DE1645988C3 - 23-Dihydro-lH-pyrido [2,3-b] [1,4] -thiazine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
23-Dihydro-lH-pyrido [2,3-b] [1,4] -thiazine und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
HS—CH-COOR'
(H)
worin R' ein Wasserstoffatom ooer einen niederen Alkylrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
(HD
40
COOR'
CH-R
(IV) oenebcnenfalls die so erhaltenen Carbonylverbindungen
mit einem Metallhydrid in einem inerten Reaktionsmedium reduziert und/oder die erhaltene
Verbindung mit einer Säure in ein Salz überrührt.
Gegenstand der Erfindung sind 2,3-DihydrolH-pyrido[2,3-b][l,4]-thiazine
der allgemeinen Formel
(D
a, worin Z eine Methylen- oder Carbonylgruppe, R und
R Wasserstoffatome oder Methylgruppen und R2
ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Propargylgruppe
bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen mit Säuren. .
Die neuen Verbindungen sowie ihre nichttoxischen Säureadditionssalze besitzen nach der oralen Verabreichung
eine antiinflammatorische Aktivität. Insbesondere
vermindern die neuen Verbindungen sowie ihre nichttoxischen Säuresalze Ödeme bei Warmblütern
um mindestens 25% der befallenen Fläche nach einer einzigen Verabreichung von 10 bis
100 mg/kg des Wirkstoffes. Die neuen Verbindungen sowie ihre nichttoxischen Säureadditionssalze weisen
auch eine antipyretische Aktivität bei Warmblütern auf. In dieser Beziehung ist die Aktivität der neuen
Verbindungen vergleichbar mit derjenigen von Acetyl-
salicylsäure. -,,,·.
Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen
erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R" eine Nitrogruppe oder die Gruppe —NHR2 bedeutet, in Gegenwart eines polaren
Lösungsmittels und einer Base erhitzt, wobei im Falle a), daß R" eine Nitrogruppe bedeutet, eine
Verbindung der allgemeinen Formel IV
HS—CH-COOR'
(H)
worin R' ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
frR"
(III)
erhalten wird, welche zur entsprechenden Aminoverbindung katalytisch hydriert und anschließend
erhitzt wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I entsteht, worin Z für die Carbonylgruppe
und R2 für ein Wasserstoffatom steht, und im Falle b), daß R" die Gruppe -NHR2
bedeutet, worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, sofort eine Verbindung der
allgemeinen Formel I entsteht, worin Z die Carbonylgruppe bedeutet, gegebenenfalls so erhaltene
Verbindungen, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Halogenid der allgemeinen
Formel R2—Hai in 1-Stellung substituiert und
worin R" eine Nitrogruppe oder die Gruppe -NHR2
bedeutet, in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels und einer Base erhitzt, wobei im Falle a), daß R" eine
Nitrogruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
NO2
(IV)
erhalten wird, welche zur entsprechenden Aminoverbindung katalytisch hydriert und anschließend
erhitzt wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I entsteht, worin Z für die Carbonylgruppe
und R2 für ein Wasserstoffatoni steht, und im Falle b),
daß R" die Gruppe —NHR2 bedeutet, worin R2 die
in Anspruch I angegebene Bedeutung besitzt, sofort eine Verbindung der allgemeinen Formel I entsteht,
worin Z die Carbonylgruppe bedeutet, gegebenenfalls so erhaltene Verbindungen, worin R2 ein Wasserstoffatom
bedeutet, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel R2—Hai in 1-Stellung substituiert
und gegebenenfalls die so erhaltene Carbonylverbindung mit einem Metallhydrid in einem inerten Reaktionsmedium
reduziert und/oder die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
Geeignete polare Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Äthanol, Methoxyäthanol oder Mischungen
davon und geeignete Basen sind beispielsweise Kaliumbicarbonat. Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid.
Von besonderem Interesse sind die nichttoxischen Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, weil
diese in den üblichen pharmazeutischen verträglichen Vehikeln besser löslich sind. Bevorzugte Salze sind
die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Acetate und Citrate.
Zum Nachweis der pharmakologischen Überlegenheit der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen
wurde der folgende Vergleichsversuch vorgenommen: 30 Minuten von der subplantaren Injektion von
0,1 ml einer l,5%igen Suspension von Karrageen in eine Pfote erhielten Ratten die in der nachfolgenden
Tabelle aufgeführten Versuchsbedingungen, die oral verabreicht wurden. 3 Stunden nach der Injektion
von Karrageen wurden die injizierten Pfoten volumetrisch gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse wurden
mit denen verglichen, die an Ratten gemessen wurden, die keine Medikamente erhalten hatten,
sondern nur die subplantaren Injektionen von Karrageen. Die LD50 wurde oral an Mäusen festgestellt.
?5
| Verbindung | LD50 | ED25 | Odemverminderung | bei bei |
50 100 |
mg/kg mg/kg |
| des Beispiels | ||||||
| (mg/kp) | (mg/kg | |||||
| p. 0.) | bei | 50 | mg/kg | |||
| Acetylsalicyl- säure |
>1600 | 100 | 16% 30% |
bei | 50 | mg/kg |
| (Vergleichs | bei | 50 | mg/kg | |||
| verbindung) | jei | 100 | mg/kg | |||
| Beispiel 1 | 1600 | 40 | 36% | bei | 100 | mg/kg |
| Beispiel 2 | 1500 | 6 | 41% | bei | 100 | mg/kg |
| Beispiel 4 | 1500 | 30 | 32% | |||
| Beispiel 5 ' | >1000 | 40 | 53% | |||
| Beispiel 6 | 1500 | 80 | 43% | |||
| Beispiel 8 | 1000 | 70 | 38% | |||
| B | e i s pi | el 1 | ||||
| Methode A | ||||||
40
45
Eine Lösung aus 37,9 g Äthylmercaptoacetat in 50 ml Äthanol wird langsam zu einer Lösung aus
27,7 g Natriumbicarbonat in 300 ml Wasser zugegeben. Die klare Lösung wird 30 Minuten bei Zimmertem-Deratur
gerührt, worauf sich die langsame Zugabe von 50 g 2-Chlor-3-nitropyridin in 100 ml Äthanol
anschließt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 12 Stunden lang am Rückfluß gehalten,
worauf 150 ml Wasser zugesetzt werden. Nach dem Abkühlen der Mischung in einem Eisbad fällt ein
Feststoff aus. Das auf diese Weise gebildete rohe Reaktionsprodukt wird filtriert und aus Äthanol und
Wasser umkristallisiert, wobei 48,5 g 2-Carbäthoxymethylthio-3-nitropyridin
(F. 56—57°C) anfallen.
Das neue Zwischenprodukt wird in 300 ml 2-Methoxyälhanol
gelöst und in einer Parr-Schüttelvorrichtung in Gegenwart von Raneynickel unter einem
Wasserstoffdruck von 2 bis 3 Atmosphären hydriert. Nach der Absorption von 3 Mol Wasserstoff wird
der Katalysator durch Filtration entfernt, worauf das erhaltene Filtrat konzentriert wird. Dabei wird
ein öl erhalten. Dieses öl wird in 500 ml Xylol gelöst, worauf die Lösung 12 Stunden lang am Rückfluß
gehalten und anschließend unter Bildung eines dunklen Rückstandes konzentriert wird. Die Umkristallisation
des Rückstandes aus Methanol liefert 17,4 g 2,3 - Dihydro - 1 H - pyrido[2,3 - b][l,4] - thiazinon-(2)
(F. 209—21 TC).
Wird bei der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise das Äthylmercaptoacetat durch Thioessigsaure
ersetzt, dann wird im wesentlichen das gleiche Ergebnis erzielt. Das entsprechende 2-Carboxymethylthioderivat
schmilzt bei 133— 134°C
Methode B
Eine Lösung aus 24 g Äthylmercaptoacetat in 50 ml 2-Methoxyäthanol wird während einer Zeitspanne
von 20 Minuten einer Lösung aus 11,2 g Kaliumhydroxid-Plätzchen in 100 ml Wasser in einem Eisbad
zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 15 Minuten lang bei Zimmertemperatur
gerührt, worauf eine Lösung aus 25,6 g 3-Amino-l-chlorpyridin in 300ml 2-Methoxyäthanol
in einer einzigen Portion zugesetzt wird. Die Mischung wird 16 Stunden lang am Rückfluß gehalten
und anschließend im Vakuum unter Bildung eines festen Rückstandes konzentriert. Der feste Rückstand
wird eine weitere Stunde in einem ölbad auf 150" C
erhitzt, worauf das erhaltene Produkt mit 100 ml Wasser verrieben wird. Der Feststoff wird dann durch
Filtration isoliert und aus Methanol umkristallisiert. Dabei fallen 17,5 g 2,3-Dihydro-l H-pyrido[2,3-b]-[l,4]-thiazinon-(2)
an. Diese Substanz zeigt in einer Verbindung mit der Verbindung von Methode A keine Schmelzpunktdepression.
Das vorstehend verwendete 3-Amino-2-chlorpyridin wird aus 3-Nitro-2-chlorpyridin durch Hydrierung
in Gegenwart katalytischer Mengen an Raneynickel oder durch Chlorierung von 3-Aminopyridin
hergestellt.
Eine Suspension aus 5,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml trockenem Äther wird in einem Eisbad auf
0—5° C abgekühlt, worauf 16,6 g 2,3 - Dihydro-1 H - pyrido[2,3 - b][l,4] - thiazinon - (2) in kleinen
Portionen während einer Zeilspanne von 30 Minuten zugesetzt werden. Nach Beendigung der Zugabe wird
die Mischung 48 Stunden lang am Rückfluß gehalten und anschließend in einem Eisbad abgekühlt. Der
Hydridkomplex sowie das überschüssige Hydrid werden dann durch vorsichtige Zugabe von 3,6 ml Was
ser und anschließende Zugabe von 3,6 ml einer
55
60
[l,4]-thiazinon-(2) (F. 186-187 C
Beispiel 7
Beispiel 7
15%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zersetzt. Eine andere Portion aus 10,8 ml Wasser wird zugesetzt,
worauf die neue Mischung 3 Stunden lang bei Bei Zimmertemperatur gerührt wird. Das ausgefallene
Salz wird durch Filtration entfernt, worauf der Filterkuchen mit einigen Portionen warmen Methylenchlorids
gewaschen wird. Das mit den Waschflüssig-
keiten vereinigte Filtrat wird eingedampft, wobei (F. 175 — 176 "C).
weißes rohes 2,3-Dihydro-l H-pyrido[2,3-b][l,4]-thi-
azin anfällt, das nach der Umkristailisation aus Äthyl-
acetat und Pentan 9,3 g der reinen Verbindung
(F. 127—128"C) ergibt. Das entsprechende Hydro-
chloridsalz schmilzt bei 135—137 C.
Beispiel 3 '5
Bei Einhaltung der im Beispiel 1, Methode A, beschriebenen Arbeitsweise, wobei jedoch als Ausgangsmaterial
3-Methylamine-2-chlorpyridin verwendet
wird, erhält man 2,3-Dihydro-I-methyl- ze
lH-pyrido[2,3-b][l,4]-thiazinon-(2) (F. 91—93"C).
Bei Einhaltung der im Beispiel 2 beschriebenen 25 g-Arbeitsweise
unter Verwendung der im Beispiel 3 150—152'C.
beschriebenen Verbindung erhält man 2,3-Dihydro-1-methyl-l
H-pyrido[2,3-b][l,4]-thiazin.
Die freie Base wird in Äther gelöst, worauf eine Bei Einhaltung
alkoholische Lösung von Schwefelsäure zur Aus fällung des Sulfatsalzes der Base zu°eseizt wird. Das
Sulfat schmilzt bei 139—142°C und besitzt die
empirische Formel C8H12N2O4S2. [l,4]-thiazino
V t
B e i s ρ i e I 5
1, Methode B.
α r im Beispiel 1 beschriebenen
Bei Einhaltung derJ Be J ^,
Arbeitsweise, wöbe, jedot, ndet wird
erhält man 2,3-1
\m Reisrjiel 5 beschriebenen
u bSriebencn Methode
hyd o-3-methyl-l H-pyrido[2,3-b]-η^
bi dung wjrd in Äther gelost.
wasserstofHösung zur
Beispiel 8
Her im Beis
Her im Beis
beschriebenen von 3-Prop-
Claims (6)
1. 2,3-Dihydro-l H-pyrido[2,3-b][l,4]-thiazine der allgemeinen Formel
(D
IO
worin Z eine Methylen- oder Carbonylgruppe, R und R1 Wasserstoffatome oder Methylgruppen
und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Propargylgruppe bedeutet, sowie die Salze
dieser Verbindungen mit Säuren.
2. 2,3 - Dihydro - 1 H - pyrido[2,3 - b][l,4] - thiazinon-(2).
3. 2,3-Dihydro-l H-pyrido[2,3-b][l,4]-thiazin.
4. 2,3 - Dihydro - 3 - methyl -1 H - pyrido[2,3 - b]-[l,4]-thiazinon-(2).
5. 2,3-Dihydro-l-propargyl-1 H-pyrido[2,3-b]-[l,4]-thiazinon-(2).
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56907366 | 1966-08-01 | ||
| DEA0056406 | 1967-08-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1645988C3 true DE1645988C3 (de) | 1977-09-22 |
Family
ID=
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