R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Halogenoalkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal der Formel

oder ein heterocyclisches Radikal steht; R , R , R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carbamoyl- oder Cyanoradikal oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkenyloxy-, Alkanoyl- oder Acylaminoradikal

2 3 mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen oder R und R

12 13

und/oder R und R gemeinsam ein Trimethylen-, Tetramethylenoder Buta-1,3-dienylenradikal bilden, derart, daß zusammen mit dem benachbarten Benzolring ein Indanyl-, 5,6,7,8-Tetra-

1 2 hydronaphthyl- oder Naphthylradikal gebildet wird; X und X , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine amidische Gruppierung der Formel -NHCO-, -NHSO₀- oder -CONH-

1 1

stehen; Y für eine direkte Bindung oder (außer wenn X für

-CONH- steht) ein Iminoradikal (-NH-) steht; und Y² für eine direkte Bindung oder ein Alkylen-, Oxyalkylen- oder Alkylenoxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder (außer wenn X² für -CONH- steht) ein Iminoradikal (-NH-) oder ein Alkylimino- oder Iminoalkylenradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder (außer wenn R für ein Wasserstoffatom steht) ein Sauerstoffatom steht. Die Erfindung betrifft

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weiterhin die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Es wird darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, nämlich dasjenige Kohlenstoffatom der -CHOH-Gruppe in der Alkanolaminseitenkette, und daß sie deshalb in racemischen und optisch aktiven Formen existieren können. Es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung sowohl die racemische Form der Alkanolaminderivate als auch jeglich optisch aktive Form, welche eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität besitzt, umfaßt. Es ist allgemein bekannt, wie eine racemische Verbindung in optisch aktive Formen getrennt werden kann und wie die ß-adrenergetische Blockierungsaktivität dieser Formen bestimmt werden kann. Es wird weiterhin darauf hingewiesen, daß die ß-adrenergetische Blockierungsaktivität üblicherweise in derjenigen optisch aktiven Form dominiert, welche die absolute "S-Konfiguration" an der erwähnten -CHOH-Gruppe aufweist.

Ein geeigneter Wert für ein Alkylenradikal A ist beispielsweise ein Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Hexamethylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen- oder 1,1-Dimethyläthylenradikal. A ist vorzugsweise ein Äthylen-, 1-Methyläthylenoder 1,1-Dimethyläthylenradikal, insbesondere ein Äthylenradikal.

2
Ein geeigneter Wert für A , wenn es für ein Alkylenradikal steht, ist beispielsweise ein Methylen- oder Äthylidenradikal oder einer derjenigen Werte, die oben für die Alkylenradikale A angegeben wurden. A ist vorzugsweise eine direkte Bindung oder steht vorzugsweise für ein Methylen-, Äthyliden- oder Äthylenradikal, ganz besonders steht es für das Methylen- oder Äthylenradikal.

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Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkyl-, Halogenoalkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylradikal steht, ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,
Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Octyl-, Trifluoromethyl-,
Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylradikal.
Ein bevorzugter Wert für R aus dieser Gruppe von Werten ist ein Methyl-, Isopropyl- oder t-Butylradikal.

Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein heterocyclisches Radikal steht, ist beispielsweise ein 5- oder 6-gliedriges
gesättigtes oder ungesättigtes monocyclisches heterocyclisches Radikal mit 1 oder 2 Heteroatomen, die aus Stickstoff-, Sauerstoff-und Schwefelatomen ausgewählt sind. Ein solches heterocyclisches Radikal kann ggf. ein oder zwei Substituenten enthalten,, die aus Alkyl- und Alkoxyradikalen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Methoxy- und Äthoxyradikalen, ausgewählt sind. Wenn das heterocyclische Radikal einen ausreichenden UnSättigungsgrad aufweist, dann
kann es auch ein oder zwei Oxosubstituenten tragen.

Spezielle heterocyclische Radikale sind beispielsweise Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylradikale, wie z.B. ein 2-Pyrrolyl-, 2-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Imidazolyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Pyridyl-, 3-Methyl-2-pyrazinyl- oder 2-Pyridazinylradikal. Ein bevorzugtes heterocyclisches Radikal R ist das 2-Thienyl- oder 2-Furfurylradikal.

• 2 3 12 13

Ein geeigneter Wert für R , R , R oder R , wenn es für ein Halogenatom steht, ist beispielsweise ein Fluor-, Chlor-,
Brom- oder Jodatom.

Ein geeigneter Wert für R², R³, R¹² oder R¹³, wenn es für ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkenyloxy-, Alkanoyl- oder Acylaminoradikal steht, ist beispielsweise ein Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl-, Allyl-, Methoxy-, Isopropoxy-, Methylthio-, Allyloxy-, Formyl-, Acetyl- oder Acetamidoradikal.

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Vorzugsweise steht R für ein Wasserstoff- oder Chloratom oder ein Hydroxy-, Carbamoyl-, Cyano-, Methyl-, Allyl-, Methoxy- oder Allyloxyradikal, insbesondere ein Wasserstoff- oder Chloratom oder ein Cyano-, Methyl-, Methoxy- oder Allyloxyradikal, wobei sich dieser Substituent insbesondere in der 2-Stellung des Phenylkerns befindet, und steht R für ein Wasserstoff-

2 3

atom oder bilden R und R zusammen mit dem benachbarten Benzolring ein 1-Naphthylradikal.

1 2
Vorzugsweise steht R für ein Wasserstoff- oder Chloratom oder ein Hydroxy- oder Nitroradikal und steht R für ein Wasserstoff-

12 13

Ein geeigneter Wert für Y , wenn es für ein Alkylen-, Oxyalkylen- oder Alkylenoxyradikal steht, ist beispielsweise ein Methylen-, Äthylen-, Oxymethylen-, Methylenoxy-, Äthylenoxy-, Trimethylenoxy-, 1-Methyläthylidenoxy- oder 1-Methylpropylidenoxyradikal.

Ein geeigneter Wert für Y , wenn es für ein Alkylimino- oder Iminoalkylenradikal steht, ist beispielsweise ein Methylimino- oder Iminomethylenradikal.

X ist vorzugsweise ein -NHCO- oder -CONH- Radikal, insbesondere

2
ein -NHCO- Radikal und X ist vorzugsweise ein -NHCO- oder -CONH-

Radikal.

Y ist insbesondere eine direkte Bindung und Y ist vorzugsweise eine direkte Bindung oder ein Methylen-, Oxymethylen' Methylenoxy- oder Iminoradikal oder ein Sauerstoffatom, insbesondere eine direkte Bindung oder ein Methylenradikal.

Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate sind beispielsweise Salze, die sich von anorgani-

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sehen Säuren ableiten, wie z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die sich von organischen Säuren ableiten, wie z.B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-Naphthoate, Adipate oder 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate) oder Salze, die sich von sauren synthetischen Harzen ableiten, wie z.B. von einem sulfonierten Polystyrolharz.

Bevorzugte erfindungsgemäße Alkanolaminderivate der obigen Formel sind solche, worin A für ein Äthylenradikal steht,

A für eine direkte Bindung oder ein Methylen- oder Äthylenradikal steht, R ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl-, Monochlorophenyl-, Mononitrophenyl-, Monohydroxyphenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Thienyl- oder 2-Furylradikal

2
steht, R entweder für ein Wasserstoffatom oder ein Chloro- oder

Cyanoradikal oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyradikal mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht und R für ein Wasserstoffatom steht oder R und R gemeinsam mit dem benachbarten Benzolring ein 1-Naphthylradikal bilden, X für ein -NHCO- Radikal steht, X² für ein -NHCO- oder -CONH-Radikal steht, Y¹ für eine direkte Bindung steht und Y² für eine direkte Bindung oder ein Methylenradikal steht, sowie die Säureadditionssalze davon.

Spezielle erfindungsgemäße Alkanolaminderivate werden in den weiter unten stehenden Beispielen beschrieben. Von diesen Verbindungen werden aufgrund ihrer hohen cardioselektiven ß-adrenergetischen Blockierungsaktivität (wie weiter unten definiert) die folgenden bevorzugt: 1-(o-Cyanophenoxy)-3-ß-(2-thenamidoacetamido) äthylaminopropan-2-ol;

1 -(o-Cyanophenoxy)-3-ß-(benzamidoacetamido)-äthylaminopropan-2-ol;

1 -(o-Chlorophenoxy)-3-ß-(phenylacetamidoacetamido)-äthylaminopropan-2-öl; und

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1-(o-Chlorophenoxy)-3-ß-(2-thenamidoacetamido)-äthylaminopro-

pan-2-ol;

sowie die Säureadditionssalze davon.

Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate können durch chemische Verfahren hergestellt werden, von denen bekannt ist, daß sie sich für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen verwenden lassen.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate, worin X für eine amidische Gruppierung der Formel -NH-CO- steht, besteht darin, daß man eine Ver bindung der Formel

OCH₂.CHOH.CH₂NR⁵-A¹-NH₂

12 3
worin A , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für ein Wasserstoffatom oder ein Benzylradikal steht, mit einer Verbindung der Formel

Z¹-CO-Y¹-A²-X²-Y²-R¹

2 12 1 2
worin A , R , X , Y und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für ein ersetzbares Radikal steht, umsetzt, worauf man, wenn R für ein Benzylradikal steht, dieses durch Hydrogenolyse entfernt.

Das ersetzbare Radikal Z kann beispielsweise ein Halogenatom, wie z.B. ein Chlor- oder Bromatom, oder ein Sulfonyloxyradikal,

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wie z.B. ein Alkansulfonyloxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arensulfonyloxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, z.B. ein Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder Toluol-p-sulfonyloxyradikal, oder ein Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aryloxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methoxy-, Äthoxy-, Äthoxycarbonyl-, Phenoxy- oder 2,4,5-Trichlorophenoxyradikal sein. Alternativ kann Z ein Hydroxyradikal sein, in welchem Falle die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise eines Carbodiimide, ausgeführt wird.

Wenn Y im Endprodukt für das Iminoradikal steht, dann kann ein Isocyanat der Formel

2 2 2 1 OCN-A-X-Y-R

2 12 2
worin A , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

zur Umsetzung mit dem Amin verwendet werden.

Verbindungen, worin X für eine amidische Gruppierung der Formel -CONH- stehen, können dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der Formel

OCH₂.CHOH.CH₂NH₂

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel

21112221 Z-A'-X'-Y -A -X-Y-R'

12 112 1 2

worin A , A , R , X , X , Y und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für ein ersetzbares Halogen- oder Sulfonyloxyradikal (wie oben für Z definiert) steht, umsetzt.

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2 3 12 Verbindungen, worin ein oder mehrere der Symbole R , R , R und R für ein Hydroxyradikal stehen, können durch Hydrogenolyse der entsprechenden Verbindung, worin ein oder mehrere der Symbole R , R , R
halten werden.

p
bole R , R , R und R ³ für ein Benzyloxyradikal stehen, erOptisch aktive Enantiomorphe der erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate können durch Trennung des entsprechenden erfindungsgemäßen racemischen Alkanolaminderivats durch übliche Maßnahmen erhalten werden.

Die erwähnte Trennung kann dadurch ausgeführt werden, daß man das rac.emische Alkanolaminderivat mit einer optisch aktiven Säure umsetzt und hierauf eine fraktionierte Kristallisation des auf diese Weise erhaltenen diastereoisomeren Salzgemischs aus einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, anschließt, worauf das optisch aktive Alkanolaminderivat durch Behandlung mit einer Base aus dem Salz in Freiheit gesetzt wird. Eine geeignete optisch aktive Säure ist beispielsweise (+)- oder (-)-0,0-Di-p-toluoylweinsäure oder (-)-2,3,4,5-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure.

Das Trennungsverfahren kann dadurch erleichtert werden, daß man das teilweise getrennte Alkanolaminderivat in der freien Basenform, welches nach einer einzigen fraktionierten Kristallisation des diastereoisomeren Salzgemischs erhalten wird, mit einem Solubilisierungsmittel, wie z.B. einem primären Amin, beispielsweise Allylamin, in einem verhältnismäßig nicht-polaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Petroläther, behandelt.

Das erfindungsgemäße Alkanolaminderivat in der freien Basenform kann durch Umsetzung mittels einer Säure durch bekannte Verfahren

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in ein Säureadditionssalz überführt werden.

Wie bereits festgestellt, besitzen die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate sowie die Säureadditionssalze davon eine ß-adrenergetische Blockierungsaktivität. Außerdem ist diese Aktivität cardioselektiv. Diese Aktivität kann bestimmt werden durch die Umkehr einer durch Isoprenalin induzierten Tachycardie bei Ratten oder Katzen, ein Standardtest für die Bestimmung der ß-adrenergetischen Blockierungsaktivität, und durch das weitgehende Fehlen eines Antagonismus einer durch Isoprenalin induzierten Vasodilation bei Katzen oder die Erleichterung, die durch Isoprenalin bei durch Histamin induziertem Bronchospasmus bei Meerschweinchen erhalten wird. Verbindungen, welche diese cardioselektive Wirkung besitzen, zeigen einen größeren Grad der Spezifität bei der Blockierung der cardialen ß-Rezeptoren als der ß-Rezeptoren in den peripheren Blutgefäßen und im Bronchialmuskel. So kann für eine solche Verbindung eine Dosis ausgewählt werden, bei der die Verbindung die cardialen inotropen und chronotropen Wirkungen von Brenzkatechinaminen, wie z.B. Isoprenalin, blockieren, aber nicht die Relaxation des glatten Trachealmuskels, welche durch Isoprenalin oder durch die periphere Vasodilatorwirkung von Isoprenalin erzeugt wird. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen mit Vorteil zusammen mit einem sympathomimetischen Bronchodilator, wie z.B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma oder anderen Luftwegeerkrankungen verwendet werden, da die cardioselektive Verbindung weitgehend den unerwünschten Stimulierungseffekt des Bronchodilators auf das Herz verhindert., nicht aber den erwünschten therapeutischen Effekt auf den Bronchodilator. Bevorzugte erfindungsgemäße Alkanolaminderivate sind bis zu lOmal aktiver als cardioselektives ß-adrenergetisches Blockierungsmittel als Practolol. Bei Dosen eines erfindungsgemäßen Alkanolaminderivats, welches eine wirksame ß-adrenergetische Blockade bei Ratten oder Katzen ergibt,

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sind keine Symptome einer Toxizität festzustellen.

Die erfindungsgemäßen Alkanolaminderivate können an Warmblüter, insbesondere Menschen, in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabfolgt werden, die als aktiven Bestandteil mindestens ein erfindungsgemäßes Alkanolaminderivat oder ein Säureadditionssalz davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel hierfür enthält.

Geeignete Zusammensetzungen besitzen beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern, Sprays oder Aerosolpräparaten.

Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zusätzlich zum erfindungsgemäßen Alkanolaminderivat ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind, aus Sedativa, beispielsweise Phenobarbiton, Meprobamat, Chlorpromazin und den Benzodiazepinsedativa, wie Chlordiazepoxyd und Diazepam; Vasodilatoren, wie z.B. Glyceryltrinitrat, Pentaerythrittetranitrat und Isosorbiddinitrat; Diuretica, wie z.B. Chlorothiazid; hypotensiven Mitteln, wie z.B. Reserpin, Bethanidin und Guanethidin; Cardialmembranstabilisierungsmitteln, wie z.B. Chinidin; Mitteln, die zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheiten und anderer Tremors verwendet werden, wie z.B. Benzhexol; cardiotonisehen Mitteln, wie z.B. digitalen Präparaten; it-adrenergetischen Blockierungsmitteln, wie z.B. Phentolamin;und sympathomimetischen Bronchidilatoren, wie z.B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin und Ephedrin.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Herzerkrankungen, wie z.B. Angina pectoris und Cardialarrhythmie verwendet werden, oder wenn sie zur Behandlung von Hypertension

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oder Angstzuständen beim Menschen verwendet werden, dann werden sie an den Menschen in einer gesamten oralen Dosis zwischen 20 und 600 mg täglich,in Abständen von 6 bis 8 Stunden unterteilt,oder als intravenöse Dosis zwischen 1 mg und 20 mg verabreicht. Bevorzugte orale Dosierungsformen sindf Tabletten oder Kapseln, die zwischen 10 und 100 mg und vorzugsweise 10 oder 50 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wäßrige Lösungen des Alkanolaminderivats oder eines nicht-giftigen Säureadditionssalzes davon, welche zwichen 0,05 und 1 % (G/V) des aktiven Bestandteils und insbesondere 0,1 % (G/V) des aktiven Bestandteils enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

BEISPIEL 1

2,5 g N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid werden zu einem Gemisch aus 1,79 g N-Benzoylglycin, 2,2 g 2,4,5-Trichlorophenol und 100 ml Dioxan zugegeben, und das Gemisch wird 1 st bei Labortemperatür gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird zu einer Lösung von 2,35 g 1-(o-Cyanophenoxy)-3-(ß-aminoäthyl)-aminopropan-2-ol in 50 ml Dioxan zugegeben, und das Gemisch wird 1 st bei Raumtemperatur gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml wäßriger n- Essigsäure und 5O ml Äthylacetat geschüttelt und die wäßrige Schicht wird dann abgetrennt und 5 min mit einem Gemisch aus 30 ml 2n Natriumhydroxyd in 50 ml Diäthyläther gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wird i-(o-Cyanophenoxy)-3-ß-(benzamido-acetamido)-äthylaminopropan-2-ol erhalten, Fp 143-144°C.

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ΪΟ

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 1-Phenoxy-3-(ß-aminoäthyl)-aminopropan-2-ol-Derivat anstelle des o-Cyanophenoxy-Derivats verwendet wird. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle gezeigten Verbindungen erhalten:

OCH₂. CHOH. CH₂NHCH₂CH₂NHCOCH₂NHCOc₆H₅

R² ·	Fp (⁰C)	Kristallisationslösungsmittel
H Chloro Methyl	139-140 137-138 113-115	Acetonitril Acetonitril Ä'thylacetat

BEISPIEL 2

0,54 g Chloroameisensäureäthylester werden zu einem gerührten Gemisch aus 0,59 g N-Acetylglycin, 40 ml Tetrahydrofuran und

1 ml Triethylamin, welches auf eine Temperatur zwischen -15 und -10 C gehalten wird, tropfenweise zugegeben, und nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 min bei -10⁰C gerührt. Eine Lösung von 1,23 g 1 -(o-Chlorophenoxy)-3-(ß-aminoäthyl)-aminopropan-2-ol in 20 ml Tetrahydrofuran wird dann zugegeben, und das Gemisch wird auf Labortemperatur erwärmen gelassen, weitere

2 st gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Wasser aufgelöst,

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5 ml wäßrige 2n Natriumhydroxydlösung werden zugegeben, und das Gemisch wird 3mal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(o-Chlorophenoxy)-3-ß-(acetamidoacetamido)-äthyl-aminopropan-2-ol erhalten, Fp
1O7-1O9°C.

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß eine N-Benzyloxycarbonamidoalkansäure als Ausgangsmaterial anstelle von N-Acetylglycin verwendet wird und daß das entsprechende 1-(substituierte-Phenoxy)-3-(ß-aminoäthylamino)-propan-2-ol als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:

OCH-. CHOH. CH-NHCH^CH-NHCO-A-NHCO-OCH-C^H₁ c dec d c

R²	A²	Fp (°C)	Kristallisations lösungsmittel
Cyano Methyl Methyl	-CH₂- -CH₂- -CH(CH₃	97-99 Hydrogenoxalat- monohydrat 195-197 ,)- 126-130	Äthylacetat Wasser Äthylacetat

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BEISPIEL 3

0,59 g Äthyl-oxamat werden zu einer Lösung von 1,3 g 1-(o-Cyanophenoxy)-3-(ß-aminoäthyl)-aminopropan-2-ol in 20 ml Acetonitril zugegeben, und die Lösung wird 16 st bei Labortemperatur gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(o-Cyanophenoxy)-3-(ß-oxamoyläthyl)-aminopropan-2-ol, Fp 138-14O°C, erhalten.

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß Äthyl-N-benzyloxamat und entweder 1-Phenoxy- oder 1-(o-Cyanophenoxy)-3-(ß-aminoäthyl)-aminopropan-2-ol als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden 1-Phenoxy-3-(ß-N-benzyloxamoyläthyl) -aminopropan-2-ol , Fp 161-162°C, nach Kristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Acetonitril, bzw. 1 -(o-Cyanophenoxy)-3-(ß-N-benzyloxamoyläthyl)-aminopropan-2-ol, Fp 137-139 C, nach Kristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Acetonitril, erhalten.

BEISPIEL 4

Ein Gemisch aus 1,03 g N-Phenylacetylglycin-methylester und 1,23 g 1 -(o-Chlorophenoxy)-3-(ß-aminoäthyl)-aminopropan-2-ol wird 16 st auf 90 C erhitzt und dann abgekühlt, worauf der Rückstand aus Acetonitril kristallisiert wird. Auf diese Weise wird 1-(o-Chlorophenoxy)-3-ß-(phenylacetamido-acetamido)-äthylaminopropan-2-ol, Fp 14O-142°C, erhalten.

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß 1 -(o-Carbamoylphenoxy)-3-(ß-aminoäthyl)-aminopropan-2-ol als Ausgangsmaterial anstelle der entsprechenden o-Cyanoverbindung verwendet wird. Auf diese Weise wird 1 -(o-Carbamoylphenoxy)-3-ß-(phenylacetamidoacetamido)-äthylaminopropan-2-ol, Fp 1O4-1O6°C,

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nach Kristallisation aus Acetonitril, erhalten.

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß 1-(o-Methoxyphenoxy)-3-(ß-aminoäthyl)-aminopropan-2-ol und Methyl-N-benzylmalonamat als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise wird 1 -(o-Methoxyphenoxy)-3-(ß-N-benzylmalonamoylmethyl)-aminopropan-2-ol, Fp 121-123 C, nach Kristallisation aus Acetonitril erhalten.

BEISPIEL 5

Ein Gemisch aus 3,7 g ß-(t-Butoxycarbonamido)-propionsäure-2,4,5-trichlorophenylester, 2,2 g 1-o-Tolyloxy-3-(ß-aminoäthyl)-aminopropan-2-ol und 40 ml Tetrahydrofuran wird 3 st bei Labortemperatur gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in 50 ml Äthylacetat wird zu einer Lösung von 1,26 g Oxalsäure in 30 ml Äthylacetat zugegeben, worauf das Gemisch filtriert wird. Der Rückstand wird aus Wasser kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(o-Tolyloxy)-3-ß-(ß-t-butoxycarbonamidopropionamido)-äthylaminopropan-2-olhydrogenoxalat, Fp 155-157°C, erhalten.

BEISPIEL 6

Ein Gemisch aus 1,1 g N-Phenoxyacetylglycin-methylester und 1,3 g 1-(o-Cyanophenoxy)-3-(ß-aminoäthyl)-aminopropan-2-ol wird 16 st auf 90 C erhitzt. 50 ml wäßrige η-Salzsäure werden zum Gemisch zugegeben und das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird zu 50 ml wäßrigem 2n Natriumhydroxyd zugegeben und das Gemisch wird filtriert. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(o-Cyanophenoxy)-3-ß- (phenoxyacetamidoacetainido) -äthylaminopropan-2-ol, Fp 1O5-1O6°C, erhalten.

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-T7-

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß der entsprechende N-Acylglycinmethylester und das entsprechende 1-Phenoxy-3-(ß-aminoäthyl)-aminopropan-2-ol als Ausgangsmaterial verwendet werden. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle gezeigten Verbindungen erhalten:

OCH₂.CHOH.CH₂NHCH₂CH₂NHCOCh₂NHCO-Y²-R¹

R².	Y²	R¹	Fp (⁰C)	Kristallisations lösungsmittel
Cyano	_	2-Thienyl	147-148	Acetonitril
Chloro	-	2-Thienyl	135-136	Acetonitril
Methyl	-	2-Thienyl	89-91	Äthylacetat
H	-	2-Thienyl	93-95	Äthylacetat
Cyano	-CH₂-	Phenyl	109-110	Acetonitril
Carbanoyl	-CH₂O-	Phenyl	134-135	5% Methanol in Acetonitril

Der als Ausgangsmaterial verwendete N-2-Thenoylglycinester kann wie folgt erhalten werden:

7,3 g 2-Thenoylchlorid werden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 6,3 g Glycin-methylester-hydrochlorid und 8,4 g Natriumhydrogencarbonat in 100 ml Wasser, welches auf 5°C gehalten wird, zugegeben. Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand wird aus einem-Gemisch aus Äthylacetat und Petrol-

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äther (Kp 6O-8O°C) filtriert. Auf diese Weise wird N-2-Thenoylglycin-methylester, Fp 91-92°C, erhalten.

BEISPIEL 7

Ein Gemisch aus 10 g 1-Phenoxy-3-(N-benzyl-N-ß-aminoäthyl)-aminopropan-2-ol, 3,34 g Bernsteinsäureanhydrid und 50 ml Toluol wird 17 st auf Labortemperatur gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äthanol aufgelöst, 0,5 g 30%iger Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator werden zugegeben, und das Gemisch wird mit Wasserstoff bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck solange geschüttelt bis 700 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird mit 10 ml heißem Wasser verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Äthanol gerührt und das Gemisch wird filtriert. Auf diese Weise wird als kristalliner Rückstand 1-Phenoxy-3-ß-(3-carboxypropionamido)-äthylaminopropan-2-ol, Fp 159°C, erhalten.

Ein Gemisch aus 15,8 g der obigen Verbindung, 40 ml Wasser und 5,1 ml einer wäßrigen 40%igen Formalinlösung wird 2 st bei Labortemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene ölige Oxazolidin wird in 100 ml Acetonitril aufgelöst, 10,7 g 2,4,5-Trichlorophenol und 11,5 g N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid werden zugegeben und das Gemisch wird 1 st bei Labortemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.

Eine Lösung von 5,03 g des so erhaltenen öligen Trichlorophenylesters und 1,35 g 3-Phenylpropylamin in 10 ml Acetonitril wird bei Labortemperatur während 1 st gerührt, worauf mit Wasser

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27A5222

verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird mit wäßriger 2n-Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst, ein Überschuß an gesättigter ätherischer Oxalsäurelösung wird zugegeben und das Gemisch wird filtriert. Der feste Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-Phenoxy-S-ß-/^-(N-3-phenylpropylcarbamoyl)-propionamido/-äthylaminopropan-2-ol-hydrogenoxalat-monohydrat, Fp 105-106 C, erhalten.

BEISPIEL 8

1,5 g Benzoyl-isocyanat werden zu einer Lösung von 4,06 g 1-p-Benzyloxyphenoxy-3-(N-benzyl-N-ß-aminoäthyl)-aminopropan-2-ol in 30 ml Dioxan zugegeben. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird in 50 ml Essigsäure aufgelöst, und die Lösung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines 30%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck geschüttelt, bis 400 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert.

Auf diese Weise wird 1-p-Hydroxyphenyl-3-ß-(3-benzoylureido)-äthylaminopropan-2-ol, Fp 152-154°C, erhalten.

BEISPIEL 9

Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 1-o-Tolyloxyderivat als Ausgangsmaterial anstelle des 1-p-Benzyloxyphenoxyderivats verwendet wird. Das rohe Reaktionsprodukt wird vor der Hydrierung durch Chromato-

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grafie auf einer Silicagelkolonne gereinigt, wobei ein 1:1-Volumengemisch aus Äthylacetat und Toluol als Eluiermittel verwendet wird. Das rohe Reaktionsprodukt wird nach der Hydrierung in Äthanol aufgelöst, äthanolische Salzsäure wird zugegeben und das Gemisch wird filtriert. Auf diese Weise wird 1 -o-Tolyloxy-3-ß-(3-benzoylureido)-äthylaminopropan-2-olhydrochlorid, Fp 192-194°C, erhalten.

BEISPIEL 10

Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß der entsprechende N-Acylglycinmethyl- oder -äthylester und das entsprechende 1-Phenoxy-3-(ß-aminoäthyl)-aminopropan-2-ol als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle gezeigten Verbindungen erhalten:

OCH₂.CHOH.CH₂NHCH₂CH₂NHCOCH₂NHCo-R¹

R²	R¹	Fp (⁰C)	Kristallisations lösungsmittel
Cyano	2-Furyl	128-130	Acetonitril
Methyl	p-Chlorophenyl	134-136	Acetonitril
Methyl	o-Chlorophenyl	Oxalat-henihydrat 181-183	Äthanol
Methyl	m-Chlorophenyl	133-135	Äthylacetat
Methyl	o- Nitrophenyl	129-131	Acetonitril
Allyl	p-Chlorophenyl	117-119	Äthylacetat
AllylcBcy	p-Chlorophenyl	134-136	Acetonitril
Methoxy	2-Thienyl	Hydrogencocalat 163-165	Äthanol

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Das oben beschriebene Verfahren wird unter Verwendung des entsprechenden i-Aryloxy-3-(ß-aminoäthyl)-aminopropan-2-ols und
des entsprechenden Äthylesters wiederholt. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle gezeigten Verbindungen erhalten:
Aryl-OCH₂.CHOH.CH₂NHCH₂CH₂NHCO-A²-X²-Y²-R¹

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ρ co co

Aryl	2 2 2 -A-X-Y-	R¹	Fp (⁰C)	Kristallisationslösungsmittel
o-Tolyl	-CH₂NHSO₂-	Phenyl	Hydrogenoxalat 144-146	Acetonitril
1-Naphthyl	-CH₂NHCO-	1-Naphthyl	133-135	Acetonitril
1-Naphthyl	-CH₂NHCO-	2-Thienyl	80-82	Acetonitril
o-Tolyl	-CH₂CH₂NHCOCH₂-	Phenyl	127-128	Acetonitril
o-Tolyl	-CH₂CH₂NHCO-	Phenyl	127-128	Acetonitril
o-Tolyl	-CH₂CH₂NHCONH-	Phenyl	121-123	Äthylacetat/Acetonitril
Phenyl	-CH₂CONH-	p-Hydroxyphenyl	183-185	Äthanol ⁺
o-Cyano- phenyl	-CH₂CONHCH₂-	2-Furyl	111-113	Äthylacetat

Erste Reinigung vor der Kristallisation durch Chromatografie auf Silicagelkolonne unter Verwendung eines 60:20:10:35-Volumengemischs aus Toluol/Äthylacetat/konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxydlösung/Äthanol als Eluiermittel.

Die verschiedenen als Ausgangsmaterialien verwendeten Ester können in ähnlicher Weise erhalten werden, wie es im letzten Absatz von Beispiel 6 beschrieben ist. N-o-Chlorobenzoylglycinäthylester hat einen Fp von 66-68 C und N-m-Chlorobenzoylglycinäthylester hat einen Fp von 62-63°C (beide nach Kristallisation aus Petroläther, Kp 60-8O⁰C).

N-(2-Furfuryl)-carbamoylessigsäure-äthylester, Kp 15O-155°C/ 2,5 mm Hg kann durch Erhitzen eines Gemischs aus 48,0 g Diäthylmalonat und
erhalten werden.

äthylmalonat und 9,7 g 2-Furfurylamin während 48 st auf 90 C

BEISPIEL 11

Ein Gemisch aus 1,45 g 1 -(o-Chlorophenoxy)-3-(ß-aminoäthyl)-arainopropan-2-ol, 1,25 g N-(ß-Isobutyramidoäthyl)-carbaminsäurephenylester und 30 ml Dioxan wird 3 st auf 90⁰C erhitzt und dann abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wird 1 -(o-Chlorophenoxy)-3-ß-/3-(ß-isobutyramidoäthyl)-ureidq7-äthylaminopropan-2-ol, Fp 139-14O°C, erhalten.

Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß N-ß-(3-Phenylureido)-äthylcarbaminsäure-phenylester und entweder 1 -(o-Tolyloxy)- oder 1 -(o-Cyanophenoxy)-3-(ß-aminoäthyl)-aminopropan-2-ol als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise werden 1 -(o-Tolyloxy)-3-ß-/3-ß-(3-phenylureido)-äthyl" ureidq/-äthylaminoprcpan-2-ol, Fp 14O-143°C, nach Kristallisation aus Acetonitril, bzw. 1-(o-Cyanophenoxy)-3-ß-/~3-ß-(3-phenylureido)-äthylureido7-äthylaminopropan-2-ol, Fp 152-154°C, nach Kristallisation aus Äthanol, erhalten.

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Die als Ausgangsmateralien verwendeten Carbaminsäurephenylester können erhalten werden durch Umsetzung von Phenyl-chloroformiat mit dem entsprechenden ß-Amidoäthylamin. N-(ß-Isobutyramidoäthyl) -carbaminsäure-phenylester besitzt einen Fp von 15O-152°C nach Kristallisation aus Äthylacetat, und N-ß-(3-Phenylureido)-ä thy lcarbaininsäurepheny lester bes
nach Kristallisation aus Äthanol.

äthylcarbaminsäurephenylester besitzt einen Fp von 147-149°C

Die als Ausgangsmateriaüen in den Beispielen 1 bis 6, 10 und 11 verwendeten 1-Aryloxy-3-(ß-aminoäthyl)-aminopropan-2-ole können so erhalten werden, wie dies anhand des folgenden Beispiels angegeben wird.

2O g 1-(o-Carbamoylphenoxy)-2,3-epoxypropan werden zu 1,25 ml Äthylendiamin zugegeben, und das Gemisch wird 1 st bei Labortemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser gerührt, das Gemisch wird
filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert. Auf diese Weise wird als Rückstand 1-(o-Carbamoylphenoxy)-3-(ß-aminoäthyl)-aminopropan-2-ol, Fp 91-93°C, erhalten.

Andere Verbindungen dieser Art können durch ein ähnliches Verfahren erhalten werden, wobei man das entsprechende 1-Aryloxy-2,3-epoxypropan als Ausgangsmaterial verwendet. Diejenigen Verbindungen, welche charakterisiert worden sind, sind in der folgenden Tabelle beschrieben:

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1-Phenoxy- derivat	Pp von Dihydro- chlorid	Kristallisations lösungsmittel
1-Phenoxy	171-172	Äthanol
1-(o-Tolylaxy)	181	Äthanol
1-(o-Chlorophenoxy)	208	wäßriges Äthanol
1-(o-Cyanophenoxy)	235-236	wäßriges Äthanol
1 - (o-MethCDcyphencKy)	75-76 (freie Base)	Toluol
1-(o-AlIylaxyphenaxy)	174-175 (d) (Oxalat)	wäßriges Äthanol
1-(o-Allylphenaxy)	206-209 (Di-hydrogen- oxalat)	wäßriges Äthanol
1 - (Naphth-1 -ylcecy)	313-315	Äthanol

BEISPIEL 12

Ein Gemisch aus 3,9 g 1 - (p-Benzyloxyphenoxy) -3-(N-benzyl-N-ßaminoäthyl)-aminopropan-2-ol und 2,3 g ß-Phenylacetamidopropionsäureäthylester wird 48 st auf 90°C erhitzt, abgekühlt und dann in einem Gemisch aus 50 ml Äthanol und 5 ml wäßriger 11n Salzsäure aufgelöst. Die Lösung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines 30%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators bei Labortemperatur unter atmosphärischem Druck geschüttelt, bis 610 ml Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatografie in einer Silicagelkolonne unter Verwendung eines 60:20: 10:3 5-Volumengemischs aus Toluol/Äthylacetat/konzentriertem wäßrigem Anunoniumhydroxyd/Äthanol als Eluiermittel gereinigt. Die Fraktion mit einem R^-Wert von 0,17 auf Silicagelplatten unter Verwen dung des gleichen Lösungsmittelsystems wird gesammelt und zur

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23

Trockene eingedampft, worauf der Rückstand aus einem 25:2-Volumengemisch aus Acetonitril und Äthanol kristallisiert wird. Auf diese Weise wird 1-(p-Hydroxyphenoxy)-3-ß-(p-phenylacetamido-propionamido)-äthylamino-2-propanol, Fp 137-139 C, erhalten.

BEISPIEL 13

Ein Gemisch aus 3,6 g 1 - (o-Tolyloxy) -O-aminopropan^-ol, 2,4 g /2-(ß-Chloropropionamido)-acet/^-anilid und 50 ml Isopropanol wird 18 st auf 90⁰C erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatografie auf einer Silicagelkolonne unter Verwendung eines 60:20: 10:35-Volumengemischs aus Toluol/Äthylacetat/konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxydlösung/Äthanol als Eluiermittel gereinigt. Die Fraktion mit einem R_f-Wert von 0,45 auf Silicagelplatten unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelsystems wird gesammelt und zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(o-Tolyloxy)-3-/ß-N-(N-phenylcarbamoylmethyl)carbamoyl/-äthylamino-2-propanol, Fp 16O-162°C, erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete /2-(ß-Chloropropionamido)-acet7~anilid kann wie folgt erhalten werden:

7,0 ml ß-Chloropropionylchlorid werden tropfenweise während 30 min zu einer Lösung von 12,43 g (2-Aminoacet)-anilid, 12,33 g Natriumbicarbonat, 1OO ml Wasser und 100 ml Äthanol, welches bei O⁰C gerührt wird, zugegeben und das Gemisch wird dann weitere 1,5 st gerührt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgelöst. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird 3mal mit jeweils 75 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur

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Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Auf diese Weise wird [2-(ß-Chloropropionamido)-acetZ-anilid, Fp 173-175°C, erhalten.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

r^ VS—OCH₂.CHOH.CH₂NH-A¹-X¹-Y¹-A²-X²-Y²-R¹

worin A für ein Alkylenradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen

2
steht; A für eine direkte Bindung oder ein Alkylenradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht; R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Halogenoalkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 1O Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal der Formel

2 3 12 13 oder ein heterocyclisches Radikal steht; R , R , R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carbamoyl- oder Cyanoradikal oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkenyloxy-, Alkanoyl- oder Acylaminoradikal

2 3 mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen oder R und R

12 13

und/oder R und R gemeinsam ein Trimethylen-, Tetramethylenoder Buta-1,3-dienylenradikal bilden, derart, daß zusammen mit dem benachbarten Benzolring ein Indanyl-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl- oder Naphthylradikal gebildet wird; X und X , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine amidische Gruppierung der Formel -NHCO-; -NHSO₂- oder -CONH-

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ORIGINAL INSPECTED

stehen; Y für eine direkte Bindung oder (außer wenn X für -CONH- steht) ein Iminoradikal (-NH-) steht; und Y für eine direkte Bindung oder ein Alkylen-, Oxyalkylen- oder Alkylenoxyradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder (außer wenn X² für -CONH- steht) ein Iminoradikal (-NH-) oder ein Alkylimino- oder Iminoalkylenradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder (außer wenn R für ein Wasserstoffatom steht) ein Sauerstoffatom steht; sowie die Säureadditionssalze davon.
2. Alkanolaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für ein Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Hexamethylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen- oder 1,1-Di-

methyläthylenradikal steht; A für ein Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Hexamethylen-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen-, 1,1-Dimethyläthylen- oder Äthylidenradikal steht; R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Octyl-, Trifluoromethyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylradikal oder ein Arylradikal der Formel

oder ein 5- oder 6-gliedriges gesättigtes oder ungesättigtes monocyclisches heterocyclisches Radikal mit ein oder zwei Heteroatomen, die aus Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatomen ausgewählt sind, steht, wobei das heterocyclische Radikal ggf. ein oder zwei Substituenten enthalten kann, die aus Alkyl- und Alkoxyrädikalen mit jeweils bis zu 6 Kohlen-

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Stoffatomen ausgewählt sind und wobei das heterocyclische Radikal, sofern es einen ausreichenden Grad von Unsättigung

2 3 12

besitzt, ein oder zwei Oxosubstituenten trägt; R , R , R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carbamoyl-, Cyano-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Alkyl-, Methoxy-, Isopropoxy-, Methylthio-, Allyloxy-, Formyl-, Acetyl- oder Acetamidoradikal steht oder R und R gemeinsam und/oder R und R gemeinsam ein Trimethylen-, Tetramethylen- oder Buta-1,3-dienylenradikal bil-

12 1
den; X , X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y für eine direkte Bindung oder für ein Methylen-, Äthylen-, Oxymethylen-, Methylenoxy-, Äthylenoxy-, Trimethylenoxy-, 1-Methyläthylidenoxy- oder 1-Methylpropylidenoxyradikal

2
oder (außer wenn X für -CONH- steht) ein Imino-, Methylimino- oder Iminomethylenradikal oder (außer wenn R für Wasserstoff steht) für ein Sauerstoffatom steht» sowie die Säureadditionssalze davon.
3. Alkanolaminderivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für ein 2-Pyrrolyl-, 2-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Imidazolyl-, 2-Thiazolyl-, 4-Pyridyl-, 3-Methyl-2-pyrazinyl- oder 2-Pyridazinylradikal steht sowie die Säureadditionssalze davon.
4. Alkanolaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A¹ für ein Äthylen-, 1-Methyläthylen- oder 1,1-Diroethyläthylenradikal steht; A² für eine direkte Bindung oder für ein Methylen-, Äthyliden- oder Äthylenradikal steht; R¹ für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, 2-Thienyl- oder 2-Furylradikal oder ein Arylradikal der Formel

,12

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1 2
steht, wobei R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder ein

Hydroxy- oder Nitroradikal ist und R ein Wasserstoffatom

ίο 13
ist oder R und R gemeinsam mit dem benachbarten Benzolring

ein 1-Naphthylradikal bilden, entweder R für ein Wasserstoffoder Chloratom oder ein Hydroxy-, Carbamoyl-, Cyano-, Methyl-,

Allyl-, Methoxy- oder Allyloxyradikal steht und R für ein

2 3

Wasserstoffatom steht oder R und R gemeinsam mit dem benachbarten Benzolring ein 1-Naphthylradikal bilden; X für ein -NHCO- oder -CONH- Radikal steht; X² für ein -NHCO-,

-NHSO-- oder -CONH- Radikal steht; Y für eine direkte Bin-

^ 1

dung oder (außer wenn X für -CONH- steht) ein Iminoradikal

2
steht und Y für eine direkte Bindung oder für ein Methylen-,

2 Oxymethylen-, Methylenoxy- oder(außer wenn X für -CONH- steht)

ein iminoradikal oder (außer wenn R für Wasserstoff steht) für ein Sauerstoffatom steht; sowie die Säureadditionssalze davon.
5. Alkanolaminderivate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß A¹ für ein Äthylenradikal steht; A² für ein Methylenoder Äthylenradikal steht; R¹ für ein 2-Thienyl-, 2-Furyl- oder 1-Naphthylradikal oder ein Phenylradikal der Formel

1 2
steht, wobei R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder ein

2
Hydroxy- oder Nitroradikal ist; R für ein Wasserstoff- oder

Chloratom oder ein Cyano-, Methyl-, Methoxy- oder Allyloxy-

2 radikal in der 2-Stellung des Phenylkerns steht oder R und

R gemeinsam mit dem benachbarten Benzolring ein 1-Naphthyl radikal bilden; X¹ für' ein -NHCO- Radikal steht; X² für ein

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-NHCO- oder -CONH- Radikal steht; Y¹ für eine direkte Bindung

steht und Y für eine direkte Bindung oder ein Methylenradikal steht; sowie die Säureadditionssalze davon.
6. Alkanolaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

1 2

daß A für ein Äthylenradikal steht; A für eine direkte Bindung oder ein Methylen- oder Äthylenradikal steht; R für ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl-, Monochlorophenyl-, Mononitrophenyl-, Monohydroxyphenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Thienyl- oder 2-Furylradikal steht; entweder R für ein Wasserstoff-oder Chloratom oder ein Cyanoradikal oder ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyradikal mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht und R

2 3

für Wasserstoff steht oder R und R gemeinsam mit dem benachbarten Benzolring ein 1-Naphthylradikal bilden; X für ein -NHCO- Radikal steht; X² für ein -NHCO- oder -CONH- Radikal steht; Y¹ für eine direkte Bindung steht und Y² für eine direkte Bindung oder ein Methylenradikal steht; sowie die Säureadditionssalze davon.
7. Die Verbindungen

1-(o-Cyanophenoxy)-3-ß-(2-thenamidoacetamido)-äthylaminopropan-

2-ol ;

1-(o-Cyanophenoxy)-3-ß-(benzamidoacetamido)-äthylaminopropan-

2-öl;

1 - (o-Chlorophenoxy) -3-ß- (phenylacetamidoacetamido) -äthylamino-

propan-2-ol; und

1 -(o-Chlorophenoxy)-3-ß-(2-thenamidoacetamido)-äthylamino-

propan-2-ol;

sowie die Säureadditionssalze davon.
8. Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Hydrochloride, Hydrobromide,

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Phosphate, Sulfate, Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Sali cylate, Citrate, Benzoate, ß-Naphthoate, Adipate oder 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), oder um von einem sulfonierten Polystyrolharz abgeleitete Salze handelt.
9. Verfahren zur Herstellung der Alkanolaminderivate oder der Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin X für ein -NH-CO- Radikal ste
man eine Verbindung der Formel

X für ein -NH-CO- Radikal steht, dadurch gekennzeichnet, daß

OCH₂.CHOH.CH₂NR⁵-A¹-NH₂

12 3
worin A , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für Wasserstoff oder ein Benzylradikal steht, mit einer Verbindung der Formel

1 12221 2221

Z-CO-Y-A-X-Y-R oder OCN-A-X-Y-R

worin A , R , X , Y und Y die in einem der Ansprüche 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für ein ersetzbares Radikal steht, umsetzt, worauf man, sofern R für ein Benzylradikal steht, dieses Radikal durch Hydrogenolyse entfernt, worauf man ein racemisches Alkanolaminderivat ggf. in seine optisch aktiven Enantiomorphen trennt, und worauf man ggf. ein Alkanolaminderivat in der freien Basenform durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz umwandelt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Z für ein Chlor- oder Bromatom oder ein Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, Toluol-p-sulfonyloxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Äthoxycarbonyl-, Phenoxy- oder 2,4,5-Trichlorophenoxyradikal steht; oder daß, wenn Z für ein Hydroxyradikal steht, die

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Reaktion in Gegenwart eines Carbodiimide ausgeführt wird.
11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens ein Alkanolaminderivat oder ein Säureadditionssalz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
12. Zusammensetzungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern, Sprays oder Aerosolpräparaten besitzen.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich zum Alkanolaminderivat ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus Sedativa, Vasodilatoren, Diuretica, hypotensiven Mitteln, Cardialmembranstabilisierungsmitteln. Mitteln, die zur Behandlung der Parkinson 'sehen Krankheit und anderen Tremors verwendet werden, cardiotonischen Mitteln, oc-adrenergetischen Blockierungsmitteln und sympathomimetischen Bronchidilatoren.

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