DE2722705A1 - Androsta-4.15-dien-3-one und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Androsta-4.15-dien-3-one und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2722705A1
DE2722705A1 DE19772722705 DE2722705A DE2722705A1 DE 2722705 A1 DE2722705 A1 DE 2722705A1 DE 19772722705 DE19772722705 DE 19772722705 DE 2722705 A DE2722705 A DE 2722705A DE 2722705 A1 DE2722705 A1 DE 2722705A1
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Ulrich Dr Kerb
Wolfgang Dr Losert
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Description

  • Androsta-4.15-dien-3-one und Verfahren zu ihrer Herstel.lung Die Erfindung betrifft neue Androsta-4.15-dien-3-one der allgemeinen Formel I worin R2 für Wasserstoff oder einen organischen Säurerest, R3 für Methyl oder Äthyl, R4 für Wasserstoff oder Methyl und für und mit R1 in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes stehen.
  • Als organische Säurereste R2 kommen alle solche infrage, die sich von physiologisch verträglichen Säuren ableiten.
  • Insbesondere sind solche bevorzugt, die sich von Alkanoylsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2-8 Kohlenstoffatomen, ableiten, z.B. monobaswsche Alkanoylsäuren wie die Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, a-Äthylbutter-, Pivalin-, Valerian-, Isovalerian-, a-Äthylvalerian-, Trimethylessig-, 2-Methylbutter-, 3-Äthylbutter-, Capron-, Triäthylessig-, Önanth- oder Caprylsäure, oder acyclische Säuren, vorzugsweise cycloaliphatische Säuren wie die Cyclopropylidenessig-, Cyclobutylcarbon-, Cyclopentylcarbon-, Cyclopentylessig-, ß-Cyclopentylpropion-, Cyclohexylcarbon-oder Cyclohexylessigsäure oder auch carbocyclische Aryl- oder Aralkylsäuren wie die Benzoe-, 2-, 3- oder 4-Methylbenzoesäure.
  • Da der chemische Charakter des Säurerestes R2 für die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht kritisch ist, solange der Säurerest nicht toxisch wirkt und die entsprechende Säure mit der primären Hydroxygruppe einen Ester bildet, sind auch andere aliphatische und aromatische unsubstituierte und substitui rte, mono-, di- und polybasische Carbonsäuren, gesättigte und ungesättigte aliphatische, araliphatische und aromatische Carbonsäuren mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geeignet.
  • Genannt seien beispielsweise die Undecyl-, Dodecan-, Tetradecan-, Hexadecan-, Octadecan-, Palmitin-, Stearin--und R-Cyclohexylpropionsäure, 2.3-, 2.4-, 2.6-, 3.4- und 3.5-Dimethylbenzoe-, Äthylbenzoe, Naphthoe-, 3-Methyl-anaphthoe-, B-Phenylpropion-, Diphenylessig- und a-Naphthylessigsäure oder zweibasische Alkanoylsäuren wie z.B. Oxal-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Malon-, Glutar-, a-Methylglutar-, ß-Methylglutar-, ßß-Dimethylglutar-, Adipin-, Pimelin- und Sebacinsäure, zweibasische aromatische Säuren, wie solche, die innere Anhydride bilden können, wie die Phthalsäure, Carbaminsäuren wie die Carbamin-, Phenylcarbamin-, n-Butylcarbamin-, Dimethylcarbamin-, Diäthylcarbamin- und Allophansäure oder heterocyclische Säuren wie die ß-Furylcarbon-, Pyrrolcarbon-, ß-Pyrrolidinopropion-, N-Methylpyrrolidino-2-carbon- und Pyrrol-2-carbonsäure oder Sulfonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatomen, wie Alkansulfonsäuren, beispielsweise Methan- und Äthansulfonsäure, und Arylsulfonsäuren, beispielsweise Benzol- und p-Toluolsulfonsäure.
  • Die erfindungsgemäßen Säurereste können auch mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein.
  • Genannt seien als Substituenten beispielsweise folgende Reste: Hydroxy, Halo, Alkoxy, Acyloxy, Sulfonyloxy, knido, Sulfato, Nitro, Mercapto und Cyano, wie z.B. Reste der Glykol-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Malein-, Glycerin-, Mannon-, Glucon-und Salicylsäure oder Reste von Aminosäuren wie Glycin, Aminopropion-, Diglykolamino- und Triglykolaminosäure, Methylglycin, Dimethylglycin, Diäthylglycin, p-Aminosalicyl-, p-Aminobenzoe-, Äthylmercaptoessig-, Benzylinercaptoessig Chioressig-, Fluoressig-, Trichloroessig-, Trifluoroessig-, Thioglycol-, m-Nitrobenzoe-, 2. 3.4-Trimethoxybenzoe-, Phenoxyessig- und a-Naphthyloxyessigsäure.
  • Insbesondere geeignet sind vor allem die zweibasischen gesättigten und ungesättigten Carbonsäuren.
  • Die Salze leiten sich von den entsprechenden Hemiacylaten dieser zweibasischen Säuren ab. Als Kationen kommen insbesondere die Alkalimetalle Natrium und Kalium sowie AmnioniM infrage. Geeignet sind aber auch die zweiwertigen Erdalkalimetalle wie Calcium, wobei auf ein Moläquivalent Calcium dann 2 Noläquivalente Hemiacylat kommen.
  • Niedere Alkylreste R1 sind solche mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Athyl, Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl und n-Pentyl.
  • Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besiten pharmakologisch wertvolle Eigenschaften.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind u.a. Diuretika vom Typ der Aldosteron-Antagonisten, d.h., sie kehren die Wirkung von Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kaliumausscheidung um. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich im Testmodell von Hollmann (G. Hollmann et. al., Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247(1964)419; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolacton, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966) als dem bekannten Kalium Canrenoat in ihrer Wirkung überraschenderweise überlegen.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R2 für Wasserstoff oder einen organischen Säurerest, R3 für Methyl oder Äthyl, R4 für Wasserstoff oder Methyl und für und mit R1 in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes stehen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise #4.6.15-ungesättigte 3-Kato-androstatrienspirolactone der allgemeinen Formel II worin R und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, 3 mit Lithiumaluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel behandelt, wobei die 3-Ketogruppe zuvor mit einer Schutzgruppe versehen wird, und falls -A-B- für die Gruppierung -CH2-CH ... S-CO-R1 steht, in an sich bekannter Weise mit einer Thioalkansäure.in einem protischen organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers Umsetzt oder falls -A-B- für die Gruppierung steht, in an sich bekannter Weise mit Dimethyl sulfoxoniummethylid in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel methyleniert und falls R2 für einen Säurerest steht, in an sich bekannter Weise unter Zusatz eines Veresterungskatalysators verestert, gegebenenfalls den erhaltenen Ester partiell verseift und gewünschtenfalls mit der letztlich gewünschten Säure verestert und gegebenenfalls in sein Salz überführt.
  • Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahren für den Fall, daß R2 den Rest einer zweibasischen Säure darstellt, besteht darin, daß das Hemiacylat in das Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt wird.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemaßenVerbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen die Gruppierung -A-B- für eine Doppelbindung steht, wird das Spirolacton der allgemoinon Formel II zweckmäßigerweise intermediär in 3-Stellung mit einer Schutzgruppe versehen. Gut geeignet ist die Ketalisierung mit Äthylenglykol.
  • Hierzu löst man das #4.6.15-3-Ketosteroid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid und läßt das Äthylenglykol und o-Aaeisensäuretriäthylester in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, zweckmäßigerweise unter leichtem Erwärmen auf oberhalb Raumtemperatur reagieren.
  • Das so erhaltene #4.6.15-3.3-Äthylendioxysteroid wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, gelöst und zweckmäßigerweise unter Kühlung mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt, wobei die Temperatur nicht über Raumtemperatur steigen sollte.
  • Bei der sauren Aufarbeitung wird die Schutzgruppe abgespalten.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in 7a-Stellung die Gruppierung -S-CO-R1 mit R1 in der oben angegebenen Bedeutung enthalten, löst man das ' 5-steroid der allgemeinen Formel I in einem das protischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch davon, gibt eine Thioalkansäure der allgemeinen Formel HS-COR1 hinzu, wobei R1 die oben angegebene Bedeutung hat, und erwärmt das Reaktionsgemisch auf Temperaturen oberhalb Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel bzw. Gemische davon sind Methanol, Aceton und Tetrahydrofuran. Gegebenenfalls verwendete Lösungsvermittler wie Diisopropyläther, Benzol und Heptan stören den Reaktionsverlauf nicht.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in 6.7-Stellung eine Methylengruppierung aufweisen, wird das A4' 6.15-Steroid der allgemeinen Formel I zweckmäßigerweise mit Dimethylsulfoxoniummethylid methyleniert.
  • Hierzu wird das t4-6-15-Steroid unter Schutzgasatmosphäre wie Stickstoff oder Argon langsam entweder zu einer Suspension von Trimethylsulfxoniumjodid mit Natriumhydrid in einem Mineralöl und Dimethylsulfoxid oder zu einer Lösung von Trimethylsulfoxoniumjodid und Natriumhydroxid in Dimethylsulfoxid zugegeben. Die Reaktion ist bei 20 - 40 OC nach 10 - 30 Stunden beendet. Das Reaktionsprodukt wird extrahiert und die 6ß.7ß-Methylenverbindung wird von der gleichzeitig entstandenen 6a. 7a-Nethylenverbindung abgetrennt.
  • Die Veresterung der primären Hydroxygruppe bzw. der Hydroxypropylgruppe erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Eine geeignete Methode ist beispielsweise die Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid in Gegenwart eines tertiären Amins, wie zum Beispiel Pyridin, Collidin, Triäthylamin oder 4-Dimethylamino-pyridin, bei Raumtemperatur oder darüber.
  • Die Hydroxygruppe kann auch mit dem Säureanhydrid unter Verwendung einer starken Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder mit der entsprechenden Säure und Trifluoressigsäureanhydrid oder unter Verwendung eines Schwermetallsalzes der entsprechenden Säure, wie z.B. Bleiacetat in in Gegenwart des entsprechenden Säureanhydrids, wie Essigsäureanhydrid, verestert werden.
  • Eine Verseifung wird zweckmäßigerweise unter milden Bedingungen, wie mit methanolischer Kalilauge in der Kälte ausgeführt.
  • Es ist aber auch möglich, neben der Einführung der 7-Acylthiogruppe gleichzeitig die primäre Hydroxygruppe zu verestern. Hierzu führt man die Umsetzung mit der gewünschten Thiosäure in der Warme durch, ohne ein weiteres Lösungsmittel zu verwenden.
  • Falls die primäre Hydroxygruppe mit einer zweibasischen Säure verestert wurde, kann das Hemiacylat in das gewünschte Alkalisalz durch Umsetzung beispielsweise mit einer methanolischen Kalium- oder Natriummethylat-Lösung erreicht werden. Zur Herstellung des Ammoniumsalzes verwendet man zweckmäßigerweise eine Lösung von Ammoniak in Methanol.
  • Die erfindungsgemäßen Reaktionsprodukte werden nach an sich bekannten Methoden wie Fällung, Filtration oder Extraktion abgetrennt und beispielsweise durch Chromatographie und/oder Umkristallisation gereinigt.
  • Das Ausgangsmaterial 3-Oxo-4.6.15-androstatrien-D17-(n-1')-spiro-5'2perhydrofuran-2'-on kann wie folgt hergestellt werden: 20,0 g 3ß-Hydroxy-5.15-androstadien-17-on werden in 280 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 4,34 g frisch gepreßtem Lithium versetzt. Dann werden unter Eiskühlung 36 ml l-Brom-3-dimethoxypropan innerhalb 30 Minuten zugetropft. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Eisbadtemperatur wird vom nicht umgesetzten Lithium abfiltriert und das Filtrat in Eiswasser eingerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen.
  • Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 19,9 g 17a-(3'-Dimethoxypropyl)-5.15-androstadien-3ß.17ß-diol als Öl erhalten.
  • 19,9 g 17a-(3'-Dimethoxrpropyl)-5.15-androstadien-3ß.17ßdiol werden in 500 ml Aceton unter Eiskühlung mit 1,0 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 15 Minuten unter Kühlung nachgerührt. Es wird dann in natriumhydrogencarbonathaltiges Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen pferden 19,2 g rohes 3ß-llydroxy-5.15-androstadien-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'#-methyläther als 01 erhalten.
  • 19,2 g 3ß-Hydroxy-5.15-androstadien-[17(ß-1')-spiro-5']-perhydrofuran-2'#-methyläther werden in 394 ml absolutem Toluol und 39,4 ml Cyclohexanon mit 3,94 g Aluminiumisopropylat in 40 ml absolute Toluol versetzt und 45 Minuten unter langsamem Abdestillieren erhitzt. Es wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 17,5 g 3-Oxo-4.15-androstadien-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'#-methyläther als 01 erhalten.
  • 239 = 16200.
  • 17,5 g 3-Oxo-4.15-androstadien-[17(ß-1')-spiro-5']perhydro furan-2'#-methyläther werden in 350 ml Aceton unter Eiskühlung mit 35 ml Chromschwefelsäure (hergestellt aus 267 g CrO3, 400 mi Wasser und 230 ml konzentrierter Schwefelsäure, mit Wasser zu 1 Liter aufgefüllt) versetzt und 30 Minuten unter Eisbadkiihlung nachgerührt. Dann wird in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen, Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 11,8 g 3-Oxo-4.15-androstadien-[17(ß-1')-spiro-5']perhydro furan-2'-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 189,5-191,5 °C.
  • W:E240 = 17 300.
  • 10,0 g 3-Oxo-4.15-androstadien-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on werden in 100 ml absolutem Dioxan mit 10 ml Orthoameisensäuretriäthylester und 10 ml Dioxan/konzentrierter Schwefelsäure (hergestellt aus 13,5 ml absolutem Dioxan und 0,48 ml konzentrierter Schwefelsäure) versetzt. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt, mit 2 ml Pyridin versetzt und mit Äther verdünnt. Die Atherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit pyridinhaltigem ethanol verrieben, die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt. Es werden 8,9 g 3-Äthoxy-3.5.15-androstatrien-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on vom Schmelzpunkt 153,5-159 °C erhalten.
  • UV: E240 = 19 800.
  • 8,9 g 3-Äthoxy-3.5.15-androstatrien-[17(ß-1')-spiro-5']per hydrofuran-21-on werden in 201 nil Aceton gelöst, im Eisbad abgekühlt, mit 1,38 ml Pyridin, 6,36 g Natriumacetat und 63,6 ml Wasser : rsetzt. Dann gibt man 4,72 g N-Bromsuccinimid zu und tropft über 15 Minuten 6,36 ml Essigsäure zu, Es wird 45 Minuten unter Eiskühlung nachgerührt, mit Äther verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 10,35 g 6ß-Brom-3-oxo-4.15-androstadien-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on als Öl erhalten.
  • UV:#245 = 12700.
  • 10,35 g 6ß-Brom-3-oxo-4.15-androstadien-[17(ß-1')-spiro-51jperhydrofuran-21-on werden in 103,5 ml Dimethylformamid mit 4,67 LithiumcarSonat und 5,37 g Lithiumbromid 18 Stunden bei 100 OC gerührt. Dann wird in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther/Aceton werden 6,5 g 3-Oxo-4.6.15-androstatrien-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on vom Schmelzpunkt 182,5-184,5 OC erhalten.
  • UV:#284 = 27 100.
  • Die pharmakologisch wirksamen, erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu Arzneimitteln, insbesondere zur oralen Applikation, verwendet werden.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung liegt beim Menschen bei 20 - 500 mg/Tag.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
  • Beispiel 1 12,0 g 3-Oxo-4.6.15-androstatrien-[17(ß-1')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on werden in 60 ml Methylenchlorid mit 36 ml Äthylenglykol, 24 ml o-Ameisensäuretriäthylester und 120 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 75 Minuten bei 50 °C gerührt.
  • Die Reaktionslösung wird dann mit 3 ml Pyridin versetzt, mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es werden 13,5 g rohes 3.3-Äthylendioxy-4.6.15-androstatrien-[17(ß-1')-spiro-5'] perhydrofuran-2'-on erhalten.
  • 13,5 g 3.3-Äthylendioxy-4.6.15-androstatrien-t17(ß-l')-spiro 5'2perhydrofuran-2'-on werden in 650 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, im Eisbad abgekühlt, unter Rühren mit 2,9 g Lithiumalanat versetzt und 30 Minuten unter weiterer Kühlung nachgerührt. Das überschüssige Reagenz wird dann mit Wasser zersetzt, die Reaktionslösung mit Methylenchlorid verdünnt, mit 2n Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 5,1 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6.15-androstatrien-3-on erhalten.
  • UV:£8 = 25.200 Beispiel 2 420 ms 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6.15-androstatrien-3-on werden in 8,4 ml Methanol und 1,68 ml Wasser mit 0,84 ml Thioessigsäure 17 Stunden bei 50 OC gerührt. Es wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Nach Umkristallisation aus Dilsopropyl äther/Aceton werden 320 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-4.15-androstadien-3-on vom Schmelzpunkt 138.5-140 OC erhalten.
  • UV:#238 = 18.200 Beispiel 3 150 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.15-androstadien-3-on werden in 0,5 ml Pyridin mit 0,3 ml Acetanhydrid 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
  • Der Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 115 mg 17a-(3-Acetoxypropyl)-7aacetylthio-17ß-hydroxy-4.15-androstadien-3-on erhalten.
  • W :£238 = 17.800 Beispiel 4 500 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6.15-androstatrien-3-on werden in 10 ml Methanol und 2 ml Wasser mit 1 ml Thiopropionsäure 17 Stunden bei 50 OC gerührt. Es wird dann wie im Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Nach Aufreinigung über präparative Schichtchromatographie werden 410 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-7α-propionylthio-4.15-androsta dien-3-on erhalten.
  • UV:#238 = 17600 Beispiel 5 1,0 g 17ß-Hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-4.6.15-androstatrien-3-on werden in 10 ml Pyridin mit 1 g Bernsteinsäureanhydrid 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert.
  • Es werden 850 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-4.6.15-androstatrien-3-on erhalten.
  • W:t285 = 24.500 600 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-4.6.15-androstatrien-3-on werden in 40 ml absolutem Methanol mit einer ca O,ln methanolischen Ammoniaklösung bis zw.
  • Äquivalenzpunkt versetzt. Die Reaktionslösung wird dann im Vakuum weitgehend eingeengt und im eiskaltem absolutem Äther ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit absolutem Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 350 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-4.6.15-androsta trien-3-on als Ammoniumsalz erhalten.
  • UV:E285 = 24 600.
  • Beispiel 6 2,1 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 40 ml Dimethylsulfoxid mit 390 mg 55 zeiger Natriumhydrid-Ölsuspension 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung werden unter Stickstoff 1,5 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6.15-androstatrien-3-on gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch mehrmalige präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 350 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-6ß.7ß-methylen-4.15-androstadien-3-on erhalten.
  • UV:#266 = 18000.

Claims (4)

  1. Patentansprüche Verfahren zur Herstellung von Androsta-4.15-dien-3-onen der allgemeinen Formel I worin R2 für Wasserstoff oder einen organischen Säurerest, R3 für Methyl oder Äthyl, R4 für Wasserstoff oder Methyl und für und mit R1 in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes stehen dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise A4 15-ungesättiste 3-Keto-androstatrienspirolactone der allgemeinen Formel II worin R3 und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Lithiumaluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel behandelt, wobei die 3-Ketogruppe zuvor mit einer Schutzgruppe versehen wird, und falls -A-B- für die Gruppierung -CH2-CH--- S-CO-R1 steht, in an sich bekannter Weise mit einer Thioalkansäure in einem protischen organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon gegebenenfalls in Geganwart eines Lösungsvermittlers umsetzt oder falls -A-B- für die Gruppierung steht, in an sich bekannter Weise mit Dimethyl sulfoxoniummethylid in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel methyleniert und falls R2 für einen Säurerest steht, in an sich bekannter Weise unter Zusatz eines Veresterungskatalysators verestert, gegebenenfalls den erhaltenen Ester partiell verseift und gewünschtenfalls mit der letztlich gewünschten Säure verestert und gegebenenfalls in sein Salz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß falls R2 den Rest einer zweibasischen Säure darstellt, das Hemiacylat in das Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt wird.
  3. 3. Androsta-4.15-dien-3-one der allgemeinen Formel I worin R2 für Wasserstoff oder einen organischen Säurerest, R3 für Methyl oder Äthyl, R4 für Wasserstoff oder Methyl und für und mit R1 in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes stehen.
  4. 4. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6.15-androstatrien-3-on 5. 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.15-androstadien- 3-on 6. 17«v(3-Acetoxypropyl)-7a-acetylthic-17ß-hydroxy-4.15-androstadien-3-on 7. 7a-Propionylthio-17ß-hydroxy-17«-(3-hydroxypropyl)-i.15-androstadien-3-on 8. 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-4.6.15-androsta tien-3-an 9. Ammoniumsalz des 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxysuccinyloxypropyl) 4.6.15-androstatrien-3-ons 10. 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-6ß.7ß-methylen-4.15-andro stadien-3-on 11. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3 - 10
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