Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung wertvoller Derivate der 7-Amino-ceph-3-em-4-carbonsäure und ihrer Salze.
Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel I
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worin R3 eine freie oder therapeutisch unbedenkliche ver esterte Carboxylgruppe bedeutet, und R4 für eine gegebenenfalls substituierte Pyridiniumgruppe steht. und worin, wenn die
Reste Rl und R2 getrennt sind, Rl Wasserstoff und R2 gegege -benfalls substituiertes Phenyl, Thienyl oder Furyl ist und wenn die Reste Rl R2 verbunden sind, diese zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylring von 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, und worin n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 und B für einen in 4oder 5-Stellung gebundenen,
gegebenenfalls substituierten 2,6 Dioxo- oder 2,6-Dithioxo- 1 ,2,3,6-tetrahydropyrimidyl-, 2 Thioxo-6-oxo- 1,2,3 ,6-tetrahydropyrimidyl-, 2,6-Dihydroxyoder 2,6-Dimercaptopyrimidyl-, 2-Mercapto-6-hydroxy-pyrimidyl-, 2,6-Diaminopyrimidyl-, 2-Amino-6-hydroxy-pyrimidyl- oder 2,6-Dihalogenopyrimidylrest stehen, oder Salze dieser Verbindungen.
Vorzugsweise steht n für 1 und m für 0.
Substituenten der oben genannten cyclischen Reste R2 bzw.
Ri +R2 sind z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogenatome, z. B. Fluor, Chlor, Trifluormethyl, die Nitrogruppe und vor allem Carbamoyl und Acyl, besonders Niederalkanoyl, wie Acetyl. Die cyclischen Reste sind vorzugsweise unsubstituiert. Rl + R2 stellen zusammen mit dem Kohlenstoffatom in erster Linie Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohexenyl dar. Wenn R2 für Thienyl oder Furyl steht, sind diese Reste in 2- oder 3-Stellung, vorzugsweise in 2-Stellung gebunden.
In erster Linie steht Rl Wasserstoff und R2 für unsubstituiertes Phenyl.
Für den Rest B kann man die allgemeinen Formeln
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schreiben, worin Xl für Sauerstoff oder Schwefel und X2 für Sauerstoff steht oder, falls Xl für Schwefel steht, auch Schwefel bedeuten kann. Vorzugsweise stehen Xl und X2 für Sauerstoff. Der Substituent Rs kann in 5- oder 4-Stellung stehen, je nachdem, ob der Rest B in 4- oder 5-Stellung gebunden ist.
Rs steht für Wasserstoff, Halogen, besonders Chlor oder Fluor oder für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest.
Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest Rs ist vor allem ein Niederalkylrest, besonders ein Rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.Butyl. Der Rest kann durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein. Als Substituenten sind insbesondere zu nennen freie, veresterte oder ver ätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Halogen, Acyloxy, vor allem Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy, oder Aroyloxy, wie Benzoyloxy, Niederalkoxy wie Methoxy, Aryloxy wie gegebenenfalls insbesondere durch Halogen, Nitro, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes Phenoxy, z. B. p-Chlorphenoxy, oder Niederalkylmercapto wie Methylmercapto.
Ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest R5 ist ein mono- oder bicyclischer Rest, z. B.
Naphthyl oder vorzugsweise Phenyl. Diese Reste können in gleicher Weise wie die aliphatischen Reste oder durch Niederalkyl substituiert sein. Zu nennen sind beispielsweise p-Nitrophenyl oder m-Methoxyphenyl.
In erster Linie steht Rs für Wasserstoff.
R6 und R7 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest. Diese Kohlenwasserstoffreste und ihre Substituenten sind die gleichen wie oben für die entsprechenden Reste Rs angegeben. Vorzugsweise bedeuten R6 und R7 Wasserstoff und/oder Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, besonders Methyl.
Vor allem stehen R6 und R7 beide für Wasserstoff.
Auch Rs und Rs stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wobei die Kohlenwasserstoffreste und die Substituenten die gleiche Bedeutung haben wie oben für entsprechende Rs-Reste angegeben. Vorzugsweise stehen Rs und Rs beide für Wasserstoff.
Rlo, Rll, R12 und Rl3 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für einen organischen Rest mit der Bedeutung von Rs und Rs.
In der Formel Bs steht Hal für einen Halogenatom, besonders für Fluor oder vor allem Chlor.
Der in den Cephalosporansäure-Derivaten der Formel I vorhandene Substituent R3 ist, wie erwähnt, eine freie oder therapeutisch anwendbare veresterte Carboxylgruppe, z. B.
eine enzymatische spaltbare Estergruppe.
Enzymatisch spaltbare Ester sind vor allem diejenigen, die eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare Estergruppe enthalten. Diese Ester sind im Organismus gut resorbierbar und daher als solche therapeutisch anwendbar. Ester dieser Art sind z. B. in der britischen Patentschrift 1 229 453, im belgischen Patent 789 821 und in den deutschen Patentanmeldungen DT 1 951 012, DT 2228 012 und DT 2230620 beschrieben. Solche Ester leiten sich z. B. ab von 5-Hydroxyindanol oder 3,4-Benzo-5-oxo-tetrahydro-2-furanol oder von Alkoholen der Formel HO - CH2OCO - R311, worin R3' für einen Alkylrest oder Aminoalkylrest oder für einen Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen stehen kann.
Insbesondere bedeutet R311 einen Niederalkylrest, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, vor allem tert.-Butyl, einen a-Aminoniederalkylrest, wie 1-Amino-2-methylpropyl oder 1 -Amino-3-methylbutyl, einen CycloDentvl- oder Cvclohexvlrest.
Der Rest R4 in den Cephem-Verbindungen der Formel I steht, wie erwähnt, für eine unsubstituierte oder substituierte Pyridiniumgruppe.
Als Substituenten der Pyridiniumgruppe sind beispielsweise die in Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1966, Seite 573-580 aufgefihrten zu nennen, wie unsubstituiertes oder substituiertes, beispielsweise durch Hydroxy oder Carboxy substituiertes Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Hydroxymethyl, Carboxymethyl, Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder Trifluormethyl, Hydroxy, Sulfo, Carboxy, Cyan, Niederalkoxycarbonyl wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, Niederalkylcarbonyl wie Methylcarbonyl und insbesondere unsubstituiertes oder substituiertes, z. B. durch Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder Halogen-, besonders Chlorniederalkyl substituiertes Carbamoyl, wie N-Methylcarbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-B-Chloräthylcarbamoyl, vor allem Carbamoyl.
Die Substituenten können sich in 2-, 3- und/oder 4-Stellung befinden, vorzugsweise befinden sie sich in 3- oder 4-Stellung.
Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von solchen Verbindungen, welche Salze mit Basen zu bilden vermögen. Solche Salze sind in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Erdmetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumoder Aluminiumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Tri äthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.
B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)amin, basische Aminosäuren wie Lysin, Ornithin, Arginin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z. B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z. B. 1-Äthylpiperidin, Cycloalkylamine, z. B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z. B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, Collidin oder Chinolin.
Die neuen Verbindungen können in Form von Gemischen von Isomeren, z. B. Racematen, oder von einzelnen Isomeren, z. B. optisch aktiven Antipoden, vorliegen.
Die neuen Verbindungen der Formel I weisen pharmakologische, insbesondere eine besonders ausgeprägte antibakterielle Wirkung auf. So sind sie gegenüber gram-positiven Baktieren, wie Staphylococcus aureus, vor allem aber gegenüber gram-negativen Bakterien, z. B. Escheria coli, Klebsiella pneumonia, Salmonella typhosa, und besonders gegen Bacterium proteus sowie Pseudomonas aeruginosa wirksam. So hemmen sie das Wachstum von Pseudomonas aegurinosa bei Verdünnungen bis zu 0,4 /ml. Sie können daher zur Bekämpfung von Infektionen, die durch solche Mikroorganismen hervorgerufen werden, ferner als Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel, verwendet werden.
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<tb>
<SEP> Ä <SEP> Hervorzuheben <SEP> sind <SEP> 3-Cephem-verbindungen <SEP> der <SEP> Formel
<tb> B'- <SEP> Q <SEP> NH <SEP> -IJ.-CcI-/S
<tb> <SEP> 1 <SEP> D(-) <SEP> 1 <SEP> 12
<tb> <SEP> D() <SEP> O=C <SEP> hX <SEP> XCKH2-R4 <SEP> -· <SEP> (IA)
<tb> <SEP> 0=HE
<tb> worin R'3 Hydroxy und R'4 gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Halogen, Carboxy oder vor allem Carbamoyl substituiertes Pyridinium darstellt und worin n für 0 oder 1 und B' für einen in 4- oder 5-Stellung gebundenen Rest der Formel B l steht, in dem R6 und R7 Wasserstoff und Rs Niederalkyl, Halogen, Phenyl oder vor allem Wasserstoff bedeuten.
Therapeutisch besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel IA, worin B' die angegebene Bedeutung hat und R3 Hydroxy darstellt, wie 75-[D(-)-a-(1,2,3,6-Tetrahydro-2,6,- dioxo-4-pyrimidincarboxÅamido)-phenylacetamido] -3 -pyridi- niomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7 p-[D(-)-a-( 1,2,3,4- tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-phenylacet- amido]-3-pyridiniomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, sowie 7ss- [D(-)-a-(1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarbox- amido)-phenylacetamido]-ceph-3-em-3-[4-carbamoylpyridi- niomethyl)]-ceph-3-em-4-carbonsäure und nicht-toxische Salze wie Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Erdalkalimetall-, wie Calciumsalze dieser Verbindungen.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. So werden sie erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel II
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worin B, Rl. R2, R3, m und n die angegebene Bedeutung haben und worin A eine freie oder veresterte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe bedeutet, oder ein Salz davon, mit einem gegebenenfalls substituierten Pyridin umsetzt und, wenn erwünscht, eine als freie Säure erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in ein anderes Salz oder in die freie Säure umsetzt.
Eine freie Carboxylgruppe R3 in einem Ausgangsmaterial der Formel II oder II' kann insbesondere durch Veresterung geschützt werden. Man verwendet insbesondere Estergruppen, die in einem sauren oder schwach alkalischen Medium, solvolytisch, z.B. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, hydrolytisch, reduktiv oder durch nucleophilen Austausch zur freien Carboxylgruppe gespalten werden können.
Estergruppen, die durch Solvolyse mit einem Hydroxylgruppen-haltigen Löstungsmittel, z. B. Wasser oder Alkoholen wie z. B. Methanol oder Äthanol, vorzugsweise unter neutralen Bedingungen, leicht gespalten werden können, sind vor allem solche die sich von Silyl- oder Stannylalkohol ableiten. Solche Gruppen sind beispielsweise beschrieben in den britischen Patentschriften 1 073 530 und 1 211 694 und in der deutschen Offenlegungsschrift 1 800 698.
In saurem Medium, z. B. in Gegenwart von Chiorwasser- stoff, Fluonvasserstoff oder Bromwasserstoff oder von organischen Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder deren Mischungen mit Wasser, leicht gespalten werden vor allem Ester, die sich von in aStellung polyverzweigten Niederalkanolen oder in a-Stellung einen oder mehrere Elektronendonatoren enthaltenden Niederalkanolen ableiten.
Solche Estergruppen sind beispielsweise ter.Butyloxycarbonyl, tert.Amyl oxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Admantyloxycarbonyl, Furfuryloxycarbonyl, p Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxy-benzyloxycarbonyl, Diphenylmethyloxycarbonyl, Pivaloyloxymethyloxycarbonyl.
Durch Reduktion z. B. mit Zink und Säure, spaltbare Estergruppen leiten sich vor allem ab von 2-Halogen-niederalkanolen, z. B. von 2,2,2-Trichloräthanol, 2-Chloräthanol, 2-Brom äthanol und 2-Jodäthanol.
Salze von Ausgangsstoffen der Formel II sind insbesondere diejenigen von solchen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe, in erster Linie Ammoniumsalze, wie Triniederalkylammonium-, z. B. Triäthylammoniumsalze, ferner Alkalimetallsalze.
Bei der Umsetzung werden gegebenenfalls in den Reaktionskomponenten vorhandene freie Hydroxyl-, Mercapto-, Amino- und/oder Carboxylgruppen wenn nötig geschützt, insbesondere durch leicht abspaltbare Schutzgruppen, wie sie z. B. von der Peptidsynthese bekannt sind, vgl. Schröder and Lübke The Peptides , Vol. I, Academic Press, New York and London, 1965, und Th. Wieland, Angew. Chem. 63 (1951) 714, 66 (1954), 507-512, 69 (1957), 362-372, 71(1959), 417425 und 75 (1963), 539-551.
Als Amino-Schutzgruppen sind beispielsweise zu nennen gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppen wie Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppen, oder Acylgruppen wie Formyl, Trifluoracetyl, Phthaloyl, p Toluolsulfonyl, Benzylsulfonyl, Benzolsulfenyl, o-Nitrophenylsulfenyl, oder vor allem von der Kohlensäure oder Thiokohlensäure sich ableitende Gruppen wie gegebenenfalls im aromatischen Rest durch Halogenatome, Nitrogruppen, Niederalkyl- oder Niederalkoxy- oder Niedercarbalkoxygruppen substituierte Carbobenzoxygruppen, z. B.
Carbobenzoxy, p-Bromoder p-Chlorcarbobenzoxy, p-Nitrocarbobenzoxy, p-Methoxycarbobenzoxy, farbige Benzyloxycarbonylgruppen wie Phenylazo-benzyloxycarbonyl und p-(p'-Methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl, Tolyloxycarbonyl, 2-Phenyl-isopropyloxycarbonyl, 2-Tolyl-isopropyloxycarbonyl und vor allem 2-(para Biphenylyl)-2-propyloxycarbonyl, ferner aliphatische Oxycarbonylgruppen wie z. B. Allyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, tert.Amyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, 2,2,2 Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl und in erster Linie tert.Butyloxycarbonyl, weiter z. B. Carbamoyl, Thiocarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl und-thiocarbamoyl. Leicht abspaltbare Estergruppen zum Schutze einer freien Carboxylgruppe wurden oben bereits angeführt. Hydroxylgruppen werden vorzugsweise durch Verätherung, beispielsweise mit tert.Butanol, geschützt.
Als Mercaptoschutzgruppe geeignet ist z. B. Trityl.
In einer erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung der Formel I kann eine geschützte Carboxylgruppe R3, insbesondere eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppe, in der oben angegebenen Weise in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Man kann auch vor der Abspaltung der Estergruppe die Estergruppe in eine andere Estergruppe überführen, z. B. eine 2-Bromäthylestergruppe in eine 2-Jodäthylestergruppe umwandeln.
Der Austausch einer Gruppe A in einer Verbindung der Formel II gegen eine gegebenenfalls substituierte Pyridiniogruppe kann in an sich bekannter Weise erfolgen.
So kann man eine Verbindung mit einem veresterten Hydroxyrest A, worin die veresterte Hydroxygruppe insbesondere Niederalkanoyloxy, z. B. Acetoxy, bedeutet, mit Pyridin bei erhöhter Temperatur, mit Pyridin und einem geeigneten z. B. reaktionsfördernden Salz, wie Kaliumrhodanid, Kaliumjodid oder Kaliumnitrat in Gegenwart von Wasser bei einem, z. B. mit Hilfe von Phosphorsäure, eingestellten pH Wert von etwa 6,5, oder zuerst mit einer Thiocarbonsäure, wie mit Thiobenzoesäure umsetzen und dann die entstandene Verbindung der Formel II mit einem veresterten Mercaptorest A mit Pyridin gegebenenfalls in Gegenwart eines Quecksilbersalzes behandeln, und so zu der entsprechenden Pyridiniummethyl-Verbindung gelangen, die man, wenn notwendig, z. B.
durch Behandeln mit einem geeigneten lonenaustauschreagens, in das innere Salz (Zwitterionenform) überführen kann. Die Pyridiniumverbindung kann auch nach dem Verfahren des belgischen Patentes 719711 (DOS 1 795 643) hergestellt werden, indem man die Acetoxygruppe zunächst in eine für den nucleophilen Austausch besser geeignete Gruppe, z. B. ein Halogenatom oder eine elektronenanziehende Substituenten aufweisende Acetoxygruppe wie z. B. Chloracetoxy, Dichloracetoxy, Cyanacetoxy, überführt.
Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I, worin R3 für eine freie Carboxylgruppe steht, z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z. B.
dem Natriumsalz der a-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen,
Metall- und Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeig neten Säuren oder Ionenaustauschern, übergeführt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsfor men, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrens schritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Aus gangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den ein gangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die Ausgangsstoffe der Formel II sind aus der Schweiz.
Patentschrift 585 227 bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in
Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinkapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, Z. B. Kieselerde, Talk, Sterinsäure oder Salze davon, wie Magnesium oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen;
Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.
Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder
Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natri umcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel; z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriummalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmack stoffe und Süssmittel. Vorzugsweise verwendet man die phar makologisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfin dung in Form von injizierbaren, z. B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können.
Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B.
mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungsoder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
In der Dünnschichtchromatographie werden die folgenden Systeme verwendet: System 52A n-Butanol-Eisessig-Wasser (67:10:23) System 67 n-Butanol-Äthanol-Wasser (40:10 50, Oberphase) System 101 n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (38:24:8:30) System 1 01A n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (42:24:4:30).
Beispiel I
10,0 g Natriumsalz der 3-Benzoylthiomethyl-7p-[D(-)-a (1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo -5 -pyrimidincarboxamido) -phe- nyl-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure werden in 60 ml Pyridin aufgeschlämmt, dann die Suspension sukzessive mit 60 ml Dioxan und 40 ml einer 40%igen wässrigen Quecksilberperchloratlösung versetzt und das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre 45 Minuten bei 45 kräftig gerührt.
Anschliessend wird die dunkelrote Lösung auf 0O abgekühlt, 20 ml Thiobenzoesäure zugesetzt, 5 Minuten bei + 10 gerührt und am Rotationsverdampfer (Hochvakuum) bei 45 stark eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser gut vermischt, das unlösliche Quecksilbersalz durch Abnutschen durch Celite entfernt und das Nutschgut mit 100 ml Wasser nachgewaschen. Das Filtrat wird nacheinander mit 300 ml Toluol, dreimal mit je 200 ml (1:1)-Gemisch von Amberlite LA-2 und Toluol, schliesslich zweimal mit je 300 ml Toluol extrahiert.
Die wässrige Phase wird am Rotationsverdampfer (Hochvakuum) bei 45 stark eingeengt und das 7-[D(- )- a-(1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)- phenylacetamido]-3-(1-pyridiniomethyl)-ceph-3-em-4-carbon- säure-betain durch Zugabe von Äthanol gefällt. 3,4 g des Rohproduktes werden in 20 ml Wasser aufgeschlämmt und durch Zugabe von 0,1-n. Natriumhydrogencarbonatlösung bei pH 7,0 in Lösung gebracht. Dann wird die Lösung im Eisbad abgekühlt und unter Rühren mit 1-n. Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt, wobei das Betain ausfällt. Es wird abgenutscht und mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen. F: 235-2400 (Zers.).
Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: Rfs2A= 0,10; Ruf6?= 0,03; Rf1ol= 0,35; RflolA= 0,24.
[a]D=-39"+1" (c= 0,961 in Dimethylsulfoxid).
UV-Spektrum in 0,5-n. NaHCO3:rnox= 295 nm (e= 15 000); Xmax= 250 nm (E= 14 200); amin= 275 nm (±= 14 150).
Ein Teil des obigen Betains (4,0 g) wird in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 8,0 g Natriumjodid versetzt, im Eisbad abgekühlt und unter Rühren durch Zutropfen von 2-n. Salzsäure auf pH 2.5 eingestellt. Das angefallene 7 α-[D(-)-α- (1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)phenylacetamido]-3-(1-pyridinomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-betain-hydrojodid wird abgenutscht und mit wenig kaltem Wasser gewaschen.
F. 218-220 (Zers.) [α]D20=33 #1 (c=0,859 in Dimethylsulfoxid), UV-Spektrum: #max 293 nm/#=16 800; #max=238 nm/#=22 000; #min=272/#=14 700 (in 0,5-n.
NaHCO3).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 16,0 g Natriumsalz der 7-[D(-)- (1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-phe nylacetamido]-cephalosporansäure in 200 ml Wasser wird zu einer Lösung von 13,8 g Thiobenzoesäure und 8,4 g Natriumhydrogencarbonat in 100 ml Wasser gegeben und das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden bei 50 gerührt.
Dann wird das viskose Reaktionsgemisch auf + 5 C abgekühlt, mit Äthylacetat überschichtet, durch Zugabe von 20 %iger Phosphorsäure pH 2,5 eingestellt und die wässrige Phase mehrmals mit Äthylacetat ausgezogen. Die Extrakte werden vereinigt, mit Sodalösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei 40O abgedampft. Das zurückbleibende Öl wird mit viel Äther vermischt, wobei die feste 3-Benzoylthiomethyl-7-[D ( - (1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-phe nylacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure anfällt.
F. 208-210 (Zers.) UV-Spektrum: #max290 nm/#=23 400; #max243 nm/ #=21 400; #min 260 nm/#=15 900 (in 0.5-n. NaHCO3).
Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf52A=0,48; Rf67= 0,32; Rfioi= 0,59; RflolA= 0,55.
Beispiel 2
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird das 7ss-[D(-)-α- (1,2,3,4-Tetrahydro-2,6-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-phenylacetamido]-3-(1-pyridinomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-betain durch Umsetzung von 16,0 g Natriumsalz der 3 Benzoylthiomethyl-7 P-[D(- )-cl-(1,2,3 ,6-Tetrahydro-2, 6-dio- xo-4-pyrimidincarboxamido)-phenylacetamido]-ceph-3-em-4carbonsäure mit 64 ml einer 40 %igen wässrigen Quecksilberperchloratlösung in einem Gemisch von 96 ml Pyridin und 96 ml Dioxan erhalten. F. 285-290 (Zers.) Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf52A=0,05; Rf101=0,34; Rf101=0,24. [α]D20=-24 #1 (c=1,050 in Dimethylsulfoxid). UV-Spektrum in 0,5 n.
NaHCO3:#max=315 nm (#=6500); #max=260 nm (#=11 900); Xmin= 295 nm (E= 6000).
Das 7ss-D(-)-α-(1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimi- dincarboxÅamido)-phenylacetamido]-3-(1-pyridiniomethyl)- ceph-3-em-4-carbonsäure-betain-hydrojodid schmilzt bei 251-253 unter Zersetzung. UV-Spektrum: #max 315 nm/#=7650; #max 260/#=16 000; #max 240 nm/ #=16 000; #min 295 nm/#=6600; #min 250 nm/# = 15 900 (in 0,5-n. NaHCO3).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Nach de Verfahren von Beispiel 1 wird die 3-Benzoylthio methyl-7-[D(-)-α-(1,2,3,4-Tetrahydro-2,6-dioxo-5-pyrimi- dincarboxamido)-phenylacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure durch Umsetzung einer Lösung von 19,0 g Natriumsalz der 7 [D(-)-α-(1,2,3,4-Tetrahydro-2,6-dioxo-5-pyrimidincarbox- amido)-phenylacetamid]-cephalosporansäure in 100 ml Wasser mit einer Lösung von 13,8 g Thiobenzoesäure und 8,4 g Natriumhydrogencarbonat in 100 ml Wasser erhalten.
F. 2252290 (Zers.) UV-Spektrum: #max 280 nm/#=15 700; #max 248 nm/#=15 800; #min 262 nm/ #=15 300; #min 315 nm/#=7250 (in 0,5-n. NaHCO3).
Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: RF52A=0,51; Rf67= 0,35; Rflol = 0,61; RflolA= 0,52.
Beispiel 3
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man das 7p-[D (-)-a-( 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxami- do)-phenylacetamido]-3-[ 1-(4-carbamoylpyndiniomethyl)] ceph-3-em-4-carboxylat durch Umsetzung von 5,5 g Natriumsalz der 3-Benzoylthiomethyl-7-[D(-)-α-(1,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-phenylacetamido]-ceph3-em-4-carbonsäure mit 22,0 g Isonicotinsäureamid und 40 ml einer 40 %igen wässrigen Quecksilberperchloratlösung in einem Gemisch von 80 ml Dioxan und 20 ml Wasser. Reinigung des Rohproduktes: 2,6 g Rohprodukt werden in 20 ml Wasser aufgeschlämmt, durch Zugabe von 0,1 n. Natriumhydrogencar- bonatlösung bei pH 7.0 in Lösung gebracht, die Lösung im Eisbad abgekühlt und unter Rühren mit 1 n. Salzsäure auf pH 3,0 eingestellt, wobei das Betain ausfällt.
Es wird abgenutscht und mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen. F. 198-200 (Zers.). [α]D20= -45 #1 (c = 1.035 in Dimethylsulfoxid).
Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf52A:0,13; Rf67=0,10; Rf101=0,38; Rf101A=0,42.
UV-Spektrum in 0,5-n. NaHCO3: #max=290 nm (#=16 500) und #flach=250-260 nm (#=15 500).
In analoger Weise können folgende Verbindungen erhalten werden: 7-[D(-)-α-(1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincar boxamido)-phenylacetamido]-3-[1-(4-methylpyridiniomethyl)]-ceph-3-em-4-carboxylat durch Umsetzung des Natriumsalzes von 3-Benzoylthiomethyl-7-[D(-)-α-(1,2,3,4-tetrahy- dro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-phenylacetamido]ceph-3-em-4-carbonsäure mit 4-Methylpyridin;
7-[D(-)-α- (1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-phe nylacetamido]-3-[ 1-4-äthylpyridiniomethyl)]-ceph-3-em-4-carboxylat durch Umsetzung des gleichen Ausgangsmaterials mit 4-Äthylpyridin; 7-[D(-)-α-(1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5- pyrimidincarboxamido)-phenylacetamido]-3-[1-(4-chlorpyridi niomethyl)]-ceph-3-em-4-carboxylat durch Umsetzung des gleichen Ausgangsmaterials mit 4-Chlorpyridin; 7-[D(-)-a- (1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarboxamido)-phenylacetamido]-3-[1-(4-chlorpyridinomethyl)]-ceph-3-em-4carboxylat durch Umsetzung des gleichen Ausgangsmaterials mit 4-Chlorpyridin; 7-[D(-)-α
;-(1,2,3 ,4-Tetrahydro-2,4 dioxo5 -pyrimidincarboxamido) -phenylacetamido]-3 -[1-(4- carboxypyridinomethyl)]-ceph-3-em-4-carboxylat durch Umsetzung des gleichen Ausgangsmaterials mit Isonicotinsäure; 7 [D(-)-α-(1,2,3,4-Tetrahydro-2,6-dioxo-5-pyrimidincarbox- amido)-phenylacetamido]-3-[1-(3-hydroxypyridinomethyl)]ceph-3-em-4-carboxylat durch Umsetzung des gleichen Ausgangsmaterials mit 3-Hydroxypyridin.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Derivate der Cephalosporansäure sind bekannt und können beispielsweise nach dem in der Schweizerischen Patentschrift 585 227 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
The invention relates to a process for the preparation of valuable derivatives of 7-amino-ceph-3-em-4-carboxylic acid and its salts.
The new compounds have the general formula I.
EMI1.1
wherein R3 is a free or therapeutically acceptable esterified carboxyl group, and R4 is an optionally substituted pyridinium group. and what if the
Radicals R1 and R2 are separated, R1 is hydrogen and R2 is optionally substituted phenyl, thienyl or furyl and if the radicals R1 R2 are connected, these together with the carbon atom form an optionally substituted cycloalkyl ring of 4 to 7 carbon atoms, and in which n and m independently of one another for 0 or 1 and B for one bonded in the 4 or 5-position,
optionally substituted 2,6-dioxo- or 2,6-dithioxo- 1, 2,3,6-tetrahydropyrimidyl-, 2-thioxo-6-oxo-1,2,3, 6-tetrahydropyrimidyl-, 2,6-dihydroxy or 2, 6-dimercaptopyrimidyl, 2-mercapto-6-hydroxypyrimidyl, 2,6-diaminopyrimidyl, 2-amino-6-hydroxypyrimidyl or 2,6-dihalopyrimidyl radical, or salts of these compounds.
Preferably n is 1 and m is 0.
Substituents of the above-mentioned cyclic radicals R2 or
Ri + R2 are e.g. B. lower alkyl such as methyl, lower alkoxy such as methoxy, halogen atoms, e.g. B. fluorine, chlorine, trifluoromethyl, the nitro group and especially carbamoyl and acyl, especially lower alkanoyl, such as acetyl. The cyclic radicals are preferably unsubstituted. Rl + R2 together with the carbon atom primarily represent cyclopentyl, cyclohexyl or cyclohexenyl. If R2 stands for thienyl or furyl, these radicals are bonded in the 2- or 3-position, preferably in the 2-position.
Primarily R1 stands for hydrogen and R2 for unsubstituted phenyl.
For the remainder B one can use the general formulas
EMI1.2
write in which Xl is oxygen or sulfur and X2 is oxygen or, if Xl is sulfur, it can also be sulfur. X1 and X2 are preferably oxygen. The substituent Rs can be in the 5- or 4-position, depending on whether the radical B is attached in the 4- or 5-position.
Rs stands for hydrogen, halogen, especially chlorine or fluorine or for an optionally substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon radical.
An optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical Rs is above all a lower alkyl radical, especially a radical with 1-4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl. The remainder can be substituted by one or more substituents. Substituents that should be mentioned in particular are free, esterified or etherified hydroxy or mercapto groups, such as halogen, acyloxy, especially lower alkanoyloxy, such as acetoxy, or aroyloxy, such as benzoyloxy, lower alkoxy such as methoxy, aryloxy such as, if appropriate, in particular by halogen, nitro, lower alkyl or Lower alkoxy substituted phenoxy, e.g. B. p-chlorophenoxy, or lower alkyl mercapto such as methyl mercapto.
An optionally substituted aromatic hydrocarbon radical R5 is a mono- or bicyclic radical, e.g. B.
Naphthyl or preferably phenyl. These radicals can be substituted in the same way as the aliphatic radicals or by lower alkyl. Examples include p-nitrophenyl and m-methoxyphenyl.
Primarily, Rs stands for hydrogen.
R6 and R7 independently of one another represent hydrogen or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical. These hydrocarbon radicals and their substituents are the same as those given above for the corresponding Rs radicals. Preferably, R6 and R7 are hydrogen and / or lower alkyl having 1-4 carbon atoms such as ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, especially methyl.
Above all, R6 and R7 both stand for hydrogen.
Rs and Rs, too, independently of one another, represent hydrogen or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical, the hydrocarbon radicals and the substituents having the same meaning as given above for corresponding Rs radicals. Preferably Rs and Rs are both hydrogen.
Rlo, R11, R12 and Rl3 independently of one another represent hydrogen or an organic radical with the meaning of Rs and Rs.
In the formula Bs, Hal stands for a halogen atom, especially fluorine or especially chlorine.
The substituent R3 present in the cephalosporanic acid derivatives of the formula I is, as mentioned, a free or therapeutically applicable esterified carboxyl group, e.g. B.
an enzymatic cleavable ester group.
Enzymatically cleavable esters are primarily those which contain an ester group which can be cleaved under physiological conditions. These esters are readily absorbable in the organism and can therefore be used therapeutically as such. Esters of this type are e.g. B. in British patent specification 1,229,453, in Belgian patent 789 821 and in German patent applications DT 1 951 012, DT 2228 012 and DT 2230620. Such esters derive z. B. from 5-hydroxyindanol or 3,4-benzo-5-oxo-tetrahydro-2-furanol or from alcohols of the formula HO - CH2OCO - R311, where R3 'represents an alkyl radical or an aminoalkyl radical or a cycloalkyl radical with 3-7 Carbon atoms can stand.
In particular, R311 denotes a lower alkyl radical, such as methyl, ethyl, isopropyl, especially tert-butyl, an α-amino lower alkyl radical, such as 1-amino-2-methylpropyl or 1-amino-3-methylbutyl, a CycloDentvl or Cvclohexvlrest.
The radical R4 in the cephem compounds of the formula I stands, as mentioned, for an unsubstituted or substituted pyridinium group.
As substituents of the pyridinium group, for example, those listed in Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1966, page 573-580, such as unsubstituted or substituted, for example substituted by hydroxy or carboxy, lower alkyl, e.g. B. methyl, ethyl, propyl, hydroxymethyl, carboxymethyl, halogen such as fluorine, chlorine, bromine, iodine or trifluoromethyl, hydroxy, sulfo, carboxy, cyano, lower alkoxycarbonyl such as methoxy or ethoxycarbonyl, lower alkyl carbonyl such as methyl carbonyl and especially unsubstituted or substituted, z. B. by lower alkyl, hydroxy-lower alkyl or halogen, especially chloro-lower alkyl substituted carbamoyl, such as N-methylcarbamoyl, N-isopropylcarbamoyl, N-B-chloroethylcarbamoyl, especially carbamoyl.
The substituents can be in the 2-, 3- and / or 4-position, preferably they are in the 3- or 4-position.
Salts of compounds of the present invention are primarily pharmaceutically acceptable, non-toxic salts of those compounds which are capable of forming salts with bases. Such salts are primarily metal or ammonium salts such as alkali metal, alkaline earth metal and earth metal, e.g. B. sodium, potassium, magnesium, calcium or aluminum salts, and ammonium salts with ammonia or suitable organic amines, with primarily aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and araliphatic primary, secondary or tertiary mono-, di- or polyamines, as well as heterocyclic bases for salt formation come into question, such as lower alkylamines, z. B. triethylamine, hydroxy-lower alkylamines, z.
B. 2-hydroxyethylamine, bis- (2-hydroxyethyl) amine or tri- (2-hydroxyethyl) amine, basic amino acids such as lysine, ornithine, arginine, basic aliphatic esters of carboxylic acids, e.g. B. 4-aminobenzoic acid-2-diethylaminoethyl ester, lower alkyleneamines, e.g. B. 1-ethylpiperidine, cycloalkylamines, e.g. B. bicyclohexylamine, or benzylamines, e.g. B. N, N'-dibenzyl-ethylenediamine, also bases of the pyridine type, z. B. pyridine, collidine or quinoline.
The new compounds can be in the form of mixtures of isomers, e.g. B. racemates, or of individual isomers, e.g. B. optically active antipodes are present.
The new compounds of the formula I have pharmacological, in particular a particularly pronounced antibacterial, effect. So they are against gram-positive bacteria, such as Staphylococcus aureus, but especially against gram-negative bacteria, e.g. B. Escheria coli, Klebsiella pneumonia, Salmonella typhosa, and particularly effective against Bacterium proteus and Pseudomonas aeruginosa. They inhibit the growth of Pseudomonas aegurinosa at dilutions of up to 0.4 / ml. They can therefore be used to combat infections caused by such microorganisms, as feed additives, to preserve food or as disinfectants.
EMI2.1
<tb>
<SEP> Ä <SEP> To be emphasized <SEP> are <SEP> 3-cephem compounds <SEP> of the <SEP> formula
<tb> B'- <SEP> Q <SEP> NH <SEP> -IJ.-CcI- / S
<tb> <SEP> 1 <SEP> D (-) <SEP> 1 <SEP> 12
<tb> <SEP> D () <SEP> O = C <SEP> hX <SEP> XCKH2-R4 <SEP> - <SEP> (IA)
<tb> <SEP> 0 = HE
<tb> in which R'3 is hydroxy and R'4 is optionally substituted by lower alkyl, hydroxy, halogen, carboxy or especially carbamoyl pyridinium and in which n is 0 or 1 and B 'is a radical bonded in the 4- or 5-position Formula B1 stands in which R6 and R7 are hydrogen and Rs are lower alkyl, halogen, phenyl or, above all, hydrogen.
Particularly therapeutically valuable are compounds of the formula IA in which B 'has the meaning given and R3 is hydroxy, such as 75- [D (-) - a- (1,2,3,6-tetrahydro-2,6, - dioxo- 4-pyrimidincarboxÅamido) -phenylacetamido] -3 -pyridi- niomethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid, 7 p- [D (-) - a- (1,2,3,4-tetrahydro-2,4- dioxo-5-pyrimidinecarboxamido) -phenylacet- amido] -3-pyridiniomethyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid, and 7ss- [D (-) - a- (1, 2,3,4-tetrahydro-2, 4-dioxo-5-pyrimidinecarboxamido) -phenylacetamido] -ceph-3-em-3- [4-carbamoylpyridi- niomethyl)] -ceph-3-em-4-carboxylic acid and non-toxic salts such as alkali metal, z . B. sodium or alkaline earth metal, such as calcium salts of these compounds.
The new compounds are produced by methods known per se. This is how they are obtained when a compound of the formula II
EMI3.1
wherein B, Rl. R2, R3, m and n have the meaning given and in which A is a free or esterified hydroxyl or mercapto group, or a salt thereof, with an optionally substituted pyridine and, if desired, a compound obtained as a free acid into a salt or converts a salt obtained into another salt or into the free acid.
A free carboxyl group R3 in a starting material of the formula II or II 'can in particular be protected by esterification. In particular, ester groups are used which, in an acidic or weakly alkaline medium, solvolytically, e.g. can be cleaved to the free carboxyl group by hydrolysis or alcoholysis, hydrolytically, reductively or by nucleophilic exchange.
Ester groups formed by solvolysis with a hydroxyl group-containing solvent, e.g. B. water or alcohols such as. B. methanol or ethanol, preferably under neutral conditions, can easily be split, are mainly those derived from silyl or stannyl alcohol. Such groups are described, for example, in British patents 1,073,530 and 1,211,694 and in German laid-open specification 1,800,698.
In acidic medium, e.g. B. in the presence of hydrochloric acid, hydrogen fluoride or hydrogen bromide or of organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid or mixtures thereof with water, especially esters which are derived from lower alkanols which are polybranched in a position or one or more in a position Derive lower alkanols containing electron donors.
Such ester groups are, for example, tert-butyloxycarbonyl, tert-amyl oxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, admantyloxycarbonyl, furfuryloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxy-benzyloxycarbonyl, diphenylmethyloxycarbonyl, pivaloyxycarbonylymethyloxycarbonyl.
By reducing z. B. with zinc and acid, cleavable ester groups are mainly derived from 2-halo-lower alkanols, z. B. of 2,2,2-trichloroethanol, 2-chloroethanol, 2-bromine ethanol and 2-iodoethanol.
Salts of starting materials of the formula II are in particular those of such compounds with a free carboxyl group, primarily ammonium salts, such as tri-lower alkylammonium, e.g. B. triethylammonium salts, also alkali metal salts.
During the reaction, any free hydroxyl, mercapto, amino and / or carboxyl groups that may be present in the reaction components are protected if necessary, in particular by easily cleavable protecting groups, such as those used, for. B. known from peptide synthesis, cf. Schröder and Lübke The Peptides, Vol. I, Academic Press, New York and London, 1965, and Th. Wieland, Angew. Chem. 63 (1951) 714, 66 (1954), 507-512, 69 (1957), 362-372, 71 (1959), 417425 and 75 (1963), 539-551.
Examples of amino protective groups that may be mentioned are optionally substituted aralkyl groups such as diphenylmethyl or triphenylmethyl groups, or acyl groups such as formyl, trifluoroacetyl, phthaloyl, p toluenesulfonyl, benzylsulfonyl, benzenesulfenyl, o-nitrophenylsulfenyl, or, above all, groups which may be derived from carbonic acid or thiocarbonyl carbobenzoxy groups substituted in the aromatic radical by halogen atoms, nitro groups, lower alkyl or lower alkoxy or lower carbalkoxy groups, e.g. B.
Carbobenzoxy, p-bromine or p-chlorocarbobenzoxy, p-nitrocarbobenzoxy, p-methoxycarbobenzoxy, colored benzyloxycarbonyl groups such as phenylazo-benzyloxycarbonyl and p- (p'-methoxyphenylazo) benzyloxycarbonyl, tolyloxycarbonyl, and especially 2-oxycarbonyl-isopropyloxycarbonyl, 2-phenyloxycarbonyl-isopropyloxy 2- (para-biphenylyl) -2-propyloxycarbonyl, also aliphatic oxycarbonyl groups such as. B. allyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, tert-amyloxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl, 2,2,2 trichloroethyloxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl and primarily tert-butyloxycarbonyl, further z. Carbamoyl, thiocarbamoyl, N-phenylcarbamoyl and -thiocarbamoyl. Ester groups which can easily be split off to protect a free carboxyl group have already been mentioned above. Hydroxyl groups are preferably protected by etherification, for example with tert-butanol.
As a mercapto protecting group is suitable, for. B. Trityl.
In a compound of the formula I obtained according to the invention, a protected carboxyl group R3, in particular an esterified carboxyl group which can easily be converted into the free carboxyl group, can be converted into the free carboxyl group in the manner indicated above. It is also possible to convert the ester group into another ester group before the ester group is split off, e.g. B. convert a 2-bromoethyl ester group into a 2-iodoethyl ester group.
A group A in a compound of the formula II can be replaced by an optionally substituted pyridinio group in a manner known per se.
So you can have a compound with an esterified hydroxy radical A, wherein the esterified hydroxy group in particular lower alkanoyloxy, z. B. acetoxy, means with pyridine at elevated temperature, with pyridine and a suitable z. B. reaction-promoting salt such as potassium rhodanide, potassium iodide or potassium nitrate in the presence of water at a, z. B. with the help of phosphoric acid, adjusted pH of about 6.5, or first with a thiocarboxylic acid, such as with thiobenzoic acid and then treat the resulting compound of formula II with an esterified mercapto radical A with pyridine, optionally in the presence of a mercury salt, and so get to the corresponding pyridinium methyl compound, which, if necessary, z. B.
by treatment with a suitable ion exchange reagent, can be converted into the inner salt (zwitterionic form). The pyridinium compound can also be prepared by the process of Belgian patent 719711 (DOS 1 795 643) by first converting the acetoxy group into a group that is more suitable for nucleophilic exchange, e.g. B. a halogen atom or an electron-withdrawing substituent having acetoxy group such. B. chloroacetoxy, dichloroacetoxy, cyanoacetoxy, transferred.
Salts of compounds of the formula I can be prepared in a manner known per se. So you can salts of compounds of formula I in which R3 is a free carboxyl group, for. By treating with metal compounds such as alkali metal salts of suitable carboxylic acids, e.g. B.
the sodium salt of a-ethyl-caproic acid, or with ammonia or a suitable organic amine.
Salts can in the usual way in the free compounds,
Metal and ammonium salts e.g. B. by treatment with suitable acids or ion exchangers, transferred.
The process also includes those embodiments according to which compounds obtained as intermediates are used as starting materials and the remaining process steps are carried out with these, or the process is terminated at any stage; Furthermore, starting materials can be used in the form of derivatives or formed during the reaction.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are chosen so that the compounds listed at the beginning as being particularly preferred are obtained.
The starting materials of the formula II are from Switzerland.
Patent specification 585 227 known or can be produced by processes known per se.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in
Form of pharmaceutical preparations can be used which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carrier substances which are suitable for enteral or, preferably, parenteral administration. So you use tablets or gelatin capsules, which the active ingredient together with diluents, eg. B. lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g., silica, talc, steric acid or salts thereof such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol;
Tablets also contain binders, e.g. B.
Magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat, rice or
Arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants; z. B. starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium malginate, and / or effervescent mixtures, or adsorbents, dyes, flavorings and sweeteners. Preferably, the pharmacologically active compounds of the present invention are used in the form of injectable, z. B. intravenously administrable preparations or infusion solutions. Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, these e.g. B. from lyophilized preparations which contain the active ingredient alone or together with a carrier material, e.g. B. mannitol contain, can be prepared before use.
The pharmacological preparations can be sterilized and / or auxiliary substances, e.g. B. preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts to regulate the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, may contain other pharmacologically valuable substances, are made in a manner known per se, for. B.
by means of conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing processes and contain from about 0.1% to 100%, in particular from about 1% to about 50%, lyophilisates up to 100% of the active ingredient.
In connection with the present description, organic radicals designated lower contain up to 6, preferably up to 4, carbon atoms; Acyl radicals contain up to 20, preferably up to 12, carbon atoms.
The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius.
The following systems are used in thin-layer chromatography: System 52A n-butanol-glacial acetic acid-water (67:10:23) System 67 n-butanol-ethanol-water (40:10 50, upper phase) System 101 n-butanol-pyridine- Glacial acetic acid-water (38: 24: 8: 30) System 1 01A n-butanol-pyridine-glacial acetic acid-water (42: 24: 4: 30).
Example I.
10.0 g of the sodium salt of 3-benzoylthiomethyl-7p- [D (-) - a (1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo -5-pyrimidine-carboxamido) -phenyl-acetamido] -ceph- 3-em-4-carboxylic acid are suspended in 60 ml of pyridine, then 60 ml of dioxane and 40 ml of a 40% aqueous mercury perchlorate solution are added successively to the suspension and the reaction mixture is vigorously stirred in a nitrogen atmosphere for 45 minutes.
The dark red solution is then cooled to 0 °, 20 ml of thiobenzoic acid are added, the mixture is stirred at +10 for 5 minutes and strongly concentrated at 45 on a rotary evaporator (high vacuum). The residue is mixed well with 200 ml of water, the insoluble mercury salt is removed by suction filtering through Celite and the filter material is washed with 100 ml of water. The filtrate is extracted successively with 300 ml of toluene, three times with 200 ml (1: 1) mixtures of Amberlite LA-2 and toluene, and finally twice with 300 ml of toluene each time.
The aqueous phase is strongly concentrated on a rotary evaporator (high vacuum) at 45 and the 7- [D (-) - a- (1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinecarboxamido) - phenylacetamido] - 3- (1-pyridiniomethyl) -ceph-3-em-4-carboxylic acid betaine precipitated by adding ethanol. 3.4 g of the crude product are slurried in 20 ml of water and by adding 0.1-n. Sodium hydrogen carbonate solution brought into solution at pH 7.0. The solution is then cooled in an ice bath and, while stirring, with 1-n. Hydrochloric acid adjusted to pH 4.5, the betaine precipitating. It is sucked off and washed with a little ice-cold water. F: 235-2400 (dec.).
Thin-layer chromatogram on silica gel: Rfs2A = 0.10; Ruf6? = 0.03; Rf1ol = 0.35; RflolA = 0.24.
[a] D = -39 "+1" (c = 0.961 in dimethyl sulfoxide).
UV spectrum in 0.5-n. NaHCO3: rnox = 295 nm (e = 15,000); Xmax = 250 nm (E = 14,200); amine = 275 nm (± = 14 150).
A portion of the above betaine (4.0 g) is dissolved in 100 ml of water, 8.0 g of sodium iodide are added to the solution, the solution is cooled in an ice bath and, while stirring, 2-n. Hydrochloric acid adjusted to pH 2.5. The resulting 7α - [D (-) - α - (1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinecarboxamido) phenylacetamido] -3- (1-pyridinomethyl) -ceph-3 -em-4-carboxylic acid betaine hydroiodide is suction filtered and washed with a little cold water.
M.p. 218-220 (dec.) [Α] D20 = 33 # 1 (c = 0.859 in dimethyl sulfoxide), UV spectrum: #max 293 nm / # = 16,800; # max = 238 nm / # = 22,000; # min = 272 / # = 14 700 (in 0.5-n.
NaHCO3).
The starting material can be made as follows:
A solution of 16.0 g of the sodium salt of 7- [D (-) - (1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinecarboxamido) -phenylacetamido] -cephalosporanic acid in 200 ml of water becomes a solution of 13.8 g of thiobenzoic acid and 8.4 g of sodium hydrogen carbonate in 100 ml of water and the mixture was stirred at 50 for 20 hours in a nitrogen atmosphere.
The viscous reaction mixture is then cooled to + 5 ° C., covered with a layer of ethyl acetate, adjusted to pH 2.5 by adding 20% phosphoric acid, and the aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate. The extracts are combined, washed with soda solution, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off at 40 ° on a rotary evaporator. The remaining oil is mixed with a lot of ether, the solid 3-benzoylthiomethyl-7- [D (- (1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinecarboxamido) -phe nylacetamido] -ceph- 3-em-4-carboxylic acid is obtained.
M.p. 208-210 (dec.) UV spectrum: # max290 nm / # = 23,400; # max243 nm / # = 21,400; #min 260 nm / # = 15,900 (in 0.5-n. NaHCO3).
Thin-layer chromatogram on silica gel: Rf52A = 0.48; Rf67 = 0.32; Rfioi = 0.59; RflolA = 0.55.
Example 2
Following the procedure of Example 1, the 7ss- [D (-) -? - (1,2,3,4-tetrahydro-2,6-dioxo-5-pyrimidinecarboxamido) phenylacetamido] -3- (1-pyridinomethyl ) -ceph-3-em-4-carboxylic acid betaine by reacting 16.0 g of the sodium salt of the 3 benzoylthiomethyl-7 P- [D (-) -cl- (1,2,3,6-tetrahydro-2,6 -dio- xo-4-pyrimidincarboxamido) -phenylacetamido] -ceph-3-em-4carboxylic acid with 64 ml of a 40% strength aqueous mercury perchlorate solution in a mixture of 96 ml of pyridine and 96 ml of dioxane. M.p. 285-290 (dec.) Thin layer chromatogram on silica gel: Rf52A = 0.05; Rf101 = 0.34; Rf101 = 0.24. [α] D20 = -24 # 1 (c = 1.050 in dimethyl sulfoxide). UV spectrum in 0.5 n.
NaHCO3: # max = 315 nm (# = 6500); # max = 260 nm (# = 11,900); Xmin = 295 nm (E = 6000).
The 7ss-D (-) - α- (1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinecarboxamido) -phenylacetamido] -3- (1-pyridiniomethyl) -ceph-3- em-4-carboxylic acid betaine hydroiodide melts at 251-253 with decomposition. UV spectrum: #max 315 nm / # = 7650; #max 260 / # = 16,000; #max 240 nm / # = 16,000; #min 295 nm / # = 6600; #min 250 nm / # = 15,900 (in 0.5-n. NaHCO3).
The starting material can be made as follows:
According to the procedure of Example 1, the 3-benzoylthio methyl-7- [D (-) - α- (1,2,3,4-tetrahydro-2,6-dioxo-5-pyrimidinecarboxamido) -phenylacetamido] -ceph-3-em-4-carboxylic acid by reacting a solution of 19.0 g of the sodium salt of the 7 [D (-) -? - (1,2,3,4-tetrahydro-2,6-dioxo-5- pyrimidinecarboxamido) phenylacetamide] cephalosporanic acid in 100 ml of water with a solution of 13.8 g of thiobenzoic acid and 8.4 g of sodium hydrogen carbonate in 100 ml of water.
F. 2252290 (dec.) UV spectrum: #max 280 nm / # = 15,700; #max 248 nm / # = 15,800; #min 262 nm / # = 15,300; #min 315 nm / # = 7250 (in 0.5 n. NaHCO3).
Thin-layer chromatogram on silica gel: RF52A = 0.51; Rf67 = 0.35; Rflol = 0.61; RflolA = 0.52.
Example 3
Following the procedure of Example 1, the 7p- [D (-) - a- (1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinecarboxamido) -phenylacetamido] -3- [1 - (4-carbamoylpyndiniomethyl)] ceph-3-em-4-carboxylate by reacting 5.5 g of the sodium salt of 3-benzoylthiomethyl-7- [D (-) - α- (1,2,3,4-tetrahydro - 2,4-dioxo-5-pyrimidinecarboxamido) -phenylacetamido] -ceph3-em-4-carboxylic acid with 22.0 g of isonicotinamide and 40 ml of a 40% strength aqueous mercury perchlorate solution in a mixture of 80 ml of dioxane and 20 ml of water. Purification of the crude product: 2.6 g of crude product are slurried in 20 ml of water, brought into solution at pH 7.0 by adding 0.1N sodium hydrogen carbonate solution, the solution is cooled in an ice bath and, while stirring, is brought to pH 3 with 1N hydrochloric acid , 0, whereby the betaine fails.
It is sucked off and washed with a little ice-cold water. F. 198-200 (dec.). [α] D20 = -45 # 1 (c = 1,035 in dimethyl sulfoxide).
Thin-layer chromatogram on silica gel: Rf52A: 0.13; Rf67 = 0.10; Rf101 = 0.38; Rf101A = 0.42.
UV spectrum in 0.5-n. NaHCO3: # max = 290 nm (# = 16 500) and # flat = 250-260 nm (# = 15 500).
The following compounds can be obtained in an analogous manner: 7- [D (-) - α- (1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinecarboxamido) -phenylacetamido] -3- [1 - (4-methylpyridiniomethyl)] - ceph-3-em-4-carboxylate by reaction of the sodium salt of 3-benzoylthiomethyl-7- [D (-) - α- (1,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioxo-5-pyrimidinecarboxamido) phenylacetamido] ceph-3-em-4-carboxylic acid with 4-methylpyridine;
7- [D (-) - α - (1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinecarboxamido) -phenylacetamido] -3- [1-4-ethylpyridiniomethyl)] - ceph- 3-em-4-carboxylate by reacting the same starting material with 4-ethylpyridine; 7- [D (-) - α- (1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinecarboxamido) -phenylacetamido] -3- [1- (4-chloropyridiniomethyl)] - ceph -3-em-4-carboxylate by reacting the same starting material with 4-chloropyridine; 7- [D (-) - a- (1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinecarboxamido) -phenylacetamido] -3- [1- (4-chloropyridinomethyl)] - ceph-3 -em-4carboxylate by reacting the same starting material with 4-chloropyridine; 7- [D (-) -?
;-( 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4 dioxo5-pyrimidinecarboxamido) -phenylacetamido] -3 - [1- (4-carboxypyridinomethyl)] - ceph-3-em-4-carboxylate by reacting the same starting material with isonicotinic acid; 7 [D (-) - α- (1,2,3,4-tetrahydro-2,6-dioxo-5-pyrimidinecarboxamido) phenylacetamido] -3- [1- (3-hydroxypyridinomethyl)] ceph- 3-em-4-carboxylate by reacting the same starting material with 3-hydroxypyridine.
The derivatives of cephalosporanic acid used as starting material are known and can be obtained, for example, by the process described in Swiss patent 585 227.