DE2737066A1 - 7-(n-substituierte-2-phenylglycinamido)-3-substituierte-3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

7-(n-substituierte-2-phenylglycinamido)-3-substituierte-3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2737066A1
DE2737066A1 DE19772737066 DE2737066A DE2737066A1 DE 2737066 A1 DE2737066 A1 DE 2737066A1 DE 19772737066 DE19772737066 DE 19772737066 DE 2737066 A DE2737066 A DE 2737066A DE 2737066 A1 DE2737066 A1 DE 2737066A1
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Jiro Goto
Keiji Hemmi
Takashi Kamiya
Tsutomu Teraji
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Description

Anmelder: Fu^ieawa Pharmaceutical Co.,Ltd.
No. 3» Doshomachi 4-chome, Hlgashl-ku, Osaka / Japan
'■', -α i-.1·,·,·.·;- 4- -corijonsäuT-i.!- Vü.fbinc!ui»f-^n, Vor! ehr cn au ihrer !Ιο/·;·.·· >11η7Λ;"·: unä sie enthaltende -Arzr'cvjMittel
809000/0906
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Cephalosporinverbinduus, iriabeoondere neue 7-(N-substituiei'i:e-2-Phenylglycinamido)-3-subatituierte-3-cephem-4-carbonsäiire-Verbindiing;gn, di e eine antibakterielle Aktivität aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
Ea ßind bereits viele antibiotische Cephalosjjorinv erbindungen hergestellt worden und nur einige wenige von ihnen werden therapeutisch verwendet.
Gegenstand der Erfindung sind neue Cepha.iosporinverbindunsen, die eine bemerkenswerte antimikrobielle Aktivität gegenübex* einer Reihe von pathogenen gramnegativen und grampositiven Bakterien, insbesondere gegenüber Cephalosporin-rosistenten
Stämmen, aufweisen.
Die erfindungsgemäßen neuen Cephalosporirrverbindungen umfassen 7-(N-substituierte~2-Phenylglycinainido)-?!;--i;'ubsL-ituierte-5-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel
•-rin bedeuten:
« · »/iRoerstof f oder Hydroxy,
SOfttOft/0905
eine-: substituierte Alkanoy!gruppe, in welcher der Substituont an dor Alkanoy.1 gruppe dars bellt:'TIi ieiiyljPhthal imido ; Hydroxy- oder 0xopyrido[1,2~a]p;"rimidinyl; eine 5-gü adrige heterocyclische Gruppe, die zwei oder drei Heteroatome aus der Gruppe K", O uni. S enthalt, die einen oder zwei Substitucmten auπ der Gruppe Hydroxy, Oxo, Alkyl, Phenyl, Ilalogenphenyl, -Λ-riino, IV ,IT'-Dis.lkylaminoalkylidenamino, Imino, Mercapto, ^bioxo und Allcylthio aufweint;
eine 5-glif>drige heterocyclische Gruppe, die 4 TJGteroatome aus der Gruppe N, O und S enthält, die substituiert sein kann durch Amino odor N1 ,N^-Dialkylnrainoalkylidenaraino;
eine 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die zwei oder drei Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthält, die einen oder zwei Substituenten aus dor G-ruppe Hydroxy, Oxo, Alkyl, Amino, N1 ,N'-DialkylaminorilVylidons-iaino, Imino, Mercapto, Thioxo, Alkylthio, Halegen und Carboxy aufweist;
mit der Maßgabe, daß dann, wenn es sich bei der 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe um 1,2,4-Triazinyl, substituiert durch zv/ei Substituenten, handelt, einer dieser Substituenten eine andere Gruppe als Hydroxy oder Oxo darstellt;
oder eine Gruppe der Formel -A-R1-, worin A O oder S und R1- eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bedeuten, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe N, O und S enthält, die substituiert sein kann durch mindestens einen der Substituenten Hydroxy, Οχο, Mercapto, Thioxo, Alkyl, Halogen, Hydroxyalkyl und Halogenalkyl,
Wasserstoff, Carbamoyloxy, Alkanoyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, und
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9737G66
R, -Carboxy oder eine geschützt» Carboxygruppp,^ ' mit der Maßgabe, daß Rp eine Gruppe der Formel -A-Rc (worin A und Rc jeweils die oben angegebenen Bedeutungen habcm) darstellt, venn FU Alkanoyloxy "bedeutet, oder daß R,, durch Pyridyl substituiertes Alkanoyl darstellt, Fi7 für wasserstoff steht und R«j und R^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz, davon.
Gegenstand der Erfindung ist sonit dit» nsue 7-(N-subsi'ituiertc-2-Phenylgly c inam ido ) -3-subst itui er t e~3 -c fsphem-*!—c arbonsäure-Verbindung der Formel (I) und ein. Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salsvdavon, die gegenüber einer Beihe von pathogenen Mikroorganismen aktiv (wirksam) sind.
Gegenstand der Erfindung sind fernor Verfahren zur Herotellung dieser Cephalosporinverbindungen»
Gegenstand der Erfindung .sind außerdem Arzneimittel, die als wirksames antimikrobielles Mittel (Wirkstoff) mindestens eine der oben angegebenen Cephalosporinverbindnngen enthalten, für die Behandlung von Infektionserkrankungeij, die durch verschiedene pathogene Bakterien bei Menschen und Tieren hervorgerufen werden.
Die hier in bezug auf die Definitionen der Symbole in der obigen Strukturformel (I) und in den in der weiteren Beschreibung und in den Ansprüchen angegebenen übrigen Formeln verwendeten Ausdrücke werden nachfolgend erläutert:
Unter der Alkanoylgruppe der substituierten Alkanoylgxuppe und dem Alkanoylrest ist vorzugsweise niederes Alkanoyl, wie Formyl, Acetyl, Pfopionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl oder Pivaloyl zu verstehen.
Die 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, die zwei oder drei Heteroatome aus der Gruppe N, 0 und S enthält, kann durch ge-
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τα
eignnte Beispiele wie folgt erläutert v/erden: eine Gromtinehe heterocyclische Gruppe, wie z.B.· Triazolyl (wie 111-1,2,p-Triazolyl, 2H-1,2,5-Triazolyl, 1H-1,2,4-Tri-Ο'/οΙ^Ι oder 4ϊΙ-1,2,4-Triazolyl), Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (wie 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl oder Fumsanyl), Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl (wie 1,2,'i-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl oder 1,3,^-Thiadiazolyl) und dgl., und ein teilweise oder vollständig gesättigter Vertreter dieser aromatischen heterocyclischen Gruppe, wie z.B. Triazolinyl (wie 1,2,3-Triazolinyl oder 1,2,4-Triazolinyl), Triazolidinyl (wie 1,2,3-Triazolidinyl oder 1,2,4-Triazolidinyl), 2,3 oder 4-Oxazolinyl, Oxazolidinyl, 2,3 oder 4-Isoxazolinyl, Isoxazolidinyl, Oxadiazolinyl (wie 1,2,4-Oxadiazolin-, 1,3»4~OxadiazOlin- oder 1,2,5-Oxadiazolin-2,3 oder 4-yl), Oxadiazolidinyl (wie 1,2,4-Oxadiazolidinyl, 1,3,4-Oxadiazolidinyl odor 1,2,5-Oxadiazolidinyl), 2,3 oder 4-Thiazolinyl, Thiazolidinyl, 2,3 oder 4-Isothiazolinyl, Isothiazolidinyl, Thiadiazolinyl (z.B. 1,2,4-Thiadiazolin-, 1,2,5-Thiadiazolin- oder 1,3,4-Thiadiazolin-2,3 oder 4—yl), Thiadiazolidinyl (wie 1,2,4-Thiadiazolidinyl, 1,2,5-Thiadiazolidinyl oder 1,3,4-Thiadiazolidinyl) und dgl,, die einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl, Amino, N1,N'-Dialkylaminoalkylidenamino, Imino, fiercapto, Thioxo und Alkylthio aufweist.
Die 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 4 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthält, kann durch geeignete Beispiele wie folgt erläutert werden: eine aromatische heterocyclische Gruppe, wie z.B. Tetrazolyl (wie 1H-Tetrazolyl oder 2H-Tetrazolyl), die substituiert sein kann durch Amino oder N1,N'-Di-alkylaminoalkylidenamino.
Die 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die zwei oder drei Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthält, kann durch
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geeignete Beispiele wie folgt erläutert werden: eine aromatische heterocyclische Gruppe, wie z.B.-Triar.iuyl (wie 1,3,5-Triazinyl oder 1,2,4-Triazinyl), Pyriinidinyl, !pyridazinyl, Pyrazinyl, und dgl.; einei teilweise oder vollständig gesättigten Vertreter der aromatischen heterocyclischen Gruppe, wie z.B. 1,2~Dihydro-1,5,5-tria7,inyl, 1,2,3,4-Tetrahydropyrinidxny1, 2,3~Dihydropyridozinyl, Piperazinyl und dgl.; oder Thiadiazinyl (wie 2H-1,2,4-Thiadiazinyl, 4H-1,2,4-Thiadiazinyl, 2II-1,3,4-Thiadiazinyl, 4H-1,3,4-Thiadiazinyl oder 2H-=-1,3,5-Thiadiasinyl), I^rranyl (wie 2H-Fy:ranyl oder 4H-iyx^anyl) thiomorpho lino und dgl., die einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Alkyl, Amino, N1,N'-Dialkylaminoalkylidenamino, Imino, Mercapto, Thioxo, Alkylthio, Halogen und Carboxy, aufweist.
Die 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die min destens ein Heteroatom aus der Gruppe Nt 0 und S enthält, ist vorzugsweise eine solche, wie Pyrrolyl, Pyrrolinyl, ImidazoIyI, Pyrazolyl, Pyridyl, 1,4-Dihydropyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Pyranyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl, und besonders bevorzugte Beispiele sind folgende:
eine aromatische heterocyclische Gruppe, wie z.B. Triazolyl (wie 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl, 1H-1,2,4-Triazolyl oder 4H-1,2,4-Triazolyl), Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazoyl oder 1,3,4-Thia- diazolyl), Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und dgl«, oder ein teilweise oder vollständig gesättigter Vertreter dieser aromatischen heterocyclischen Gruppe, wie z.B. 1,4-Dihydropyridyl, 2,3,4,5-Tetrahydropyrimidinyl, 1,4-Dihydropyrimidinyl, 1,2-Dihydropyrazinyl und dgl., oder Pyranyl (wie 2H-Pyranyl oder 4H-Pyranyl) und dgl.,
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die substituiert sein kann durch mindestens einen der Substituenten Hydroxy, Oxo, Thiooxo, Mercapto, Alkyl, Halogen, Hydroxyalkyl und IIalogonalkyl.
Bei Alkyl und Alkylresten handelt es sich um monovalontt·· Jteste eines unverzeigten (geradkettigen) oder versv/eigtoji. und gesättigten Kohlenwasserstoffs, vorzugsweise um einen niederen Kohlenwasserstoff, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, .Neopentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl.
Bei Alkylthio handelt es sich um eine Gruppe, die den oben angegebenen Alkylrest aufweist, vorzugsweise um niederes Alkylthio, wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isoprop;flthio, Butylthio, Isobutylthio, t-Butylthio, Pentylthio, Neopentylthio, Hexylthio, Ilcptylthio oder Octylthio.
Unter Halogen und dem Halogenrest sind Fluor, Chlor, Broia oder Jod üu verstehen«
Bei Halogenalkyl handelt es sich um eine Gruppe, die den Halogenrest und den Alkylrest, wie oben erwähnt, aufweist und vorzugsweise handelt es sich dabei um Halogen(niedrig)-alkyl, wie Monohalogen(niedrig)alkyl (z.B. Chlorraethyl, Brommethyl oder Chlorpropyl), Dihalogen(niedrig)alkyl (z.B. 1,2-Dichloräthyl, 1,2-Dibromäthyl oder 2,2-Dichloräthyl) oder Trihalogen(niedrig)alkyl (z.B. Trifluormethyl oder 1,2,2-Trichloräthyl).
Bei Halogenphenyl handelt es sich um eine Gruppe, die den oben erwähnten Halogenrest aufweist, wie z.B. Chlorphenyl, Dichlorphenyl oder Bromphenyl.
Bei der N1,N'-Dialkylaminoalkylidenamino-Gruppe handelt es sich vorzugsweise um N1 ,N1-Di(niedrig)alkylamino(niedrig)-
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alkylidenamino, wie N1 ,N'-Dinothylaniiijoinethylenaffiino, N1 ,N'-Diäthylaminomethylenamino oder N1 ,N1-Di)Tiethyl- . aminoäthylidenamino·
Bei Alkylen handelt es sich um den bivalenten Rest eines unverzweigten (geradkettigen) oder verzweigten und gesättigten Kohlenwasserstoff η, vorzugsweise eines niederen Kohlenwasserstoffs, v/ie Methylen, Methylmethyl on, Äthylen, Trimethylen, Propylen, Dimethylmethylen oder Tetramethylene
Bei Hydroxyalkyl handelt es sich vorzugsweise um Hydroxy-(niedrig)alkyl, wie Hydroxymothyl, 1- oder 2-Hydroxyäthyl, 1,2- oder 3-Hydroxypropyl oder 1-Hydroxyisopropyl.
Die heterocyclische Thiogruppe umfaßt eine Gruppe, die üblicherweise auf dem Gebiet der Cephalosporine als SuI)-stituent an der 3-Methylgruppe verwendet wird,und der heterocyclische Rest wird vorzugsweise erläutert durch eine N-enthal.tende heterocyclische Gruppe, wie z.B. eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (vie z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl oder TetrazoIyl);
eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (z.B. Pyrrolidinyl,Imidazolidinyl, Piperidino oder Piperazinyl); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Ieochinolyl, Indazolyl oder Benzotriazolyl);
eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl oder Oxadiazolyl);
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eine ge silt ti ε te 3- bia 8~gliedrige hoteromonocyclische Gruppe, dio 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (a.B. Morpholinyl); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (z.B. Benzoxazolyl oder Benzoxadiazolyl); eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (z.B. Thiazolyl oder Thiadiazolyl); eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (z.B. ^hiazolidinyl); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (s.B. Benzothiazolyl oder Benzothiadiazolyl) und dgl., wobei der heterocyclische Rest mindestens einen geeigneten Substituenten, wie z.B. Alkyl, wie oben erläutert; Alkenyl, Aryl; Halogen, wie oben erläutert; Amino; Imino; Aminoalkyl; Acy.larainoalkyl; Mono- oder Dialkylaminoalkyl; Carboxyalkyl und dgl., aufweisen kann.
Bei Alkenyl handelt es sich um einen monovalenten Rest eines unverzv/eigten (geradkettigen) oder verzweigten Kohlen wasserstoffs, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, vorzugsweise um niederes Alkenyl, wie Vinyl, Allyl, Butenyl, Butandienyl oder Penta-2,4—dienyl.
Bei Aryl handelt es sich beispielsweise um Phenyl, Tolyl oder XyIyI.
Bei Aminoalkyl handelt es sich vorzugsweise um Amino-(niedrig)alkyl, wie Aminomethyl, Aminoäthyl, Aminopropyl, Aminobutyl oder Aminohexyl.
Bei Acylaminoalkyl handelt es sich um eine N-acylierte Aminoalkylgruppe und geeignete Beispiele für den Acylrest
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sind Alkanoyl, wie oben erwähnt, Aroyl, wie Benzoyl oder Toluoyl, Aralkanoyl, bei dem es sich tun Alk&noyl handelt, das durch die oben erwähnte Arylgruppe substituiert ist, wie. z.B. 2-Phenylacetyl oder 3-Phenylpropionyl, oder ein organisches Sulfonyl (z.B. Mesyl oder Tosyl).
Bevorzugte Beispiele für Acylaminoalkyl sind niederes Alkanamido(niedrig)alkyl, wie Acetamidomethyl, Propionamidomethyl oder Acetamidoäthyi; Aroylamido(niedrig)alkyl, wie Benzamidomethyl oder Toluoylaminomethyl; und Ar (niedrig)-alkanamido(niedrig)alkyl, wie (2-Phenylacetamido)methyl oder (3-Phenylpropionaraido)methyl.
Bevorzugte Beispiele für Mono- oder Dialkylaminoalkyl sind Mono- oder Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, worin die niederen Alkylreste oben erläutert sind, wie z.B. Methylaminoraethyl, Methylaiainoäthyl, Äthylamirioraethjl, Äthylaminoäthyl, Dimethylaminomethyl, Diäthylaminoaiethyl, Diäthylaminoäthyl, Dimethylaminoäthyl, Dimethylaminopropyl, Methylaminopropyl oder Diäthylaminopropyl.
Bevorzugte Beispiele für Carboxyalkyl sind Carboxy(niedrig)-alkyl, wie Carboxymethyl, Carboxyäthyl oder Oarboxypropyl·
Bei der geschützten Carboxygruppe handelt es sich um eine Gruppe, in der die Carboxygruppe in der Verbindung (I) modifiziert ist, wodurch die Verbindung (I) pharmazeutisch wirksamere Eigenschaften aufweisen kann, z.B. eine bessere Absorption bei der oralen Verabreichung, und für diesen Zweck handelt es sich dabei um die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten Ester. Geeignete Esterreste für die orale Verabreichung sind Acyloxyalkyl (vorzugsweise 1-Acyloxyalkyl), welches die oben erwähnten Acyl- und Alkylreste aufweist, und vorzugsweise Alkanoyloxy-
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alkyl» wie Acetoxymethyl, 1~Acetoxyi'th^lt 1-Propionylincthyl, Butinyloxyraethyl oder Valeryloyjyiaethyl; Aroyloxyalkyl, wie Ben/.oyloxymethyl oder 1-Benzoyläthyl; υϊ.-l 1-Aralkanoyloxyalkyl, wie 2-Phenylacetoxymethyl oder 1-(2-Phenylucetoxy)-äthyl, und außerdem Ester, in denen don ,Sauerstoffatom des Acyloxyalkylc durch ein Stickstoff- odor Schwefelatom ersetzt iet (d.h. ein Ae.ylamidoalkyltiat.er oO.er Acylthioalkyloster), und Tür die orale Verwendung i;'i.>e/ii>l].s v/irksara ist ein Ester von Isobo;i7,ofurim~1-ylrieth,j-lt und neben den oben genannten. Estern kann die eri'iriä.iiT.f.^fKiiäße goschützte CarlOxygruppe auch die fol^enclsn üulichen K.'-ter umfassen:
Alkyloßter (z.B. J.iethyler>tor, Äthylester, Prcpylosttir, IsopropylesteT·, Butylsstor, loobutyleoter, tert.-'Eutylesber, t ert. -Pent y Ie st or oder Hexy.l ο »t er,
Alkansu] forjyl(niedri^)aBrv!ester (z.B. 2-4/Ie.~vli:.i.hylo3 fc«j?
odei· 3-Mosylpropylester) s
Mono (ο do .ν Di- odt-r Tri)-haloßenal3ovloüt«r (z.B. Trichlor-methylcötai", 2-JOö.äthyleKl.er oder 2,2,2~Ti\ichloräthyle£:iter), Aralkylostvjr, der mindenteiis einen geeirfnctun Kubstituenten a\tfweisen kann (z.B. Benz.ylestor, ^i-Mothoj^-benzyleül;er, 4-NitrobenKylester, Pheaätliyleatcr, Tritylester, Diphenylmothylester, Bi3(Diethoxyphenyl)raethyloster, 3,4—Binethoxybenzylofit er oder 4—Hydroxy-3»5-di~t er t. -butylbenz;/lest er ), Aroylalkylester (z.B. Phenaeylester oder Toluoylnethylester), Alkoxyalkylester (z.B. Methoxymethylester oder ÄthoxjTnethylester),
Alkanoylalkylester (z.B. Acetonylester oder Propionylmethylester),
Cycloalkylalkylester (z.B. I-Cyclopropyläthylester oder 2-Cyclopropylpropylester),
Alkenylester (z.B. Allylester oder Isopropenylester), Alkinylestcr (z.B. Äthinylester oder Propinylester), Arylester, 3er mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen ->n (wie s.B. Phenylester, p-Nitrophenylester,
80*808/0905
Sr
ρ-Chlorphenylester, Tolylester, tert. -Butylphenylcpter, Xylylester, Mesitylester oder Cumonylcster), ein Ester mit einer SiIy!verbindung, wie ζ»Β. ein Methyldichloralylester, Chlordimethylsilylecter, TrimeIhylsiIyI-ester, Triäthylsilylecter, MethyIdiätbylallylester, Liethoxydichlorsilylester, Chlordiäthoxysilyloster, Methyldiäthoxysilyleater oder Tri-(2-chlorätho3cy.)/3ilylestGr und dgl.
Der in Verbindung mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoff rest, wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylen oder Alkyliden, verwendete Ausdruck "nieder" bzw. "niedrig" steht für einen Rest mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Zu Salzen der Verbindung (l) gehören die Salze an der Carboxyfunktion oder an der Aminofunktion und das innere Salz davon. Salze an der Carboxyfunktion sind z.B. Salze mit einem Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, einem Erdalkalimetall, wie Calcium oder Magnesium, Ammoniak, einer organischen Base, wie Diethylamin, (Priäthylamin, Trimethylamin, Pyridin, Diraethylanilin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Piperazin oder N-Methylmorpholin, und einer basischen Aminosäure, wie lysin oder Arginin. Salze an der Aminogruppe sind z.B. Salze mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phsophorsäure, einer organischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Glutarsäure oder Palmitinsäure, einer sauren Aminosäure, wie Asparaginsäure oder Glutaminsäure und dgl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, die wie folgt eingeteilt werden können:
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Verfahren 1
Dienen Verfahren umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel
V-CH-COKH-T
N. J-CH2- R3
worin R^, R, und R^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einer Carbonsäure der Formel
R2 - OH III
worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder eines Salzes oder eines reaktionsfähigen Derivats an der Carboxygruppe davon unter Bildung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon.
Beispiele für geeignete reaktionsfähige Derivate an der Aminogruppe der Ausgangsverbindung (II) sind: Isocyanato, Isothiocyanato oder eine Schiffsche Base oder das Isomere vom tautomeren Enamin-Typ davon, das gebildet wird durch Umsetzung der Aminoßruppe mit einer Aldehydverbindung (wie Acetaldehyd, Isopentaldehyd, Benzaldehyd, Salicylaldehyd, Fhenylacetaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, m-Chlorbenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, Hydroxynaphthoaldehyd, furfural, Thiophencarhoaldehyd und dgl.) oder einer Ketonverbindung (wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Acetylaceton, Äthylacetoacetat und dgl.), ein Silylderivat, das gebildet wird durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer konventionellen Silylverbindung, wie Bis(trimethylsilyl)acetamid oder
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dgl. ein Derivat, das gebildet wird durch Umsetzung der Verbindung (II) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen und dgl.
Bei dieser !Reaktion kann die Verbindung (II) mit einem Überschuß an Silylverbindung umgesetzt werden unter Bildung eines Silylderivats der Verbindung (II) an der Carboxylgruppe oder an der Amino- und Carboxygruppe, bevor die P.oaktion mit der Verbindung (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Cftrboxygruppe oder einem Salz davon durchgeführt wird, und dies liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Beispiele für das Salz der Verbindung (II) sind diejenigen, wie sie für die erfindungsgemäße Verbindung (I) oben angegeben worden sind.
Beispiele für ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe der anderen Ausgangsverbindung (III) sind ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und dgl. Bei. einem geeigneten Beispiel kann es sich handeln um ein Säurechlorid, ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierter Phosphorsäure (z.B. Dialky!phosphorsäure, Pheny!phosphorsäure, Dipheny!phosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure oder halogenierter Phosphorsäure), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (z.B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthy!buttersäure oder Trichloressigsäure) oder einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4-subetituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester (z.B. Cyanomothyleiter, läethoxy-■ethyleater, Dimethyliminomethylester [(CH,)2N = CH-],
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- yf -
Vinylester, J'ropai'gyleEter, p-Nitrophenylenter, 2,4—Dinitropheny!ester, TriehlorpUenylester, Pontacblor-pbc^.y] osl.or, Mesylpti'r.'vl ester, Phenyl&zophenylester, Phcny!thioester, p-Nit.ropht":riy T!:hie estsi·, p-Kresylthioester, CarLoxyjne fcbyl-thioeotor, Pyranylecitor, Pyridyl enter, Piporicljleater oder 8-Chinolylthioerter), oder ein Ester mit H,H-i-siHothylhydroxylamin, 1 -liyc'ir oyy-?.- (111) -pyridon, N-HydiOxy a α ζ c inimid, N-HydroxrphtLalii.iicl oder i-Hydroxy-e-chlor-IH-b^n^otriar.ol und dgl. Diese reaktionsfähigen Derivate können in beliebigör Weise ausgewählt werden in Abhänßipkeit von dor Art der verwendeten Verbindung der Formel (III).
Bei dem Salz der Verbindung (HI) hand ο It as sich vorzugsweise um ein SaIa mit einer anorganischen Base, wie Natrium, Kaliuia oder Calciu», oder einer organischen Bs.se, wie Triathylamir· oder Pypidin.
Die Umsetzung v/ird in der Itagel in einen konventionellen Lösungsm,ittel, wie V/asser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthyleachlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Ν,Ν-Dimethylforinajnid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, v/elches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können in Mischung mit Wasser hydrophile Lösungsmittel verwendet werden.
Wenn die Verbindung (III) in ihrer freien Säureform oder in ihrer Salzform in der Reaktion verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels, wie !!,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoatliylcarbodiiraid, N-Cyclohexyl-Nl-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid, Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid, Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, N,N-Carbonylbis-(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Dipnenylketen-
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N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, i-Alkoxy-i-chlorüthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphonphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortric-jlorid, Thionylchlorid,
Oxalylchlorid, Tripbeny!phosphin, 2-Äthyl-7-hydroxybenc~ isoxazoliumsalz, 2-Äthyl-5~(m-sulf ophcnylKsoxazoliumhydroxid
(intramolekulares Salz), (Chlormethylen)-diinethylainmcniiiinchlorid, 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H~benzotriazolt einem Vilsmeier-Reagens durchgeführt, 4ae,beispielsweise hergestellt wird durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Oxalylchlorid oder Phosphorpenta-Chlorid oder dgl.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer anorganischen odor organischen Base, wio z.B. eines Alkalimetallbicarbonats, eines Alkalimetallhydroxide, eines Erdalkalimetallhydroxids, eines Alkalimetall(niedrig)alkoxids, eines Tri(niedrig)alkylamins, von Pyridin, N-(niedrig)Alkylmorpholin, N,N-Di(niedriß)~ alkylbenzylamin oder dgl., durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung v/ird in der Regel unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.
Wenn diese Reaktion in Gegenwart eines Vilsmeier-Reagens, wie oben erwähnt, mit der Verbindung (ill), worin R2 Alkanoyl bedeutet, das substituiert ist durch die eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe tragende Aminofunktion, erfolgt, kann gelegentlich die Verbindung (1-5) gebildet werden, die in dem weiter unten folgenden Verfahren 5 definiert wird. Die so gebildete Verbindung (1-5) kann in die entsprechende freie Aminoverbindung (1-4·) überführt werden, die ebenfalls in dem weiter unten folgenden Verfahren 5 definiert wird, durch Entfernung der N1 ,N'-Dialkylaminoalkylidengruppe, wie in dem folgenden Verfahren 5 erläutert, oder, in einigen Fällen, während der Nachbehandlung der Reaktionsmischung zur Isolierung und/oder Reinigung der Verbindung (I-f5).
801108/0905
Die Am-EnnEsverbinduriß (ill), worin K2 Alkanoyl bedeutet, das substituiert ist durch eine Gruppe der Formel -A-K1-(worin A und Br ,jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben) int neu und darunter kann die neue Verbindung der Ponnel
:· ο
worin bedeuten:
K Wasserstoff oder Alkyl,
R^ Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl oder Hydroxyalkyl, R Carboxy oder geschütztes Carboxy.
A^ AlleyIen und
X^l Wasserstoff oder Halogen,
nach den folgenden Verfahren hergestellt v/erden:
Verfahren i
Rn-NlI2
lX-1 III-1-1
wor:in J? , H und A^, jeweils die oben angegebenen Bodeutuni;en haben und K^ Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet.
809808/0905
Verfahren ii
- rf -
HO - A
Halogen iorunp;i> lc. } Y1-A 2
mittel
1-0 -A1 - K
III-1-2
III-1-5
worin B , R_ tuad A^1 jev/eils die oben angegebenen B&doiitun-
Cl C I
gen haben iuad A2 ΑΙΙς^Ιβη und Y/j Halogen bedeuten.
Zu geeigneten Halogenierungemitteln (XI) Gehören ein konventionelles Haiogenierungsmittel, das für die Umwandlung der Hydroxygruppe in ein Halogenatom verwendet wird, wie z.B. Thionylchlorid, Phosphortribromid oder Phosphorpenta-Chlorid«
Verfahren iii
Halogen ieruag Rc ->
mittel
|-0
Al
worin Kfi, R^, Rc und A^ Jeweils die oben angegebenen Be deutungen haben und X2 Halogen bedeutet.
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Zu geeigneten Halogenierungsmitteln (XII) gehören ein konventionelles Halogenierungsmittel, das für die oubntitutiou des Wasserstoff atoms durch ein Halogenatomen verwendet· wird, wie z.B. Halogen, N-Halogeninid (wie li-Chlornuccinimid, N-Broiasuccinimid, N-Bromphthalimid), Natriumhypochlorit oder Trich1orisocyanursäurο.
Verfahren iv
— Λ ί — COOII
ΙΙΙ-1-7
worin Rv R- , A^ und X- jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R geschütztes Cai'boxy bedeutet.
Eine Verbindung der Formel
Rb ~Π" "ff- O —Αχ — R
worin R^1 RQ und A^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
weiche die in dem Verfahren i als Ausgangsverbindung verwendete Verbindung (IX-1) umfaßt, kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
IX-2
worin R^ die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel
worin R„ und ΑΛ jeweils die oben a)igegebenen Bedeutungen haben und Yp den Rest einer Säure, wie Chlorwa.ss erst off säure, Jodwasserstoff saure, Bromwasserstoff iiiluro, Schwef eleäure, Alkansulf ons äure oder Toluolsulfonsaure,bedeutet.
Die Verbindungen (IX) und (III-1-4), worin R^ Alkyl bedeutet, können hergestellt werden durch Reduktion solcher Verbindungen, in denen R^ Halogenalkyl bedeutet. Bei dieser Umsetzung -kann jede konventionelle Reduktion, die zum Ersatz eines Halogenatoms durch ein Wasserstoffatom eingesetzt wird, z.B. die Reduktion unter Verwendung einer Säure und eines Metalls oder eine katalytische Reduktion, angewendet werden.
Außerdem kann die neue Ausgangsverbindung (III), die von den oben' erwähnten 4-0xo-1,4—dihydropyridinverbindungen verschieden ist, hergestellt werden unter Anwendung analoger und/oder konventioneller Verfahren, wie sie für die Herstellung bekannter analoger Verbindungen an sich·bekannt sind.
Verfahren 2
Dieses Verfahren umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel
H2N
»Z~ 1*3
IV
worin R, und R^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
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oder einss reaktionsfähigen Derivats an der Aniinogruppe oder eines Baizes davon mit einer N-substituierben Pbenyl gl.ycinverbindunfj; der Formel
COOH
NH — R2
worin R^ und R0 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder eines Salzes oder eines reaktionsfähigen Derivate an der Carboxygruppe davon unter Bildung der Verbindung (I) oder ihres Salzes.
Die Ausgangsverbindung (V) kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
VI
worin R^ die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder eines reaktionsfähigen Derivates an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit der Carbonsäure (III) oder einem Salz oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe davon.
Zu Beispielen für das reaktionsfähige Derivat an der Aminogruppe und das Salz der Verbindungen (IV) und (VI) gehören diejenigen, wie sie für die Verbindung (II) angegeben worden sind, und zu Beispielen für das Salz und das reaktionsfähige Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (V) gehören diejenigen, wie sie für die Verbindungen (II) und (III) in dem Verfahren 1 Jeweils angegeben worden sind.
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Die Reaktionen zur Herstellung der Ausgangsverbindung (V) durch Umsetzung der Verbindung (VI) mit der Verbindung (III) und für das Verfahren 2 können auf praktisch die gleiche Weise wie bei dem Verfahren 1 angegeben durchgeführt werden.
Verfahren 3
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können einige Verbindungen der Formel
ff
ff ^—
CH
NH I
worin IL. und R^, Jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ro ein Alkanoyl, das durch eine Gruppe der Formel -A-Rc (worin A und R1- jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben) substituiert ist, und R1* eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, bedeuten, nach dem Verfahren 3 hergestellt werden, das darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel
CH2-R 3 1-2
worin R^ und R^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R2 wie in der Formel (1-1) definiert ist und R" eine konventionelle Gruppe bedeutet, die durch den Rest (-R'x) einer Verbindung der nachfolgend angegebenen Formel (XIV) ersetzt werden kann,
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mit einer Verbindung der Formel
R· - H XIV
worin R'7 die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptοgruppe davon umsetzt.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Mercaptogruppe der Verbindung (XIV) gehören ein Motallrjalz, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (wio ein Natrium- oder Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalζ (z.B. ein Magnesiuinsalz) und dgl.
Die lieaktion des Verfahrens 3 wii'd in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid oder in irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, vorzugsweise in einem eher hochpolaren Lösungsmittel, durchgeführt. Die hydrophilen Lösungsmittel !rönnen in Mischung mit Wasser verwendet v/erden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem etwa neutralen Medium durchgeführt. Wenn die Verbindung (1-2) oder (XIV) in einer freien Form verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxide, eines Erdalkalimetallcarbonats, eines Alkalimetallbicarbonats, eines Trialkylamins oder dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die Ausgangsverbindung (1-2) kann nach den Verfahren 1 und 2 hergestellt werden.
Verfahren 4-
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können einige Verbindungen der Formel
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-K3
worin R1, H,, R^ und R,- Jeweilo die oben angegebenen Bedeutungen haben und T eine Alkanoylgruppe bedeutet, oder ein Salz davon nach dem Verfahren 4 hergestellt werden, das darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel
CONH-,—r""S>v)
Λ—CH2-Rj VII
worin R1, R,, R^, Rc und Y Jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine Gruppe bedeutet, die durch die Gruppe Rc-S- der nachfolgend angegebenen Verbindung (VIII) ersetzt werden kann,
oder ein Salz davon mrt einer Verbindung der Formel
Rc-SH VIII
worin R1- die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem Salz davon umsetzt.
Die Gruppe, die durch die durch X repräsentierte Gruppe ersetzt werden kann, umfaßt alle konventionellen Gruppen, wie z.B. einen Säurerest, wie Halogen, Azido, eine Acyloxygruppe, die den oben angegebenen Acylrest aufweist, und vorzugsweise niederes Alkanoyloxy (wie Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy oder Isobutyryloxy) oder Aroyloxy (wie Benzyloxy.oder Toluoyloxy) oder dgl., und
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organisches Sulfonyloxy, wie Mesyloxy, Benzolsulfonyloxy oder p-Tosyloxy.
Als Salz der Thiolverbinäung (VIII) wird vorzugsweise ein Salz mit einem Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, verwendet«
Die Koalition des Verfahrens 4- wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid, oder irgendeinem anderen eher hochpolaren Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder einer Mischung davon durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise unter etwa neutralen Bedingungen durchgeführt. Wenn die Verbindung (VII) und/oder die Verbindung (VIII) in einer freien Form.verwendet wird (werden), wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie z.B. eines Alkalimotallhydroxids, e.ir>op. Alkalimetallcarbonate, eines AlkalimRtallbicarbonats, eijJi;.«: l'rialkylainins, von Pyridin oder dgl., durchgeführt. Die Raaktionsfei-iperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die /iUEgangsverbindung (VII) kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Verbindung der Formel
X - Y - X· XV
worin X und Y Jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und X1 Halogen bedeutet.
Verfahren 3
Einige erfindungsgemäße Verbindungen (I) der Formel
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1-4
*4
worin B,,, B, und B^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und B'o eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, die zwei oder drei heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthält, eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 4-Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthält, oder eino 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die zwei oder drei Heteroatome aus der Gruppe JJ, O und S enthält, wobei diese heterocyclischen Gruppen jeweils durch Amino substituiert sind, bedeutet,
können hergestellt werden durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel
CONH
— R3 I-5
worin B^* B und B^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und B1^ eine Alkanoylgruppe bedeutet, die durch die für B*2 in der Verbindung (1-4) definierte heterocyclische Gruppe substituiert ist, vorausgesetzt, daß sie durch Ν·,1Ρ-Dialkylaminoalkylidenamino anstelle der Aminogruppe substituiert ist, oder eines Salzes davon.
Di· Hydrolyse dieses Verfahrens wird auf konventionelle Weise, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, durchgeführt. Geeignete Beispiele für die zur Erzielung der sauren Hydrolysebedingungen verwendeten Säuren sind eine anorganische eäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und eine organische Säure, wie Ameisensaure, Essigsäure, Chlorescigsäure. Trifluoressigsäure oder
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p-Toluolsulfonsäure·
Die Realction dieses Verfahrens wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol. Äthanol, Aceton, Chlorofoa-m, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Dimethyleulfoxid oder irgendeinem anderen eher hochpolaren Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder einer Mischung davon durchgeführt. Die Eeaktjonstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis zu schwach erhöhter Temperatur durchgeführt ·
Die Ausgangsverbindung (1-5) kann nach dem Verfahren 1 hergestellt werden.
Bei den erfindungsgemäßen Verfahren kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und isoliert und gereinigt werden nach Verfahren, wie sie auf diesem Gebiet üblicherweiße angewendet werden, z.B. durch Extraktion, Ausfällung, Chromatographie, Kristallisation oder TJmkristallisation.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung (I) mit einer freien Aminogruppe und/oder einer freien Carboxygruppe erhalten wird, kann sie gewünschtenfalIs unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ihr entsprechendes Salz überführt werden. Wenn es sich bei dem (den) Substituenten, welchen (welche) die erfindungsgemäßen Verbindungen (I), (1-1) und (1-3) und die Ausgangsverbindungen (III), (V), (1-2) und (VIII) tragen, ausgewählt wurden aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, Imino, Mercapto und Thioxo, kann gelegentlich ein Paar von jeweils zwei tautomeren Isomeren davon auftreten als Folge der nachfolgend erläuterten Tautomerie:
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(a) ^C- -«£ s*~ — C
I . Il
OH- O
(b) » C — <= >■ — C — bzw.
IiH2 Nil
(C) C *- C
SH S
Deshalb umfaßt die vorliegende Erfindung selbstverständlich auch diese Typen von Isomeren aller hier beschriebenen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) uud ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, weisen eine antibakterielle Aktivität auf und heraisen das Wachstum einer Reihe von pathogenen Mikroorganismen einschließlich grampositiver und graianegotiver Balcter5.cn,
Bei der praktischen Verabreichimg für therapeutische Zv/ecke werden die freie Form oder die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindung (I) bevorzugt verwendet. Für dio therapeutische Verabreichung worden die erfind\mgsgcmäßen Cephalosporinverbindungen entweder oral oder parenteral in Form eines pharmazeutischen Präparats (Arzneimittels) verwendet, welches eine oder mehrere dieser Verbindungen in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wie z.B. einem organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Hilfsstoff, der sich für die orale oder parentex^ale Verabreichung eignet, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können beispielsweise in fester Form, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen, Gewünschtenfalls können
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die oben genannten Präparate zusätzlich noch Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten.
Obgleich die Dosierung der Verbindung (I) variiert in Abhängigkeit von dem Alter* und dem Zustand des Patienten, hat sich eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg, 5OO mg, 1 g und 2 g der erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksam zur Behandlung von durch Baic'cürion hervorgerufenen Infektionserkrankungen erwiesen. Im allgemeinen können Mengen zwischen 1 g und etwa 20 g oder noch größere Mengen der Verbindung (I) täglich verabreicht werden.
Zur Bi läuterung der Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindung (I) werden nachfolgend die minimalen Hemrakonzentrationen einiger repräsentativer Verbindungen gegenüber einigen '.Peststammen angegeben.
orf ah r en
Die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde nach dem nachfolgend beschriebenen 2-fach-Agar-PlattenVerdünnungsverfahren bestimmt.
Eine Platinöse einer Übernachtkultur Jedes Teststammes in Trypticase-Soj'a-Brühe wurde auf einen Herzinfusionsagar (Hl-Agar), der abgestufte Konzentrationen eines repräsenta tiven Antibiotikums enthielt, ausgestrichen und die MIC-Werte wurden nach 20-stündiger Inkubation bei 37°C durch l ausgedrückt.
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Tostvcrbinrlunßen und Ergebnisse (MIO)
Te st-
Dak'tcrien
(loSlebeniähiKO
Zellen pro ml)		 Test Verbindung! /ug/ml] Verbindung des
Beispiels 1-^1
Stil ph. Aureus
209-P 		Verbindung des
Beispiels 1-10		 1.56
B. Subtilis
ATCC-6633 		0.78
• 		0.78
SaI. Enteritidis 0.20
• 		0.39
0.78
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-Jt- SV
'Pcntverbin- ·. flexneri Test-Bakterien Sal. Enteritides * *·*
Ps. Aeruginos£
dunn (/Uß/ml) Sh. 0.2 2a * vgl. obige Tabelle 0.70
Verbindung
des Beisp.
1-J1		 0.2 0.2 0.78
Verbindung
des Beisp.
1-34-		 0.39 0.39 0.78
Verbj ndung
des Beisp.
1-35.		 0.39 0.78 1.56
Verbindung
des Beisp.
1-36		 0.1 0.05 0.78
I
Verbindung
den Beisp.
1-37
* 10: lebensfähige Zellen pro ml
Test-Ver
bindung		 Ps. Aeruginosa 721
(lOaebensfähige Zellen pro
[/ug/ml] ml)
i-i) 0.39
1-6) 1.56
1-10) 0.39
1-16) 1.56
1-20) 0.78
2-1) 0.39
Die Erfindung wird durch die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele näher erläutert, ohne darauf beschränkt zu sein.
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s-
Herstellungsbeispiel 1 (Herstellung der Verbindung (3))
(1) Eine Mischung von 1,42 g "2-HydiO:xyrar/thyl-5~hydroxy-/!-H-· pyran-4-on, 2,0 g Äthyl-2-broiaocctafc, 1,38 g Kaliumcarbonat und 50 mg Kaliumiodid in trockenem Aceton wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Eine unlösliche Substanz wurde abfiltriert und das Aceton wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit 20 ml Wasser, iO%iger Chlorwasserstoffsäure und einer wässrigen Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende blaßgelbe öl (3»0 g) wurde zweimal mit 20 ml η-Hexan unter Schütteln gewaschen und durch Zugabe einer Benzol/n-Hexan-Hischung kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2,15 g Kristalle erhielt. Die erhaltenen Kristalle (1 g) wurden aus JO ml Benzol uinkristallisiert, wobei man 0,9 g Kristalle von Äthyl-2-(4-oxo-6-bydroxymethyl-4H-pyran-3-yloxy)acetatmonohydrat, P. 52 bis 53°C, erhielt.
(2) Eine Mischung von 10 g Äthyl-2-(4-oxo-G-hydroxymethyl-4II-pyran-3-yloxy)acetatmonohydrat in konzentriertem Ammoniak
wurde 10 Stunden lang in einem verschlossenen Behälter auf 120°C erhitzt und die Reaktionsmischung wurde eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die erhaltene Lösung wurde mit iO%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt. Die erhaltenen Niederschläge wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 6 g Kristalle von 2-(4-0xo-6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-yloxy)essigsäure erhielt.
U.V.-Spektrum
HCl
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(3) 5,97 ε 2~(4-0xo-6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-yloxy)essigsäure wurden in einer Mischung aus 300 ml
Methanol und 420 ml Wasser bei 65 bis 70°C gelöst und die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur gerührt. Es wurden 2,79 g Trichlorisocyanursäure zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Eerktionsmischung wurde abgekühlt und die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltenen Kristalle (4,1 g) wurden aus 100 ml Wasser umkristallisiert, wobei man 3,4- S-Kristalle von 2-(4-0xo-5-chlor-6-hydroxyrriethyl-1,4~dihydropyridin-5-yloxy)essigsäure, F. 240 bis 245°C (Zersetzung), erhielt.
(4) Zu 10 g Kristallen von 2-(4-0xo-6-hydroxymethylol,4-dihydropyridin-3-yloxy)essigsäure wurden 25 ml Thionylchlorid zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 125 ml Dimethylformamid zu der Reaktionsmischung zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Die erhaltene Mischung wurde in 750 ml kaltes Wasser gegossen und die wässrige Lösung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 3 eingestellt und dann 2 Stunden lang mit Eis gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man 8,7 g Kristalle von 2-(4-0xo-6-chlormethyl-1,4-dihydropyridin-3-yloxy)essigsäure erhielt (dieses Produkt wurde durch Umkristallisation aus einer Mischung aus 5 öl iO%iger Chlorwasserstoffsäure und 5 ml Wasser in ein Hydrochloridmonohydrat, F. I50 bis 155°C, überführt).
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(5) - (1) Eine Mischung von 26,4 g Äthyl-2~(4-oxo-5-nyd'ro^~ methyl-^UI-pyran-3-yloxy) acetatiiionohyörat und 60 ml Thionylchlorid wurde 1 Stunde long bei Raumtemperatur stehen gelassen· Nach der Entfernung dec überschüssigen Thionyl- chlorids wurde Äthylacetat au dem Rückstand zugegeben und die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid- lösung gewaschen· Die Äthyl ac et at schicht wurde über Magne- siumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Benzol und Petroläther verrieben, wobei man 16,5 g Kristalle erhielt. Nach der Umkristallisttion bus Tetrachlorkohlenstoff erhielt man Kristalle von Äthyl-2~(4- oxo-6-chlormethyl-4H-pyran-3--yloxy)acetat, F. 98 bis 1000C.
(5) - (2) Zu einer Lösung von 3,2 g 2-Chlormethyl--5-hydrovy~
4H-pyran-4-on und 3,4 g Äthyl-2-bromacetat in 100 ml trockenem Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur unter Rühren portionsweise 960 mg 5C%iges Natriusihydrid zugegeben und diö Mischung wurde 1 Stunde lang bei Räumtemporatur ge rührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiowasser gegossen und eine unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Das FiItrat wurde mit 10#iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Der kristalline Rückstand wurde mit einer Mischung aus Petroläther und Benzol verrieben und durch Filtrieren ge sammelt und getrocknet, wobei man 2,5 g Kristalle erhielt, die aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert wurden; dabei erhielt man Kristalle von Äthyl-2-(4-oxo-6-chlormethyl-4H-pyran-3-yloxy)acetat, F. 98 bis 1000C.
(6) Eine Mischung von 16,0 g Äthyl-2-(4-oxo-6-chlormethyl-4H-pyran-3-yloxy)acetat in 80 ml Essigsäure wurde bei Raum temperatur gerührt und es wurden 8,0 g Zink zugegeben. Die
/OtOS
st
erheltene Mischung wurde 4 Stunden !©ng bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und es wurde Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wux^de mib einer wässrigen 5%igcn NatidurabicnrbonatXüsurig auf pH C eingestellt und eine unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Die Äthylacetatsohicht vmrde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zu dem Rückstsnd wurde Benzol i-itgef,ebfin, die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 8,3 g Kristalle erhielt, die aus Benzol umkristallisiert v/urden; dabei erhielt man Kristalle von Ät-hyl-2-(4-oxo-6-methyl-AH-pyran-3-ylo3ty)acetat, F. 95 bis 9B0C.
(7) Eine Mischung von 6,36 g Äthyl-2-('l--oxo-6-metliyl-4H~ pyran-3-yloxy)acetat und 30 ml konzentriertem Ammoniak
wurde 10 Stunden lang auf 120° erhitzt. Die Reaktionsmischung Wurde eingeengt und es wurden 50 inl Wasser zu dem ttückstand zugegeben. Die erhaltene wässrige Mischung wurde mit 1Obiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 bis 3 eingestellt. Die erhaltenen Niederschläge v/urden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man 4,5 g Kristalle von 2-(4~0xo--6-methyl-1,4-dihydropyridin-3-yloxy)fiSsigsäuredihydrat, F. 235 bis 236°C (Zersetzung), erhielt.
(8) 2,2 g 2-(4-0xo-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3-yloxy)-essigsäuredihydrat wurden in einer Mischung aus 120 ml
Methanol und 170 ml Wasser unter Erwärmen auf einem Wasserbad gelöst. Die Lösung wurde bei 6"5 bis 70°C gerührt und es wurden 1,1 g Trichlorisocyanursäure zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei 65 bis 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Räumtemperatvlv abkühlen gelassen, wobei das Wasserbad weggenommen wurde, und dann wurde filtriert. Die erhaltenen Niederschläge wurden mit Wasser
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gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen Kristalle (2,0 g) wurden 6 Stunden lang "bei 1000C im Vakuum über Phoephorpentoxid getrocknet, wobei man Kristalle von 2-(4-0xo-5-chlor-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3-yloxy)esGigsäuredihydrE.t, F. 240 bis 2420C, erhielt.
(9) Eine Mischung von 8,3 g Äthyl-2-(4-oxo-6-methyl-4H-pyran-3-yloxy)acetat in 40 ml 1n Natriumhydroxid wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurden weitere 6 ml 1n Natriumhydroxid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 4 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung zugetropft und die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 6,8 g Kristalle von 2-(4-0xo-6-methyl-4II-pyran-3-yloxy)essigsäure erhielt.
I.R.-Spektrum (NuJoI)
1700, 16?0, 1620 cm"1
(10) Zu einer gerührten Lösung von 40%igem wässrigem Methylamin (9,0 ml) und Wasser (9,0 ml) wurden 6,0 g 2-(4-0xo-
6-methyl-4H-pyran-3-yloxy)essigsäure in kleinen Portionen bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt und eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 5 nil Wasser zugegeben und die Mischung wurde auf pH 3 eingestellt. Die erhaltenen Niederschläge wurden gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man 1,53 g Kristalle von 2-(1 t6-Dimethyl-4-oxo-1 ^-dihydröpyridin^-yloxy)essigsäure, F. 240 bis 2420C, erhielt. Das FiItrat und die Wasch-. wasser wurden miteinander vereinigt und an Amberlite IRA-400 (Warennamen für ein Produkt der Firma Rohm und Haas Co.) adsorbiert und mit Wasser und dann mit 0,3n Chlorwasserstoff-
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sUuro tliVLcrt, Me Cb.lorv;;;:;.r;^rfjtofftii.urörrülil;ioii wurdo eingeengl. und gctrochnct, wolxvi wem 3,7 g 2-(1,G-Dimcthy]-'*--oxo-1 ,^.-d.ih.j'Orci/yviclin-^-yJ o^O'^-'-^Ssävn'-hydroeb.."1 orid erhielt. Dan JIyO iT,chlo::;.d VMirde .in einer geringen Menge V/asser gelöst und die Τιο,'.-:υυ.^ wurdo auf ρΠ y eiiißcr.tellt· Mo erhaltenen Kr:) r-v'cril! y »-'ur-clcn (Viurclj i'.iiii'r.i.fcx'ßn geGaminelt und mit V/so.ser l_cc-v.:r.-i-.chcij.; vvcbci mmi ein'.; ^uciitzl icht lienge des gleichen ProdiüLt.i--a (?.,?. κ) v;je oben erhielt,
(11) 7,1 λ f.=; liat.ri-.inx in 80 ml Toluol wurden unterhalb JO0C ge~ 3.nüj.rt vaiil ca v:urd-.i eine Mi&chuug von 50 g Mmethyl-2,2'-i iac et it. vn.d 2^ g Xtbylfonaiat in 20 ml Toluol zugetropft.
Diο eriiulLono Mlrühv.ng wurce H- Stunder: isjig unterhalb 30 C gtij'ühr-i; \'nd über Facht stehengelassen. Zu der ßeaktioncmischung vrarden 80 ml Ätheiiol zugegeben \md die Mischling \<rirde 15 Minuten lang gerührt, danach wurden 22,8 g Thioharnstoff zugegeben. E'is Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurden Äthylacetat und 10?oige Chlorwasserstoff säure zu dem Rückst end zugegeben, wodixrch die erhaltene Mischung auf pH 3 eingestellt wurde. Es wurde eine unlösliche ßxibstanz abfiltriert und die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einge- · engt. Der Rückstand (50 g) wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einem Eluierungsmittel (Äthylacetat/Benzol (1/1)) eluiert, wobei man 6,5 g Kristalle erhielt. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 4,5 g Kristalle von Äthyl-2-(2-mercapto-4--hydroxy-5-pyrimidyloxy)acetat, F. I57 bis 160°C, erhielt. Die dabei erhaltenen Kristalle (4,0 g) und 1,6 g Natriumbiuarbonat wurden in 50 ml Wasser unter Erwärmen gelöst und die erhaltene Lösung wurde gerünrt. Es wurden 12 g
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Raney-IJlckcl portionsweise zug^.eben und die Mischung wurde Stunden lan^; bei Raumtemperatur gerührt. Die Reektioncmischung wurde filtriert und due FiItret v.urdc mit konzentrierter Chlorwasserstoff uiur« unter Eir.lnJMiing auf pJT 2 eingestellt· Bio erhaltenen Niederschläge vruröen durch Filtrieren ger.yaiiaclt, mit Wasser ß(iwac.;hGn und getrocknet, wobei man 1TO C KrJ stalle von 2-('1-"0.1X-O-I »Λ—ailiydrop7/riaiidin-5-ylosy)eüF.:i ßßö.uro, >\ 180 bic 185CC (J'lcrßetsi-wif--), erhielt.
9 6 1-Hydroxy-ijS-di.hydrupyraz-ibi-i-on wurden in 80 ml Dimethylformamid unter Erwärmen KClöcb und die Lüsmip; wurde unter Kühlen gerührt. Es vmrden 2 CS €>5%i&oc Natri\?inhydrid portionsweinc zugegeben und 30 Hinut(;n danach wurden 13,4 g Äthyl-2-broriacetat zugegoben. Die Mi.echung wurde 2 Stunden lang bei 60 bis 700C gerührt und die Reaktionsroischung wurde abgekühlt und auf Eic gcgoccen. Die erhaltene wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt» Der kristalline Rückstand wurde aus einem Benzol/Petrolätber-Gemisch umkristalliefert, wobei mon 6,5 S Kristalle erhielt, die aus Benzol weiter umkristallisiert wurden unter Bildung von 6,0 g Kristallen von Äthyl-2-(2-oxo-1,2-dihydropyrazin-iylO3qy)acetat, F· 98 bis 1000C. Die dabei erhaltenen Kristalle (2,97 g) wurden zu I5 ml 1n Kaliumhydroxid zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Eiskühlung gerührt. Die erhaltene Lösung wurde lyophilisiert, wobei man 3,1 g pulverförmiges Kalium-2-(2-oxo-1,2-dihydropyrazin-1-yloxy)acetat erhielt.
N.M.R.-Spektrum (D2O,
interner Standard: 3-(Trimethylsilyl)propionsäure-Na-
SaIz-D^
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ppm 4,68 (2H, s), T,50 (1H, d, J-^IIa ), 8,08 (1H, 4, J=5Hz), 8,25 (1H, s)
(15) KJne I'inchunc von 8,2 g Ätbyl-2~(4~oyc-6-nethyl-4H-
pyran-3-ylosy)acetat und 4,4 g Phospliorpentaoulfid in 800 ml trockenem Benzol wurde 2,5 St\xnden laiig bei 60°C gerührt. Nach der Entfernung; einco.· unlöslichen S-IbPtGJn.;:; durch Dekantieren von der heißen Reaktionsmischung wurdu die Reoktionslonvmg eingeengt· Zu dem Rückstand wurden Ätrylacotfö:, Wasser und ein ο wäesrige- Natriuiabicai'borjci^löc.uii^; zugogeben, wodurch die erhaltene Kischun^ axif pH 8 einn-eßtel Iv xrurde, und die Äthyliicot?tschicht wurde mit einer get: rigeu ITatriuinchloridlofjunfr gewaschen und über getrocknet. Nach der Entfernung deB Lösirj^ßiaitteln erhielt man 7>0 g eines kristallinen RückütaiKifcS,, Oar au/; 2"j ml Tetrachlorkohlenstoff umkristall irJ.ei-t vnC nit Petrol fisher gewaschen wurde. Auf diese We.iac erhielt tnaa 6,5 E Kristalle ν on Ät hyl-2- (4-thioxo-6-Uicthy l-^l H-py r on.-3·-y lo>-y ) acot at.
N.M.R.-Spektrum (Aceton-D^, o )
interner Standard: Trimethylaileii
ppm 1,25 (3H, t, J=7Hz), 2,28 (3H, s), 4,22 (2H, q, , 4,75 (2H, ß), 7,18 (1H, s), 8,02 (1H, s)
Die dabei erhaltenen Kristalle (2,8 g) wurden in 50 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure und 25 ml Äthanol 2 Stunden lang bei 800C gerührt. Zu dieser Mischung wurden weitere 20 ml 10%ige Chlorwacserstoffsäure zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei 100°C gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols wurde der Rückstand abgekühlt und die erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Benzol gewaschen und getrocknet. Die dabei
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erhaltenen Kristalle (1,8 g) wurden in. 100 ml Äthylacetßt gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behendelt. Nach del? Entfernung des Ätbyjacotafcs erhielt man 1,7 g gelbliche Kristalle von 2-(4-Thioxo-6~roethyl"4H-pyr&n·- 3~yloxy)essigsäure, F. 120 bis 1^0C.
(14) Zu einer Lösung von 16,9 K 2-(4-03co~1,4-dihydi-opyriciin~ 3-yloxy)essigsäure in 200 ml einer O,5n wässrigen
Natriumhydroxidlösung wurden unter Kühlen. 70 nil einer wässx'igen NatriumhypochloritlößTing, deren Gehalt au aktivem Chlor etwa 10 % betrug, bei 3 bis 80C unter Rühren zugetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und mit 10%iger Chlorw&sHeratoffeaure auf pH 3 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesamrae.lt, aus 1n Chlorwasserstoff säure umkristellisiert und 4 bis 5 Stunden lang in einem Luftstrom bei 90 bis 95°C getrocknet, wobei man 16,7 g Kristalle von 2-(4-0xo-5-chloi-1,4-dihydropyridin-3~yloxy)essigsäure. F. 253 bis 255°C, erhielt.
(15) - (1) Eine Mischung von 1,12 g 3-Hydroxy-4H-pyran-4-on,
1,7 g Äthyl-2-bromacetat und 1,4 g Kaliumcarbonat in 30 ml Äthanol wurde 75 Minuten lang bei 67 bis 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur stehengelassen. Eine unlösliche Bubstanz wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 bis 5 eingestellt und das Äthanol wurde entfernt. Zu dem Rückstand wurde Äthylacetat zugegeben und die erhaltene Mischung wurde mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand an 15 g Silicagel chromatographiert unter Verwendung von
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ÄtVjylaertRt/Benzol(1/5) als EDuierurißsmittel, wobei man Kristalle von Ätkyl--2-(4-oxo--4H~pyran-2-yloxy)«oßtat, F. 5<3 bis 6O0G, crh:i<·It.
05) - (2) Kine Mischung von 1,98 g Äthyl-2-(4--oxo~4H-pyren-3-ylox^Oacctfit in 10 ml 1ü%iger Chlorwasseristoff-
; wvrüe 1 Stunde long unter Rühren auf 70 bis 750C cr_
bit ?.·':■.> )):'.e iVrokbicDsmiKchung wurde abgeJriihlt und auf ein Voli'MOJ'i von etvm 5-^1 eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle vmröoja äirrch Filtrieren gesammelt, mit V/asser gewaschen und cctrookric-t, viobei rö3.n 1,8 g Kristalle von 2-(4-0xO-4II-pyran-5-:;lo:r,r)oicr,iK£iäux-enonohydrat, F. 155 bis 157°C, erliie3.t.
Eine Mischung von 6,5 g 2-(4-0xo-4K-pyran-3-ylo>^r)efjf3igsäuremonohydrat \ma 65 ml konzentriertem Ammoniak w\irde 4,5 Stunden lang bei Bauarteoperr.tur gerührt, und das v^ässrige Ammoniak wurde eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 60 ml Wasser zugegeben und die erhaltene Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 eingestellt. Es wurden 2 g Aktivkohle zugegeben und es wurde filtriert, während die Mischung noch heiß war. Das Filtrat wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und in einem Kühlschrank stehengelassen. Die auftretenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit kaltem Wasser gewaschen, wobei man 1,5 g gelbe Kristalle erhielt, F. 267 bis 268°C (Zersetzung). Diese Kristalle wurden 6 Stunden lang im Vakuum bei 90°C über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 1,45 g Kristalle von 2-(4-0xo-1,4-dihydropyridin-3-yloxy)-essigsäure, F. 260 bis 262,50C (Zersetzung), erhielt.
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(,ζ
HerstellunR.nheispiel 2 (Herstellung der- Verbindung (5))
von 4,3P g 2-('i-~0xo-5~chlor-e-ciö1;hyl--1,^-ci:i·- --ylo2^0f^r:s;H^s^1-l-"i'e;^i^y^ra't 'und 'I- rnl T riet hy] «in in
in 50 ml Mc-thylencliloriö vmrde bei liaunvt.oiriperatuv gerührt vtn.6.
die dabei erhaltene Lötntng vm^^üe lonter'Vakuun oiri^eorj^t« Zu dem Rückstand wui'de eine Lösung von 2,58 g Thionylchlorid in 30 ml Metbylenchlorid bei I5 bin 20°C «ugetropft und die erhaltene Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Die erlu'iltenen Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und au einer Suspension von 2;B6 g Dr2-(4-Hydroa:yphe:iyl)glycin und .9 ml Bis-(trimethylsilyl)aceb&uvLd in 90 ml MethylenehJorid zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 2. Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht stehengelassen und unter Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl vmrde durch Zugabe von 100 ml Wasser in einen Feststoff überführt und anschließend 2 Stunden lang gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 5»35 S Kristalle von D-2-[]2-(4— 0xo-5-chlor~6--methyl-1,4-dihydropyridin-3-yloxy)acetamido]-2-(M-hydroxyphenyl )essigsäure, F. 197 his 198°C (Zersetzung), erhielt. Nach der ümkristallisation aus heißem Wasser erhielt man Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 2O3°C (Zersetzung), die nach dem Karl-Fisher-VerfaJoren analysiert wurden, wobei sich zeigte, daß sie 1/2 Moläquivalent Wasser enthielten.
Beispiel 1
(1) Eine Mischung aus 650 mg 4—Hydroxy-3-furazancarbonsäure in 20 ml Thionylchlorid wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und das überschüssige Thionylchlorid wurde unter
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bio
vermindertem Druck abdestilliert. Der ^-Hydroxy-J-furazancarbonylChlorid enthaltende Rücketand vmrde in 10 ml Aceton gelöst und dio Lösung vmrde bei 0 bis 5°C zti einer Lösung von 2,5 g 7-(D-2-Phbnylglycinaniido)-3-(1-methyl-iH-t-eta>azol-5-ylthiomethyl)-3-cephem~4-carbonsäure und 5 ral Eis-Ol'ri-6iethylüi]yl)acetsmid in 50 oil Methylenchlorid ziigetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde long bei 0 bis 5°^ gerührt. Mach der Entfernung des Lösungsmittels wurden Äthyl~ ac et at und Wasser zu dom Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Iiühi'eii auf pH eingestellt, danach wurde die organische Schicht abgetrennt- und mit einer wässrigen Nabriumbic&rbonatlösung extrahievt. Zu den wässrigen Extrakt wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 10%iger Chlorvmsserstoffsäure auf pH: 1 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unber vermindertem Druc3c abdcstilliert. Das dabei erhaltene Pulver (2,5 g) wurde in Aceton gelöst und mit 2,5 g Aktivkohle behandelt, danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert und das erhaltene:Pulver wurde mit DiäthyUäthej? gewaschen, wobei man 2,1 g y-ED-^-C^-Kydro^-^-furazancarboxamido)-2-phenylacet amido]-3-(1-methyl-111-t etrazol-5-ylthiomethyl)-5-cepbem--4»carbonsäxire, F. 153 bis 135°C (Zersetzung), erhielt, und zwar in Form eines Pulvers.
(2) Eine Mischung von 1,4 g 3-(2-Chlorphenyl)-5-metlr/l-'fisoxazolcarbonsäure und 1,4 ml Thionylchlorid wurde 2 Stunden lang unter Rückflxiß erhitzt und nach der Entfernung des Thionylchlorids wurde der 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4--isoxazol-carbonylchlorid enthaltende Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wurde bei O bis 5°C zu einer Lösung von 2,3 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-
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und 4,0 g Bis-(triffie-thylsilyl)acetam:id in 50 κι3. ilethylenchlorid zugetropft und die dabei erhaltene KiBchimg vmrde 1 Stunde lang bei 5°C gerührt· Das Lösungsmittel vmrde unter vermindertem Druck abdestilliert und au dom Eücfcctrmd wurden Wasser und Äthylacetat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit 10%iger Chlorwassorstoffsäuro unter Rühren auf pH ?. eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit einer wässrigen Katriumbicarbonatlößung extrahiert. Eine auftretende unlösliche Sv.bstanz wurde durch Filtrieren ßconjutaelt und in Wasser suspendiert. Zu der erhaltenen Suspension, wurde Äthylacetot zugegeben und die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Rühren auf pH 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Mognesiumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel entfernt. Das zurückbleibende Pulver (2,2 g) wurde in Aceton gelöst und mit 2,2 g Aktivkohle behandelt. Nach der Entfernung des Acetone wurde der Rückstand mit Diisopropylather gewaschen, wobei man 1,6 g 7-^D-2-[5-(2-Chlorphenyl)-5-methy]-4-isoxazolcarboxamido] -2-phenylacetamido}-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure) F. 101 bis 1030C (Zers.), in Form eines Pulvers erhielt.
(3) 1*9 g pulverförmig^ 7-rD-2-(2-Thenoylamino)-2-phenylacet-
4-carbonsäure, F. 98 bis 1010C (Zers.), wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1-1 erhalten durch Umsetzung eines 2-Thenoylchlorid enthaltenden Öls, das aus 640 mg 2-Thenosäure und 7 ml Thionylchlorid hergestellt worden war, mit einer Lösung von 2,3 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 4,0 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 50 ml Methylenchlorid·
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(yO Zu einer Mischung von 935 rag 3-Methylthio-5-hyclr(>:xy-1,2,-
4-·ΐιύεζίϋ-£—carbonsäure und 500 cig Triäthylrunin in 40 ml KcJ.;· >."·;>'1 en chlor id wurde bei 0 bis 5°C eine Lösung von 600 mg 'i'hio.(i,y.l ch.lorid in 2 ml Methylene hl or id zugetropft und die dabei erhaltene. Mischung wurde 75 Minuten lang bei der gleichen Q'cn'pcrr.tuj.' geriilrct. Zu der Reaktionsmischung, die 3-Methylthio-5-hydiOxy-1 »2,4-triar.in-6--carbonylchJorid enthielt, wurde eine Lösung von 2,50 g 7-(L1-2-Phenylglyci.uamii"3o)-3-('/lmetliyl-1II-tetra2Ol-5-ylthiomethyl)-3-cephou!-4-carbon.säure und 4,0 β Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 50 ml Methylenchlorid gcgeben. D:k: erhaltene Hischung wurde 1 Stunde lang bei 0
bis 5°C VJid v.reitere 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerühri;. Each der Entfernung des Lösungsmittels wurden 80 ml einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde dreimal mit Äthylacetat gewaschen* Die wässrige Lösung wurde mit 40 ml Äthylacetat überschichtet und eilt 10%iger Chlorwesserstoffsäure unter Rühren ov£ pH 1 eingestellt«. Eine auftretende unlösliche Substanz wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man 1,41 g Pulver erhielt. Die organische Schicht des Filtrats wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf etwa 10 ml ihres Volumens eingeengt. Eine auftretende unlösliche Substanz wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,22 g Pulver erhielt. Das so erhaltene Pulver (0,22 g) und das oben erhaltene Pul ver (1,41 g) wurden miteinander vereinigt und in 30 ml einer 3»3%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die wässrige Lösung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur mit Aktivkohle gerührt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt, mit Ätnylacetat überschichtet und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Rühren auf pH 2 eingestellt. Eine auftretende unlösliche Substanz wurde durch
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Filtrieren gesammelt, mit Äthyl ac et fet, V/asser und A'thyl&cetöt nacheinander gewaschen und getrocknet, wobei mau 1,1;'5 g '7-[P ~
cephem-4-carbon3äure, F. 178 bis 103°C (Zorn.), in JOrni einec Pulvers einhielt.
(5) Avif ähnliche V/eise wie in Beispiel 1-4 wurde 3 -Ko rc apt ο« 5-hydroxy-1,2,4-triaain-6-ca?.'bonylch!lorid1 das aua 1,75 S
3-Mercapto-5-hydroxy-1,2,4-triazin-6-carbonsäuro?, 1,0 g Triethylamin, 30 ml Dimethylformamid und 1,19 E Thionylchlorid hergestellt worden war, mit einer Mischung von 4,0 g 7-(D-2-Phenylglycin&mido)-3-(1-Diethyl-iH-tetrazol-5-y2oMo:nci;ii3'l)-5-cephen?~4-carbonsäure und 6,4 g Bis-(Srimethylsilyl)fic.ütaraid in 40 ml Methylenchlorid behandelt. Die dabei erhaltene Reaktionsmischuiig wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1-1 aufgearbeitet, wobei man 870 mg 7-PD-2-(3~KercaP'to-5-hydroxy-1,2,4-triazin-6-c&rboxamido)-P-phsriylftce i/amido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthioniethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 175 bis 179OC (Zers.), in Form eines Pulvere erhielt.
(6) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1-1 wurde 4~0xo-4H-pyridoLi^-a^pyrimidin^-carbonylehlorid, das aus 1,8 g
4-0xo-4H-pyridoCl,2-al pyrimidin-3-cexbonsäure und 36 ml Thionylchlorid hergestellt worden war, tiit einer Lösung von 2,5 g 7-(D-2-Phenylglyc±namido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäureforuiat und 4,0 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 50 ml Methylenchlorid behandelt· Die dabei erhaltene Reaktionsmischung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1-4 aufgearbeitet, wobei man 650 mg 7--£d~ 2-(4-Oxo-4H-pyrido Qi ,2-a3pyrimidin-3-ca.rboxamido)-2-phenylacetamid3-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylt}:ioraethyl)-3-cephem-4-
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carbonsäure, P. 1OJ bis 1O5°C (Zers.), in. Form eines Pulvers erhielt.
(7) Zn einer Mischung von 1,7'l· g 2-(5-tlethyl-1,3,4~thiadi-
azol-2-ylo:xy)c^:f;i£üihiro und 1,01 g Triethylamin in 50 ml Methylene]ilorid wurde bei -5 bis O0C unter Rühren eine .Lösung von 1,2 β Thionylchlorid in 10 ml Wethylenchlorid zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei ~5 bus O0C gerührt vjnd 7/3 Teile eier 2-(5-IlothiTl-1,.:5,4-thiaöiftaol-2-7lo5{y)-acetylchlorid enthaltenden R&oktioiiijmischung wurden, hu einer Löoung von 2,5 g 7-(D-2-Phenylglyei)mmido)-3-(1-methyl--'!H-· tetrazol--5-ylthiomouhyl)-3>-cephi"ici-^.-c?.a?bonGäure und 6 ml Bis-(trimethylGilyl)acebamid in I50 ml Methylonchlorid s Die erhaltene Hiechunj?; vairda 30 Minuten lang bei -5 biß O0C und weitere 30 Minuten lang bei Raujatonperatur gerührt ^nd auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1-1 behandelt, wobei non 1,7 g Pulver erhielt. Das erhaltene Pulver wurde in einer Mischung von 5raL Aceton und 5 ml Äthylacetat suspendiert, gerührt und filtriert. Das erhaltene Pulver wurde mit Äthylacetat und dann mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 1,2 g 7_{d_2- r2-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxy)acetamido3~2~ phenylacetamido}-3-(1-methyl-1H-tetraaol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure, F. 175 bis 1780C (Zers.), in Form eines Pulvers erhielt.
(8) Eine Mischung von 365 mg Dimethylformamid und 1,2 g
Thionylchlorid wurde 40 Minuten lang auf 500C erhitzt und das überschüssige Thionylchlorid wurde entfernt. Zu dem Rückstand wurden 30 ml Methylenchlorid zugegeben und die erhaltene Mischung wurde bei -25 bis -200C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 1,18 g 2-(4-0xo-6~chlormethyl-4H-pyran-3-yloxy) essigsäure und dann 5 ml Dimethylformamid zugegeben
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und die erhaltene Mischung wurde JO Minuten lang bei -25 bis -2O°C gerührt. Zu der 2-(4-Oxo-6-chloriüethyl-4-H-pyren«-3·-· yloxy)acetylchlorid enthaltenden Reaktionsmiscriung xrurde bei -25 bis -20°C unter Rühren eine Lösung von 2,5 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(1-methyl-in-tetraaol-5-ylthioEet.byl)-3-cephem-4-carbonsäure und Bis-(trimethylBilyl)&cotanid in 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Die erhaltene Mischung mirOe Minuten lang bei -25 bis -200C gerührt und biü üdjd Erreichen von Raumtemperatur weiter unter Rühren gehalten. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurden Äthylacetat und Vesr&r zu dem Rückstand unter Rühren zugegeben und eine unlöslich^ Substanz wurde abfiltriert« Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit einer wässrigen 5%3.gen Natriuribicarbonatlösung extrahiert. Zu dem wässrigen Extrakt wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 1O%iger Chlorwasseretoffsäure unter Rühren auf pH 1 bis 2 eingestellt· Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit V/esser und dann mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Silicagel filtriert. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit einer Mischung von Äthylacetat und Diäthyläther ausgefällt. Das erhaltene Pulver (1,2 g) wurde in Aceton gelöst und mit 2 g Aktivkohle behandelt. Das Piltrat wurde auf ein geringes Volumen eingeengt und mit Diäthyläther verdünnt, vobei man 0,8 g 7-{D-2-[2-(4-0xo-6-chlormethyl-4H-pyran-3-yloxy)acetamido]-2-phenylacetamidoJ -3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, P. 145 bis 15O°C (Zers.), in Form eines Pulvers erhielt.
(9) Zu einer Mischung von 1,63 g 5-Phenyl-2-oxazolidinon,
ml Tetrahydrofuran und 0,015 Mol Phosgen wurde bei 0 bis 5°C eine Lösung von Triäthylamin in Tetrahydrofuran züge-
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tropft und die Reaktioncmischurig wurde 1 Stunde lang bei O bie 3°C gerührt. Das auftretende Triäthylaminhydrochlorid wuröo ebfiltrier-t und des Lösungsmittel wurde unter veranjidertem Druck abdestilljert. Der 2-0xo-5-phenyl-3-oxazolidinc&rbonylchlorid enthaltende Rückstand wurde in Benzol gelöst und ein« unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Die Benzollösung wurde eingeengt und der ölige Rückstand wurde in Methyl enclü oxid gelöst. Die erhaltene Lösung wurde be j O bis 50C zu einer Lösung von 2,3 g 7-(D-2"Fhenylglycin&mido)-3"(1-methyl--'iH-tf-1;r.azol-5-ylthioineth,yl)-3~cephem-^--carboiisäu-i-e und Bis-(trimethylsilyl)acetamid in Methylenchlorid zugetropft und die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei O bis ^0C und 30 Mimiten lang bei Rauintemperatur gerührt. Die Reaktionr-mi^ellung v/urde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1-1 behandelt, wobei man 1,6 g eines Pulvers erhielt, das mit einer Mischung von Aceton und Äthylacetat uingefällt wurde, wobei man 1,1 g 7-CD-2-(2-OxO-5-phenyl-3-oxazolidincarboxamido)-2-phenylacet amido]-3-(1-iDet.hyl-1H-tetrazol-5-y lthiomethyl)-3-cephem-4-caxbonsäure, F. 115 bis 1200C (Zers.), in Form eines Pulvers erhielt.
(10) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1-9 wurde 2-Oxo-3-
oxazolidincarbonylchlorid, daß aus 1,04 g 2-^Oxazolidinon, 0,018 Mol Phosgen und 3,0g Triethylamin in Tetrahydrofuran hergestellt worden war, mit einer Lösung von 3»0 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(1-methyl-1H-tctrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 4,8 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in 60 ml Methylenchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf ähnliche Weise wie in Eeispiel 1-1 aufgearbeitet, wobei man 1,92 g eines Pulvers erhielt. Dieses Pulver wurde in Aceton gelöst und es Wurde Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde eingeengt und ein ausgefallener
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Feststoff vmrclc durch Filtrieren geßammolt, v/ob ei mau 1,55 G 7- {D-2-( 2-0x0-3- oxazolidincarboxranido)-2-phonylaeet&i.vido] -3-(1-metbyl-1H-tetrazol-5--yltliiomethyl)-3-cephom-/4—cart;O3:>t::äure, F. 165 bis 170°C (Zers.), in Form eines Pulvers erhielt.
(11) Eine Mischung von 700 mg 3-Isoxezolii.inon in 30 nü
Tetrahydrofuran und 0,018 Mol Phosgen wurde 3,5 Stunden lang bei 0 bis 5°C gerührt und dü.a Lösungsmittel wur-ck; entfernt. Zu den Rückstand vmrde Tetrahydi'ofuran zuge&Cibc-i.o. und das Lösungsmittel vmrde erneut entfernt· Der Rückstand varäe. in Benaol gelöst und dar» Benzol wurde durch Dekantieren entfernt und der Rückstand vmrde weiter eingedampft und in 5 ^l Methylenchlorid gelöst. Bio erhaltene Lösung, die 3-0>ro~2-isoxazolidincarbonylchlorid enthielt, wurde zu einer Lösung von 2,0 g 7-(D-2-Phenylglycinainido)-3-(1-raethyl-'iH-tetxazol~ 5-ylthiomethyl)-3-cephein~4-carbonsäure und 3,2 g Bis--(trimethylsilyl)acetamid in 5° ^l Methylenchlorid bei 0 bis 5°C zugetropft und die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei 0 bis 50C und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zu 70 ml Äthylacetat und 40 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure zugegeben und eine unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Die organische Schicht wurde mit 5%iger Chlorwaeserstoffsäure und Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Diäthylather pulverisiert, das dabei erhaltene rohe Pulver (1,40 g) wurde mit Aktivkohle in Aceton behandelt und das Aceton wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit Diäthylather pulverisiert, wobei man 0,94 g 7-{;D-2-(3-Oxo-2-isoxazolidincäfboxamido)-2-phenylacetamido] -3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. I38 bis 144°C (Zers.), in Form eines Pulvers erhielt.
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(12) Auf ähnliche Wei3e wie in Beispiel 1-9 wurde 2-Oxo-3-thiazoljdincarbonylchlorid, das aur. 1,27 S 3-ThiGzolidi--
non, 2,W g Triäthyl aiuin und 0,0273 Hol Phosgen j η 60 ml Tetrahydrofuran hergestellt worden war, mit einer Lösung von 3,0 g 7-(D-2-Pheny3g]ycin8mido)-3~(1-methyl-1H-totrazol-5-ylmothyl)-3-cepher»i-/i-cfi.rboncUure und 3,6 g Bis-(trimetbylsiIyI)acetοmid in 90 ml MethylenchlorJö behandelt. Die ReaJctionsinischung wurde ε vif ähnliche V/eice wie in Beispiel 1-11 aufgearbeitet, wobei nan 3i9O g eines rohen Pulvers erhielt. Das Pulver wurde zu Äthylacetat zugegeben und uxjter Eisküh-lung mit 100 ml einer 5%igen wässrigen Nat riuiub ic o.rbonat lösung extrahiert. Der v/ässrige E^rbralct wui^de mit /.thy Iac ο tat überschichtet, mit 10%iger Chlorwasserstoffnäure unter Rühren auf pH 4· eingestellt und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat· weiter extrahiert und die hier und die oben erhaltenen beiden Acetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Diäthyläther pulverisiert, wobei man 2,02 g 7-{jD-2-(2-0xo-3-thiazolidincarboxamido)-2-phenylacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 143 bis 1480C (Zers.), in Form eines Pulvers erhielt. Die oben erhaltene wässrige Schicht wurde auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde eingeengt, wobei man 0,01 g Rohprodukt erhielt, bei dem es sich um die gleiche Verbindung wie oben handelte.
(13) Zu einer Mischung von 22,6 Mol Phosgen in 50 ml Methy- - lenchlorid wurde bei 0 bis 50C unter Rühren eine Mischung von 1,17 g 3-Thiomorpholinon und 2,02 g Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid zugetropft und die erhaltene Mischung wurde 4 Stunden lang bei 0 bis 50C gerührt. Nach der
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Entfernung des Löoungsiaittels vmrde der 3-Oxo--4-thioiüor.pholincarbonylchlorid enthaltende Rückstand in Benzol gelöst und eine unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Hoch der Entfernung dee Lösungsmittels wurdn der Rückstand in 10 inl Methylencblorid gelöst und die erhaltene Lösung wurde tmter Rühren bei O bis 5°C zu einer Lösung von 2,5 g 7-(D-2-Phenylßlycinamido)-3-(1-raethyl-1H-tetrazol-5"ylthioraethyl)-5-cephem-4-carbonsaure und 3,6 g Biß-(trimethylfro.lyl)acetamid in 70 ml Methylenchlorid zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei 0 bis 5°C gerührt und auf 20 α·1 ihres Volumens eingeengt. Der Rückstand-wurde zu einer Mischung von 250 ml Äthylacetat und 100 ml S^l^er Chlorwasserstoffsäure unter Rühren zugegeben. Die Äthylacetatscbicht wurde mit 5%i6er Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wanser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungs mittels wurde"der Rückstand mit Diäthyläther pulverisiert und das erhaltene Pulver (3,05 g) wurde in 100 ml einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit 100 ml und dann mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und mit 200 ml Diäthyläther überschichtet. Die erhaltene Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt. Eine unlösliche Substanz (1,4β g) wurde durch Filtrieren gesammelt und in einer Mischung von Äthylacetat und Diäthyläther gelöst. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Diäthyläther pulverisiert, wobei man 1,05 g 7-[.D-2-(3-Oxo-4—thiomorphol incarboxamido)-2-phenylacetamidq] -3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, P. I5I bis 155°C (Zers.), in Porn eines Pulvers erhielt. Die oben erhaltene wässrige Schicht wurde mit 100 ml Äthylacetat versetzt und mit iO%iger Chlorwasserstoffsäure unter Rühren auf pH 1 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde eingeengt, wobei man 0,28 g Rohprodukt erhielt, bei dem
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es sich urn die gleiche Verbindung wie oben handelte.
(14) 130 mg pulverförmig 7-£D-2-(2-MGthylthio-5-oxo-5,6-dihydi*o-4H-1, 3i4-thiadi.azin-4- carboxemido)-2-phenylacet-
amido]-j5-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylth.iomethyl)-$-cephein-'il·- carbonsäure, TP. 12B bis 134° C (Zers.) (umgefällt mit einer Mischung von Äthylacetat und Diäthylather), wurden ouf ähnliche Weine wie in Beispiel 1-11 erhalten durch Umsetzung von 2-Methylthio-5~oxo-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiazin-4~carbonylChlorid, das aus I50 mg 2-Hethylthio-5,6-dihydro-4H-1,3,4-thiadiör,in-5-on, 0,0026 Hol Phosgen und 200 mg Triethylamin in Tetrahydrofuran hergestellt worden war, mit einer Lösung von 400 mg 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yltliiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 600 mg Bis-(triraethylsilyl)acetamid in Methylenchlorid.
(15) 2,02 g pulverförmiges 7-(jD-2-(2-0xo-5-methylthio-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiaJ5ol-3-carboxam.ido)-2-phenylacetamido]]-
3-(1-methyl-1II-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon~ säure, F. 146 bis 1500C (Zers.)» wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1-11 erhalten durch Umsetzung von 2-0xo-5-methylthio-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-3-carbonylchlorid, das aus einer Mischung von 1,18 g 5-Methylthio-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-on in 40 ml Tetrahydrofuran, 0,018 Mol Phosgen und 1,6 g Triäthylamin in 7 ml Tetrahydrofuran hergestellt worden war, mit einer Lösung von 3,5 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 5,6 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 70 ml Methylenchlorid.
(16) Zu einer Lösung von 2,5 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-
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carbonsäure und 6 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 100 ul Methylenchlorid wurden bei -200C unter Rühren portionsweise 1,7 g pulverförmiges 2-Imino-4-oxo-1,2,3,4-tetrahyo.ro-pyrimidin-ö-ylacetylchloridhydi'oohloricl zugegeben. Die erhaltene Mischung vmrde 1 Stunde lcng bis zum Erreichen von Raumtemperatur aufgerührt und 1 weitere Stunde lang boJ Riatmteoperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels vaudo der Rückstand in Wasser gelöst und eine unlösliche Substanz wurde durch Filtrieren gesanuielt und mit" ÄthyJ accbat gewaschen, wobei man 2,8 g eines Palvers erhielt. Τ,ηγ. dabei enthaltene Pulver (2,4 g) wurde in 24 ml einer aus kwei Teilen Chlorwasserstoffsäure und einem Teil Wasser bestehenden wässrigen Lösung unter Kühlen gelöst und es wurden 0,8 p- Aktivkohle zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt und filtriert. Das Piltrat wurde mit einer .konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung auf pH 3 eingestellt und die ausfallenden Niederschläge wurden durch Filtrieren ge«ammelt. Die erhaltenen Niederschläge wurden mit V/asser, Äthylacetat und Diäthyläther nacheinander gewaschen und getrocknet, wobei man 1,4 g eines Feststoffes aus 7--p)~2-(2~lGiino-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-6-ylacetamido)-2-phenylacetamido]-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiometlv/l)-3~cephein-4-carbonsäure, F. 200 bis 205°C (Zers.), erhielt.
(17) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1-16 wurden 230 mg
2-0xo-5-methyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-3-carbonylchlorid in 3 ml Methylenchlorid mit einer Lösung von 600 mg 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 1,0 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in 20 ml Methylenchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1-11 aufgearbeitet, wobei man 410 mg eines Pulvers erhielt, das mit einer
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η'
Mi.s el !-j.-.;-; von Aceton und /ithylaeetal uingefä 131 wurde, unter Bilöris,-.; von JOO roß t?-[T)-2-(2-Oxo~5-muthjl-?.15-üihyüro-'\.3t'l·- oxtjdi.-;.;'-ol"3-C^i-IjOXoTjUdo)-2-phcny J r.coi; amido]--3~(1-me thyl-1H-tet.T'o :'·ο i —i5—-y.i tlij omethyl )-3~ccphos'i-'t -coj-'boricaure, F. 1^5 bi.s 1.50 0 (i'cr.-ε.), 3.η Form eine.?, Pulver-»
(18) λ\\f ähnliche Weise wie in ErJr?piel 1--16 wurden 2,23 G
1 »Phcrjyl-^-oivO-'+, !J-d.ihydro-111-1,2,3-triazol-^-carbonylchlorid in 22 ml Methylenclilorid Kit einer Lösung von 5*06 g
nothyl)"J)-cephera-4-carbont;äure uüü 8,0 g Biü-(triiaetliyl«j IyI)-aceti.'uaid in 1i>0 ml Methylon.chlo.vlö. baiaancliilt, Die Reoktionsmischurig wurde G in ge engt imd dor liüclrntaud wurde tait 250 ml Äthylacetat und 70 ml ^'icsor Clilorvrcsserßtoifsau.ro ve.rsetzt. Die organische Schicht wui-de mit einer wässrigen Katriurachloridlöoung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrockiiet und auf etv;a 10 ml ihres Volumonß eiugeengt. Zu dem riiickrtand wurde Diäthyläther zuge^ebon und eine unlösliche Substanz (3,82 g) wurde durch Filtrieren gesammelt. Das FiItrat wurde eingeengt und zu dem Rücketand (1,38 g) wurde Diäthyläther zugegeben. Eine unlösliche Sxibstonz (310 W>) wurde durch Filtrieren ßes&uiiaelt und mit der oben erhaltenen unlöslichen Substanz (3»ß2 g) vereinigt. Die dabei erhaltene Substanz wurde mit Diäthyläther gewaschen und in einer Mischung von 4 ml Essigsäure und 10 ml Allylacetat gelöst und einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Die das bezeichnete Produkt enthaltende Fraktion wurde eingeengt und der Rückstand (1,09 g) wurde in einer wässrigen NatriumbicarbonatlÖGung gelöst. Zu der lösung wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 10%iger Chlcrv/osserstoffsäure unter Rühren auf pH 4 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2
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eingestellt, wobei man 860 mg 7-[b-2-(1-
(1-methyl-1H-t etrasol-Jj-ylthioraethyl )-3- cephcci-4 -carbonsäure, F. 180 bis 192°C (Zers,)i in Form eines Pulvers ex-Welt.
(19) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1-16 wurden 2,49 g 2-(2-Pyridyloxy)acetylchloridhydrochlorid mit einer Löoung von 3,0 g 7-(D~2--Phenylglycinamido)-3--(1~Tsethyl-1H~tetröSol» 5-ylthioEethyl)-3-cephem-4--carboneäure und 6,0 g Bis-(tri~ methyloilyl)acetamid in 80 ml Ilethylcnchlorid behandelt. Die dabei erhaltene Reektionsmißchxmg wurde eingeengt imd zu ö.em Rückstand wurden 70 ml Äthylacetet und 50 ml einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung zugegeben und die erhaltene Mischung wurde I5 Minuten lang bei Ra\>mtemperatur gerührt. Eine unlösliche Substanz wurde durch Filtrieren gesammelt, in 30 ial Wasser suspendiert und nach der Zugabe von Äthyl&cetst wurde die Mischung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben und das erhaltene Pulver (1,75 g) wurde mit einer Mischung von Aceton und Wasser umgefällt, wobei man pulverförmige 7~{D-2-[2-(2-Pyridyloxy)acetamido]-2-phenylacetamido} -3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4~carbonsäure, F. 127 his 132OC (Zers.), erhielt. Die wässrige Schicht des oben erwähnten Filtrate wurde mit Äthylacetat überechichtet und mit lOSoiger Chlorwasserstoff säure auf pH 2 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeeiigt· Der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert, wobei man 0,4-7 g eines pulverförmigen Rohproduktes erhielt, bei dem es sich um die
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gleiche Vorbindung, v;ie sic oben erhalten wurde, handelte.
(20) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1-16 wurden 0,57 β 3-0xo-6-chlor-2, 3-dihydro-4-pyridazincarbonylehlorid mit
einer Lösitn^ von 1,38 G 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(1-tnethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-ccphem-i<—carbonsäxire und 2,4 β Eis-(trimethylsilyl)acetamid in 30 ml Methylenchlorid bebandelt. Die Iieaktionsmischung wurde avif ähnliche Weise wie in Beispiel 1-1 behandelt, wobei man 1,5 g pulverförmige 7-Qu_2-(3-0>:o-6-chlor-2,3-dihydro~4-pyridazincarboxamido)-2-phenylacetaiaido3-3-('1--iEethyl-1lI-tetraziOl-5-ylthioinethyl)-3-cephom-4-ca.rbonßäure, F. 153 bis 155°C (Zers.) (mit Aceton umgefüllt), erhielt.
(21) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1-16 wurde eine Lösung von 2,62 g 7-(D-2-Phcnylglycinamido)-3'-(5-nieth3rl-
1,3,4-thiadiazol-2~ylthiomethyl)-3-cephein-4-carbon.9ä\ireforniiat und 5 δ Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 50 tnl Methylenchlorid mit einer Lösung von 0,965 6 2,4—Dioxo-1,2,3,4-tetrnhydro-6-pyrimidincarbonylchlorid in 50 ml Methylenchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben und die erhaltene Mi'schxuig wurde gerührt. Die ausgefallene harzartige Subr.tanz wurde abgetrennt und mit Wasser pulverisiert. Das erhaltene Pulver wurde mit Wasser gewaschen und in 10%igem wässrigem Aceton gelöst und eine unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Das FiI-trat wurde mit Aktivkohle behandelt und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser pulverisiert und das erhaltene Pulver wurde mit Äthanol und Diäthylather gewaschen, wobei man 1,1 g-pulverförmige 7-fD-2-(2,4-010X0-1,2,3,4-tetrahydro-6-pyrimidincarboxamido)-2-phenylacetamiäo3-3-(5-methyl-
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1»3»4—thiadiazol-2-ylthioEetbyl^J-cephem-^-ccrbonr.aui e, F. 195 bis 200°C (Zers.), erhielt.
(22) Zu einer Mischung von 1,5 g 2-(2-Pyridylo:>:y)enRic';£>nurehydrochloric« und 8 ml Acetylchlorid wurden bei -JO0C 2,3
g Phosphorpentachlorid zugegeben und die Mischling wurde? 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt· Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit einer geringen Menge Acetylchlorid und Diäthylather gewaschen und getrocknet, wobei men 1,3 g 2-(2-Pyridyloxy)acetylclilorid erhielt. Eine Mischung, von 2,5 g 7~(D-2-Pheriylglycirißi«ido)-3-methyl-3-cephem-4-carboncäure und 0,0288 Mol Trimethylsilylacetamid in 70 ml Methylenchlorid wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde auf 3°C abgekühlt und das oben erhaltene 2-(2-Pyridyloxy)acetylchlorid wurde zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Eiskühlung 2 Stunden lang gerührt und eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Eiswassor zugegeben und das dabei erhaltene Pulver wurde abfiltriert und mit Aceton enthaltendem Wasser und Aceton nacheinander gewaschen, wobei man 1,4 g eines Pulvers erhielt. Das Filtrat und die Waschwänser wurden miteinander vereinigt und viermal mit Jtthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 0,4 g eines Pulvers erhielt· Die dabei erhaltenen Pulver (1,4 g) und (0,4 g) wurden miteinander vereinigt und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,9 g Kristalle aus 7-{D-2«[2-(2-Pyridyloxy) acetamido] -2-phenylacetamidoj -3-methyl~$-cephem-4-carbonsäure, F. 209 bis 211°C (Zers.), erhielt.
(23) Zu einer Lösung von 1,57 g 7-(D-2~Phenylglycinatnido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiasol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-
carbonsäureformiat, 0,63 g Natriumbicarbonat in 30 ml Wasser
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und 30 ml Aceton wurde bei 0 bis 5°C eine Lösung von 0,666 g 2-Phtbalinidopxetylchlorid in 5 nil Aceton zugetropft und die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0 bis 5°c gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man 1,15 g Natriuin-7-[D-2-(2-phthalimidoacetaraiüo)-2-phenylacetaniidoJ--3--(5-raethyl-1,3»4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-^-c«rboxylat, F. 160 bis 1700C (Zers.), erhielt.
(24) Zu einer Lösung von 2,5 g 7-(B-2-Phenylglycinamido)~3~
(1-methyl~1H~tetrazol-5~ylthiomethyl)-3-cephem-ii~c&rbonsäure und 840 mg Natriumbicarbonat in 50 el Wasser und 50 c.l Aceton wurde unter Eislcühlung und unter Rühren eine Lösung von 1,27 g 2-(2-Amino-4-thiazoiyl)acetylchloriähydrochlorid in 10 ml trockenem Aceton zugetropft, wobei die dabei erhaltene Mischung mit 5%igem Natriumcarbonat bei pH 7,5 bis 8 gehalten wurde. Die Mischung wurde bei der gleiche» Temperatur 1 Stunde lang gerührt und mit iO%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde eine ausgefallene Substanz durch Filtrieren gesammelt und das Filtrat wurde der nachfolgend beschriebenen weiteren Behandlung unterworfen. Der dabei erhaltene Niederschlag wurde mit Äthylacetat gewaschen und in I5 ml Wasser und 5 nil einer wässrigen Lösung, die420 mg Natriu;ubicarbonat enthielt, gelöst. Die erhaltene Lösung wurde unter Eiskühlung I5 Minuten lang mit Aktivkohle gerührt. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat mit iO%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und dann mit Äthylacetat gewaschen und in Aceton suspendiert. Die Suspension wurde gerührt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthyläther und Petroläther gewaschen und getrocknet, wobei man
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0,7 g eines Feststoffes aus 7-{l)-2-[2-(2-Amirio-4-thia2;olyl)-acetamido]]-2-phenylacet&raido]-3-(1--incthyl-1H-tetrazol-5"y.lthiomethyl)-3-cepheni-4-carbonßäure, F, I85 bifj 19O°C (Zers.), erhielt. Das oben erhaltene Filtrat wurde mit Äthylacetat überschichtet und mit 10%iger ChlorwsRserstoffsäure auf pH 1V eingestellt. Die wässrige Schicht wurde einer Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 (hergestellt von der Firraa Roh-n & Haas Co) unterworfen und mit Methanol eluiert. Die Methanol.-fraktion wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Aceton verrieben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen, wobei man das gleiche Produkt wie oben erhielt.
(25) Zu einer Lösung von 2,5 g 7~(D-2-Phenylglycinamido)~5-
(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboneäure und 1,26 g Natriumbicarbonat in 70 ml Aceton und 70 ml Wasser wurde unter Eiskühlung und unter Rühren eine Lösung von 8 icMol 2-Amino-4-thiazo3carbonylchloridhydrochlorid in 20 ml trockenem Aceton zugotropft, wobei die erhaltene Mischung mit 5%igem Natrium.-carbonat bei pH 7»5 bis 8 gehalten wurde. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand gekühlt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2,68 g eines Pulvers erhielt. Das dabei erhaltene Pulver (2,5 g) wurde in 25 ml Aceton und 12,5 nil Wasser gelöst und es wurde Aktivkohle zugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt. Nach der Entfernung der Aktivkohle wurde das Filtrat eingeengt und gekühlt. Die ausfallenden Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und in einer Mischung von 30 ml Aceton und 2 Tropfen Wasser suspendiert· Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden lang gerührt und der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit
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Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,9 6 pulverförmige 7-00-2-(2-AmInO-'+--thiazolcarbox8jnido)-2-phenylacetamidoQ-3-(/l-mctli3Tl-1H-tetrazol-5-ylthiometnyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 185 bis 1900C (Zers.), erhielt.
(26) Zu einer Lösung von 3,1 g 7-(D-2-Phenylglycinaiuido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadianol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-
carbonsäureformiat und 1,5 g Natriumbicarbonat in 100 ml Wasser und 100 ml Aceton wurden unter Eiskühlung und unter Rühren 1,0 g 2,3-Pyrazindicarbonsäureanhydrid zugetropft und die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperstur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit einer Mischung von 100 ml Äthylacetat und 50 ml Aceton versetzt unc! dann mit 10biger Chlorwasserstoff säure auf pH 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde für die weitere Behandlung abgetrennt und die wässrige Schicht wurde zweimal mit einer Mischung von 50 ml Äthylacetat und 10 ml Aceton extrahiert. Die hier und oben erhaltenen organischen Schichten wurden miteinander vereinigt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulversisiert, wobei man 2,8 g eines Pulvers erhielt. Das dabei erhaltene Pulver (2,5 g) wurde mit Aktivkohle in Aceton behandelt und filtriert. Das Piltrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert, wobei man 2,0 g pulverförmige 7-£D-2-(3-Carboxy-2-pyrazincarboxamido)-2-phenylacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4—thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, P. 167 bis 170°C (Zers.), erhielt.
(27) Zu einer Mischung von I56 mg 2-β -Methyl^-oxo-^-dihydro*-1H-1,2,4-triazol-4-yl)essigsäure, 100 mg Triäthyl-
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amin und einigen v/enigen Tropfen Ν,Ν-Dimethyl-N-benzylamin in 10 ml Methylenchlorid wurde bei -10 bis -15°C -unter Rühren eine Mischling von 120 mg Pivaloylchlorid in 1 ml Methylenchlorid zugetropft und die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsini schung, die 2-(3-Methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-4-yl)essigsäurepivalinsäureanhydrid enthielt, vnirdo bei -3O°C eine Lösung von 500 rag 7-(D-2-Phenylglycinaiaido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cepheui-4-carbon8äure und 800 mg Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 10 ml Methylenchlorid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 15 Minuten lang bei -20 bis -300C, 2 Stunden lang bei -10 bis -150C und 1 Stunde lang bei 0 bis 5°C gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 3 ml Äthylacetat und 30 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure versetzt. Eine unlösliche Substanz wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man 320 mg pulverförmige 7-{D-2-[2-(3-Methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-4-yl)acetamidq}-2-phenj^4.acetaraidoJ -3-(1-methyl-1H-tetrazol~5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 168 bis 175°C (Zers.), erhielt. Die Äthylacetatschicht wurde ebenfalls eingeengt, wobei man 240 mg eines rohen Pulvers erhielt, das aus dem gleichen Produkt bestand.
(28) Zu einer Lösung von 0.822 g Isobutylchlorformiat in 60 ml Methylenchlorid wurde bei -10 bis -150C eine Mischung
von 1,13^ g 2-(2-Thioxo-4-methyl-2,3-dihydro-3-thiazolyl)-essigsäure, einigen wenigen Tropfen N,N-Dimethyl-N-benzylamin und 0,6 g Triethylamin in 30 ml Methylenchlorid zugetropft und die erhaltene Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Zu der 2-(2-Thioxo-4-methyl-2,3-dihydro-3-thiazolyl)essigsäure-isobutyloxycarbonsäureanhydrid .^enthaltenden Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 2,77 S
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7-(D-2-Phenylglycinaraido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3~cephem-4-carbonsäure und 4,8 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 60 ml Methylenchlorid zugegeben und die erhaltene Mischling vmrde 2 Stunden lang bei -10 bis -200C und weitere ?. Stunden lang bei 0 bis 5°C gerührt. Die erhaltene EeaJctionsmischunc wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Äthylacetat und Wasser versetzt. Die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Eine unlösliche Substanz wurde abfiltriert und die Äthylacetatschicht wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlöaung versetzt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren ges&maielt und in V/asser suspendiert und die Suspension wurde auf pH 1 eingestellt und 1 Stunde lang gerührt, wobei man 1,1 g pulverförmige 7-p3-2-j[2-(2-Thioxo-4-methyl-2,3-dihydro-3-thiazolyl)acetamido] -2-phenylacetamido3 -3-(1-methyl-1II-tetrazol-5~ylthiomethyl)~3-cephem-4-carboneäure, F. I50 biß 0C, erhielt.
(29) Eine Mischung von 2,04 g 2-(3-Hydro^--6-oxo-1,6-dihydro-1-pyridazinyl)essigsäure, 1,20 g Triätliylatain und Spurer.·. Ν,Ν-Dimethyl-N-benzylamin in 60 ml Metbylcnchlorid wurde bei -10 bis -15°C einer Lösung von 1,64- g Icobutylchlorformiat in 60 ml Methylenchlorid zugetropft und die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die 2-(3-Hydro^-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyridarJ:'jayl)essigsäui%e-isobutyloxycarbonsäureanhydrid enthaltende Reaktionsmischung wurde bei -400C zu einer Lösung von 3,0 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio&;othyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 4,8 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 60 ml Metnylenchlorid zugegeben. Die erhaltene· Mischung wurde 2 Stunden lang bei -10 bis -20°C, 1 Stunde lang unter Eiskühlung und dann eine weitere Stunde lang Lei Raumtemperatur
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gerührt, danach wurde das LösunBFtnibfcel entfernt. Der Rückstand wurde zu 15>0 ml Äthylacetat und 100 ml 5%igex* Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Äthylacetatscliicht wurde mit Wasser gewaschen und eingeengt. Dor Rückstand wurde ait Diäthyläther pulverisiert. Das erhaltene Pulver (2,08 g) wurde in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit 10%iger Chlorwasserst off säure auf pH 2 eingestellt. Me Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 1,22 g pulverförmige 7-{D-2-E2-(3-Hydroxy-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyridazinyl)acetamido]-2-phenylacetamidoj -3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonöäure, F. 168 bis 171OC (Zers.),· erhielt.
(30) Eine Mischung von 1,97 g 2-(1,6-Dimethyl-4-oxq-1,4-~dihydropyridin-3-yloxy)essigsäure und 10 ml Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde eingeengt uad zu dem Rückstand wurden 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde auf O0C abgekühlt und es wurde eine Lösung von 1,2 g Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der oben erhaltenen Reaktionsmischung, die 2-(1,6-Dimethyl-4-oxo-1,4-dihydropyridin-3-yloxy)acetylchlorid enthielt, wurde eine Lösung von 5»0 ß 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und Bis-(trimethylsilyl)acetamid in I50 ml Methylenchlorid, die auf O0C abgekühlt worden war, zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bis zum Erreichen von Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und es wurden 200 ml Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit V/asser gewaschen und in einer
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Mischung von Wasser und 5%igem Natriumbicarbonat gelöst, wodurch djf) Lösung auf pH 8 eingestellt wurde. Die Lösung wurde mit ioniser Chlorv/assc-rstoffaäure auf pH 5 biß 6 eingestellt. Eine unlösliche Substanz wurde abfiltriert und das Filtrat v;urde mit 1 g Aktivkohle behandelt und mit 10%iger ChJ.orwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt. Me erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet,-wobei nan 3,5 g Kristalle erhielt, die ciit 100 ml Aceton und dann mit 100 ml Hasser unter Rühren gewaschen, durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet vurden, wobei men 1,5 g Kristalle aus 7-{D-2-£"2-(1,6-Ditlryl-A-oxo-i,4--nihydrup3rridin~3-yloxy)o.cetamido]-2-pheüyl-
4-carbonsäure, F. 168 bis 173°C (Zers.), erhielt.
(31) Zu einer Mischung von 2,17 g 2-(4~Oxo--5-chlor-6-methyl-1 ,^~dih,ydropyridin-3-yloxy)epsigsäure in 50 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 1,01 g Triethylamin zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt, unter Eiskühlung wurde eine LösuMg von 1,2 g Thionylchlorid in 2 ml Methylenchlorid zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Zu der Reaktionsmischuiiß, die aktivierte 2-(4-Hydroxy-5-chlor-6-methylpyridin-3-ylo:xy)essigsäure enthielt, vnirde bei 0 C eine Lösung von 4,56 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3~(1-Bethyl-1H-tetra3Ol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure und 9 ml Bis-(triinethylsilyl)acet8jnido in 120 ml Methylenchlorid zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei O0C, bei einer allmählich steigenden Temperatur und dann 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurden 100 ml Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Die wässrige Suspension wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure
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auf pH 2 eingestellt und es wurden 200 ml JSthylaoetat zugegeben. Me erhaltenen Niederschläge wurden mit Wasser
und durch Zugabe einer 5%lgcn wässrigen Natrivjabicaa.-b
EUDg in l/assoi* gelöst. Die Lösung wurde mit I0ft>i[*or Cblorv/asserstoff.oäure auf pH 3 bis 4 eingestellt und die ausf rJ .1 enden Niederschläge wurden abfiltriurt. Das Filtrat wurde mit
lOi^iger Chlorwasserstoffaaure auf pH 1 bis 2 eingestellt, wobei man ein Pulver erhielt,. Andererseits wurden dis Niederschlage in einer wässrigen Natx'iurabicürlionatlösvng gelost und die wässrige Lösuikj wurde mit 10biger ChlorwasserstoficUuxO
auf pH 5 his 6 eingestellt und filtriert. Dös Filtrat wurde
mit 10%iger ChloiTtfasserstoffßäure weiter auf pH 1 bis 2 eingestellt, wobei man ein Pulver erhielt. Die erhaltenen Pulver wurden miteinender vereinigt, in einer 2%igen wässrigen
Natriumbicarbonatlösung gelöst und die lösung wurde einige
Stunden stehengelassen. Die erhaltene Suspension wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,73 β eines Pulvers au ε Natriuc-7-{.ß-2-f2-(4-cxo~5-chlor-6-methyl-1,4-dihydiOpyridin-3-r/ loxy )acet amide] -2~
phenylacetaraidq}«3-(''-tnethyl-iH-tetrasol-5~yltbioinethyl)-3-cephem-4-carbo^lat, F. 180 bis 1850C (Zers.), erhielt.
(32) Eine Mischung von 3»0 g 7-(D-2~Phenylglycinaiüido)-3-
methyl-3-cepheifl-4-carbonsäure und 0,0348 Mol Trimethylßilylacetaiaid in 130 ml Methylenchlorid wurde 1,5 Stunden
lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Zu dem Filtrat wurden 2,37 g Nicotinsäurechlorid zugegeben und die erhaltene Lösung, wurde 30 Minuten lang gerührt. Es trat ein Pulver auf, das. durch Filtrieren gesammelt und in eina? wässrigeaNatriurubicarbonatlösung gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 1n Chlorwasser st off säure auf pH 3 eingestellt und das erhaltene
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Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und gewaschen, wobei rami 3,2 g pulvcrförinige 7'-(D-2~Nicotiminido~2~T;hcny !acetamido ^^-iaethyl^-cephere-^—carbonsäure, P. 183 bis 185°C (Zers.), erhielt.
(33) Eine Mischung von 1,85 g Picolinsäure, 18 ml Thionylchlorid, 9 nil Benzol und 0,11 g Dimethylformöuiiä wurde-«
Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Hach der Entfernung den überE-chÜGsigftii Thionylchlorid« wurdo Benzol zu dem .liuo.lr stund zugegeben und die erhaltene Lösung wurde eingeengt. Dar Picolinoylchl.orid enthaltende Rückstand wurde in 0 ml Benzol gelöst und die erhaltene Lösung wurde r/u. einer Suspension von 3,5 6 7-(D-2~Phenyl glycinani do) -^-methyl-^-cepheK-^i-carbonsäure in 50 ml Methylformamid unter Eiskühluiig' zugetropfl·. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Räumtemperctür gerührt, Die Reaktionsmischung wurde filtriert und des FiItrat wurde eingeengt. Zu dem Rück .stund wurde Va.sser zugegeben und eine unlösliche Substanz, wurdo d\;rch Filtrieren gesammelt und in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die Lotung wurde mit In Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und die auftretenden Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt uiod mit Wasser gewaschen, wobei man 1,95 g pulverförmig^ 7-(D-2~Picolinomido-2-pheny!acetamido)-3~aethyl~3-cephem-4-carbonsäure, F. I50 bis 1600C (Zers.), erhielt.
(34) Eine Mischung von 1,17 g 2-(4—Oxo-^-chlor-ö-hydroxyuiethyl-1,4—dihydropyridin-3-yloxy)osGigsäure und I5 ml
Triethylamin in 70 ml Methylenchlorid vnu'de 30 Minuten l8jig bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen zur TiOckne wurden 70 ml Methylenchlorid zu dem Rückstand zugegeben und unter Eiskühlung und unter Rühren wurden 0,6 g Thionylchlorid zugetropft. Die erhaltene Mischung wurae I5 Minuten lang bei
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der gleichen Temperatur geführt. Zu der 2-(/r-Ox:o-5-chlor~&~ liydro3q3rmethyl-yli4-dibjrdropyriäir.-5-yloxy)acet.ylch.Lorid enthaltenden Reaktionsmischling wurde eine Lösung von 2,0 g 7-(D--2-Phenylglycinamido)-3-(1-metjiy3-1H-tetra2.öl-5-y3thionetfcyl)·- 3-cephem-4~carbonsäure und 5 ml Bis-(triniethylßilyl)acetainid, in 100 ml Methylenchlorid bei 0c0 zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden lang bis zum Erreichen von Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde abdestilliort. Zu dem Rückstand wurden Wasser und 10%ige Chlorwasserstoffsäure zugegeben, wodurch das Medium auf pH 1 bis 2 eingestellt wurde, und die Mischung wurde gerührt zur Bildung eines Pulvers. Das Pulver wurde in Wasser und einer 5%iKen wässrigen Natriumbicarbonat lösung gelost, wodurch die Lösung auf pH 8 eingestellt wurde, und wieder ausgefällt durch Einstellung des Mediums mit 10%iger Chlorwasserstofisäure auf pM 1 bis 2. Zu den erhaltenen Niederschlagen wurde Äthylacetat zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Die auftretenden Niederschläge (1,5 g)» die durch Filtrieren gesammelt wurden, wurden 2 Stunden lang in 50 ml Aceton gerührt. Die erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, in wasserfreiem Aceton gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Nach der Entfernung des Acetone wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,7 g Kristalle von 7-£d-2- r2-(4-0xo-5-chlor-6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridin-3-yloxy)acet amido]-2-phenylacet wnido}-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-/l—carbonsäure, F. 175 180°C (Zers.), erhielt.
-N.M.R.-Spektrum (Aceton D^ + DgO,
interner Standard: Trimethylsilan ppm 3,68 (2H, breit s), 4,00 (3H, s),
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4,38 (211, s), 4,66 (2H, s), 4,74 (2H, s),
5,10 (1H1 d, J=5Hz), 5,82 (1H, d, J-5Hz),
5,02 (111, s), 7,28 bis 7,75 (5H, tn),
7,82 (111, s)
(35) Knne Mischung von 4,0 g 2-(4-0xo-6-chlormethyl-1,4-dihydropyridin-~3~yloxy)esoigsaure und 10 ml Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel und dan überschüssige Triäthylamin vrurden von der erhaltenen Lösung abdestilliert. Der Rückstand wurde in 200 ml Methylenchlorid gelöst und es wurden 2,18 g Thionylchlorid bei O0C zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei O0C gerührt. Zv. der 2-(4-0xo-6-chlormethyl-1,4-dibydropyridin-3-yloxy)acetylchlorid enthaltenden Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 8,9 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(1-methyl-1K-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 20 g Bis-(triiaethylsilyl)acetamid in 150 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang unter Eiskühlung und 2 1/2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser pulverisiert. Das so erhaltene Pulver wurde in Wasser suspendiert und es wurde eine wässrige NatriumbicarbonatlÖsung zugegeben. Zu der erhaltenen Lösung wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit iO%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die auftretenden Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und-mit Wasser und trockenem Aceton gewaschen, wobei man ein Pulver (3,5 g) erhielt. 2,0 g des dabei erhaltenen Pulvers wurden in einer Mischung von Aceton und Wasser gelöst und mit 1,8 g Aktivkohle behandelt. Nach der Entfernung der Aktivkohle und des Acetons erhielt man
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Si
1,0 g pulverförmige 7-[D-2-[2-(4-Oxo«6-ch3or-methyl-1 ,^•-clinydropyriäin^-yloxy^cetainidq] ^-phenylacetamidoJ-^-CI-
165 Mb 170°C (Zers.).
N.Μ«Ii.-Spektrum (Acetoiv-D^. J)
interner Standard: Triniethy3.siJ.an
ppm 3,65 (2H, ABq, J=18IIz), 4,00 (3IJ, s), 4,?0 (4-H, s), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H4 d, 0-5Hz), 5,80 (1H, s), 6,75 (1H, s), 7,2 bis 7,7 (5H,tn), 7,88 (1H, s)
(36) Eine Mischung von 915 mg 2-(4-Cxo-6-methyl-1,4-dihyöro--
pyridin-3-yloxy)essigGäure und 5 ml Triäthyl atnin in 50 ml Methylenchlorid wurde 30 Minuten lang bei Räumtemperatur gerührb. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurden 50 ^l Methylenchlorid zu dem Rückstand augegeben» Zu der erhaltenen Lösung wurden 600 mg Thionylchlorid unter Rühren und unter Eiskühlung zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und zu dor aktivierte 2-(4-0χο-6-πιβΐ]τ/1-1 ,'l-dihydropyridin^-ylory) essigsäure enthaltenden Reaktionsmischung wurde bei O0C eine Lösung von 2,5 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 5 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bis zum Erreichen von Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 100 ral Wasser versetzt und 1 Stunde lang gerührt. Die erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einer Mischung von 50 ml Aceton und 10 ml Wasser gelöst. Die
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erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und daß Aceton wurde abdfcntilliert. Zu dein Rückstand v/urden 10 ml Y/acGei· zußogcben und dio erhaltene Mischung vurde 30 Minuten lang gerührt, Me erhaltenem Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Y/aKsox· gev;aschen und getrocknet, wobei wen 1,6 g Kristalle von 7-{D-2- [2-(4~0xo-6-methyl--1 ^-dihydropyridine yloxy)acetamido3 ~2-phejiyl&cetamido}-3-(1--methyl-1H-tetrazül-5-ylthiomethyl)-5-cepheM-'!-carbonsäure, F. 170 bis 175°C (Zerse), erhielt.
N.M.R.-Spektrum (Acetcn-Dg f D2O, λ) interner Standard: Trimethylsilan ppm 2,ΛΟ (3H, s), 3,66 und 3,7^ (2H, AHq1 J=ITHz),
4,00 (3H, b), 4,38 (211, e), 4,68 (2H, ε),
5,10 (IH, d, J-4Hz), 5»8O (1H, d, J=4Ka),
5,83 (1H, s), 6,60 (1H, s),
7,28 bis 7,69 (5H, m), 7,85 (HI, s)
(37) Eine Mischung von 1,95 S 2-(4-0xo~5-chlor-6-methyl-1,4-
dihydropyridin-3-yloxy)essigsäuredihydrat \md 4,5 ml Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid wurde 15 Minuten lang bei Räumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurden 100 ml Methylenchlorid zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde unter Eiskühlung gerührt. Es wurden 1,08 g Thionylchlorid in 5 nil Methylenchlorid zugetropft und die erhaltene Mischung wurde 15 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Zu der aktivierte 2-(4-0xo-5-chlor-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3-yloxy)essigsäure enthaltenden Reaktionsmischung wurde bei O0C eine Lösung von 3,5 g 7-rD-2-(4-Hydroxyphenyl)glycinamido] -3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthio-
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methyl )-3-cephein-4-c ar bonsäure und 10 ml Bis-(trioethylsilyl)acetamid in. 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei 0°C und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurden Wasser und darm 10%ige Chlorwasserstoffsauce zur Einstellung auf pH 1 bis 2 zugegeben und die erhaltene Mischung wurde gc-rührt. Die erhaltenen Niederschläge (5 g) wurden durch. Filtrieren gesammelt und in einer Mischung von Wasser und Ä'thylacetat suspendiert. Dio Suspension wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösxing auf pH 7»5 ois 8 eingestellt, gerührb und dann .mit iO%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 eingestellt. Eine unlösliche Substanz wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit iO#iger Chlorwasserstoff säure auf pH 1 bis 2 eingestellt. Die auftretenden niederschlage wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Äthylacetat gewaschen xind getrocknet, wobei man 1,8 g Kristalle erhielt. Diese Kristalle wurden in wasserfreiem Aceton gelöst und mit 2 g Aktivkohle behandelt. Das Lösungemittel wurde abdestilliert und die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gestirneIt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,8g Kristalle von 7-~{d~2-2-(4-Oxo-5-chlor-6-methyl-1,4-dihydropyridin~3-yloxy)acetamidcQ -2-(4-hydroxy)phenylacetamidoJ; -3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthioBiethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, P. 180 bis 1850C (Zers.), erhielt, die nach dem Karl-Fisher-Verfahren analysiert wurde, wobei etwa 2 Moläquivalent Wasser gefunden wurden.
N.M.R.-Spektrum (Aceton-Dg + D2O, ^) interner Standard: Trimethylsilan
ppm 2,46 (3H, s), 3,66 (2H, breit s), 4,00 (3H, s), 4,36 (2H, s), 4,58 (2H, s) 5,07 (1H, d, J=4Hz),
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5.70 (1K, ε), 5,60 (111, d, MHz),
6,84 (211, dt J--8Hz), 7^K) (211, d, J-OHz),
(38) Eine Minchung von 850 mg 2-(4-0x:o-1,4-dihydropyrirnidin-
5-yloxy)essigsäure und 5 ml T .via thy larain in 100 ml Methylenclilorid wurde JO Minuten lang bei Räumteniperatur gerührt. Nach dein Eindampfen Kur Trockne wurden 100 ml Methylenchlorid zn dem Rückstand zugegeben und unter Eisskühlung und unter Rühren wurden 600 mg Thionylchlorid in 2 ml Methylenchlorid zugetropft, danach wurde die erhaltene Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der 2-(4-Oxo-i ,4-dihyäropyrimidin~5--7loxy)essigßä\jre enthaltenden Reaktionsmischung wurde bei 0 C eine Lösung von 2,2 g 7-(D-2~ Phe.nylglycinamiclo)-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthioinethyl)-3-cephem--4-carbonsäure und 5 El Bis-(trimethylsilyl)acetomid in 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Die erhaltene Mi3chving wurde 1,5 Stunden lang bis zum Erreichen von Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde aböestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die erhaltene wässrige Mischung wurde gerührt, wobei ein Pulver erhalten wurde· Die dabei erhaltenen Pulver wurden durch" Filtrieren gesammelt, in einer Mischung von Wasser und einer ^%±^en wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst, wobei die Lösung auf pH 8 eingestellt wurde, und dann wurde durch Einstellung der Lösung mit iO%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 wieder ausgefällt. Die erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Das dabei erhaltene Pulver (2,0 g) wurde in 100 ml Äthylacetat gerührt und durch Filtrieren gesammelt. Die erhaltenen Kristalle (1,65 g) wurden in 5 ml Aceton und 10 ml Wasser gelöst und mit 2,0 g Aktivkohle behandelt. Nach
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der Entfernung des Lösungsmittela ww.'den die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wcbei man 1,2 g Kristalle erhielt. Die wässrigen Filtrate und Uacchwäefier wurden miteinandor vereinigt und auf entsprechende Weise behandelt, wobei man eine zusätzliche Menge Kristalle (0,4 g) aus 7-{D-2-[2-('!--0xo~1 ,^-dihydropyrimidin-5-yloxy)acetamidoi3-2-phen.ylacetr.tnidoJ-3-(1-iiiethyl~ 1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cepheta-4· carbonsäure, F. 1?0 bis 175°C (Zers.), erhielt.
N.M.R.-Spektrum (Aceton-Dg + B2O,
interner Standard: Trimethy1silan ppm 3,70 (2H, breit a), 4,00 (JH, o),
4,40 (2H, s), 4,72 (2H, s), 5,08 (1H, d, J=5Hz),
5,35 OH, d, J=5Hz), 5,35 (1H, s),
7,25 bis 7,70 (5H, m), 7,78 (1H, s),
8,10 (1H, s)
(39) Eine Mischung von 3,1 g Kalium-2-(2~o2:o--1,2-dihydro-
pyrazin-2-ylo3£y)aeetat in 100 ml trockenem Benzol wurde bei 10 C gerührt. Es wurden 5 ^l OxalylChlorid und dann 3 Tropfen Dimethylformamid zugegeben und die erhaltene Mischling wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde Methylenchlorid zu dem Rückstand zugegeben und die erhaltene Mischung wurde auf O0C abgekühlt. Zu der 2-(2-0xo-1,2-dihydropyrazin-1-yloxy)acetylchlorid enthaltenden Reaktionsmischung wurde bei O0G eine Lösung von 5,5 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio- methyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 11 ml Bis-(trimethy1- silyl)acetamid in I50 ml Methylenchlorid zugegeben. Die
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Mischung wurde 1 Stund* lang bis zuai Erreichen von Ratunteiaperatur gerührt und das I.üsurißsifdttfil wurde abder-tilliert. Zu dem liückntand wurden LXK' al V/aosic-.:? unter Rühren ',-,ugegeben, um .ihn r.u pulverisieren► Di.c erhfütenon Niederschlüge' "warden mit Wasser gewaschen, in einnr Iü cchunp νο,α 100 ιοί .Aceton und 10 ml Wasser ßelöat und mit ? β Aktivkohle behandelt, !lach der Ent ferraris der. Acetone wurde die wässrige Schicht durch DckantiercT) abgetrennt und das Öl vnirde mit Wasser gewaschen und in einer 'j/olgcn wässrigen Ii^triumbicfcrbonat lösung gelöst. Die Lösung wurde auf j»Ji 2 eingcstoilt und die auftretenden Niederschläge (3,5 g) wurde·ε durch Filtrieren ge&awimelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Pulver wurde 1 Stunde lang in 100 ml Aceton gerührt und eine unlösliche Substanz v/ur.-de obiiltriert. ßac FiItrat wurde auf ein Volumen von 30 ml eingeengt und es wurde Äthor zugegeben. Die erhaltenen Niederschlage wurden mit Äther gewaschen, in Aceton gelöst \mä mit Aktivkohle behandelt. Nach der Entfemvaig des Acetous wurde o.ov 'RuoArstn^d in einer Hinclnrag von Wasser und einer wässrigen 5%±£;exi ITatriurobicarbonatlösung gelöst, wodurch die Lösung auf pH 8 eingestellt wurde, und es wurde mit iQ^-iger Chlorw&Gserstoffsäuro wieder ausgefällt. Die erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gcjwasch.cn und getrocknet, wobei man 1,5 g Kristalle aus 7-i D-2-£*2-(2-0:>:o-1,2-dihydropyrasin-1-yloiqy)acetamido]| -2~ phen;ylacetamidoj-3-(1-methyl-1H-totrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 120 bis 125°0 (Zersetzung), erhielt.
N.M.R.-Spektrum (Aceton-D^ + D2O, ^) interner Standard: Trimethylsilan ppm 3,65 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,40 (2H, ε), 4,95 (2H, ε), 5,05 OH, d, J=5Hz),
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5,90 (Hl, d, J=5Ha)t 5,80 (1H, β),
7,20 bis 7,60 (6H, m), 7,98 .(1H, d, J»6Hz),
8,15 (1H, ε)
(40) Eine Mischung von 1,0 g 2-(4-Thioxo~6-metfcyl-4H-pyran-3~
y}.oxy)essigsäure in 100 ral Methylenchlorid wurde bei -20°C gerührt und es v/urden 1,3 ε Isobutylchlorcarbonat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt und es wurden 1,0 g Triethylamin zugetropft tuid die erhaltene Mischung wurde 15 Minuten lang.gerührt. Zu der 2-('+-TMoxo-6-inethyl-4H-pyran-3-yloxy)essißsäure-isobutyloxyc«?.rbonsäureanhydrid enthaltenden ReaktiontJinisehung wurde bei -200C eine Lösung von 2,5 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(1-inethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cepheta-4-carbonsäure und 5 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid In 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bis zum Erreichen von Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Äthylacetat, Wasser und 10%iger Chlorwasserstoffsäure gelöst, wodurch die Lösung auf pH 1 eingestellt wurde. Eine unlösliche Substanz wurde abfiltriert und die Äthylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rücketand mit Diäthyläther pulverisiert und das erhaltene Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Die dabei erhaltenen Kristalle (1,6 g) wurden in einer Mischung von 100 ■il Äthylacetat und 50 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit- einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6 bis 7 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen, und es wurden 100 ml Äthylacetat zu der wässrigen Schicht zugegeben, danach wurde mit iO%iger Chlorwasserstoff-
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. hu£ pH 1 My 2 eingestellt. Me lthylaeetatschicht wur~ de mit einer gesättigten wässrigen Natrxumchlorldlöisung gewaschen, gctroclcnet vrnä mit Aktivkohle behandelt· Das Lösungsmittel wurde-abdestilliert, wobei man 480 mg eines Pulvers aun 7-{^-2-["2-(4-Thioxo-6-methyl-4H-pyrcn-3-ylo}:y)acetamidoJ-2-phenyl acetamido)-3-(1~niethyl-1H-t etrazol-5-ylthiomethyl)-3~ cephem-4-carbonsäure, F. 145 bis 1500C (Zers.), erhielt.
N.M.R.-Spektrum (Aceton-Dg + D2O, <i) interner Standard: Triroethylsilan ppm 2,35 OH, s), 4,00 (3H, s), 4,38 (2H, s),
4,65 (2H, s), 5,10 (1H, d, J=5Hz),
5,80 (1H, d, J-5Hz), 5,75 (1K, s),
7,20 (1H, s), 7,30 bis 7,70 (5H1 m),
8,24 (1H, s)
(41) Eine Mischung von 1,03 β Dimethylformamid und 2,48 g
Thionylchlorid wurde 30 Minuten lang bei 5O0C gerührt und das überschüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum abdestilliert. Der Bückstand wurde in 70 ml Methylenchlorid suspendiert und zu der Suspension wurden 1,0 g 2-(5-Amino~1H-tetrazol-1-yl)essigsäure zugegeben. Es wurden 7 ml Dimethylformamid zugegeben und die erhaltene Mischung wurde bei -10 bis -150C gerührt. Zu der erhaltenen, auf -30°C abgekühlten Lösung, die 2- 5-(N',N1-Dimefchylaminomethylenamino)-1H-tetrazol-1-yl)acetylchlorid enthielt, wurde eine Lösung von 3,23 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 7,0 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 70 ml Methylenchlorid, die auf -200C abgekühlt worden war, zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang bei -20 bis -100C und 30 Minuten lang bei O0C
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gerührt. Nach der Entfernung deö Lösungsmittels aus der Reaktionsraischung wurde Wasser »u dem Rückstand zugegeben und die erhaltene wässrige Mischung wurde gerührt und die auftretenden Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2,42 g pulverförmig^ 7-£θ-2-[2-(5-(ϊΓ ,TT1 -Diiüethyleminomethylenamino)-1K-tetra2iol-1-yl)-acetatniö.o]-2-phenylocetamido}-3-(1-methyl-1H-t.etrazol-5~ylthiomethyl)-3-cephcm-4-carbonsäure erhielt.
N.M.R.-Spektrura (DHSO-D6 + I^O, Ä) interner Standard: Trimethylsilan ppm 2,98 (3H, s), 3,13 (3H1 s), 3,60 (2H, c),
3,95 (3H, s), 4,75 (2H, s), 5,00 OH, d, J«5Hz),
5.02 (2H, s), 5,65 OH, d, J=5Hz), 5,68 (1H, s),
7.3 bis 7,6 (5H, m), 8,45 OH, s)
(42) Eine Mischung von 2,0 g 7-[b-2-(4-Hydron<yphenyl)glyciri-
amido] -3- (1,3 ^-thiadiazol-^-ylthiomethyl )~3-cephem-4-carbonsäure und 8,0 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 40 ml Methylenchlorid wurde 10 Minuten lang in einem Eiswasserbad bei O0C gerührt* Zu der erhaltenen Lösung wurden 0,94-5 g 2-(4-0xo-5-chlor-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3-yloxy)acetylchlorid zugegeben und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei der gleichen Temperatur und 15 Minuten unter Wegnahme des Eiswasserbades gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure -auf pH 1 eingestellt. Das durch Filtrieren gesammelte erhaltene Pulver wurde mit Wasser gewaschen und in einer Mischung von einer wässrigen Hatriumbicarbonatlösung und Wasser
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(100 ml) gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 100 ml Äthylacetst zubegeben und die Mischung wurde mit 10%igor Chlorwasserstoffcaure auf pH 1 bis 2 eingestellt, wobei 1,6 g eines Pulvern erhalten wurden. Das Pulver wurde in einer wässrigen Natriumbicarbon&tlösung gelö&t. Die Lösung wurde auf pH 7 bis 7,5 eingestellt und es wurde ein Diaion HP-20-Hara (Warenname für ein Produkt der Firma Mitsubishi Kasex Co) in einer Men go von 4 ml zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt und nach der Entfernung des Harzes wurden 80 ml Äthylacetat zu der wässrigen Lösung zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit iO?;>iger Chlorwasserstoff säure atif pH 1 bis 2 eingestellt und die auftretenden Niederschläge wurden durch Filtrieren ge.'3ammelt, v/obei ΐηειη 1,2 g pulverförmig 7-{D-2-[2-(4-0xo-5-chlor-6-niethyl-1,4-äi-hydix>py ridin-3-ylo:y<y) acetamido]-2-(4-hydro:xyphenyl) acetamido! --3-(1,3,4—thiadiaaol-2-ylthiomethyl )-3-cephem-4-caa "bonsäure, F. 178 bis 1800C (Zers.), erhielt. N.M.R.-Spektrum (Aceton-D^ + D^O, j) int erne i^ Standard: Trimethylsilan
ppm 2,50 (3H, s), 3,60 und 3,80 (2H, ABq, J=18Kfi), 4,40 und 4,60 (2H, ABg, J=14Hz), 4,63 (211, s), 5,13 (1H, d, J=4Hz), 5,70 (1H, s), 5,83 (1H, d, J=4Hz), 6,87 (2H, d, J=8Hz), 7,45 (2H, d, J=8Hz), 7,77 (1H, s), 9,50 (1H, s)
(43) Eine Mischung von 2,17 g 2-(4-0xo-5-chlor-6-methyl-1,4- - dihydropyridin-3-yloxy)essigsäure und 5 ffil Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid wurde I5 Minuten lang gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurden 50 ml Methylenchlorid und dann 1,2 g Thionylchlorid zu dem Rückstand unter Eiskühlung
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zugegeben und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und $0 Minuten lang bei Eeumtemperccbur gerührt. Die ausgefaülenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Methylenchlorid und Diäthylather gewaschen und getrocknet, wobei man 2,3 g pulverförmige 2-(4-0xo-5-chlor-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3-yloxy)acetylchlorid erhielt. Eine Lösung von 2,1 g 7- jjb-2-(4-Uydroxyphenyl)glycinamiäo]~J— carbamoyloxyinethyl»3-cepheBi-/+-carbonsäure und 10 ml Bis-(trimethyloilyl)acetomid in 50 ml Methylenchlorid wurde bei O0C gerührt und das oben erhaltene Pulver (1,2 g) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden lang bei 0°C ge-.rührt und über Nacht in einem Eisschrank gehalten. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die auftretenden Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet«, 2,5 g dee dabei erhaltenen Pulvers in 200 ml trockenem Aceton wurden 3 Stunden lang gerührt und durch Filtrieren gesammelt, mit einer Mischung von Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Pulver wurde in einer Mischung von. Vasser und einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst, wodurch die Lösung auf pH 7»5 eingestellt wurde, und es wurden 5 oil Äthylacetat zugegeben. Zu der Mischung wurde 1 ml Diaion HP-20-Harz (Warenname eines Produktes der Firma Mitsubishi Kasei Co.) zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und in wasserfreiem Aceton gelöst. Die Lösung wurde mit 0,3 g Aktivkohle behandelt und nach der Entfernung des Lösungsmittels wurden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,85 g Kristalle von 7-{D-2-[2-(4-Oxo-5-chlor-
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pheny1)r..cetatnido^ --^-carbamoy] oxyrnethyl-3 -cepheti1.-^-carbonsäure, F. 210 Με 21b°C (Zerr,.), erhielt.
N.M.It.-Spektrum (Accton-D6 + D2O,
interner Standard: Trimethylsilan
ppm 2,22 (3H, s), 3,60 und 3,28 (2H, ABq, J=18Hz), 4,58 (211, ß), '!,72 und 5,00 (2H, ABq, J=12Hz),
5,02 (1E1 d, J=5Hz), 5,62 (1H, s), 5,72 (1H, d, J=5Ez),
6,75 (2H, d, J=8Hz), 7,38 (2H, d, J=8He), 7,64 (1H, s)
(44) Zu 12,1 g 2-(4-0xo-5-chlor-6-methyl-1,4-dihydropyridin-
3-yloxy)-essigsäure, gelöst in einer Lösung von 5,55 ε Triethylamin in 240 ml Methylenchloridvwurde te. 0 bis 5°c Thionylchlorid (6,61 g) zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lsng bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits wurden 80,5 ε Mono(trimethylsilyl)acetamid zu einer Suspension von 23,4 g 7~[b-2-(4-Hydroxyphenyl)glycinamido3-3-acetoxymethyl-3~cephem-4-carbonsäure in 500 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 5 bis 100C gerührt, wobei eine Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt und zu der oben hergestellten Lösung auf einmal zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Eiskühlung 2,5 Stunden lang bei 2 bis 4°C gerührt und in 850 ml Eiswasser gegossen. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0 bis 1O°C stark gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und in einer Lösung von 7 g Natriumbicarbonat und 800 ml Wasser gelöst. Eine unlösliche
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Substanz vnirde abfiltriert. Zu dem Filtrat v/urden 400 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit lO^iger Chlorwasserst off säure angenävert. Me Niederschlage wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, woboi man 22,0 g Rohprodukt erhielt. Zu dem dabei erhaltenen Rohprodukt (2,48 g) in einer Lösung von 336 W6>' Natriumbicarbonat und 10 ml Wasser wurden 70 sil Methanol zugegeben, wobei eine Lösung erhalten wurde. Es wurden 2 nil 1n Chlorwasseratoffsäure zagegeben und die Mischung wurde auf 30 biw 35°C erhitzt. Es wurde
1 g Aktivkohle augegeben und 5 Minuten lang gerührt. Haet· der Entfernung der Aktivkohle durch Filtrieren wurden bei 300C
2 ml 1n Chlorwasserstoffsä'ure zu dem Filtrat Kugegeben vmd die Mischung wurde in einem Kühicchrank 3 Tage lang stehengelassen, wobei 1,49 g Kristalle von 7- iD-2-["2-(4-0xo-5~chlor-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3-ylo:xy )fc.cotamidoj -2-(4-hy droxyphenyl)acetamidoj -3-aceto3qymetbyl-3-cepherfi-'l—carbonsäure, F. 227 his 2300C (Zers.), erhalten wurden.
N.M.R.-Spektrum (CF^CO^D, f))
interner Standard: Trimethylsilan
ppm 2,24 (311, s), 2,80 (3H, s),
3,65 (2H, ABq, Jr=IOHz), 5,04 (2H, s), 5,22 (2H, ABq, J=18Hz), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,7 Ms 6,1 (2H, m), 7,06 (2H, d, J=9Hz), 7,46 (2H, d, J=9Hz), 8,25 (IH, s), 7,97 und 8,52 (1H, breit d)
(45') Eine Lösung von2,18 g 2-(4-Oxo-5-cblor-6-methyl-1,4-di-
hydropyridin-3-yloxy)essigsäure, 1,01 g Triethylamin und 1,19 g Thionylchlorid in 40 ml Methyleiichlorid sowie eine Lösung von 4,93 g
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1i3i /i—tliia-
dia2ol-2-ylthionetbyl)--3-cephGiii-4-carbonßäure und 15 g Mono-(triraethylßilyl)acetamid in 120 ml Methylenchlorid wurden euf ähnliche WeJ se "behandelt wie in dem obigen Beispiel 1-44-, wobei man 5,80 g eines rohen Pulvers erhielt. Eine Lösung deo dabei erhaltenen Pulvers (2,60 g) in einer Mischung von 50 ml Aceton und 10 ml V/asser wurde unter Rühren mit einer Lösung (6 ml) von 2- Natriumäthylhexanoat in n-Butanol (U mMol) versetzt. Die Lösung wurde durch Dekantieren von einer öligon Substanz abgetrennt und es wurden 4 ml In Chlorvasserstofi*- säure zugegeben. Nach der Entfernung des Acetons wurde V7ao3er ■zu dem Rückstand zugegeben und der erhaltene Feststoff vmrds durch Filtrieren gesammelt und durch Zugabe von 40 ml Ac<;to:a pulverisiert. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 1,82 g reine Kristalle von 7-{D-2-f2-(4-0xo-5-chlor«6-möthyl-1,4~dihydropyridin~3-yloxy)-acetamidoj-2~(4-hydrozyphenyl)acetamidoT-3-(5-methyl~1;3,4— thiadiazol-2-yithiomcthyl)-3~cepbem-^l-carbonsäure, F. 176 biü 180°C (Zers.), erhielt.
N.M.K.-Spektrum (Aceton D,- + DoO, <) ) interner Standard: Tritnethylsilan ppm 2,47 (3H, s), 2,70 (311, s), 3,6 (2H, breit s),
4.4 (2H, ABq, H=14Hz), 4,57 (2H, s),
5.05 (111, d, J=5Hz), 5,67 (1H, s),
5,78 (1H, d, J=5Hz), 6,80 (2H, d, J=9Hz), 7,40 (2H, d, J=9Hz), 7,73 (1H, s)
(46) Eine Mischung von 1,11 g 2-(4-0xo-1,4-dihydropyridin-3-
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yloxy)essigsäure und 1,33 S Triäthylaaiin in 20 ml Dimethylformamid wurde 20 Hinuten lang -anter Rühren auf 800C erhitzt. Nachdem die Mischung abgekühlt worden war, wurden 20 ml Methylenchloriß und dann 792 mg Thionylchlorid zu der Mischung unter Eiskühlung zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur stehengelassen und unter Rühren bei 0°C auJ5fejjamal zu einer Lösung zugegeben, die hergestellt worden war durch Rühren einer Mischung von 2,86 g 7-{jD--2~(/l·— Hydroxyphenyl) glycin amidoj -3- (1-methyl-iH~i;etrazol-5~ylth±omethyl)-3-cephem-4—carbonsäure und 7 6 Mooo-Ctrimethylsilyl)-acetamid in 100 nil Methylenchlorid, und dann auf 0°C abgekühlt. Die erhaltene Mischung wurde 80 Minuten lang bei unter 5°C gerührt und es wurde 1 ml 1n Chlorwasserßtoffsäure zugegeben. Nach der Entfernung des Metfcylencblorids wurden 200 ml Eiswasser zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde 10 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Eiswasser gewaschen und in einer Mischung einer Lösung von 4-50 mg Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser und 40 ml Äthylacetat gelöst· Zu der Lösung wurden 10 ml 1n Chlorwasserstoffsäure urd 15 ml Aceton zugegeben und die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt und filtriert. Die wässrige Schicht des Filtrats wurde abgetrennt, mit 0,5 g Aktivkohle behandelt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 3 his 4· eingestellt und gekühlt. Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,2 g Kristalle von 7-{D-2-[2-(4-0xo-1,4-dihydropyridin-3-yloxy)acetamido]]-2-(4—hydroxyphenyl)acetamidoj -3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. I77 bis 182°C (Zers.), erhielt.
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N.M.P.-Spektrum (Aceton-D^ + DCl, Ä) interner Standard: Triinethylsilan ppm 3,70 (2H, β), 4,00 (3H, β), 4,37 (2H, ε),
5,05 (2H, s), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,73 OH, s), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 6,86 (2H, d, J=8Hz), 7,41 (2H, d, J=8Hz), 7,58 (1H, d, J=6Hz), 8,50 (1H, d, J=6Hz), 8,63 (1H, s)
(47) Zu einer Lösung von 2,7 g 7-|jD-2-(4-Eydro:xypheiiyl)·-
glycinaiaiao]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-CGphea-4-carbonnäure und 6,55 g Mono-(trin<othylsilyl)acetamid in 100 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren bei 3°C eine Lösung von 850 mg 2-(4-0xo-4H-pyran-3~yloxy)essigsäure, 505 mg Triethylamin und 600 mg Thionylchlorid in 50 ml Methylenchlorid zugetropft, wobei beide Lösungen ähnlich wie in Beispiel 1-44 hergestellt worden waren. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 3°C gerührt und eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren pulverisiert, wobei man 2,7 g Niederschläge erhielt. Die Niederschläge (2,5 g) wurden in einer Lösung von 336 mg Natriumbicarbonat in 15 ml Wasser gelöst und einer Kolcmnenchromatographie unterworfen. Das unter Verwendung von 200 ml Wasser als Eluierungsmittel erhaltene Eluat wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und man erhielt ein blaßgelbes Pulver; das unter Verwendung einer wässrigen 3%igen Lösung von Natriumacetattrihydrat als Eluierungsmittel erhaltene Eluat wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt, wobei man ein blaßgelbes Pulver erhielt. Die oben -erhaltenen Pulver wurden miteinander vereinigt, unter Rühren mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man
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0*9 g pulverförmig 7-.|D-2~["2-(i{~Oxo-/iH-pyroü-3-yIoxy)^cetamido3-2-(4-hydroxyphenyl)acetasaidoj-5-(1-methyl-1H~tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, P. 166 bis 16&°C (Zers.), erhielt.
N.M.R.-Spektrum (Aceton-D^ + D2O,
interner Standard: Trimethylsilan ppm 3,77 (2H, s), 4,07 (3H, s), 4,42 (2H, s),
4,66 (2H, s), 5/>5 OH, d, J=4Hz), 5,73 (1R, s) 5,86 (IH, d, J-4Hz), 6,61 (1H, d, J=5Hz), 6,89 (2H, d, J=9Hz), 7,46 (211, d, J=9Hz), 8,21 (1H, d, J=5Hz), 8,33 (IH, s)
(48) Zu einer Lösung von 2,03 g 2-(4-OxO-^-ChIOr-I,4-dihydro-
pyridin-3-yloxy)essigsäure in ejjaer Ilißchung von 2,2 g Triethylamin in 70 ml Methylenchlorid vrurden unter Rühren und unter Eiskühlung 1,2 g Thionylchlorid zugegeben und die erhaltene Lösung wurde 30 Minuten lang bei Räumtemperatui? gerührt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde aufeinmal unter Rühren bei 100G zu einer Lösung von 4,3 g 7-£D-2-(4-Hydro3qyphenyl)glycinamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-eephem-4-carbonsäureformiat in 70 ml Aceton und einer Lösung von 3,36 g Natriumbicarbonat in 70 ml Wasser zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei 10°C gerührt. Nach der Entfernung des Acetons und des Methylenchlorids wurde der Rückstand mit 10%iger Chlorwasserstoff säure auf pH 3 eingestellt. Die Niederschläge wurden- durch Filtrieren gesammelt, in einer· wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst, auf pH 6,5 eingectellt und an Aluminiumoxid in einer Kolonne adsorbiert. Das unter Verwendung
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von 5%igen Natriumacetat als Eluierangsmittel erhaltene Eluat wurde auf pH 6,5 eingestellt und die erhaltenen Niederschläge wurden in einer wässrigen IJotriumbicarbonatlösung gelöst und durch Einstellung auf pH 3 mit 1Obiger Chlorwasserstoff säure wieder ausgefällt, wobei man 1,87 g pulverförmige 7- [D-2- f2-(4-0xo-5-chlor-1}4-dihydropyridin-3-yloxy)acetamido]-2--(4-hydroxyphenyl)acetamidoJ-3~(1~methyl-iH~tetrazci-5-ylthioraethyl)~3-cephein-4-carboi:>!?äi;!re, F. 183 bis 165°C (Zers.)» erhielt.
N.M.R.-Spektrum (CF5COOD)
interner Standard: Trimethylsilan
ppm 3,79 (2H, breit s), 4,17 (3JH, s),
4,56 (2H, ABq, J=14,5Hz), 5,13 (2H1 s), 5,28 (1H, d, J=4Hz), 5,83 bis 6,10 (2H, κ), 7,10 (2H, d, J=8Hz), 7,48 (2H, d, J=OKz), 8,46 (1H, s), 8,54 (1H, ü)
(49) Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(1) 7- Jj)-2-(2-0xo-3-oxazolidincarboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamidoJ-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. I55 bis 1600C (Zers.)
(2) 7--JD-2-f2-(4,6-Dioxo-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)acetamidoJ-2-phenylacetamido}-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 180 bis 183°C (Zers.)
(3) 7-{d-2-C2-(4H-1 ,2,4-Triazol-3-ylthio)acetainidoJ-2-phenylacetamidoj -3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 152 bis 154°C (Zers.)
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7-{D-2-[2-(4~Oxo-5-chlor-6-methy2-1,4~dihydropyridin-3-yloxy)acetamidoJ-2-(4-hydroxyphenyl)aco1;arnidoJ-3-(1--carboxymethyl-1H-tetra3ol-5-ylthiomethyl)-3-CGphem-zl·- carbonsäure, P. 183 bio 1850C (Zers.).
Beispiel 2
(1) Eine Mischling von 3,54- g Thionylchlorid und 1,4-7 g Dimethyl formamid wurde 30 Minuten lang gerührt und nach der Entfernung des Thionylchiorids wurde der Rückstand in 100 ml 'Methylenchlorid suspendiert. Zu der Suspension wurden bei -15 bis -1O°C 2,8 g D-2-(2-0xo-3-oxazolidincarboxainido)-2-(4-hydroxyphenyl)essigsäure und 10 ml Dimethylformamid zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Zu dieser D-2-(2-Oxo-3-oxazolidincarboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl-chlorid enthaltenden Mischung wurde eine Lösung von 3*28 g
7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthioDiethyl)-3»riephem-4-carbonsäure und 10 g Trimethylsilylacetamid in 100 ml Methylenchlorid zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei -20°C und 30 Minuten lang bei -20 bis O0C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und zu dem Hucketand wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 10#iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit Äthylacetat überschichtet und mit 10%iger Chlorwasser-λ»^Btoffsäure auf pH 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthylather gewaschen und das dabei erhaltene Pulver (2,73 g) wurde in Aceton gelöst und einer Säulenchromatographie an Aktivkohle
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unterworfen. Das Eluat wurde eingeengt und zu dem Rückstand wurde Diäthyläther zugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 1,75> g 7-£D-2-(2-Oxo-3-oxazolidincarbox8Anido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetaniido*J-3-(1-metlr/l-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, P. 155 bis 160°C (Zers.), erhielt.
(2) Zu einer Lösung von 367 mg D-2-(4-0xo-5-chlor-6-mebhyl-1,4-dihyd ropyridin.-3-yloxy ) acet amido-2- (4-hydroxyphenyl) essigsäure in 3 ml Dimethylformamid wurde bei -1O°C e:Lne Lösung von 1 ml Triäthylamin in Methylenchlorid zugegeben. Dazu wurde eine Lösung von 140 mg Benzoylchlorid in etwa 1 ml Methylenchlorid bei -2O°C zugegeben* Die erhaltene Mischung wurde 40 Minuten lang bei -20 bie -30°C gerührt· Zu dieser· D-2-(4-0xo-5-chlor-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3-yloxy)acetamido-2-(4-hydroxyphenyl)essigsäiirebcnzoylanhydrid enthaltenden Mischung wurde unter Kühlen eine Lösung von 328 ng 7-Amino-3-0-raethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cepheci-4~ carbonsäure und 1,05 g Trimethylsilylacqtamid in 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bis zum Erreichen von Raumtemperatur und eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und unter Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 10 ml Wasser, 1 ml 1n Chlorwasserstoffsäure und 30 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde I5 Minuten lang gerührt. Es wurde eine unlösliche Substanz abfiltriert und die wässrige Schicht wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 3 ois 4 eingestellt. Die Mischung wurde in einem Eisschrank gehalten und eine ausgefallene Substanz wurde abfiltriert. Das Piltrat wurde an Amberlite XAD-4 (20 ml) (Handelsname für ein Produkt der Firma Rohm &.Haas Co.) adsorbiert, mit Wasser, 1%iger Chlorwasserstoff säure und dann mit Wasser gewaschen und mit Methanol
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eluiert. Bas Methanoleluat wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in'wasserhaltigem Aceton gelöst. Die Lösung wurde unter Vakuum eingeengt. Die überstehende Lösung wurde durch Dekantieren entfernt und das zurückbleibende öl wurde mit einer Mischung von Aceton und Diäthyläther pulverisiert, wobei man pulverförmige 7-{D-2-£2-(4-0xo-5-chlor-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3-yloxy)acetamidoJ-2-(4—hydroxy~ phenyl)acetamidoJ-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiometnyl)·-3-cephem-4-carbonsäure erhielt, die mit einer authentischen Probe durch Dünnschichtchromatographie identifiziert wurde.
(3) Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(1) 7-JD-2-(4-Hydroxy-3-furazancarboxamido)-2-phenylacetamido]-3-O-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cepbem-4-carbonsäure, F· 133 bis 135°C (Zers.)
(2) 7-|-D-2-[3-(2-Chloi!phenyl)-5-raetlayl-/!~isoxaaclcarl;oxaniido]-2-phenylncetamidoJ-3-(1-methyl-'"H-tetrazol«5i-ylthiO" methyl)-3-cephem-^—carbonsäujce, F. 101 bis 103°C (Zers*)
(3) 7-[D-2-(2-Thenoylamino)-2-phenylacetamidoJ-3-(1-metliyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 98 bis 1010C (Zers.)
(*) 7- |jD-2-(3-Methylthio-5-hydroxy-1,2,4-triazin-6-carboxamido)-2-phenylacetarnldol-3-(1-inethyl-1H-tetraaol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-^-carbonßäure, F. 178 bis 1830C (Zers·)
(5) 7-fD-2-(3-Mercapto-5-hydroxy-1,2,4-triazin-6-carboxamido)-2-phenylacetamido3-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 175 bis 1?9°C (Zers.)
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(6) 7-[b-2-(^-.0xo-4H-pyrido[i12-a]pyrimidin-3-carboxamido)-2-phcnylacetamidoJ-3-(/1~niethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 103 bis 1O5°C (Zers.)
(7) 7-{D-2-[2-(5-Methyl-1,3,^-thiadiazol-2-yloxy)acetamidoJ-2-phenylacetomid <^-3-(1-metbyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephein--4-carbon3äure, P. 175 bis 1780C (Zers.)
(8) 7~{d-2- [2-(^-0xo-6-chlorraethyl-4H-pyran-3-yloxy)ecet-
amido]-2-phenylacetamido}-3-C-niethyl-1H-tetrazol-5-ylthiouiethyl)-3-cephem-4-carbonsäure1 P. 145 biß 15O°C (Zers.)
(9) 7-fD-2-(2~Oxo-5-phenyl-3-oxazolidincarboxamido)-2-phenylacetamidoJ-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-'i-carbonsäure, F. 115 bis 120°C (Zers.)
(10) 7- [b-2-(2-0xo-3-oxazolidincarboxamido)-2-phienylacetamidoJ-3~(1-inethyl-1H-tetrazol-5-yltliiotflethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 165 bis 17O°C (Zers.)
(11) 7-£b-2-(3-0xo-2-isoxazolidincarboxamido)-2-phenylacetamidoJ-3-(1-mGthyl-1H-tetrazol-5-ylthion)ethyl)-3-cephein-4-carbonsätire, F. 138 bis 1440C (Zere.)
(12)7-[p-2-(2-Oxo-3-thiazolidincarboxamido)-2-phenylacetamido3-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiometbyl)-3-cephem--4-carbonsäure, F. 143 bis 148°C (Zers.)
(13) 7-[D~2~(3-Oxo-4-thiomorpholirLcarboxamido)-2-phenylacetamido^-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. I5I bis 1550C
(14) 7-&-2-(2-Methylthio-5-oxo-5,6-dihydro-4II-1,3,4-thia-
- diazin-4-carboxamido)-2-phenylacetamidol-3-(1-iaethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsä\iret F. 128 bis 134OC (Zers.)
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(15) 7- [D-2-(2-Oxo-5-methylthio-2, 3-dihydro-1,3,4-thiadiazolcarboxamido)-2~phenylacetamido3-3~O-roethyl-1H~tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsauret F. 146 "biß .15O0Q
(16) 7-{D-2-(2-Iraino-4-oxo~1,2,3,4-tGtrahydropyrimidin-6-ylacetamido)-2-phenylaceteMöcTJ-3-(1-methyl ~1H-t etrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäui'e, F. 200 bis 205°C (Zers.)
(17) 7-/b-2-(2-0xo-5-metbyl-2,3-dihydro-1,3,^-oxadia^öl^- carboxamido)-2-phenylacetaraidcTJ-3-(1-methyl-1H-tstrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsä\iret F. 1^5 bis 1500C (Zers.) ·
(18) 7~CD-2-(1-Phenyl-5-oxo-415-clihydro-iH~1,2,3-triazol-4-carboxamldo)-2-phenylacetamidoJ-3~(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbo;ieä\u-e, F. 180 bis 192°C (Zers.)
(19) 7-{d-2-[2-(2-Pyridyloxy)acetamido3-2-phenylacetamido}-3-(1-Qethyl-1II-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem"4-carbonsäure, F. 127 bis 132°C (Zers.)
(20) 7- (p-2-(3-0xo-6-chlor-2t3-dihydro-4-pyridazincarboxamido)-2-phenylacetamidoJ-3-(1-Diethyl-iH-tetrazol-5-ylthlomethyl)-3-cephem-4-carbonsävtre, I53 bis 1550C (Zers.)
(21) 7-0>-2-(2$4-Dioxo-1,2,3,^-tetrabydro-e-pyrimidincarboxamido)-2-phenylacetamido3-3-(5-niethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthlomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurei F. 195 bis 200°C (Zers.)
(22) 7-{b-2-[2-(2-Pyridyloxy)acetamido]-2-phenylacetamido^-3-methyl-3-cephem-4carbonsäure, F. 209 bis 2110C, Zers.
(23) Natrivua-7-|j)-2-(2-phthalimidoacetaiBido)-2-phenylacetamido]-3-(5-«ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiooethyl)-3-
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cephem-^carbonsäure, F. 160 bis 17O°C (Zers.)
(24) 7-{D-2-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)&cetfemidoj~2-phenylacetamidoJ-3-(1-methyl"1K-tctrazol-5-ya.thiomethyl)~3-cephein-4-carbonsäure, F. 185 bis 19O0C (Zers.)
(25) 7-/D-2-(2-Amino-4-thittzolcarbo3!:ainido)-2-phenylacetamidoj-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethy3 )-3-cepb.em-4-carbonsäure, F1 185 bis 1900C (Zers.)
(26) 7-[i)-2-(3-Carboxy-2-pyi'azlTicarboxamido)-2-phenylacetamidoj -3~(5-metbyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cepheia-4-carbonsäure, F. 167 bis 17O°C (
"(27) 7-{l'-2-f2-(3-Methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-4-yl)acetam3do3-2-pheny3-acetatnidoj-3--(1-niethyl-1H-tetrazol-5-yltb.iomethyl)-3-cephem-4-carbonsäiire, F. bis 1750C (Zers.)
(28) 7-fD«2-]f2-(2-Thioxo-4-methyl-2,3-dihydro-3-thiazolyl)-
acetaraido^]--2-phenylacetamidoJ-3-(1-methyl-1H-tet"razol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsä\ire, F. I50 bis 155°C (Zers.)
(29) 7- {d-2- r2-(3-Hj'droxy-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyridazinyl)-acetamido]] -2-phenyl acetamido? -3-(1-H»ethyl-iH-tetrazol~5-ylthiometliyl)-3-cephem-4-carbonsätire, F. 168 bis 1710C (Zers.)
(30) 7-{d-2-C2-(1 ,6-Dimethyl-4-oxo-1 ,^-dinydropyridin^-yloxy)acetamidoJ-2-phenylacetamidoJ-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephein-4-carbonsäure, F. bis 1730C (Zers.)
(31) Natri\jm-7-fD-2-[2-(4-0xo-5-chlor-6-methyl-1,4-dibydropyridin-3-yloxy)acetamidoJ-2-pheny!acetamido)-3-(1-methyl-iH-tet razol-5-ylthionethyl )-3-cephem-4-carbongrlat,
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F. 180 bis 1850C (Zcrs.)
(32) 7-(D-2~Nicotinamido-P-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem--4-carbonr,äure, F. 183 Mo 185°C (Zers.)
(33) 7-(D-2-Picolinamido-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephera-4-carbonsäure, F. 150 bis 16O°C (Zers.)
(34) 7-{d-2-f2-(4,6-Dioxü-3,4,5,6-tetraliydro-2-pyrimidinyl-
thio)acetamido] ^-pheiiylacetiamidoj-3-( 5-θ6*!ν1-Ί»3»^*- thiadiazol-2-ylthioKethyl)-3-cepheffi-4-carbonaäure, F. 180 bis 183°C (Zers.)
(35) 7-|d-2-£2-(4H-1t2,4-Triazol-3-ylthio)acetamidoJ-2-phenylacet amido) -3-(5-methyl-1 ^,^thiadiazol^-ylthionethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 152 bis 154°C (Zera.)
(36) 7-/D-2-/2-(4-Oxo-5-chlor~6~hydro3q5rmethyl-1,4-dibydropyridin-3-yloxy)acetamido3-2-phenylacetamido^-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cepheui-4-carbonsätire, F. 175 Ms 180°C (Zers.)
(37) 7-{D-2-£2-(4-0xo-6-chlormethyl-1 »4-dil:iydropyridin-3-yloxy)acetamido]-2-phenylacetamidoj-3-(1-methyl~1H~ tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4^carbonsäure, F. bis 170°C (Zers.)
(38) 7--jp-2-p-(4-0xo-6-methyl-114-dihydropyridin-3-yloxy)-acetamido^^-phenylacet amido] -3-O -niethyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäxire, F. I70 bis 175°C (Zers.) "*
(39) 7-fD-2- [2-(4-Όχο-1 ί4-dihydropyrimidiIl-5-yloxy )acetamido7 -2-
, phenyl-acetamidoj-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-"~ cephem-4-carbonsäure, F. I70 bis 175°C (Zers.)
(40) 7-(p-2- |2-(2-0xo-1,2-dihydropyrazin-1-ylo:iy)acetamido^- 2-phenyl acet amido]-3-(1-methyl-IH-t e t r azol-5-ylthio-
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metby])-3-cephem»4-carbonßäure, F. 120 bis 125°C (Zers.)
(41) 7-/j)-2~[2-(4-Tliioxo-6-i»etbyl-'lH-pyran-3-ylox3')acetamido] -2-phenylacetamidc7-3-(1-öiethyl--1H-tetrezol-5-yl- ' thiomothyl)-3-cephein-4~carbonsäure, F. 145 bis I50 C (Zers.)
(42) 7_{d-2-(2-(5-(N1 ,N1 -Dimeth3"laminomethylenamino)-1H-
tetrazol~1-yl)acet«iiniclc)]-2-phenylacctainido]-3-(1-niethyl-1H~te-trazo3--5-3rlthiomethyl)-3-cephem-/+-carbonsäure,
N.M.R.-Spektrum (EPlSO-D6 + D2O, ^)
interner Standard: Q'rimethylsilan
ppm 2,98 (3H, s), 3,^3 (3H, s), 3,60 (211, s),
3,95 (3H, s), 4,75 (2H, g), 5,00 (1H, d, J=5Hz),
5,02 (2H, s), 5,65 (1H, d, J=5Hz),
5,68 (1H, s), 7,3 bis 7,6 (5H, m), 8,45 (1H, s)
(43) 7-{D-2-[2-(4-0xo-5-chlor-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3-yloxy)acetömido3-2-(4-nydroxypheiiyl)acetamido]-3-(1,3, 4-thiadiazol-2-ylthiometnyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 178 bis 1800C (Zers.)
(44) 7-£d-2-£2-(4-0xo-5-chlor-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3-yloxyj acetamide^-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido}-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 210 bis 215°C (Zers.)
(45) 7- (D-2-f2-(4-0xo-5-chlor-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3- - yloxy)acetamidoJ-2-(4-hydroxypbenyl)acetaDiidoJ-3-
acetoxymetliyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 227 bis 23O°C (Zers.)
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(46) 7~ {d-2- [2-(4-Oxo~5-chlor-6-iuethyl-1,4-dihydropyridin-3- yloxj ) acet smidcT)-2- ('4 -hydros pheny 1) acct amidol -3- ( 5-methyl-1,3,4-thiadiusol-2-ylthiomethyl)-3-cephen>--4-carbonsäure, F. 176 bis 180°C (Zers.)
(47) 7-{d-2-[2-(4-0x0-1,4-dihydropyridinr3-yloxy) acetamido} 2-(4-hydroxyphenyl)acetamidoJ-3-(1-methyl-1H-tctrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsä\ire, F. 177 bis 182°C (Zers.)
(48) 7-JD-2-f2-(4-0xo-4H-pyran-3-yloxy)acetamidoJ-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -3-(1-niethyl-1H-tetrazol-5-ylthiometbyl)~3-cephem-4-carbonsä\ire, F. 166 bis 168°C (Zers.)
(49) 7-[D-2-£2-(4-Oxo-5-chlor-1,4-dihydropyridin-3-yloxy)-acetamido]-2-(4-hydroxyphenyl)acet amid οj-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 183 bis 185°C (Zers.)
(50) 7-{D-2- Γ2-(4-0xo-5-chlor-6-methyl-114-dihydropyridin-3-
yloxy)acetamido]-2-(4-bydroxyphenyl)acetamidoJ-3-(1-carboxymethyl-IH-tetrazol-5-yl'fcb.iomethyl )-3-cepben-1-carbonsäure, F. 183 bis 185°C (Zers.).
Beispiel 3
(1) Zu einer Lösung von 6,20 g 7-{D-2-[2-(4-0xo-5-chlor-6-
methyl-1,4-dihydropyridin-3-yloxy)acetamidq}-2-(4-hydroxyphenyl)acetamidoj -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 250 ml einer Phosphorsäurepufferlösung (pH 6,4) wurden 0,84 g Natriumbicarbonat und dann 2,65 g Dinatrium-2-(5-mercapto-1H-tetrazol-1-yl)acetat zugegeben. Die Mischung wurde 4,5 Stunden lang bei 65°C in einem ^-Gasstrom gerührt und gekühlt. Eine unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Das
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Piltrat wurde mit 200 ml Äthylacetat überschichtet und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2 bis 3 eingestellt. Die erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen, wobei man 3,93 g Rohprodukt erhielt. Die Mischung aus dem dabei erhaltenen Rohprodukt (2,0 g) und 234 mg Natriumbicarbonat in 6 ml Wasser wurde mit etwa 40 ml Phosphorsäurepufferlösung (pH 6,4) auf pH 5,6 bis 5,8 eingestellt und dann durch 10 g Karamuraito (Handelsname für ein Ionenaustauscherharz der Firma Fuji Kagakukogyo) laufen gelassen. Das unter Verwendung von Wasser als Eluierungsmittel erhaltene Eluat (200 ml) wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,35 S pulverförmige 7- (D-2-£2- (^-Oxo^-chlor-ö-methyl-i, 4-dihydropyridin-3~yloxy)acetamidoj -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido? -3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 183 his 185°C (Zers.), erhielt.
N.M.R.-Spektrum (Aceton-Dg + D2O, <$ ) interner Standard: Trimethylsilan ppm 2,50 (3H, s), 3,7 (2H, breit s), 4,66 (2H, s),
5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,32 (2H, ah 5,72 (1H, s), 5,85 (1H, d,.J=5Hz), 6,88 (2H, d, J=IOHz), 7,45 (2H, d, J=IOHz), 7,78 (1H, ß)
(2) Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen her-' gestellt:
(1) 7- /p-2-(4-Hydroxy-3-furazancarboxamido)-2-phenylacetamidoj -3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl )-3-cephem-
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4-carbonsäure, P. 133 bis 135°C (Zers.)
(2) 7-\o-2-r3-(2-Chlorphenyl)-5-meth7l-4-isoxazolcarboxamido]-2-phenylacetamidoJ-3^1-met)xyrl-1H-tetrazol--5-yltblomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 101 bis 1O3°C (Zers.)
(3)7- P>-2- ( 2-Thenoylamino ) -2-pheny Iac et amido3-3- (1 -methyliH-tetrazol-5-ylthiooiethyl)-3~cephem-4-carbonsäure, F. 98 bis 1O1°C (Zers.)
(4) 7- (i)-2-(3-Hethylthio-5-hydroxy--1,2,4-triazin-6-carboxamido)-2-phenylacetamido3-3-(1^niethyl-1H-tetrazol~5-ylthiometbyl)-3-cephem-4-carbonsättre, F. 178 bis 183°C (Zers.)
(5) 7-[?-2-(3-Mercapto-5-hydroxy-1,2,4-triazin-6-carboxamido)-2-phenylacetaniido]-3-(1-metbyl-1H-1;etrazol-5~ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsä\ire, F. 175 bis 179°C (Zers.)
(6) 7-jJD-2-(4-0xo-4H-pyrido ji,2-a]pyriraidin-3-carbox8-midö)--2-phenylacetamidq]-3-(1-nietbyl-iH-tetrazol-5-ylt}iiometbyl)-3-cephem-4-carbonsätire, F. 103 bis 105°C (Zerse)
(7) 7-{D-2-J2-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxy)acetaaido] ~ 2-phenylacetamido]--3-(1-ittethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 175^bIs 178°C (Zers.)
(8) 7-^D-2-(2-Imino-4-oxo-1,2,3,4-.tetrahydropyrimidin-.4-ylacetamido)-2-phenylacetamidoJ-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 200 bis 205°C (Zers.)
(9) 7-D)-2-(1-Phenyl-5-oxo-4,5-dibydro-iH-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-2-phenylacetamido3-3-(1-methyl--iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. 180 bis 192°C (Zers·)
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(10) 7-{D-2-r2-(2-Pyridyloxy)acetamidon-2-phenylacetaiaidoJ.-3-(1-methyl-1H-tetrazol~5~ylthiomethyl)-5~cephem-A-carbon~ säure, F. 127 bis 132° (Zers.) .
(11) 7- |j)-2-(3-Oxo-6-chlor-2,3-clihydro-A-pyridazincarboxamido)-2-phenylacetamidq]-3-(1-metbyl-iK-tetrasol-5-ylthiomethyl)-3-cepheui-4-carbortsäure, P. 153 bis 155°C (Zers·)
(12) 7-|D-2-(2,4-Dioxo-1
2-ylthiomethyl)-3-cephem~4-carbonsäure, P. 195 bis 2OO°C (Zers.)
■(13) Katrivim-7-fD-2-(2-phthalimidoacet amido )-2-phenyl ac etamidoJ-3-(5-methy]-1,3t^-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3~ cephein-4-carboxylat, P. 160 bis 170°C (Zers.)
(14) 7-{D-2-f2-(2-Amino-4-thiazolyl)acetamido]-2-pb.enylacetamidoj-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)~3-cephera-4-carbonsäure, P. 185 bis 19O°C (Zers.)
(15) 7-[D-2-(2-Amino-4-thiazolcarboxamido)-2-phenylacetamido3-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-ccp>ieiii-4-carbonsäxire, P. 185 bis 19O°C (Zers.)
(16) 7- [r-2-(3-Carboxy-2-pyrazincarboxamido)-2-phenylacetamidoj -3-(5-oethyl-1 ^,^-thiadiazol^-ylthiomethyl)^- cephem-4-carbonsäure, F. 167 bis i70°C*(Zers.)
(17) 7-{D-2-[2-(3-Methyl-5-oxo-4,5-dihydro-iH-1,2,4-triazol-4-yl) acetamido]-2-phenylacetamidoJ-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsä\iret P. 168 bis 175°C (Zers.)
(18) 7-{D-2-f2-(2-Thioxo-4-methyl-2,3-dihydro-3-tbiazolyl)-acetamido]-2-phenylacetamidoJ-3-(1-methyl-iH-tetrGzol-5--ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, F. I50 bis 155°C (Zers.)
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(19) 7-{D-2-/*2-(3-Hydroxy-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyridaziny:i )-
acetamido]}-2-phenylacetamidoV-3-(''-iaethyl-1H-tetra2ol-5 ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, P. 168 bis 1?1°0 (Zers.) ..-..-.
(20) 7-^D-2-f2-(1,6-Dimetbyl-4-oxo-1 ,'+-dihyöropyridin-3-yloxy) acetamido]-2-phenylacetamido} -3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiometby.l)-3-cephem-4-carbonsätix'e, F. 168 bis 173°O (Zers.)
(21) Hatrium-7-{D-2-{2-(^-oxo-S-chloi'-e-roetJiyl-i,4-dihydro-
pyridin-3-yloxy)acetamidq]-2-phenylacetamifio}-3-(1-methyl-1H-tet razol-5-ylthiomethy 1) ^-cephem-^s— carboxy ~ lat, F. 180 bis 185°C (Zers.)
(22) 7-{p-2-[2-(4,6-Dioxo-314,5,6-tetrebydro-2-pyrimidinylthio)acetamido3-2-phenylacetaiDiido|-3-(5-oethyl-1,3 <^- thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-^-carbonoä\ire, F. 180 bis 183°C (Zers.)
(23) 7-{D-2-[2-(4H-1,2,iMPriazol-4-ylthio)acetaiDiöo]-2-phenylacetamido|-3-(5-methyl~1,3,^-tbiadiazol-^-ylthiometliyl)-3-cephem-4-carbon8äuret P. 152 bis 1540C (Zer&.)
(24) 7«-|D-2-f2-(^-Oxo^-chlor-e-hydroxymetbyl-i,4-dihydro-
pyridin-3-yloxy ) acet amido])-2-phenylacet amido}-3-(1-Bethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3~cephem-4-carbon- säure, F. 175 bis 180°C (Zers.)
(25) 7--JD-2-[2-(4-0xo-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3-yloxy)-acetamido]-2-phenylacetamido^ -3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuret F. I70 bis 1?5°C (Zers·)
(26) 7-£d-2- [2-(4-0xo-T,4-.dibydropyrimid5n~5-yloxy)acetamid^ -2-phenyl acetamido^ -3- (1 -metby l-1H-tetr azol-5-yltliio-
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methyl)-3-cephcm-4-carbonsäure1 F. I70 bis 1750C (Zers.)
(27) 7-[d-2~["2-(2-0x0-1,2-dihydropyrazin-1-yloxy)acetamidoJ-2-pheiiylacetaraidoJ-3-(1-methyl-1H-_tetor&zol~5>-ylthiomethyl)-3-cephem-'+-carbonsäure, F, 120 bis 125°C (Zers.)
(28) 7-£D-2-[2-(4-Thioxo-6-methyl-4H-pyran-3-yloxy)acetamidoj-2-pheny1acet amido] -3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-^-cepbem-^-carbonsäure, F. 145 bis 1i?0oC (Zers.)
(29) 7-{D-2-[2-(4-0xo-5-chlor-6-inethyl-1,4-dihydropyridin-3-ylozy ) ecet amidoJ-2-(^-hydroxyphenyl )acetainidoJ-3-(1,3»/*—thiadiazol-2-ylthiometbyl)-3-cephem-'l—carbonsäure, F. 178 bis 180°C (Zers.)
(30) 7-iD-2-f2-(4-Oxo-5-chlor-6-methyl-1t4-dihydropyridin-3-yloxy)acetamido] -2-(4- hy droxyphenyl)acetamidoj -3-(5-methyl-1,3» 4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -^- carbonsätire, F. I76 bis 180°C (Zers.)
7-{D-2- [2-(4-0xo-1 ,4-dihydropyridin-3-yloxy)acetamidoJ-2-(4-hydroxyphenyl) acetamidoj·-3-(1-methyl-1H-t etrazol--5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsä\ire, F. 177 bis 182°C (Zers.)
(32) 7-{D-2-f2-i4-Oxo-4H-pyran-3-yloxy)acetamido3-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido|-3-(1-methyl-iH^tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsä\ire, F. 166 bis 168°C (Zers.)
(33) 7-{D-2-[2-(4-0xo-5-chlor-1,4-dihydropyridin-3-yloxy)-acetamido]| -2- (4-hydroxypheny 1)acetamidoj -3- (1 -methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephen»-4~carbonsäure, F. 183 bis 185°C (Zers.)
(34) 7- {d-2- [2- (4-0xo-5-chlor-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3-
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ns
yloxy)acetamido]]-2-(4-hydroxyphonyl)acetamido|-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-c&rbonsäure, Fw 180 bis 185°C (Zers.) .
(35) 7_JD-2-f2-(5-Amino-iH-tetrazol-i-yl)acetamido] -2-phenylacetamidoj^-CI-methyl-IH-tetrczol-ß-ylthiomethyl)^- cephem-4-carbonsäure, F. 160,5 bis 1640C (Zers.).
Beispiel 4
O) 6,3 g 7-(D-2-Phenylglycinamido)-3-(2-methyl~1,3,4-vhia-
diazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäureforraiat und 12 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid wurden in 120 ml Methylencblorid unter Eiskühlung gelöst. Zu der Lösung wurden 17,4 g 2-Bromacetylbromid unter Ei&kühlung zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und eine wässrige Chlorwasserstoffsäurelösung zugegeben und die Mischung wurde gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren ge~ sammelt, wobei man 4,40 g 7-CD-2-(2-Bromacetamido)-i:f-phenylacetamidoJ-3-(5-methy 1-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyi)-3-cephem-4-carbonsäure erhielt.
Zu einer Mischung aus 1,98 g der oben erhaltenen Bromverbindung und 0,57 g 2-Thioxo-4,6-dioxo-1,2,3,4,5,6-hexahydropyrimidin in 65 ml Wasser wurden 6,6 ml 1n Natriumhydroxid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, die aus 276 mg Natriumbicarbonat und 5 Bl Wasser hergestellt worden war, bei Raumtemperatur auf pH 6,6 bis 6,8 eingestellt» Die erhaltene Mischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und mit 10#iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Nieder-
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wurden durch Filtrieren gesammelt und in wasserhaltigen Aceton gelöst und dann einer ßäulenchj:-oni£.tographie an Aktivkohle unterworfen-unter Verwendung einer Mischung aus Wasser und Aceton als Eluierungsmittel. Das dabei erhaltene Pulver wurde mit Diäthylather gewaschen, wobei rcan 0,4-5 g pulverfönnige 7-{D-2~£2-(4,6-Dioxo-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylthio)acetatriidoj-2-phenylacet amido}-5-(5-methyl-1t3t^- thiadiazol-2-ylthioracthyl)-3-cep.hetn-/<-carbonsäure1 F. 180 bis 183° (Zera.), erhielt.
(2) Eine Mischung von 6,00 g D-2-(2--Bronmcetamido)-2-phenyl-
essigsäure und 2,2 g Triäthyiamin in 100 ml Ilethylenchlorid wtirde auf -38 bis -40°C gekühlt. Eine Lösung von 2,65 g Pivaloylchlorid in 10 ml Methylenchlorid wurde zugetropft und die erhaltene Mischung wurde 50 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits wui?de eine Mischung von 6,9 g 7-Amino-3-(2-metlTyl-1,3,zl—thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-ueplien-4-cavbontiäure und 12,5 g Bis~(trimethylcilyl)acetamid in Methyleiichlorid 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und auf -15 bis -20°0 abgekühlt. Die dabei erhaltene Lösung wurde zu der oben erhaltenen Mischung zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei -AO bis -1O°C und 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äthylalietat und Wasser versetzt und die erhaltene Mischung wurde mit Chlorwasserstoff säure angesimert. Die Äthylacetat schicht wurde weiter wie oben angegeben behandelt. Eine unlösliche Substanz wurde durch Dekantieren gesammelt und in Aceton, das eine geringe Menge Wasser enthielt, gelöst und filtriert. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthylather gewaschen, wobei
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man 1,78 g pulverförmige 7-TI)'~2-(2-BxOmacetainiclo)-2-phen,ylacetamido} -3-(5-ni6thyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)"3--cephem--4-carbonsäure erhielt. Die oben erhaltene Äthylacetat-' schicht wurde mit einer wäserigen Natriumbic&rbonatlösung extrahiert. Die wässrige Schicht wurde angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Vasner gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Bückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 2,6 g des gleichen Produkts wie oben erhielt.
Eine Mischung aus 2,1 g der oben erhaltenen Bromverbindung und 0,42 g 3-Mercapto-4H-1,2,4-triaaol in 70 ml Wuaser viude mit 7 ml 1n Natriumhydroxid unter Rühren auf pH 7,0 bis 7,2 eingestellt. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten laug bei Eauotempei'atur gerührt und mit 4 ml 1n Chlorwassere-toffsäure auf pH 2 bis 3 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Vasser gewaschen, in 20#igeiti wäcsrigem Aceton gelöst und einer Säulenchromatographie an Aktivkohle unterworfen, wobei als Eluieruugsmittel 20%igos v/ässriges Aceton verwendet wurde. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 950 mg pulverförmige 7-[D-?-[2-(4H-1,2,4-Triazol-3-ylthio)acetamido3-2-phenylacetamidoj -3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yltniomethyl)-3-cei>hoai-/l·-c&rbonsäure, P. 152 bis 154°C (Zers.), erhielt.
Beispiel
Eine'Mischung von 2,42 g 7_[d-2-[2-(5-(N',N'-Dimethylaminomethylenamino)-1H-tetrazol-1-yl)acetamido3-2-pheny.le.cetamidoj -3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-· cephem-4-
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carbonsäure in 80 ml Aceton und 40 ml 5%ige CbJorv/asr.erstoffsäure wurde 2 Stunden lang bei 50°C erhitzt. Nach der· Entfernung des Acetons aus der Reaktionsinisohung wurde der Kück.c;tr.rifl mit Wasser gewaschen und die dabei erhaltenen Kristalle (2,0 g) wurden in einer Mischung i'on Aceton und Wasser unter Erwärmen gelöst und die Lösung wurde mit 1,0 g Aktivkohle; behandelt. Nach der Entfernung des Acetons wurden die zurückbleibenden Kristalle durch Filtrier er. gesammelt und rcit V/f-tser gewaschen, wobei man. 1,55 E Kristalle von 7·-(^-2-[2·-(5-
methyl-IH-tetrezol-S-ylthiometby·] )~3-cephem-4-carbonsäure, F 1G0,5 bis 164-0C (Zsrs.), erhielt.
N.M.E.-Spektrum (DILSO-D6 + D2O, J)
interner Standard: Triraethylsilan
ppm 3,26 (2H, s), 3,95 (3H, s), 4,20 (2H, o), 4,98 (2U, s), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,70 (IH, d, J=5Kz), 5,72 (1H, s), 7,2 bis 7,7 (5H, b).
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Claims (1)

  1. Y pt ο nt a η σ ρ r ϋ ο h *>
    1. 7~(I;-fjiibstit>iicrtc--2--Pru;r:Trli-lyciiK.;nxdo)->- ■r.v.^Htitxu.-nvtev--i.-.,-ii>bon--/i-'-c;ii?boriyäi3T>o~Voi-binch'.rii:, gekennzeichnet durch <::!w :·. Ί λf,(-:,i '.:■■ inc Forme 1
    -.ClI -COH)I-
    orin bedeuten:
    ., Wasserstoff oder Hydroxy,
    eine substituierte Alkanoylgruppe, in welcher der Substituent an dor Alkaiioylgruppe Thieri^'l, Fhtbalimrldo, Hydroxy- oder OxopyridoCI,2-a]imidazoIyI darstellt; eine 5~ßliedrige heterocyclische Gruppe, din :'/>vci oder drei Heteroatoiae aus der Gruppe N, 0 und S enthält, die einen oder zwei Substituenten aus ö.or Gruppe Hydroxy, Oxo, Alkyl, Phenyl, Halogenphenyl, Amino, N1,N'-Dialkylaminoalkylidenamino, Imino, Mercapto, Thioxo und Alkylthio aufweist;
    eine 5-gliedriße heterocyclische Gruppe, die vier Heteroatome aus der Gruppe N, 0 und S enthält, die substituiert sein kann durch Amino oder N-1 ,N'-Dialkylaminoalkyliden- - amino;
    eine 6-gliedrip;e heterocyclische Gruppe, die zwei oder drei Heteroatome aus der Gruppe N, 0 und S enthält, die einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Alkyl, Amino % Nf ,K'-Dialkylaininoalkylidonamino,
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    Imino, Mercapto, Thioxo, Alkylthio, Halogen und Carboxy aufwoint;
    nit dor llaßgabe, daß daim, wenn es sich bei der 6"gliedrieen heterocyclischen Gruppe um 1,2,4—Txuaainyl handelt, das durch zwei fJubstituenfccn substituiert ist, einer dieser Substituentcn eine andere Gruppe als Hydroxy oder Oxo ist;
    oder eine Gruppe der Formel -A-R1-, worin A O oder S und R1- eine 5- oder 6-gliedrice heterocyclische Gruppe darstellen, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe N, O und S enthält, die substituiert sein kanu durch mindestens ein Hydroxy, Oxo, Mercapto, Thioxo, Alkyl, Halogen, Hydroxyalkyl und/oder Halogenalkyl;
    Tt7 Wasserstoff, Carbamoyloxy, Alkanoyloxy oäar eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituerrten aufweisen kann, und
    R7, Carbo3^y oder eine geschützte Carboxygruppe$ mit der Maßgabe, daß R2 eine Gruppe der Formel -A-Ji^ (worin A und Er jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben) darstellt, wenn Rv Alkanoyloxy bedeutet, oder daß Rp durch Pyridyl substituiertes Alkanoj'l darstellt, R, für Wasserstoff steht und R^ und R^ jev/eils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sov/ie ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz, davon.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) bedeuten:
    R^ Wasserstoff oder Hydroxy,
    R2 Alkanoyl, das substituiert ist durch eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, die jeweils ein Stickstoff~ und ein Sauerstoffatom enthält, die einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Oxo, Phenyl, Alkyl und Halogenphenyl aufweist,
    809808/0905
    , cine hetero cyclische Thioßrvippe, die einen cAr-.c r-iehcoro geeignete Substituenten aufweisen kanri^ uml.
    ^ Carboxy.
    3. Verbindung nach Ansprach 2t dadurch gekcrri seich net, daß H.«. Wasserstoff oderHydroxy, P.~ Alkiuioyl, euhetitvievt d\irch Isoxazolyl, Oxaiioiliainyl oder Isoxaaolidinyl, das durch Oxo odor durch Oxo und Phenyl oder durch Alkyl und Halogenphenr/1 substituiert ißt, H^ i-Allryl-IH-tat.vaaolyl-5-ylthio und R^ Carboxy bedeuten.
    1·. Verbicduag nach Anspruch 3, gekennzeichnet d\u?ch die Formel 7-{,D-2-C3-(2-Chlorphenyl)-5*-methyl--4-j.soxar.olcarbo?:
    methyl)-3-cepheiii-4-carbonsäure.
    5. Verb5.ndunß nach Anspruch 3, gekernte ichnet duifch die Ponael 7-CD-2-(2-0xo-5-phenyl-3-ox.azolidiacarbcx3iaiflo)-
    6. Verbindung nach Anspruch 3» gekennzeichnet durch die Formel 7-CD-2-(2-Oxo-3-oxazolidincarboxaiuido)-2-phenylocetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)~3"Cepheni-4-carbonsäure.
    7· Verbindung nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch die Formel 7-[D-2-(3-0xo-2-isoxazolidincarboxamido)-2-phenylacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl"thiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure.
    8. Verbindung nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch die Formel 7-[D-2-(2-0xo-3-oxazolidincarboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1-methy1-1H-tetrazo1-5-yIthiomethyl)-
    809808/0905
    -carbonsäure.
    9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (ϊ) bedeuten: K1 W.'jSGe:i-ß1;offf
    R2 Alknnoyl, substituiert durch eine 5~κ3iedrig«· heterocyclische Gruppe, die Jeweils ein Stickstoff-und ein Schwefelatom enthält, die einen oder zwei Subεtituenten aus der Gruppe Oxo, Amino, Thioxo iincl Alkyl aufweist,
    R, eine heterocyclische Thioßruppe, die einen oder mehrere geeignete 3ub^tituenten auf v/ei sen kann, und
    R^ Carboxy.
    10. VerbindxuTG nach Ancpmch 9» dadurch gekennaeiobiiet, daß ΙΪ-] V/asfier&toff, R^ niederes Alkanoyl, substituiert diirch Thiazolyl odor Thiazolidinyl, das substituiert ist durch Oxo, Amdno cö.er Thio?co,und Alkyl, R^ 1-Alkyl-1H-tetrazcl-5-yltbio und Ju Carboxy bedeuten.
    11. Vorbindunß nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch die foriiiel 7-[D-2~(2-Oxo-3-thiazolidincarboxaTrndo)-2-phenyl~ acetamido]-3~(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
    12. Verbindung nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch die Formel 7-^D-2-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)acetaniido]-2-phenylacetamido^-3-(i-methyl-1H-tetrazol~5-yl'fchiomethyl)-3-cephein-4-carbonsäure.
    13. Verbindung nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch die Formel 7-[D-2-(2-Amino-4-thiazolcarboxamido)-2-phenylacetamido]-3-(i-methyl-iH-tetrazol-5-ylt;hioniethyl)-3-cephem- ^-carbonsäure.
    60*806/0908
    ΛΛ» Verbindung nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch die Formel 7-tD-2-C2-(2-a?bioxo-4-mothyl-2»^--dihydro·-?- thicsolyl)acetamido]-2-phenylaoetaraido3~3-(1-Kwkhyl--1]i·-- fcoti\azol-5-ylthiomethyl)--3--cephe)i-4-carbori säure·
    15» Verbindung nach Anspruch I5 dadurch gekennzeichnet, da£ in der· allgemeinen Fo.c-moI (I) bedeuten:
    I^ Y.'ascer stoff,
    Jt, Allcanoyl, substituiert durch eine 5-gliedriKe hste.rocyclische Gruppe, die zvrei ßtiol;r.:ioffcLtoEc; und ein Sauerstoffatom enthält, die einen oder zv/oi Suböt.ituenten auö der Grxippe Hydroxy, Oxo und Alkyl auf weint,
    B^ eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrore geeignete Substituenten aufweisen kann, und.
    Π/+ Carboxy.
    16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Ry] Wasserstoff, Bp Alkaneyl, substituiert durch Purasanyl oder Oxaüolyl, das substituiert aein kann durcJi Hydroxy oder 0xo,und Alkyl, R5 1-Alkyl-1H-tetrazol-5~yl*hio und H^, Carboxy bedeuten.
    17· Verbindung nach Anspruch 16, gekennzeichnet durch die Formel 7-CD-2-(4-Hydroxy-3-furazancarboxaraido)-2-phenylacetamido]-3-(1-niethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-A-carbonsäure.
    18· Verbindung nach Anspruch 16, gekennzeichnet durch die Formel 7-[D-2-(2-0xo-5-methyl-2,3-dihydro-1,3,^-oxadiazol-3-cärboxamido)-2-phenylacetamido!)-3-(1-methyl-1H~tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
    19· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) bedeuten:
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    K1 Wasserstoff j
    Rp Alkanoyl, substituiert dur^i; eine 5-i·'1 .\vüvii;v heterocyclische Gruppe, d±o zvrcx Sticki;!;ci"f ·.;."!.one und e:in ijchv/ofeiatojii enthält, die einen οαθ;Γ «wei ßubrititiientc aus der Gruppe Oxo u/vl Alkylthio. aufweist,
    Kχ eJr.3 heterrociyelischi; 'i'hio^rujjpe^ die einen odoi- nr^iTor geeignete Subistitucntc-n aufv^wispri kavjr·, und
    20, Vcrbinching nach Anspruch 19S Gekeri-iscichriyt dui-cb die-Formel 7-CP-2-(2-Oxo-5-iße1;hyltl]if.-2»;-dih:>dro-'i,? ,^-^h:iü.-
    21. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ßclie daß in der allgemeinen Formel (I) ündevtcii.
    R1 V/asser stoff,
    Rp Alkanoyl, cubstituiorb durch eine ^-'sllodrigH hctf.rocyclische Gruppe, die drei iSticirstoffativuv; er;t!;äli;, die substituiert ist durch Oxo und Ph^rv/l oder.· 0:;o und
    Alkyl,
    Rv eine heterocyclische l'hiogruppo, die- eiiiyn oder inahrere
    geeignete ßiibstitueuton aufweisen kann, und R^, Carboxy.
    22. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch die Formel 7-[D-2-(i-Phenyl-5-oxo-4,5-dihydxo-iH~1,2,3-triazol-4-carboxamido)-2-phenylaceta0iido]-3-(1--)iiethyl-1I-I-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem~/<—carbonsäure.
    23. Verbindung nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) bedeuten:
    R^ Wasserstoff,
    1*2 Alkanoyl, das substituiert ist durch eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 4 Stickstoffatome enthält,
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    BAD ORIGINAL
    die sub st it -<>:is pt ist durch N1 ,1T' ·~Μ;;ί1:;ν] uiidnorulryliiOcii--
    amino oder AmJ no ^
    R, einn heterocyclische !ih ic gruppe, riio eiir.^j oder mcbrerc
    geeignete Substituents suiwe:iren. kaiin, und R^ Carboxy.
    2'J-. Verbindung nach Anopr-uch 2J>% Gekennzeichnet gmicVl cij.o Formel 7~^P-2-[2-(^-(N1 ,TT1 -uira^th^lsiainometiLyl^ncVrii^o)-1H-tetTasol-1-yl )acet amido]-ti ~phen;ylacotaioido}--35-( '· -^iothyl-
    25· Verbindixng nach Anspruch 25t {-;ekenii?,eich:o.ct Λια'^Ιι die Formel 7~^D-2~L2--(5-Aiaino--1H-'tc:trczol-1-yl)acct«'iinido.1-2-phenyl a c 01 ami doj -3· · (1 -met hy 1--1 il-t οΐ.τc.?. ο 3 - 5-y It ld 01» & tb.y.1) 5-cepheai-/{
    25. Verbindung Dach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) bedeuten:
    R1 Wasserstoff,
    Bo Alkanoyl, das substitueirt ist durcli eiae 6-glicdripje heterocyclische Gruppe, die zwei oder di^ei Heteroatome enthält, die einen oder üwei Substituonton aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Amino, Mercapto, Alkylthio, Halogen und Carboxy aufweist,
    R7, eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, und
    R^ Carboxy»
    27· Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Wasserstoff, R^ Alkanoyl, das substituiert ist durch eine 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die Jeweils ein Stickstoffatom und ein Schwefelatom enthält, die durch Oxo substituiert ist, R^ 1-Alkyl-1H-tetrazol-5-ylthio und R^, Carboxy bedeuten.
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    28. Vr.rbinoiirtii >:n.ch Anspruch 27, gekennzeichnet durch δ j e Fornol 7-[D--?~C3-0>Lo-4-thiomorpholincarhoxainido)-2-
    (ct hy l--1H-t
    9. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet daß Ii^ Wasserstoff, Bp Alkanoyl, das substituiert ist durch eine 6-glifcdrige heterocycliöche Gruppe, die zwei Stickstoifatome enthält,die einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Oxo, Wasserstoff, Imino, Halogen und Carboxy aufweist, E^ 1-Alkyl-1H-tetrazol-5-ylthio oder 5-Alkyl-1,3,^—thiadiaüol^-ylthio und R^, Carboxy bedeuten.
    30. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß R, Wasserstoff, R2 Alkanoyl, das substituiert ist durch 1,2,3^-Tetrahydropyrimidine- 0&ec -ß-yi^ 2,3-Dihydro-zipyridazinyl, 1,6-Dihydro-1-pyridazinyl oder Pyrazinyl, das substituiert int durch Oxo und Imino, Oxo und Chlor, zwei Oxogruppen, Hydroxy und Oxo oder Carboxo, R, 1-Methyl-IH-tetrazoI-5-ylthio oder 5-Methyl-1,3»^-thiadia7.ol-2~yltbio und R^ Carboxy bedeuten.
    31. Verbindung nach Anspruch 30, gekennzeichnet durch die Formel 7-[D-2-(2-Imino-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-6-ylac etamido)-2-phenylacet amido] -3-(^ -nie thyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephera^-carbonsäure.
    32. Verbindung nach Anspruch 30, gekennzeichrtb durch die Formel 7-[D-2-(3-0xo-6-chlor-2,3-dihydro-4-pyridazin-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephemA-carbonsäure.
    33. Verbindung nach Anspruch 30, gekennzeichnet durch die Formel 7-[D-2-(2,4-Dioxo-1 ^^,^-tetrahydro-e-pyrimidincarboxamido)-2-phenylacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-
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    ~ 9
    2-yltbioinc-äthyl )-5-ccphem-/i -c.·.- rl) ο nc? arc «.
    34. Verbindung nach Anfiprc-uch 50, ßokonniieichrir-t durch die Formel 7-[li-^-(?-Carboxy--2-pyrazincarl5oxaraiciü)-2~piioi]iylacetamido]-i$-(5-niethyl~1,3,/f~fchiadiiicol-2-ylthiorieth3'"l)-3-cephem-^J— carbonsäure.
    35· Verbindung nach Anspruch 26, dadurch daß Rx| Wassex'stoff, Rp Alkaaoyl, das substituj.erl; ist eine 6-gliedrigo heterocyclicche Gruppe, die av/si GticfcstoiT-atome und ein Schv/efelatom enthält, die substituiert ist durch Oxo und Alkylthio oder Oxo und Eydrcxy, R, 'i-Allryl-HI-totrazol-5-ylthio und R^ Carboxy bedeuten.
    36, Verbindung nach Ansprxich 35» gekeimzeichnet durch die Formel 7-[D-2-(2~Methylthio-5-oxo-5,6-dihydro-4H-1,3,^~ thiadiazin-4-carboxainido )-2-phenylacet amido] -3-(1 -methyl -1H-tetrazol-5-ylthioinethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
    37» Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Wasserstoff, R^ Alkanoyl, das substituiert ist durch eine 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die drei Stickstoffatome enthält, die substituiert ist durch Hydroxy und Mercapto oder Hydroxy und Alkylthio, R, 1-Alkyl-111-tetrazo 1-5-ylthio und R^ Carboxy bedeuten.
    38. Verbindung nach Anspruch 37» gekennzeichnet durch die Formel 7-CD-2-(3-Mercapto-5-hydroxy-1,2,4—triazin-6-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol"5-ylthiomethyl). 3-cephem-4-carbonsäure.
    39· Verbindung nach Anspruch 37» gekennzeichnet durch die Formel 7-[D-2-(3-Methylthio-5~hydroxy-1,2,4-triazin-6-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthioaiethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
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    i\i). Vr.rb:uidi;ng: nach Anrvyrceh 1, dadurch ßi\1:eL)t?.t;ic]a:<rb s d-:i.' in der al Igor; cn non PciVloI (1) btiauten:
    ·;., lVaiii'WStoff,
    K,, A11:.'·..UO;/.l, da."> .subütituiei-t ir,t durch eine Gruppe! dor For.oiol -Ii-Jl1-. v/orin Λ ;J.-aierytcr.i"viid R1- eine 5-gliodrige heterocyclische Gruppu darn ί: el It, die zwei Stichötoi'fatorr.e und. ein Üobwei'ol.-i.toiü ejiohäll;,' die durch Alkyl subiititiiioft iiüt,
    -R-, 1-Al]ryl-1}I-tctra2ol-5-7l-l;hio und Ii. Carboxy.
    4-1. Verbindung; nach Anc?pruch 40, gekennzeichnet durch die Form öl r^-£j)-2-[2-(5-Meth.yl-1,3,^»thiadäa:iol-2-yloxy>-
    42. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekermzeichiict, daß in der allgemeinen Formel (I) bedeuten:
    Ry, Wasserstoff oder Hydroxy,
    lip Alkancyl, das substituiert ist duvch eine Griippe der ForjBel -A-R^» worin A Sauerstoff und R1- eine 6-gliedrige heterocyclische Gruppe darstellen, dio ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppa Sauerstoff und Stickstoff enthält, die einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Oxo, Thioxo, Alkyl, Ilalogen, Hydroxyalkyl und Halogenalkyl aufweisen kann,
    R^ eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, und
    R^ Carboxy
    Bowie ihr Salz.
    l{y> Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, da-i Itj V/asserstoff oder Hydroxy, R^ Alkanoyl, das substituiert ist durch eine Gruppe der Formel -A-R17, worin A Sauerotoff und Rc eine 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bedeuten,
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    die ein Caiiorsto.fi'utoiü e-irl-):·■·.:"VIv, die ο::η·;χ: oder zwo! KvV-otitucntcii ciiiri der Gruppe 0>:ot Thiole, Alkyl xu.'d HalcGe.-alkyl aufweisen kann, Ev 1-Alley!-IH- ■ ·};<;^r-azol·-5- yltlrio und R^, Carboxy bedeuten,
    44. Verbindung nach Arx'prueb 43, se]:c?;n?eic:}ir.ei; durch die Formel 7-[D-2-[?-(4-0xo -G-ChICrCi:. ! h.yl-^H-pyran-J-yloxy)-acetanido] -2~phonylacetamido3 --3-(I -Pfttliyl-IH-tiitrciviol-5-ylt hiome t hyl) ~5-c eph eni-4-c a:obo ns an i?n.
    Verbindung nach Anspruch 45, gekennzeichnet durch die Formel 7-{l)-2-[2--(4-Thioxo~C~Diethyl-4H-pyran-3-yloxy)-acetamido]-2-phenylacetaraido\-3~(i-nothy1-iH-tetrazol-5-ylthio methyl)-3-cephem-4-c arbοηε äur ο.
    46. Verbindung nach Anspruch 43, gekennzeichnet durch die Formel 7-iD-2-[2-(4-OxOpyran-3-yloxy)acetar]ido]-2-(4-
    3-cephem-4-carbonsäure.
    47. Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Wasserstoff oder Hydroxy, Rg Alkanoyl, das substituiert ist durch eine Gruppe der Formel -Λ-R,-, worin A Sauerstoff und Hr eine 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bedeuten, die ein Stickstoffatom enthält, die durch 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Oxo, Halogen, Alkyl, Hydroxyalkyl und Halogenalkyl substituiert ist, R, 1-Alkyl-IH-tetrazol-5-ylthio oder 5-Alkyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio und R^ Carboxy bedeuten, oder ihr Alkalimetallsalz.
    Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R,| Wasserstoff oder Hydroxy, R2 Alkanoyl, das substituiert ist durch eine Gruppe der Formel -A-Rc, worin A Sauerstoff und Rc Pyridyl oder 1,4-Dihydropyridyl bedeuten, das substituiert seinkamdurch Oxo, Oxo und Halogen, Oxo und
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    BAD OR|G|NAL
    Alkyl, Oxo ur»d IL-Qoftenc.!·//!, Oxo mid Halogen und Alkyl und Oysj vnä Halopon und ZiIlCyI1 I?7 1-Alkyl oder Carbo.y-1il--oo1;.v;;i>-.o]"r?-ylthio> 1 ,o^-ThifulxaEol-^-yltbio odor 1-A33cy3-'l,5,A-t-hiadiazol-ii-ylthio und li/+ Carboxy tedouton, oder ihr
    49. Verbiudxj/ii-·; nach Anspruch 48, gekennzeichnet durcli die Porno 1 7~£^· '-'-[2-(2-pyridylox5T)acotoanido]-2-phönylacetanidoJ
    corbonaaure.
    50, Verbindung nach Anspr\ich 48, gekennaeicbncf; durch die Formel 7-[D-2-(2-(1 ,ö-Diniethyl-^-oxo-i ,^--di yloxy)c.cet.".TTiido]-2~phenylaceta)aido3— J-Ci-5-y3 thiomer,hyi)-.3-cephem-''l—carbonsäure.
    'p1. Verbindung nach Anspruch 48, Gukennr.cichnet durch die Formel Kai-7'DA:rn-7~£P-2-[2~(4-0xo~5-chlor-6--nothyl~1 ^- dihydro-
    cetamido]--2-phenylacet amido5-3-(1-niethyl- -3-cephGn-/!-ca.rbo:i.ylat.
    52. Verbindung nach Anspruch 48, gekennzeichnet dxu?ch die Fonriel 7-iD-2-[2-(4-Oxo-5-chlor-6-hydro^>Tnethyl-1,4-dihydr opyridin~3-yloxy)acet amido]-2-phenylacetamddo]r-3-(i-me thy 1~ '1H-tetra%ol-5-yl'fchiomethyl)-3-cephom-4--carbonnäure.
    53· Verbindung nach Anspruch 48, gekennzeichnet durch die Formel 7-tI)~2-[2-(4-0xo-6-chlorrnethyl-1 /1-diliydropyridin-3-yloxy)-aceta.Tnido]-2-phenylacetamido}-3-(i-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-
    54. Verbindung nach Anspruch 48, gekennzeichnet durch die Formel 7-{D-2-[2-(4-Oxo-6-mothyl-1,4~diaydropyridin-3-yloxy)-acetamido]-2-phenylacetamido3-3-('1-niethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem4-carbonsäure.
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    55· Verbindung nach Anspruch Ί8, ^ßi;^:iiu-:'v;.c]vTict durch die Formel 7-iD-2-[2-(4-Oxo-5~ch:io3v-6--);rRl;h;y?..--1 44--dan^lrop.yric!ia- 3-yloxy)acetaraido] -^--OM^uro^yphoj .yi) t,:«.ot^iiido J -J-(I -
    )··.^- eopho--i ■■··'<—bü
    56· Verbindung; nach Anspruch 48, gekemm:lehnet durch die Formel 7-iE-2-[2-(4~Oxo-5--chler-6-nefjbyi-1 ^-dihydroiwridin--3 yloxy)acetantido-2~(4-hydi-ü:>:;yplieny 1)acotMkido J-5-(Ί ,3 ,^- thiadiazol-2-ylbhiome thyl)- 3-cephoiu~4-o ai-boncüure.
    57· Verbindung nach Anspruch 48, gekennzeichnet· durch die Formel 7~lD-2-E2-(4-Qxo-5-chlop-6-inethyl-1 »^-diliydropyri 3-y loxy) acetamido]-2-(4-hydro>^7phGriyl)acetainidoJ-3~( 5-Jaet 1,3,4-thiadiazol~2-ylthiom.G thyl)-3~cephoir.-4-carbonsüure.
    58· Verbindung nach Anspruch 48, gekennzeichnet durch die Formel 7-(0-2-[2-(4-OxO-I /l—dihydropyridin-3-yloxy)~acetamido]■ 2-(4-hydroxyphenyl) ac et am id o^ -3-(1--iaet.hyl--1lI-i"etrazol-I;-y lthiome thyl )-3-cephem-4 -carbons Viva." a.
    59· Verbindung nach Anspruch 48, gekennzeichnet durch die Formel 7-{D-2-[2-(4-Oxo~5-chlor-1,4~dihydropyi-idin-3-yloxy)acetamido] -2-(4-hydroxyphenyl)ace\,araido3 -5 · (1 -methy 1-1H-tetrazol-5-ylthiomethy1)-3-cephem-4~carbonsäure.
    60, Verbindung nach Anspruch 48, gekennzeichnet durch die Formel 7-0>-2-[2-(4-0xo-5-chlor-6-inethyl-1,4-dihydrop,yridin-3-yloxy)-acetanido]-2-(4-hy<3roxyj)heiiyl)acetaraido]~3-(icarboxy-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsä\u?e.
    61. Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß Ryj Wasserstoff, R2 Alkanoyl, das substituiert ist durch eine Gruppe der Formel -A-R1;, worin A Sauerstoff und R,-eine 6-gliedrige heterocyclische Gruppe darstellen, die zwei Stickstoffatome enthält, die durch Oxo substituiert ist,
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    K7 1-Alkyl-in-tetj--flzol~5-ylthio und R^ Carboxy bedeuten.
    02. Vorbindtmg nach Anspruch 61, dadui'ch gekennzeichnet, daß ILi Wasserstoff, Hp Alk&noyl, das substituiert ist durch eine Gruppe der Forme1 -A-R worin A Sauorntoff und R,-1 ,^--Dihydropyridin-^-yl öden? 1,2-Dihydropyrazin-i-yl, daü durch Oxo substituiert ist, darstellen, Iw 1-Alkyl-1II-tetrazol->-ylthio und IL· Carboxy bedeuten.
    63. Verbindung nach Anspruch 62, gekemizoicb.net durch
    die Formel 7-£D-2-[2-(4~-0xo-1 ,^-dihydropyi-iraidin-^-yloxy]-·^- phenylacetaraidoj-3~(1-methyl-1II-tetrazo?L~5--ylthioJTie thyl)-3-cepheffl~4-carbonsäure.
    64. Verbindung nach Anspruch 62, gekennzeichnet durch die Formel 7- $ρ-2·~[2-(2-Oxo-i t2~dibydi-opyraziii~1-yloxy)~aeotarnido] 2-phenylacetaraido]-3-(1-niethyl-1H~tetraaoi~5-ylthioniethyl)-3-cephein-4-carbon säur e.
    65. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekeimzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) bedeuten: R.j Wasserstoff,
    R2 Alkanoyl, das substituiert ist durch eine Gruppe der Formel -A-R1-, worin A Schwefel und R1- eine ^-GÜedrige heterocyclische Gruppe darstellen, die drei Stickstoffatome enthält,
    Rj 5-Methyl-1,3,4--thiadiazol-2-ylthio und R^ Carboxy.
    66. Verbindung nach Anspruch 65» gekennzeichnet durch die Formel 7-{p-2-[2-(4H-112,4-Triazol-3-ylthio)acetamido]-2-phenylacetamido}-3-(5-methyl-1,3,^-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure.
    80ÖÖ08/0305
    67. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet", daß in der allgemeinen Formel (I) uooLc:ui;en: H^ Wasserstoff,
    Rp Alkanoyl, *as substituier· b ist durch eino Gruppe der Formel -A-R1-, worin A Schwefel und R1- eine G-gliodrigo heterocyclische Gruppe darstellen, die zwei Stickstoffatome enthält, die durch zv/ei Oxo substituiert int,
    R5 5-lIethyl-1f3,4-thiadiazol-2-ylthio und R^ Carboxy.
    68. Verbindung nach Anspruch G?, gekennzeichnet durch die Formel 7-[D-2-[2-(4,6-Dioxo-3,4,5,6~tetrahydro-2-pyrinridinylthio)acetamido]-2-phenylacetaiuidoJ -3-(5-rcothyl-1,3,^ thiadiazol-2-ylthiomethyl)~3-cephera~A-carbonoäure.
    69. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 7-[D-2-(2-Thenoylamino)-2-phenylacctaisido] -3~ (1-TUethyl-1H-tetrazol-5-ylthioiQietljyl)-3-cephem-/l —carbonsäure.
    70. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 7-[ΰ-2-(4-Οχο-^Η-ρ3Γτίαο[1,2~a]pyximidin-3-carboxairiiä^- 2-phenylacetamido]-3-(1-methyl~1H-tetr3Kol-5~ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
    71. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel Natrium-7-CD-2<-(2-phthalimidoacotamido)-2-phenylacetamido] -3-( 5-methyl-1,3,4- thiadiazol~2-yli.hiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
    72. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) bedeuten: It, und R, jeweils Wasserstoff,
    H2 Alkanoyl, das substituiert ist durch Pyridyl
    UIiU · *
    B^ eine Carbonsäuregruppe.
    80*800/0905
    75. Verbindung; nach Anspruch 7?» gekennzeichnet durch die Formel 7~(D-2-Nicotinajnido-2~phenylacetamido)-3-niethyl-2-cephen-4-carbonsäure.
    7'U Verbindung nar.h Anspruch 72$ gekennzeichnet durch die Forael 7~(D-2-Picolinaraido--^-ph'enylacetamido)~5methyl-3-c ephcm—'i -c iirbons äure.
    75. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) "bedeuten:
    Exj und Ε* jeweils Wasserstoff,
    B2 Aükanoyl, das substituiert ist durch eine Gruppe der Formel -A-Br, worin A Sauerstoff und R1- eine 6-gliedriße heterocyclische Gruppe darstellen, die ein Stickstoffatom enthält, und
    R^ eine Carbonsäuregruppe.
    76. Verbindung nach Anspruch 75» gekennzeichnet durch die Formel 7-{B-2-[2-(2-Pyridyloxy)acetamido]~2-phenylacetamidoJ-3-methyi-3-cephem-4-carbonsäure·
    77· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) bedeuten:
    R/, Hydroxy,
    R2 Alkanoyl, das substituiert ist durch eine Gruppe der Formel -A-R1-, worin A Sauerstoff und R1- eine 6-gliedrige heterocyclische Gruppe darstellen, die ein Stickstoffatom enthält, die durch Oxo, Halogen und Alkyl sub stituiert ist,
    R, Alkoxycarbonyloxy und
    R^. Alkanoyloxy. »
    78. Verbindung nach Anspruch 77j gekennzeichnet durch die Formel 7-{D-2-[2-(4-Oxo-5-chlor-6-methyl-1,4-dihydropyridin-
    so*toa/o9os
    3-yloxy) ac et ami do] -2-('J- hydroxyphenyl )acctamido3-3-
    79· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) bedeuter.:
    H>j Hydroxy,
    Ho Alkanoyl, das substituiert ist durch eine Gruppe dor· Formel -A-R1-, worin A Sauerstoff und Rr eine 6-gliod- rige heterocyclische Gruppe* darstellen, die ein Stickstoff atom enthält, die durch Oxo, Halogen und Alkyl substituiert ist,
    H, Carbamoyloxy und
    E^ Carboxy.
    80. Verbindung nach Anspruch 79, gekennzeichnet dmch dio Pormel 7-^D-2-[2-(4-0xo-5-chlor~G-Eietb.yl~1 ,'I—di iiydropyx*J.din-3-yloxy] acetaraxdo-2-(4-hydroxyphenyl )acetmr.ido3 «3-carba?noy.'L-oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
    81. Verbindung nach Anspruch 21, gekennzeichnet crirch die Pormel 7-{D-2-[2-(3-Methyl-5-oxo-4,5-dihydro-iH-i,2,4-triazol-4-yl)acetamido]-2-phenylacetamido3-3-(1-methyI-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
    82. Verbindung nach Anspruch 35» gekennzeichnet durch die Formel 7-lD-2-[2-(3-Hydroxy-6-oxo-1,6-dihydro-i-pyridazinyl)-acetamido]-2-phenylacetamido}-3-(1-niethyj -IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
    aOdiOÖ/0905
    03« Verfahren cur Herstellung einer 7~(N~ 2-i'hony3ßlycinainido)-j5-subotituierten->-ocpheia—'f-Verbindung der allgemeinen Formel
    — ClI — CONH'T"
    M'Λ— CH2-R3
    worin bedeuten:
    H^i Wasserstoff oder· Hydroxy,
    Rp eine substituierte Alknnoylgruppe, in v/elcher der Substituent an der Allranoylgruppo Thienyl, Phtlialimido, Hydroxy- oder 0xopyrido[1s2-a]imidazolyl darstellt; eine 5-gliedriße heterocyclische Gruppe, die z.woi oder drei Heteroatome aus der Gruppe N, 0 und S enthält, die einen oder zwei Substituenten aus dor Gruppe Hydroxy, Oxo, Alkyl, Phenyl, Haloßenphenyl, Amino, Ν·1 ,N'-Dialkylaminoalkylidenaraino, Imino, Mercapto, Thioxo und Alkylthio aufweist;
    eine 5-ßliedrige heterocyclische Gruppe, die vier Iletero,-atorae aus der Gruppe N, 0 und S enthält, die substituiert sein kann durch Amino oder N1,N'-Dialkylaminoalkylidenamino;
    eine 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die zwei oder drei Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthält, die einen oder zwei »Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, - Oxo, Alkyl, Amino, N' ,N'-Dialkylaminoalkylidenainino, Imino, Mercapto, Thioxo, Alkylthio, Halogen und Carboxy, aufweist;
    809608/0905
    mit der Maßgabe, daß dann, wenn or sich boi der 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe um 1,2,4-Triazinyl handelt, das durch zwei Substituenten substituiert ist, ei.tier dieser Substituenten eine andere Gruppe ale Hydroxy oder Oxo ist; ... .
    oder eine Gruppe der Formel -A-K1-, v/orin A O öden? S und R1- eine 5- oder 6-gliecirige heterocyclische Gruppe darstellen, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe N, O und S enthält, die substituiert sein kann durch mindestens ein Hydroxy, Oxo, Mercapto, Thioxo, Alkyl, Halogen, Hydroxyalkyl und/oder Halogenalkyl;
    R, Wasserstoff, Carbamojrloxy, Alkanoyloxy oder eine heterocyclische Thiogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, und
    R^ Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe, mit der Maßgabe, daß R2 eine Gruppe der Formel -A-R (worin A und Rc jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben) darstellt, wenn R, Alkanoyloxy bedeutet,oder daß Ro durch Pyridyl substituiertes Alkanoyl darstellt, R, für Y/asserstoff steht und R-j und R^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie eines Salzes, insbesondere eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, davon,
    dadurch gekennzeichnet , daß man
    a) eine Verbindung der Formel
    (II) CH2- R3
    KJI2
    809101/0905
    -PO-
    worin R,ι, Η·,? und R^, jov/eils die oben angegebenen Bedeutungen bnlieru odor ein reaktionsfähiges Dei ivat an der Aminogruppe öler ein ßcü 2. davon mit einer .Carbonsäure der Formel
    - OH
    (IiI)
    worin no die oben angegebeneBedeutungen hat, oder einem Salz oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxylgruppe davon umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel oder eines Salzes davon^oder
    b) eine Verbindung der Formel
    H2N
    CH2— R3
    (IV)
    worin R7 und R^, jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einer N-substituierten Phenylglycin-Verbindung der Formel
    COOH
    (V)
    NH — R
    worin R^ und R0 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz oder reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe davon umsetzt unter Bildung der Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon oder
    c) eine Verbindung der Formel
    80**08/0905
    -CONH-T-f^'
    -CH7-R 3
    worin R,. und R^, jeweils die oben angebotenen Bedeutungen haben und Rp ein Alkanoyl bedeutet, das durch eine Gruppe der Formel -A-R,- substituiert ist (worin A und Ji- jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben) und R", eine konventionelle Gruppe darstellt y die durch den Rest (-K1,) einer Verbindung der weiter unten erwähnten Formel (XIY) ersetzt werden kann,
    mit einer Verbindung der Formel umsetzt
    - H
    (XIV)
    worin R1* eine heterocyclische Thiogruppe darstellt, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, unter Bildung einer Verbindung der Formel
    worin R^, R1, und R^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R2 wie in der Verbindung (1-2) definiert ist, oder eines Salzes davon, oder
    d) eine Verbindung der Formel
    / \y_cH-CONH-i—ι
    CH2 -
    (VII)
    808808/OdOS
    worin ILj, R* und R^ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben xmd Y eineAlkancylgrui-pe und X eino Gruppe darstellen, die durch die Gruppe RL--S der nachfolgend angegebenen .Verbindung (VJIl) ersetzt werden kann,
    oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formol
    Rr - SH (VIII)
    worin R,- die oben angegebenen Bedeutungen hat, odor einem Salz davon umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel
    v/orin R^j t R^, R^,, R1- xvaß. Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon, oder
    e) eine Verbindung der Formel
    • CONH
    Il I
    R3
    • (1-5)
    worin R,,, R, und R/ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R"2 ein Alkanoyl darstellt, das durch die für R12 in der nachfolgend angegebenen Verbindung (1-4) defi nierte heterocyclische Gruppe substituiert ist, mit der Maßgabe, daß sie durch N', N1-Dialkylaminoalkylidenamino anstelle der Aminogruppe substituiert ist, oder ein Salz davon hydrolysiert unter Bildung einer Verbindung der Formel
    80Ö80Ö/0905
    CH — CONH
    worin R/i, R* und R;, jeweils die ölen angegebenen Bedeutungen haben xind Hlo eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, die zwei oder drei Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthält, eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 4· Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthält, oder eine 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die zwei oder drei Heteroatome aus der Gruppe Nf O und S enthält, darstellt, wobei diese heterocyclischen Gruppen jeweils durch /imino substituiert sind, oder eines Salzes davon.
    84-, Arzneimittel, das als Antibiotikum verwendet werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) mindestens eine 7-(N-substituierte-2-Phenylglycinamido)-3-substituierte-3-cephem-4-carbonsäure~Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 82 oder mindestens ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches SaIs,davon, gegebenenfalls in Kombination mit einem üblichen Träger und/odor Hilfsstoff, enthält. ·
    85. Verwendung der Verbindungen gemäß Ansprüche 1 bis 82 oder deren Salze bei der Bekämpfung von durch pathogene Bakterien verursachten Krankheiten.
    809Ö08/0905
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