DE2719581A1 - Polyhydroxyphenylchromanone enthaltende arzneimittel - Google Patents

Polyhydroxyphenylchromanone enthaltende arzneimittel

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DE2719581A1
DE2719581A1 DE19772719581 DE2719581A DE2719581A1 DE 2719581 A1 DE2719581 A1 DE 2719581A1 DE 19772719581 DE19772719581 DE 19772719581 DE 2719581 A DE2719581 A DE 2719581A DE 2719581 A1 DE2719581 A1 DE 2719581A1
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polyhydroxyphenylchromanone
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Description

DR. BFRG DIFL-ING. ST/aPF DIPL-ING. SCHWABE DR. DR. 3ANDMAIR
PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 860245 ^ ' '
Anwaltsakte 28 053 f" * MA! 13"
INVERNI DELLA BEFFA S.P.A. MAILAND / ITALIEN
Polyhydroxyphenylchromanone enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Polyhydroxyphenylchromanone, die aus den Samen von Silybum marianum gewonnen werden können.
Es ist bekannt, daß Extrakte aus Samen von Silybum marianum auf Grund ihres Polyhydroxyphenylchromanongehaltes eine antihepatotoxische Wirkung besitzen (G. Hahn et al.: Arneimittel-Forschung - Drug Res. 18, 698-704, 1968) .
D/b 7 0 9 8 A 7 / 0 8 0 0
t (OtWi <>8 KJ 72 8 München 80. MaucrkirchcrsiralJe 45 Banken: Bayerische Vereinsbank München 453100
W043 Telegramme: BERGSTAPKPATF.NT München Hypo-Bank München 3890002624
"833 10 TELEX: 0524560 BtRG d Posischeck München 6534i-808
Zu diesen Polyhydroxyphenylchromanonen gehören beispielsweise Silybin (A.Pelter und R.Hansel: Tetrahedron Letters, 25, 2911-2916, 19 ); Silydianin (D.J.Abraham, H.Wagner et al.: Tetrahedron Letters 31, 2675-2678, 1970) und Silycristin (H.Wagner et al.: Tetrahedron Letters 22, 1895-1899, 1971).
Die aus Samen von Silybum marianum zu gewinnenden Polyhydroxyphenylchromanone sind jedoch im wässrigen Medium weitgehend unlöslich und ihre pharmazeutische Verwendung war deshalb auf orale Zubereitungen wie Suspensionen, Tabletten und Dragees begrenzt. Es wurde vorgeschlagen, die Polyhydroxyphenylchromanone in wasserlösliche Derivate, z.B. in Salze, umzuwandeln. Diese Derivate sind jedoch instabil und auch die Eigenschaften der ursprünglichen Polyhydroxyphenylchromanone werden durch die Umwandlung in Derivate häufig verändert.
Es wurde nunmehr ein Verfahren zur Umwandlung von Polyhydroxyphenylchromanonen aus Samen von Silybum marianum in eine sowohl stabile als auch in wässrigem Medium lösliche Form entwickelt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Produktes, das ein Polyhydroxyphenylchromanon aus Samen von Silybum marianum enthält. Bei diesem Verfahren wird eine Lösung hergestellt, die dieses Polyhydroxypheny lchromanon und Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 3000 bis 40 000 in einem Lösungsmittel aus Wasser und einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel enthält,
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wobei das Gewichtsverhältnis von Polyvinylpyrrolidon zu Polyhydroxyphenylchromanon 0,5:1 bis 4:1 beträgt; diese Lösung wird dann lyophilisiert.
Die Lösung, die lyophilisiert werden soll, enthält vorzugsweise ein oberflächenwirksames Mittel, am besten ein nicht-ionisches oberflächenwirksames Mittel. Beispiele für geeignete nicht-ionische oberflächenwirksame Mittel sind die "Polysorbate", d.h. Fettsäureester von Sorbitol und deren Anhydride, copolymerisiert mit Äthylenoxid.
Die Lösung aus Polyhydroxyphenylchromanon und Polyvinylpyrrolidon, die lyophilisiert wird, kann leicht durch Mischen einer Lösung des Polyhydroxyphenylchromanon in einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel mit einer wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidon hergestellt werden. Wasserlösliche organische Lösungsmittel, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind beispielsweise cyclische Äther, z.B. Dioxan.
Erfindungsgemäße wasserlösliche pharmazeutische Produkte können aus einem oder mehreren einzelnen Polyhydroxyphenylchromanonen, z.B. Silybin, Silydianin, Silycristin oder deren Gemischen, oder aus polyhydroxyphenylchromanonhaltigen Extrakten des SiIybum marianum hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten lyophilisierten Produkte sind außergewöhnlich stabil und können über lange Zeit aufbewahrt werden, ohne daß eine Veränderung oder ein Zerfall der
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wirksamen Bestandteile in Erscheinung tritt. So war z.B. dreimonatige Lagerung bei 50 C ohne Zerfall möglich.
Die erfindungsgemäßen gefriergetrockneten (lyophilisierten) Produkte können leicht wieder in einem wässrigen Medium gelöst werden, insbesondere in Lösungen, die auf einen pH von 7,6 bis 8 gepuffert sind; sie sind dann als pharmazeutische Zubereitungen sofort verwendbar. Die Herstellung solcher Lösungen ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Ist die rekonstituierte Lösung für die parenterale Verabreichung bestimmt, ist es selbstverständlich wichtig, daß das erhaltene wässrige Medium steril und pyrogenfrei ist. Für die Wiederauflösung der lyophilisierten Produkte können verschiedene Verfahren angewandt werden. So können die Produkte z.B. in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem oder mehreren mit Wasser vermischbaren organischen Lösungsmitteln gelöst werden, wobei das Lösungsmittelgemisch vorzugsweise auf einen pH von 7,6 bis 7,8 gepuffert ist, und die erhaltene Lösung kann mit Wasser oder einem wässrigen Puffer verdünnt werden, so daß man eine Lösung mit der für die pharmazeutische Anwendung benötigten Konzentration erhält. Vor allem wenn der Lösung vor der Lyophilisierung ein oberflächenaktives Mittel zugegeben worden war, kann das lyophilisierte Produkt wahlweise auch direkt in einem wässrigen Puffer wieder gelöst werden, und zwar vorzugsweise in einem Puffer mit einem pH von 7,8 bis 8,0. Die so hergestellten rekonstituierten Lösungen haben eine hohe Stabilität.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
Beispiel 1
Ampullen zur Injektion
Es wurden 30 g Silybin in 1400 ml Dioxan und 65 g Polyvinylpyrrolidon mit dem Molekulargewicht 6000 in 500 ml Wasser pro inject, gelöst. Die beiden Lösungen wurden vereinigt und mit Wasser pro inject, auf 2000 ml aufgefüllt. Die erhaltene Lösung wurde als solche (im Ganzen) oder nach Verteilung auf dunkle Glasampullen (2 ml pro Ampulle) gefriergetrocknet.
Zur Rekonstitution des Ampulleninhalts kann man 3 ml eines Lösungsmittels verwenden, das beispielsweise besteht aus:
Propylenglycol 1,0g
Alkohol 0,2 g
Pufferlösung in Wasser, pH 7,8, ad 3 ml
Eine oder mehrere rekonstituierte Ampullen können mit 5%iger Glucoselösung verdünnt und zur intravenösen Injektion verwendet werden.
Beispiel 2
Ampullen zur Injektion
Es wurden 30 g Silydianin in 1400 ml Dioxan und 65 g Polyvinylpyrrolidon mit Molekulargewicht 30OO in 500 ml Wasser pro inject, gelöst. Die beiden Lösungen wurden vereinigt und mit Wasser pro inject, auf 2000 ml aufgefüllt. Die erhaltene Lösung wurde im Ganzen oder nach Verteilung auf dunkle Glasampullen
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(2 ml pro Ampulle) gefriergetrocknet.
Zur Rekonstitution der Ampullen kann man z.B. 3 ml der in Beispiel 1 erwähnten Lösung verwenden.
Eine oder mehrere rekonstituierte Ampullen können mit 5%iger Glucoselösung verdünnt und zur intravenösen Injektion verwendet werden.
Beispiel 3
Ampullen zur Injektion
Es wurden 30 g Silybin in 1200 ml Dioxan und 70 g Polyvinylpyrrolidon, Molekulargewicht 6000, in 500 ml Wasser pro inject, gelöst. Die beiden Lösungen wurden vereinigt und 110 g Polyoxy äthylen(20)sorbitanmonooleat zugegeben ( in der U.S. Pharmacopeia als "Polysorbat 80" bezeichnet und unter der Handelsmar ke TWEEN 80 erhältlich). Das Gemisch wurde gut gerührt und mit Wasser pro inject, auf 2000 ml aufgefüllt.
Die erhaltene Lösung wurde im Ganzen oder nach Verteilung auf dunkle Glasampullen (2 ml pro Ampulle) gefriergetrocknet.
Zur Rekonstitution der Ampullen können 3 ml einer wässrigen Pufferlösung mit pH 8 verwendet werden. Eine oder mehrere rekonstituierte Ampullen können mit physiologischer Lösung verdünnt und zur intravenösen Injektion verwendet werden.
Beispiel 4
Ampullen zur Injektion
Es wurden 35 g Silybum marianum Trockenextrakt, der 80%
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- r-
Polyhydroxyphenylchromanonsubstanz enthielt, in 1200 ml Dioxan, und 70 g Polyvinylpyrrolidon, Molekulargewicht 6000, in 500 ml Wasser pro inject, gelöst. Die beiden Lösungen wurden vereinigt und 110 g Polyoxyäthylen(20)sorbitanmonooleat zugegeben; das Gemisch wurde gut gerührt und mit Wasser pro inject, auf 2000 ml aufgefüllt. Die erhaltene Lösung wurde im Ganzen oder nach Verteilung auf dunkle Glasampullen (2 ml pro Ampulle) gefriergetrocknet.
Zur Rekonstitution der Ampullen können 3 ml einer wässrigen Pufferlösung mit pH 8 verwendet werden.
Beispiel 5
Ampullen zur Injektion
Es wurden 75 g Silybin in 3250 ml Dioxan und 172,5 g Polyvinylpyrrolidon, Molekulargewicht 3000, in 1250 ml Wasser pro inject, gelöst. Die beiden Lösungen wurden vereinigt und mit Wasser pro inject, auf 5000 ml aufgefüllt. Die erhaltene Lösung wurde im Ganzen oder nach Verteilung auf dunkle Glasampullen (5 ml pro Ampulle) gefriergetrocknet.
Zur Rekonstitution der Ampullen können 5 ml eines Lösungsmittels verwendet werden, das beispielsweise besteht aus:
Propylenglycol 1,70 g
Äthylalkohol 0,33 g
Pufferlösung in Wasser, pH 7,8, ad 5 ml
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Beispiel 6
Trinklösungen
19Og des wie in Beispiel 1 erhaltenen gefriergetrockneten Produkts (was 60 mg Silybin entspricht) wurden unmittelbar vor Gebrauch in 10 ml einer Lösung gelöst, die einen pH zwischen 7,2 und 7,4 hatte und das folgende enthielt:
Zucker 2 g
Propylenglycol 1,5 g
Äthylalkohol 2 g
Wasser ad 10 ml
(Es können dieser Lösung auch andere Stoffe mit choleretischer, cholagogischer oder leicht abführender Wirkung wie Boldo-, Artischoken- oder Rhabarberextrakte zugefügt werden).
Beispiel 7
Trinkampullen
420 mg gefriergetrocknetes Produkt, das 60 mg Silybin entsprach und wie in Beispiel 3 gewonnen wurde, wurden unmittelbar vor Gebrauch in 10 ml einer Lösung aus
Zucker 3 g
Wasser, gepuffert auf pH 8 , ad 10 ml
gelöst. (Es können dieser Lösung auch andere Stoffe mit choleretischer, cholagogischer oder leicht abführender Wirkung wie Boldo-, Artischoken- oder Rhabarberextrakte zugefügt werden).
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Beispiel 8
Trinklösungen
Es wurden 7 g Silybum marianum Trockenextrakt, der 80% Polyhydroxyphenylchromanonsubstanz enthielt, in 245 ml Dioxan, und 14g Polyvinylpyrrolidon, Molekulargewicht 40 0OO, in 100 ml gereinigtem Wasser gelöst. Die beiden Lösungen wurden vereinigt und mit gereinigtem Wasser auf 400 ml aufgefüllt. Die erhaltene Lösung wurde gefriergetrocknet.
Portionen aus 210 mg dieses gefriergetrockneten Produkts (die 70 mg des Silybum marianum Trockenextrakts entsprachen) wurden in kleine Flaschen oder undurchlässige Sachets verteilt. Um das Produkt zum Zeitpunkt der Verwendung aufzulösen, kann man z.B. 10 ml der in Beispiel 6 beschriebenen Lösung verwenden.
Beispiel 9
Trinkampullen
Es wurden 7 g Silybum marianum Trockenextrakt, der 80% PoIyhydroxyphenylchromanonsubstanz enthielt, in 245 ml Dioxan und 14 g Polyvinylpyrrolidon, Molekulargewicht 17 000, in 100 ml gereinigtem Wasser gelöst. Die beiden Lösungen wurden vereinigt und 21 g Polyoxyäthylen(20)sorbitanmonooleat zugegeben. Das Gemisch wurde gut gerührt und mit gereinigtem Wasser auf 400 ml aufgefüllt. Die Lösung wurde gefriergetrocknet.
Portionen von 420 mg dieser gefriergetrockneten Substanz (die 70 mg des Silybum marianum Trockenextrakts entsprachen)
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wurden in kleine Flaschen oder undurchlässige Sachets verteilt. Um das Produkt zum Zeitpunkt der Verwendung aufzulösen, können beispielsweise 10 ml der in Beispiel 6 beschriebenen Lösung verwendet werden.
Beispiel 10
Ampullen zur Injektion Es wurden 15g Silybin und 15g Silydianin in 1400 ml Dioxan und 65 g Polyvinylpyrrolidon, Molekulargewicht 3000, in ml Wasser pro inject, gelöst. Die beiden Lösungen wurden vereinigt und mit Wasser pro inject, auf 2000 ml aufgefüllt. Danach wurde das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren angewandt .
Beispiel 11
Ampullen zur Injektion Es wurden 12g Silybin und 18 g Silydianin in 1400 ml Dioxan gelöst und das Verfahren von Beispiel 10 angewandt.
Beispiel 12
Ampullen zur Injektion 18 g Silybin und 12g Silydianin wurden in 14OO ml Dioxan gelöst, dann wurde das Verfahren von Beispiel 10 angewandt.
Beispiel 13
Ampullen zur Injektion Es wurden 30 g Silydianin oder Silybin in 1000 ml Tetrahydrofuran und 65 g Polyvinylpyrrolidon, Molekulargewicht 30OO,
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in 500 ml Wasser pro inject, aufgelöst. Die beiden Lösungen wurden vereinigt und mit Wasser pro inject, auf 2000 ml aufgefüllt. Die erhaltene Lösung wurde im Ganzen oder nach Verteilung auf dunkle Glasampullen (2 ml pro Ampulle) gefriergetrocknet.
Zur Rekonstitution der Ampulle können beispielsweise 3 ml der in Beispiel 1 beschriebenen Lösung verwendet werden.
Beispiel 14
Ampullen zur Injektion
Es wurden 10 g Silybin, 10 g Silydianin und 10 g Silycristin in 1400 ml Dioxan, und 65 g Polyvinylpyrrolidon, Molekulargewicht 3000, in 500 ml Wasser pro inject, aufgelöst. Die beiden Lösungen wurden vereinigt und mit Wasser pro inject, auf 2000 ml aufgefüllt. Dann wurde das Verfahren von Beispiel 1 angewandt.
Die Stabilität der erfindungsgemäßen Produkte wird in der folgenden Tabelle aufgezeigt.
Ampullen mit einem erfindungsgemäß aus Silybin hergestellten Produkt wurden bei 50 C und bei Zimmertemperatur einen Monat bis ein Jahr gelagert. Am Ende des Zeitraums wurde der Ampulleninhalt auf seinen Gehalt an aktivem Wirkstoff untersucht. Zum Vergleich wurden Ampullen mit einem gefriergetrockneten Produkt aus einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen SiIybinsalzes, nämlich des N-Methylglucaminsalzes des Silybin analysiert.
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- Uf-
Tabelle
Lagerzeit
Nullzeit
32 mg/Ampulle 30,1 mg/Ampulle 29,5 mg/Ampulle 3 Monate bei 50 "C 30,05 mg/Ampulle
1 Jahr bei Zimmertemp. 30 mg/Ampulle
2 Jahre bei Zimmertemp. 30 mg/Ampulle
1 Monat bei 50 C
2 Monate bei 5O 0C
30 mg/Ampulle 23,75 mg/Ampulle 20 mg/Ampulle
18 mg/Ampulle 22 mg/Ampulle
19 mg/Ampulle
A = Ampullen zur Injection mit Silybin nach Beispiel 1 B = Ampullen mit gefriergetrocknetem wasserlöslichen N-Methylglucaminsalz des Silybin.
Die Ergebnisse zeigen die verbesserte Stabilität des erfindungsgemäß hergestellten Produktes.
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Claims (17)

  1. Patentansprüche :
    λ) Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Produktes, das ein aus den Samen von Silybum marianum gewinnbares Polyhydroxyphenylchromanon enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung aus diesem Polyhydroxyphenylchromanon und Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 3000 bis 40 000 in einem Lösungsmittel aus Wasser und einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel herstellt, wobei das Gewichtsverhältnis von Polyvinylpyrrolidon zu Polyhydroxyphenylchromanon 0,5:1 bis 4:1 beträgt, und man diese Lösung lyophilisiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Lösung, die lyophilisiert wird, ein oberflächenwirksames Mittel enthält.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das oberflächenwirksame Mittel nicht-ionisch ist.
  4. 4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung, die lyophilisiert wird, durch Mischen einer Lössung von Polyhydroxyphenylchromanon in einem wasserlös-
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    ORIGINAL INSPECTEP
    lichen organischen Lösungsmittel mit einer wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons hergestellt wird.
  5. 5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyhydroxyphenylchromanon aus Silybin, Silydianin, Silycristin und deren Gemischen gewählt wird.
  6. 6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Polyvinylpyrrolidon zu Polyhydroxyphenylchromanon größer als 1:1 ist.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß das Gewichtsverhältnis von Polyvinylpyrrolidon zu Polyhydroxyphenylchromanon größer ist als 2:1.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1 und wie im wesentlichen oben beschrieben und mit Beispielen belegt.
  9. 9. Pharmazeutisches Produkt, dadurch gekennzeichnet, daß es mit einem Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche hergestellt ist.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch verträglichen wässrigen Lösung eines aus den Samen von SiIybum marianum gewinnbaren Polyhydroxyphenylchromanons,
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    dadurch gekennzeichnet, daß ein Produkt nach Anspruch 9 in einem verträglichen wässrigen Träger rekonstituiert wird.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß die wässrige Lösung steril und pyrogenfrei ist.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet , daß das Produkt in einem auf einen pH von 7,6 bis 8 gepufferten wässrigen Medium gelöst wird.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß das Produkt in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem mit Wasser misch baren organischen Lösungsmittel gelöste und die erhaltene Lösung mit Wasser verdünnt wird.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß das Lösungsmittelgemisch auf einen pH von 7,6 bis 7,8 gepuffert wird.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß das Produkt in einem wäss rigen Puffer gelöst wird.
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  16. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , daß die Lösung, die zur Herstellung des Produktes lyophilisiert wird, ein oberflächenwirksames Mittel enthält.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet , daß der wässrige Puffer einen pH von 7,8 bis 8,0 hat.
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DE19772719581 1976-05-05 1977-05-02 Polyhydroxyphenylchromanone enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2719581A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

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GB18415/76A GB1554662A (en) 1976-05-05 1976-05-05 Polyhydroxyphenylchromanones

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DE19772719581 Withdrawn DE2719581A1 (de) 1976-05-05 1977-05-02 Polyhydroxyphenylchromanone enthaltende arzneimittel

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US (1) US4081529A (de)
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