DE2720199C3 - 5,6-Didesoxy-neamin und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

Description

A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) CH,NHR' NUR¹

R^JO

..η

in der R¹ eine übliche Aminoschutzgruppe und R² eine übliche Hydroxyschuizgruppe darstellen, hydriert, und

B) aus der itt Verfahrensstufe A) erhaltenen Verbindung die .Schutzgruppen abspaltet.

Erfindungsgemäß wurde nun 5,6-Didesaxyneamin hergestellt in Erwartung, daß diese 5,6-Didesoxy-Verbindungen eine gesteigerte Wirksamkeit gegen Antibtotika-resistente Mikroorganismen haben würde. Die -, Ergebnisse zeigten, daß 5,6-Pidesojcyneamin eine unerwartet hohe Aktivität gegen verschiedene Antibiotika-resistente Mikroorganismen besitzt

Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, 5,6-Didesoxyneamin zur Verfugung zu stellen, welches antimikron) bielle Aktivität besitzt.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren für die Herstellung von 5,6-DidesoxyneaTiin zur Verfügung zu stellen.

Das Verfahren zur Herstellung von 5,6-Didesoxyneamin wird nachfolgend in der Reihenfolge der Reak tionsschritte beschrieben.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (U)

CII,NII,

NII,

NH,

l^Ni-/

HO

(I)

NH,

Das Verfahren zur Herstellung von 5,6-Didesoxyncamin umfaßt die Hydrierung einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (II):

C¹H, NHR

Io

NUR¹

i NHR¹

IM)

R-O

NUR¹

Die Erfindung betrifft 5,6-Didesoxyneamin, welches antimikrobielle Eigenschaften aufweist, und ein Verfahren zu dessen Herstellung.

5,b-Didesoxyneamin wird durch die Formel (I) dargestellt:

worin R¹ eine .Schutzgruppe für eine Aniinogriippe und R² eine Schutzgruppe für eine hydroxylgruppe d.ir stellen, sowie die Abspaltung der Schutzgruppen.

Es wurden ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt zur Synthese von Antibiotika, welche gegen Anti biolika-resistente Mikroorganismen wirksam sind, insbesondere Aminocyclitol-Dcrivate.

)',·*'■ Didesoxyneamin ist gegen verschiedene Antibiotika-resistenle Mikroorganismen wirksam (). Antibiotics, 24, 711-712 (197I)).

Ferner wurden 5-Desoxyneamin und β Dcsoxyne ,itnin vorgeschlagen (japanische l'.ilcnijnnieldiing Nr. I M 222/75, korrcspondii-rctul mil der US-Paleni Anmeldung Serial Nr. 7 SO 196, angemeldet am /.Oktober 19/6), wobei man erwartete, daß diese Verbindungen antimikrobielle Aktivitäten gegen Anti hiolika resistentc Mikroorganismen .iiifweisen würden, ähnlich wie )',4'-[)idt'soxYMe.imin.

CIKNHR¹ NUR¹ .J() KNIIR'

J>? o ^ ^(II)

NUR¹

worin R¹ eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe und R² eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe darstellen, wird hydriert.

-Spezifische Beispiele für geeignete Ausgangsverbindungen der Formel (II) weisen die folgenden Gruppen auf:

R¹: eine Alkoxycarbonyl-Griippc, insbesondere eine Alkoxycarbonyl-Gruppe mit I—\ Kohlenstoffatomen in der Alkoxy Komponente, wie z. B. eine Melhoxycarbonyl-, eine Athoxycarbonyl-, eine Propoxycarbonyl, eine Isopropoxycarbonyl- und eine Butoxycarbonyl-Gruppe; eine Aryloxycarbonyl-Gruppe, wie z. B. eine Phcnoxycarbonyl- und eine p-Nitrophcnoxycarbonyl-Gruppe-, und eine Aralkoxycarbonyl-Gruppe, wie z. B. eine Ucnzyloxycarbonyl-Gruppe, eine p-Methoxybcnzyloxycarbonyl-Gruppc, eine p-Athoxybcnzyloxycarbonyl-Gruppe, eine p-Chlorobenzyloxycarbonyl-Gruppe und eine p-Nitrobenzyloxycarbonyl-Gruppc.

R²: eine Acyl-Grtippc, wie z. B. eine Acetyl-, Propionyl· und Butyryl-Gruppe, eine Aroyl-Gruppe, wie z. B. eine Benzoyl-, p-Chlorbenzoyt- und p-Niiro bcn/oyl-Gruppc; eine R'-CH(OR') Gruppe oder eine R'-C(R")(OR'")-Gruppe, wobei R'. It" und It'", die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Kohlcnwasserstoffkcllc darstellen, oder R' und R" zusammen einen Kohlenwasserstoff ring bilden, wie z. LV einen 2-Teirahydropyranyl-Iting oder einen l-Melhoxy-l-cyclohexyl-Iting; eine Alkoxycarbonyl-Gruppc, wie /. B. eine Athoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- und t-Amyloxycarbonyl-Gruppe; und eine Aralkoxycarbonyl-Gruppe, wie z. B. nine Benzyloxycarbonyl-, p-Mclhnxybenzyloxycarbnnyl-, p-Älhoxybcn/yloxycarbonyl- und p-Chlorbenzyloxycarbonyl-Gruppc.

Die Umsetzung wird durchgeführt durch Auflösen der Aiisgangsvcrbindiing der Formel (II) in Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, /. B. in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 20 Ciew.°/o, wobei Wasserslnffgas in die Lösung in Gegenwart eines

Katalysators, wie Raney-Niekel, Palladium-Kohlenstoff, Platinoxid, Kobalt, Rhodiumkamplexe, ösen, Kupfer, eingeleitet wird. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20⁰C bis etwa 130° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur (etwa 20—30°C) bis etwa lOO'C, unter Normaldruck oder unter einem Druck von etwa 2 bis etwa 50 kg/cm-', durchgeführt Die Beendigung der Reaktion kann durch dünnschichtchromatografische Untersuchungen kontrolliert werden. Die Umsetzung ist im allgemeinen nach 1 bis 72 Stunden abgeschlossen.

Die Schutzgruppen der auf diese Weise erhaltenen Didesoxyverbindung werden durch Hydrolyde entfernt, vorzugsweise bei 15°C bis I2O"C, am besten bei 60°C bis 100⁰C, wobei die Didesoxyverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus Wasser und einem wasserlöslichen Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol, Aceton, Dinxan und ähnliche) vorliegt, in Gegenwart eines Katalysators, wie einer Säure, /.. B. Salzsäure, Schwefelsäure, oder einer Base,

z, B, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxyd, Natriumalkoxyde, Kaliumalkoxyde, Ammoniak, Hydrazin, wobei 5,6-Didesoxyneamin erhalten wird. Geeignete Reaktionszeiten fflr diesen Schritt liegen im Bereich von etwa I bis 24 Stunden, Die Beendigung der Reaktion kann durch Dannschichtchromatographie verfolgt werden.

Die erhaltene Verbindung kann isoliert und mit Hilfe der Säulenchromatographie unter Verwendung ^ines schwach-sauren Jonenaustausehharzes gereinigt werden.

Die Ergebnisse der Versuche zur antimikrobiellen Aktivität, die mit 5,6-Didesoxyneamin durchgeführt wurden und die die unerwarteten Effekte zeigen, sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengefaßt. Die hemmende Wirkung gegen die aufgeführten Mikroorganismen wurde bei verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen unter Verwendung der Papier-Disk-Methode bestimmt. Die Zahlenwerte geben den Durchmesser der Inhibierungszone in mm an.

Tabelle I

Antimikrobielle Aktivität von 5.6-Didesoxyncamin

(Papier-Disk-Methode; die Werte geben den Durchmesser der Inhibierungszone (in mm) an)

Konzentration	Slamiii	E. coli	Ii. coli	S. aurcus	S. epidcr-	Mycobac	Kleb, pneum.
	B. subiilis	K 12	ML-I629	65J8P	niidis 12228	607	7
		31,0	10,3	25,6	27,6	17,3	22,2
1000	3J.7	29,0	0	22,4	25,2	11,9	19,4
500	31.1	2-ϊΛ»	0	19,6	22,4	9,4	16,8
250	30,1	22.0	0	15,9	19.8	0	13,5
125	26,9	19,7	0	12,0	17,4	0	10,0
62,5	24,4	15,6	0	0	14,4	0	0
31,2	22.0	13,2	0	0	12,7	0	0
15,6	19,7	0	0	0	10,9	0	0
7,8	17,0	0	0	0	0	0	0
J.9	14,6	0	0	0	0	0	0
1,95	10,2

Tabelle 2

Antimikrobielle Aktivität von Neamin

(Papier-Disk-Methodc; die Werte geben den Durchmesser der Inhibierungszone (in mm) an)

Konzentration	Stamm	i;. coii	Ii. coli	S. aiireiis	S. epitler-	Mycobac.	Kleb, pneum.
	I). subiilis	K 12	M L-162')	65)8P	midis 122-28	607	7
(y/ml)		)-i,0	0	25.0	28,0	20,1	0
KKW	33,6	)l,0	0	21,1	24,6	D.5	0
500	30,3	28,8	0	18,3	22,0	0	0
250	29.)	2t.)	0	14,6	19,6	0	0
125	26,3	21,2	0	11.2	16,1	0	0
62,5	24,1	18,1	0	0	13.6	0	0
31,2	20,8	15.)	0	0	Π.4	0	0
15,6	18,3	11.6	0	0	0	0	0
7.8	15,2	0	0	0	0	0	0
3,9	ILI	0	0	0	0	0	0
1,95	0

Wie die Ergebnisse /eigen, besitzt 5,b-Didesoxyneamin gcni.il) der l^rfmdung .lnlimikrohidlc Aktivitä ten gegen GI(AM positive und (»KAM negative Mikroorganismen, die der Aktivität von Neamin überlegen sind. Insbesondere sind ill·' Miiuleslhemmkonientralionen von ">,b DidcsuxynL-.tmiit gegen I). subiilis. h.coli M I. I ()>'), S. epiiliiMiiilis 1122H, Mycohau. Mit und Kleb, pneum. 7, denen von Neamin überlegen.

Die Verbindungen, wie sie durch die Formel (II) dargestellt werden und crfiniliingsgemäß verwendet werden, stellen ebenfalls neue Verbindungen dar. Ein Beispiel für ein Verfahren /ur Herstellung derselben wird im experimentellen Feil angegeben.

Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend durch

ein Beispie! genauer beschrieben. Wenn nicht anders angegeben, so beziehen sich alle Teile, Prozentsätze, Verhältnisse auf das Gewicht,

Beispiel

(A) Herstellung von 3',4'-Di-O-acetyl-l,3,2\6'-tetra-N-äthaxycarbony|-5,6-didesaxyneamin

116 mg 3',4'-Di-O-acety|-5,6-didesoxy-5-en-l,3,2',6'-tetra-N-äthoxycarbonylneamin wurden in 20 ml Methanol in Gegenwart von 10 mg Platinoxid 15 Stunden lang unter Verwendung einer Paar-Apparatur (3,4 kg/cm³) reduziert Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat eingedampft Der Rückstand wurde in 10 ml Benzol gelöst und Hexan zugegeben, wobei 113 mgS'^'-Di-O-acetyl-U^'.e'-tetracarbonyl-5,6-didesoxyneamin in einer Ausbeute
97% erhalten wurden.

F: 61-94°C.

[<x]i +78,1° (C 23. Chloroform).

NMR-Spektrum: 122 (t, 12H, J = 7 Hz,
4 COOCH₂CHj),
1.98 (s. 3H₁OAc) und
2.01 (s, 3H, OAc).

Elementaranalyse für C₂SH₄₆N₄On:

Berechnet: C 50.75. H 7.00. N 8.45%;
gefunden: C 50.84. H 7.00, N 8.15%.

(B) Herstellung von 5,6-Didesoxyneamin

302 mg S'/T-Di-O-acetyl-U^'.e'-tctra-N-älhoxycarbonyl-5,6-didesoxyneamin, welches, wie in (1) beschrieben, erhalten wurde, wurde in 30 ml methanolischer Lösung von 3 g Bariumhydroxid unter Rückfluß für 10 Stunden hydrolisiert und das Produkt mittels eines schwach sauren Kationenaustauschers (NH₄ ⁴-Form) gereinigt, wobei 74 mg (56%) 5,6-Didesoxyneamin erhalten wurde.

F: 128-142° C.

[«]: +125° (C 2.0. Wasser).

Bei der Dünnschichtchromalographie des auf diese Weise erhaltenen Produktes in einem Lösungsmittelsystem aus 28% wäOrigcm Ammoniak : Butanol: Äthanol : Wasser (5:8:10:7, bezogen auf das Volumen) ergab sich ein einziger Fleck (Rf = O₁H).

(1) Herstellung von 3\4'-Di-O-acetyl-l,3,2',6'-telra-N-äthoxycarbonyl-5.6-di-mcsyl-neamin

710mg 3',4'-Di-O-aeetyl-l,3,2'.6'-tctra-N-äthoxycarbonylnCitTiin (hergestellt nach der von T. Suami, S. Nishiyama, Y. Ishikawa und S. Katsura, Carbohydrate Research. Band 53. Seite 239 (1977) beschriebenen Methode) wurden unter F-iskühlung in 4 ml Pyridin gelöst und 0,8 ml Mexylchlorid zugegeben, Pas Reaktionsgcnisch wurde bei Raumtemperatur 20 Std, lang geröhrt. Kaltes Wasser wurde zu dem Gemisch zugegeben, wodurch Kristalle ausgefällt wurden. Die ausgefällten Kristalle wurden filtriert und aus 2-Prnpanol umkristallisiert, wobei 560 mg (64%) 3',4'-Di-0-acotyll_t3,2',6'~tetra-N-äluox}Ciirbunyl-5,6-di-o-mesyI-neamin erhalten wurden.

F: 188-189°C.

[«]{,' +35,0° (C 0,92, Chloroform). .

NMR-Spektrum: ö 1.1-1,4 (m, 12H,
4COOCH₂CH)),
1,98 (s, 3H, OAc),
2.03 (s, 3H, OAc),
3.12 (s,3H, SOjCH)) und
3.25(5,3H₁SOjCHi).

Elemenlaranalyse für CmHkiI

-" Berechnet: C 42.34, H 5.92, N 6 SS, S 7.53%;
gefunden: C42J6. H 5.85. Nbil, S 7.48%.

(2) Herstellung von 3',4'-Di-O-acetyl-5,6-didesoxy-5-en-l,3,2',6'-tetra-N-äthoxyearbonyl-ncamin

505 mg 3',4'-Di-O-acetyl-l,3,2\6'-tetra-N älhoxvcarbonyI-5,6-di-mesyl-rieamin wurden wie unter (1) beschrieben hergestellt und zusammen mit 5,0 g Natriumiodid und 2,5 g Zinkpulver in IO ml Dimethylformamid

in bei 100'C 2,5 Std. lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mil 40 ml Chloroform verdünnt und dann fillriert. Das Filtrat wurde sukzessive mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, einer 20%igcn Lösung von Thioschwefelsäure und kaltem Wasser

i, gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde durch Evaporieren entfernt und der Rückstand mit Hilfe der Silicagel-Cliromatograpliic gereinigt, wodurch ein Rohprodukt erhallen wurde. Das Rohprodukt wurde ^;n 15 ml Benzol

jo gelöst und Hexan zugefügt, wobei 169 mg 3',4'-Di-O-acctyl-SA-didcsoxy-S-en-Ui'.e'-tctra-N-äthoxycar-'•onyl-ncamin als ein amorphes Pulver mil einer Ausbeute von 43% erhalten wurden.

F: 80-120"'C.

[λ]·· +159° (C 1,8. Chloroform).

NMR-Spektrum: Λ 1.23(1. Ι2Η, J = 7Ha

4COOCH₂CHi).

2.00 (s. 311. OAc).

2.02 (s. 3H, OAc) und

5.65 (s. 2H. H-5 und 6).

Elemenlaranalyse für C₂«l I₄₄N₄Oi₄:

Berechnete 50.90. 116.71, N 8.48%;
gefunden: C 51.05. 116.74. N 8.33%.

Claims (1)

1. 27 20 !99

   Patentansprüche;

   1,5,6-Didesoxyneaminr

   X Verfahren zur Herstellung von 5,6-Didesoxyneamin gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise