DE2658905A1

DE2658905A1 - Beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2658905A1
Application number: DE19762658905
Authority: DE
Inventors: Karl Georg Dr Metzger; Michael Dipl Chem Dr Preiss
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-12-24
Filing date: 1976-12-24
Publication date: 1978-10-19
Also published as: JPS5379893A; FR2375241A1; US4294827A; GB1574230A

Description

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BAYER AKTIENÜESELLSCHAFT 5090 Leverkusen, Bayerwerk

Zentralbereich \ ; \_Λ,ν. <Q7g

Patente, Marken und Lizenzen PG/kl ' ^v'"^!s

ß-Lactam-Antibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrift neue ß-Lactam-Antibiotica, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle
Mittel und als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Tieren.

Es ist bereits bekanntgeworden, daß bestimmte c6'- (Imidazolidin-2-oxo-i-Yl-carbonylamino)-benzylpenicilline antibakteriell wirksam sind /yql. deutsche Offenlegungsschriften 2 152 968, 2 1^2 967, 2 025 414 und 2 025 4157·

Die erfindu^gsgemäßen neuen ß-Lactam-Antibiotica unterscheiden sich chemisch von den bekannten Verbindungen des Standes der Technik vor allem ,dadurch, daß ein Stickstoffatom des Imidazolidon-Restes durch eine Ylidengruppierung ersetzt ist.

Gefunden wurden die neuen ß-Lactam-Antibiotica der Formel (D

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A¹

* .1

-CO-NH-CH-CO-NH-C-

I I

B ^Z-

:h

in welcher

A, A¹ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl; Aryl oder die R₁-X¹-Gruppe steht, in welcher X¹ die -CO-Gruppe oder die -S0₂-Gruppe bedeutet und R₁ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Thienyl, Furyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Pyrrolidyl oder Piperidyl bedeutet und wobei R₁ weiterhin Alkoxy bedeuten kann, falls X¹ für die -CO-Gruppe steht;

H, OCH₃,

für Phenyl, Methylphenyl, Chlorphenyl, Hydroxyphenyl, Furyl oöer den Rest f| jj steht; und

für S, 0, SO, SO- oder -CH₃- steht; und für die Gruppen

CH.

-CH CH-COOH

und

COOH

C-CH₂-T

steht,

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in welchen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxylgruppe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und

T Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Pyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht;

und die bezüglich des ChiralitätsZentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliehe Salze. Diese Verbindungen weisen starke antibakterielle Eigenschaften auf und besitzen die Eigenschaft, das Wachstum und die Futterverwertung bei Tieren zu verbessern.

Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen ß-Lactam-Antibiotica der Formel (I) erhält, wenn man Verbindungen der Formel (II)

H₂N-CH-CO-NH-C CH Y (II)

mit Verbindungen der Formel (III)

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- Jr-

ΛΟ

(III)

in welcher

A, A' die oben angegebene Bedeutung hat und

W für Halogen, Azid oder eine andere nukleofuge Abgangsgruppe steht,

in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säurebindemittels bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa +50⁰C umsetzt und die erhaltenen ß-Lactam-Antibiotica gegebenenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze überführt oder aus den erhaltenen Salzen gewünschtenfalIs die freien Säuren herstellt.

überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei guter Verträglichkeit eine erheblich höhere und vor allem breitere antibakterielle Wirkung, d.h. Wirkung gegenüber mehreren Bakterienfamilien im gramnegativen Bereich, als z.B. die aus dem Stand der Technik bekannten ß-Lactam-Antibiotica. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man beispielsweise D-^-Aminobenzylpenicillin und 1-Chlorcarbonyl-3-benzyliden-2-pyrrolidinon als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Pormelschema wiedergegeben werden:

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Jtr -

H.

COOH

-COCl

Tetrahydrofuran/H₂0 O-2O°C
I pH = 6,5 - 7,5

(R)

N-CO-NH-CH-CO-NH 0

0OH

In den allgemeinen Formeln bedeutet gegebenenfalls substituiertes Alkyl A, A' und R₁ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl, genannt.

Die Alkylreste A, A¹ und R₁ können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Cyano und Nitro. Als substituierte Alkylreste

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- JT-

A, A¹ und R seien beispielhaft genannt: Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, ß,ß,ß-Trifluoräthyl, Pentafluoräthyl, Cyanomethyl, ß-Cyanoäthyl, yf -Cyanopropy1, Nitromethyl, ß-Nitroäthyl,^ -Nitropropyl, Der Alkylrest R₁ kann weiterhin eine

R_-SO-Gruppe tragen, wobei R- für geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2
Kohlenstoffatomen steht, wie Methyl, Äthyl, n- und i.-Propyl und n.-, i.- und t.-Butyl. Bevorzugt steht als substituiertes Alkyl A und A', Methyl, Äthyl, Cyanomethyl und ß-Cyanoäthyl und als gegebenenfalls substituiertes Alkyl R₁ Methyl, Äthyl, Cyanomethyl, Cyanoäthyl, Trifluormethyl, Pentafluoräthyl und Methylsulfonylmethyl.

Die Arylreste A, A' und R₁ bedeuten Phenyl oder Naphthyl, vorzugsweise Phenyl.

Die Monoalkyl- und Dialkylaminoreste R₁ enthalten
vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome je Alkylgruppe. Beispielhaft seien genannt: Methylamino, Diäthylamino, Dimethylamino und Methyl-äthylamino. Bevorzugt sind Methylamino, Äthylamino und Dimethylamino.

Pyrrolidyl und Piperidyl R₁ sind vorzugsweise über
das Stickstoffatom an X¹ gebunden.

Falls X¹ für die CO-Gruppe steht, kann R₁ auch Alkoxy bedeuten. Als Alkoxy R^ steht geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere

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-JT-

1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methoxy, Äthoxy, n.- und i.-Propoxy und n.-, i.- und t.-Butoxy genannt. Bevorzugt ist Methoxy.

Thienyl und Furyl R₁ sind vorzugsweise in der 2-Stellung gebunden.

In Methylpheny1, Chlorphenyk und Hydroxyphenyl B können Methyl, Chlor und Hydroxy sich in ortho-, para- oder meta-Stellung zur Bindung des Phenylringes befinden. Bevorzugt ist die para-Steilung.

"IO In der Definition von T bedeutet Alkyl in Alkyl-CO-O-vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien Methyl und Äthyl genannt, wobei Methyl besonders bevorzugt ist.

Der heterocyclische Ring Het in -S-Het in der Definition von T besteht aus 5 oder 6 Ringgliedern und enthält 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome, wobei als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen. Bevorzugt ist der heterocyclische Ring ungesättigt und enthält besonders bevorzugt 2 Doppelbindungen. Der heterocyclische Ring kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere einen Substituenten enthalten. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom, Amino, Niederalkylamino, Dxniederalkylamino, Niederalkyl, Cycloalkyl (mit 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil), Nieder-

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alkoxy (Bedeutung von "Niederalkyl" siehe oben), Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl und Acylamino mit vorzugsweise 2 bis 5, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Als -S-Het seien als besonders bevorzugt aufgeführt:

^[3

JD O

.JCU

H₃, S-KcS-UH-W₂, S-^ ^ NH-CO-H,

/^H3

\ CH₃

Der -S-Phenylrest in der Defintion von T kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, wobei als Substituenten diejenigen bevorzugt werden, welche oben als mögliche Substituenten des Restes -S-Het aufgeführt werden.

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s>r -15

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, in welchen C* in der D- = R-Konfiguration vorliegt.

Alle Kristallformen und Hydratformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze sind in gleicher Weise antibakteriell wirksam.

Halogen W steht für Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise für Brom oder Chlor, insbesondere für Chlor.

*- Unter nuk-leofugen Abgangsgruppen in der Defintion von 1d| % W sind Alle üblicherweise in der organischen Chemie verwejpLäeten nukleofugen Gruppen und vor allem solche zu verstehen, welche in Angewandte Chemie, 8J_ (1969), Seite 543 beschrieben sind.

(jNichttoxische, pharmazutisch verträgliche Salze der 15%. Verbindungen der Formel I sind Salze dieser Verbindungen mit anorganischen und organischen Basen an der sauren Carboxy!gruppe bzw. den sauren Carboxyl- und Sulfonsäuregruppen. Als Basen können hierzu alle in der pharmazeutischen Chemie, insbesondere in der Chemie der Antibiotika, üblicherweise verwendeten Basen eingesetzt werden. Als anorganische Basen seien beispielhaft genannt: Alkali- und Erdalkalihydroxide/ Alkali- und Erdalkalicarbonate und Alkalihydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Calcium- und Magnesiumhydroxid/Natrium- und Kaliumcarbonat, CaI-ciumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat;

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ORiGiNAL INSPECTED

Aluminiumhydroxid und Ammoniumhydroxid. Als organische Amine können primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Amine eingesetzt werden. Beispielhaft seien genannt: Di- und Triniedrigalkylamine, z.B. Diäthylamin, Triäthylamin, Tri-ß-hydroxyäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N,N¹-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyl-äthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N,N¹-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin. Auch sogenannte basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin können vorteilhaft als Basen Verwendung finden. Besonders bevorzugte Salze sind die Natriumsalze.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bereits bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich.

Alle Kristallformen, Hydratformen und Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet.

Als Beispiele seien genannt:

/>/ -Aminobenzylpenicillin, ex -Amino-p-hydroxybenzylpenicillin, o6-Amino-p-methylbenzylpenicillin, ^-Amino-pchlorbenzylpenicillin, 6-Z2-Amino-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-acetamidoZ-penicillansäure, 7- (Ci -Amino-phenylacetamido) -a-methyl-ceph-S-em-'l-carbonsäure, 7- (0^,-Aminophenylacetamido) -S-acetoxymethyl-ceph-S-em-^carbonsäure, 7-(0C- Amino-4-hydroxy-phenylacetamido)-3-acetoxymethylceph-2-em-4-carbonsäure.

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- ;ηγ -

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind nach bekannten Methoden erhältlich. Sie können z.B. auf folgendem Wege erhalten werden /vgl. J. Heterocycle Chem. 2^, 171 (196517:

-COCH.

A-CHO

COCl.

-COCl

Als Beispiele für erfindungsgemäße Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) seien genannt:

3-Benzyliden-1-chlorcarbonyl-2-pyrrolidinon 3-(4-Chlorbenzyliden)-1-chlorcarbonyl-2-pyrrolidinon 3-Furfuryliden-1-chlorcarbonyl-2-pyrrolidinon

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-Vt-

3-(5-Methylfurfuryliden)-1-chlorcarbonyl-2-pyrrolidinon 3-Äthyliden-1-chlorcarbonyl-2-pyrrolidinon 3-Isopropyliden-1-chlorcarbonyl-2-pyrrolidinon

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel III/ in denen W Azid ist, werden in üblicher Weise z.B. aus den entsprechenden Verbindungen III, in denen W Halogen ist, durch Umsetzung beispielsweise mit Alkaliaziden erhalten.

Als Verdünnungsmittel kommen beim erfindungsgemäßen Verfahren Wasser sowie alle inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise solche, welche mit Wasser mischbar sind, in Frage. Hierzu gehören vor allem niedere Dialkylketone, z.B. Aceton, Methyläthylketon, cyclische Äther, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Nitrile, z.B. Acetonitril; niedere Dialkylformamide, z.B. Dimethylformamid; niedere Alkylalkohole, z.B. Äthanol und Isopropanol sowie Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können auch in Mischungen untereinander sowie in beliebigen Mischungen einzelner oder mehrerer dieser Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann slo durchgeführt werden in Gegenwart von: (a) ausschließlich Wasser, (b) ausschließlich einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln oder (c) Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln. Ist wegen des Vorhandenseins von Wasser eine pH-Messung während der erfindungsgemäßen Reaktion möglich, wird der pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder durch Verwendung von Puffergemischen vorzugsweise zwischen 6,5 und 7,5 gehalten. Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich aber

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auch sehr gut in einem anderen pH-Bereich, beispielsweise zwischen 4,5 und 9,0 oder bei pH 2,0 bis 4,5, durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, z.B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, unter Zusatz von organischen Basen, vorzugsweise Niederalkylaminen, z.B. Triäthylamin, Diäthylamin oder cyclischen Basen, z.B. N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Niederalkyläthern, wie Diäthyläther, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform und Methylenchlorid; Schwefelkohlenstoff; Isobutylmethylketon; Estern wie Essigsäureäthylester; aromatisehen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kraft zu rühren und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von üblichen Pufferlösungen, z.B. Phosphat-, Acetat- oder Citratpuffer, zwischen 4,5 und 9,0 oder z.B. 2,0 und 4,5 zu halten.

Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von üblichen Pufferstoffen durchführen.

Als Säurebindemittel können alle in der Chemie der Antibiotica üblicherweise verwendeten Säurebinder verwendet werden. Hierzu gehören anorganische Basen und organische Basen, welche z.B. durch sterische Hinderung schwer acylierbar sind. Als Beispiele für anorganische Basen seien Natrium- und Kaliumhydroxid genannt. Als organische Basen kommen praktisch alle nicht oder schwer

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acylierbaren offenkettigen oder cyclischen Amine und auch heteroaromatische Basen in Frage. Als Basen seien beispielhaft tertiäre Amine, vorzugsweise Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin und/oder cyclische Basen, z.B. Pyridin sowie als schwer acylierbares sekundäres Amin Dicyclohexylamin genannt.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist der Zusatz einer Base nur dann erforderlich, wenn während der Reaktion saure Verbindungen entstehen, z.B. im Falle, daß W für Halogen oder Azid steht.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -2O°C und etwa +50⁰C, vorzugsweise zwischen :.:0 und +20 C. Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können jedoch prinzipiell auch höhere oder niedrigere Temperaturen verwendet werden.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren können die Anteile der Reaktionspartner der Formeln II und III in weiten Grenzen variiert werden, ohne daß das Ergebnis nachteilig beeinflußt wird. Die Ausgangsstoffe können z.B. in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder

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Ο.Λ

Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen.

Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II mit einem Überschuß von 0,1 bis 0,3 Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der allgemeinen Formel III in einem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch erreichen. Der Überschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formel II läßt sich wegen der guten Löslichkeit in wäßrigen Mineralsäuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen.

Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formel III mit einem Überschuß von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II besser ausgenutzt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel III kompensiert. Da die im Überschuß zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III sich in Wasser rasch in neutrale stickstoffhaltige Heterocyclen umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Antibiotica hierdurch kaum beeinträchtigt.

Die Menge der gegebenenfalls verwendeten Basen ist z.B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von

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-W-

Xl

ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich ist oder nicht sinnvoll ist, werden vorzugsweise 2 Moläquivalente Base zugesetzt.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Salze erfolgt durchweg in der bei diesen Körpern allgemein bekannten Art und Weise. Auch die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Freisetzung der freien Säuren aus Salzen oder die Umwandlung der freien Säuren in Salze werden nach allgemein üblichen Methoden der organischen Chemie, welche jedem Fachmann geläufig sind, vorgenommen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in Form der freien Säure sowohl kristallin wie amorpf und sowohl wasserfrei wie in verschiedenen Hydratformen in gleicher Weise antibakteriell wirksam. Ebenfalls sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer Salze, z.B. Natriumsalze, sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie wasserhaltig, beispielsweise als Hydrat, in gleicher Weise antibakteriell wirksam.

Als neue Wirkstoffe seien genannt (Formeln IV und v):

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VT -

23

a'

(H) -CO-NK-CH-CO-NH

0'

CH,

COOH

(IV)

A , A'

L*fl ^ , rl — (-1I₃-, UH,-C₆H₁-, H-p-Cl-C_cH.-, H-

CH.

A' A

(R)

-CO-NH-CH-CO-NH

CH₂T

COOH

(V)

A, A«

CH₃-, H-CH₃-, CH₃-P-Cl-C₆H₄-, H

CH--ία?-, H- -, H-CH₃-, H-p-Cl-C_rH.-, H- ^ 6

HO-^j OCOCH

N CH.

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Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen bei geringer Toxizität eine starke und breite antimikrobiell Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konserveriung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.

Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:

Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph.epidermidis, Staph.aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus);

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- ier-

Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, -j^-bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht (^-)-hämolysierende Streptokokken, Str.viridans, Str. faecalis (Enterokokken), Str„agalactiae, Str.lactis, Str.equi, Str.anaerobis und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus);

Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N.meningitidis (Meningokokken), N.catarrhalis und N.flava (N. = Neisseria);

Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Corynebacterium diphtheriae, C.pyogenes, C-diphtheroides, C.acnes, C.parvum, C.bovis, C.renale, C.ovis, C.murispeticum.

Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der CoIi-Gruppe: Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli_r Enterobacter-Bakterien, z.B. E.aerogenes, E. cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneumoniae, K.pneumoniae, K.ozaenae, Erwiniae, z.B. Erwinia spec, Serratia, z.B. Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebseiila), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe: Proteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis, Providencia, z.B. Providencia sp. (Pr. = Proteus), Salmonelleae: Salmonella-Bakterien, z.B. Salmonella paratyphi A und B, S.typhi, S.enteritidis, S.cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella),Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae, Sh. ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella);

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- 20* -

Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa, Ps.pseudomallei (Ps. = Pseudomonas), Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas liquefaciens, A. hydrophila (A. = Aeromonas);

Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae, V.proteus, V.fetus (V. = Vibrio), Spirillum-Bakterien, z.B. Spirillum minus;

Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurella-Bakterien, z.B. Pasteurella multocida, Past.pestis (Yersinia), Past.pseudotuberculosis, Past.tularensis (Past. = Pasteurella), brucella-Bakterien, z.B. Bruceila abortus, Br.melitensis, Br.suis (Br. = Brucella), Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae, Bordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis, B. bronchiseptica (b. = Bordetella);

Bacterioidaceae, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bacteroides, fragilis, B.serpens (B. = Bacteroides), Fusiforme-Bakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Bakterien, z.B. Sphaerophorus necrophorus, Sph.necroticus, Sph.pyrogenes (Sph. = Sphaerophorus);

Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis (B.subtilis, B.cereus) (B. = Bacillus), Anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Clostridium perfringens, Cl.septicium, Cl.oedematien, Cl.histoIyticum, Cl.tetani, Cl.botulinum (Cl. = Clostridium);

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Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.

Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe veipiindert/ gebessert und/oder geheilt werden können, sefien beispielsweise genanht:

Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes; Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis; lokale Infektionen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zu-'bereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Träg^rstoffen £inen oder mehrere erfindungsgemäße !wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen .

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer gan-

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zen, einer halben oder einem drittel oder einem viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitung seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B.

Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glucose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, Gd) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat,

(e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

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Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C₁₄-AIkOhOl mit C_1g-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlor-

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zo

fluorkohlenwasserstoffe enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.

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3Λ

die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/ oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intramuskulär appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 5 bis etwa 1000, vorzugsweise 20 bis 200

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mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.

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TA

Die neuen Penicilline und Cephalosporine zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.

Die erfindungsgemäßen Penicilline und Cephalosporine können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung speziell bei ß-lactamasebildenden Bakterien zu erzielen mit anderen antimikrobiellen Wirkstoffen z.B. mit Penicillinen, die besonders penicillinasefest sind, kombiniert werden. Eine solche Kombination wäre z.B. die mit Oxacillin oder Dicloxacillin.

Die erfindungsgemäßen Penicilline und Cephalosporine können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit Aminoglykosidantibiotica, wie z.B. Gentamicin, Kanamicin, Sisomicin, Amikacin oder Tobramicin, kombiniert werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen ß-Lactamantibiotica kann durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche beispielhaft demonstriert werden:

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1. In vitro-Versuche

Die Verbindungen der Beispiele 6, 7 und 8, welche als typische Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet werden können, wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe auf einen Gehalt von 100,Ug/ml verdünnt.

/ 5

In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 χ 10 bis 2 χ 10 Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesen* Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschließend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100,ug/ ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei (sp. = species):

Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Providencia;Serratia marcescens; E.coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus/ indolnegativ und indolpositiv; Pasteurella pseudotuberculosis; Bruceila sp.; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Staphylococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.; Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium tetani; Pseudomonas aeruginosa sp.

2. In vivo-Versuche

Aus der folgenden Tabelle 1 geht die Wirkung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch mit der weißen Maus

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hervor. Die weißen Mäuse vom Stamm CF₁ wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.

Tabelle 1

Tierversuche mit der weißen Maus

Bestimmung der ED. nach 24 Stunden

Keim	Dosis in mg des ß-Lactam- antibiotikums der Beispie le 6, 7, 8 pro kg/Körper gewicht (subcutan)
Escherichia coli C 165 Klebsiella 63	2 χ 150 2 χ 150

Therapie: zweimalig: 30 und 90 Minuten nach der Infektion. Die ED-joo ^{ist die Dosis}' ^{bei der 10}° ^{% der} infizierten Tiere nach 24 Stunden noch überleben.

Das erfindungsgemäße Verfahren sei durch die folgenden Beispiele erläutert:

Das in den folgenden Beispielen verwendete /"XrAminobenzylpenicillin enthält etwa 14 % Wasser, man kann aber auch ebensogut wasserfreies (^/"-Aminobenzylpenicillin /yergl. US-Patent 3 144 4457 verwenden.

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809842/OOtU

Die in den Beispielen verwendete 7-(ö^-Amino-phenylacetamido)-ß-acetoxymethyl-ceph-S-em-^carbonsäure enthält 8 % Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreie 7- ((7^-Amino-phenylacetamido) -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure verwenden.

Der Wassergehalt der Ausgangsverbindungen ist für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne Belang.

Mit "Ampicillin" ist dasjenige C^-Aminobenzylpenicillin mjLt der D = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.

Die "Cephaloglycin" ist diejenige 7- ^L -Amino-phenylacetamido) -S-acetoxymethyl-ceph-S-em^-carbonsäure mit der D = .R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.

Die NMR-Spektren der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden, wenn nicht anders angegeben, in DC^OD-Lösung aufgenommen. Dabei bedeuten die Bezeichnungen in den Klammern:

^{s =} Singulett

d = Dublett
t = Triplett
m — Multiplett
AB = AB-System

Erläuterung der in den Beispielen verwendeten Abkürzungen:

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Stdn. = Stunden Stde. = Stunde THF = Tetrahydrofuran Äther = Diäthyläther Essigester = Essigsäureäthylester Raumtemperatur = ca. 2O°C abs· - absolut

Die Ausbeuteangaben in % bedeuten Ausbeuten in % der Theorie.

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Experimenteller Teil

a) Ausgangsmaterialien

1) 3-Benzyliden-2-pyrrolidinon und

3- (4-Chlor)-benzyliden-2-pyrrolidinon

Die Herstellung erfolgt wie in beschrieben.

2) 3-Furfuryliden-2-pyrrolidinon

Die Darstellung erfolgt analog . Die Ausbeuten liegen zwischen 14 und 26 %. Fp. 140-142° (aus Äthanol). IR ;KBr): 3450, 3200, 1685, 1650 cm"¹.

NMR (CDCl₃): s (breit) 9.27(NH), S 7.50 (1H), t 7.15(-CH=),

s 6.50 (2H), t 3.55 (2H), m um 3.1(2H) ppn (<£") MS: M/e 163

3) 3-(5-Methylfurfuryliden)-2-pyrrolidinon

Die Darstellung erfolgt anal
Fp. 180-183° (aus Methanol).

Die Darstellung erfolgt analog · Ausbeute 46 %.

IR (KBr): 3170, 3060, 1675, 1630 cm ¹

NMR (CDCl₃): s (breit) 7.85 (NH), t 6.83 (-CH=),

d 6.42 (1H), d 6.11 (1H), t 3.43 (2H),

m um 3.0 (2H), s 2.34 (3H) ppm ((f )

H. Zimmer, D.C. Armbruster und L.J. Trauth, J. Hetero cycle Chem. 2, (1965)

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26589Ü5

4) 3-Benzyliden-1-chlorcarbony1-2-pyrrolidinon

Zu einer Suspension von 3,Oq (18,6 mMol) 3-Benzyliden-2-pyrrolidinon in 50 ml abs. Essigester werden bei -20° 2,0 g (20,5 mMol) Phosgen gegeben. Dazu wird bei 0 bis 5° eine Lösung von 3,8 g (20,5 mMol) Tri-n-butylamin in 20 ml abs. Essigester getropft. Nach 4 Stdn. Rühren bei Raumtmperatur wird 30 Min. lang trockener Stickstoff durchgeleitet und dann eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Wasser versetzt, wobei das Säurechlorid in fester Form anfällt. Es wird abgesaugt und über P₂O₁. und KOH im Exsiccator getrocknet. 3,5 g (84,5 %) . IR (Paraffinöl) : 1780 cm"¹ (COCl).

Das Säurechlorid wurde ohne weitere Charakterisierung für die nachfolgenden Reaktionen verwendet.

5. 3-(4-Chlorbenzyliden)-i-chlorcarbonyl-2-pyrrolidinon und 3_(5-Methylfurfuryliden)-l-chlorcarbony1-2-pyrrolidinon

werden analog Beispiel 4) dargestellt und direkt weiter umgesetzt.

b) Erfindungsgemäße Wirkstoffe

6) Natrium-6- £d-<X-/ (3-benzyliden-2-pyrrolidinon-1-yl) -carbonylaminQ.7-pheny!acetamido!}· -penicillanat

13,6 g (33,6 mMol) Ampicillin-Trihydrat, in 100 ml 80 % wäßrigem Tetrahydrofuran suspendiert, werden bei

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0-5° durch Zugabe von 4 %iger Natronlauge gelöst, wobei der pH-Wert nicht über 8,3 steigen soll. Dann werden 5,0 g (22,4 mMol) S-Benzyliden-i-chlorcarbonyl-^-pyrrolidon zugegeben und der pH-Wert mit 2 %iger Natronlauge auf 7,5 gehalten. Wenn keine Natronlauge mehr verbraucht wird (nach ca. 20 Min.), werden 100 ml Wasser zugegeben. Das Tetrahydrofuran wird abgezogen, die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert und unter Eisbadkühlung mit 0,1 N Salzsäure auf pH 1,8 gebracht. Es wird viermal mit Essigester extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 17,0 g der freien Säure. Diese wird in 50 ml Methanol gelöst und mit 30 ml einer 1 m Natriumcaprylatlösung versetzt und in 300 ml Äther mit 5 % Methanolanteil gegossen, wobei das Na-SaIz ausfällt (10,3 g, 78,5 %).

IR (KBr): 1760, 1700, 1660, 1595, 1515 cm"¹.

NMR (CD₃OD): m 7.4 (11H), s 5.67(1H), AB 5.50 (2H),

s 4,2O (1H), m um 3.75 (2H), m um 2.95 (2H), s 1.58 (3H), s 1.51 (3H) ppm (/ )

7) Natrium-7-f D-o£ -/_ (3-benzyliden-2-pyrrolidinon-1-yl) -carbonylaminoT'-phenylacetamidoJ' -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat

8,8 g (19,5 mMol) Cephaloglycin-Dihydrat und 3,5 g (21,7 mMol) 3-Benzyliden-1-chlorcarbonyl-2-pyrrolidinon werden wie in Beispiel 6) umgesetzt. Die beim Ansäuern ausfallende freie Säure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Exsiccator über P₂°5 getrocknet, in Methanol gelöst und wie in 6) zum Natriumsalz umgesetzt. Ausbeute: 1,5 g (11,0 %) Na-SaIz.

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IR (KBr): 3420, 1755, 1660, 1600 cm ¹

8) Natrium-6- {D-oC^-/~(3-Z'4-Chlor7-benzyliden-2-pvrrolidinon- ^-yl)-carbonylaminQ7-phenylacetamido]- -penicillanat

13,1 g (32,4 mMol) Ampicillin-Trihydrafund 5,9 g (21,9mMol) 3-(4-Chlorbenzyliden)-1-chlorcarbonyl-2-pyrrolidinon werden v/ie in Beispiel 6) umgesetzt. Ausbeute: 8,0 g (60,5 %)

IR (KBr): 3400, 1760, 1700, 1660, 1600 cm"¹. NMR (CD₃OD) : ir 7.45 (4+1H), s 5.68 (1H), AB 5.50 (2H), s 4.20 (1H), m um 3.8 (2H), m um 3.0 (2H),

s 1.60 (3H), s 1.50 (3H) ppm (J" )

9) Natrium-7- £D-oC-/r(3-Z'4~Chlor7-benzyliden-2--pyrrolidinon-1-yl) -carbonylamino^-pheny!acetamidoJ· -3-acetoxymethylceph-3-em-4-carboxylat

11,5 g (26,3 mMol) Cephaloglycin-Dihydrat und 9,6 g (26,3 mllol) 3- (4-Chlorbenzyliden) -1-chlorcarbonyl-2-pyrrolidinon werden wie in Beispiel 7) umgesetzt. Ausbeute: 3,6 g (21,0 %) .
IR (KBr): 3420, 3280, 1760, 1700, 1660, 1640, 1590 cm"¹.

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10) Natrium-6- L D- '^C-L (3-Z5-methylfurfuryliden,7-2-pyrrolidinon 1-yl)-carbonylamino7~phenylacetamido3· -penicillanat

9,2 g (22,8 mMol) Ampicillin-Trihydrat und 5,3 g (13,8 mMol) 3- (5-Methyl furfuryliden)-1-chlorcarbonyl-2-pyrrolidinon werden wie in Beispiel 6) umgesetzt. Ausbeute: 0,6 g (7,7 %) .
IR (KBr): 3400, 1765, 1640, 1560 cm"¹.

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Claims

Patentansprüche

1. ß-Lactamantibiotica der Formel (I)

_Λι O R

N-CO-NH-CH-CO-NH-C CH Y (I)

· B

in welcher

Ά, A¹ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl; Aryl oder die R..-X¹-Gruppe steht, in welcher X' die -CO-Gruppe oder die -SC^-Gruppe bedeutet und R₁ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl., Thienyl, Furyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Pyrrolidyl oder Piperi-

dyl bedeutet und wobei R₁ weiterhin Alkoxy bedeuten kann, falls X¹ für die -CO-Gruppe steht;

R H, OCH₃,

B für Phenyl, Methylphenyl, Chlorphenyl, Hydroxy- -15 phenyl, Furyl oder den Rest f| |1 steht; und

X für S, O, SO, SO₂ oder -CH₃- steht; und

für die Gruppen

\/^CH3 ?^H2

>C und C-CH₂-T steht,

-CH CH₃ ^C"

COOH COOH

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809 84 2/000

in welchen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxylgruppe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und

T Wasserstoff, Alkyl-CO-O--, Pyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht;

und die bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

2- 6- ■^D-.j?6-/T3-Benzyliden-2-pyrrolidinon-1-yl)-carbonyl amino_7-phenylacetamido J -penicillansäure.

.3. 7- ^D-o£-^"(3-Benzyliden-2-pyrrolidinon-1-yl) -carbonylaminq7-amido7-phenylacetamido_£ -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.

4. 6-^D-0C-/"(3-2f-Chlor7-benzyliden-2-pyrrolidinon-1-yl)-carbonylamino_7-phenylacetamido 2 -penicillansäure.

5. 7- £D-(X-/T(3-Z3-Chlor7-benzyliden-2-pyrrolidinon-1-yl) carbonylamino_7-phenylacetamido ^ -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.

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6 . 6- i_D-<£-f( 3-/5- Methy If urf uryliden7-2-pyrrolidinon-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido/ -penicillansäure.

7. Die nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Ansprüche 2 bis 6.

8. Die Natriumsalze der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 6.

9. Verfahren zur Herstellung von Lactamantibiotica der Formel (I)

O R ν y-^r^ ^-CO-NH-CH-CO-NH-C CH

in welcher

A, A¹ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl; Aryl oder die R^-X-Gruppe steht, in welcher X' die -CO-Gruppe oder die -SO^-Gruppe bedeutet und R₁ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Thienly, Furyl, Amino, Monoalkylamino,Dialkylamino, Pyrrolidyl oder Piperidyl bedeutet und wobei R₁ weiterhin Alkoxy bedeuten kann, falls X¹für die -CO-Gruppe steht;
R H, OCH,,
B für Phenyl, Methylphenyl, Chlorphenyl, Hydroxyphenyl, Furyl oder den Rest f^^N steht; und

i !

X für S, 0, SO, SO₂ oder -CH₂- steht; und Y für die Gruppen

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2858905

.CH₃ ?^H2

^NC^ ' und . ^C-CH,-! steht, Lh ^{J έ}°^0Η

in welchen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxylgruppe trägt, an das' Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und

T Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Pyridinium, Arainopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe S-IIet bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht;

und die bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, und deren nichttoxischer, pharmazeutisch verträglicher Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (II)

H₂N-CH-CO-NH-

(II)

mit Verbindungen der Formel (III)

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δ*

A¹

13

J-CO-W (III)

in welcher

A , A¹ die oben angegebene Bedeutung hat und W für Halogen, Azid oder eine andere nukleofuge Abgangsgruppe steht,

in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säurebindemittels bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa +5O°e umsetzt und die erhaltenen ß-Lactam-Antibiotica gegebenenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträgliehen Salze überführt oder aus den erhaltenen Salzen gewünschtenfalls die freien Säuren herstellt.

10. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem ß-Laetam-Antibioticum gemäß der Ansprüche ' 1 bis 8.

11. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Lactam-Antibiotica gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 mit inerten, -nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

12. Verfahren zur Verhütung oder Behandlung von bakteriellen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man im Bedarfsfalle ß-Lactam-Antibiotica gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 Menschen oder Tieren appliziert.

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13. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis zur Beschleunigung des Wachstums und zur Förderung der Futterausnutzung bei Tieren.

14. Tierfutter und Prämix, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 8.

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