DE2712044A1 - Stabile immunologische reagenzien - Google Patents
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Description
• V. 18. März 1977
RAN 4090/85
Stabile immunologische Reagenzien
Die vorliegende Erfindung betrifft stabile, in Wasser dispergierbare lyophilisierte Pulver, welche einen wasserlöslichen
Dispergierstoff enthalten und aus einer wässrigen Suspension von Latexteilchen mit daran gebundenen serologisch
bestimmenden Materialien erhalten wurden, sowie ein Verfahren zur Herstellung von derartigen Pulvern.
Latexteilchen, welche an serologisch bestimmende Materialien wie z.B. Antigene oder Antikörpern gebunden wurden,
sind bekannt und liegen meistens in Form von wässrigen Suspensionen vor. Die beschichteten Latexteilchen werden in
verschiedenen Testsystemen beruhend auf einer Antigen-Antikörper Reaktion zur Bestimmung des entsprechenden Antigens oder
Antikörpers eingesetzt,und ermöglichen die Diagnose von krankhaften
Zuständen. Die wässrigen Suspensionen sind für den Gebrauch geeignet solange sie frisch sind. Nach längerer
Lagerzeit werden sie jedodh dem Angriff von Mikroorganismen
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und der spontanen Degradierung des serologisch bestimmenden
Materials unterworfen. Weiter können als Folge einer Wasserabdampfung Aenderungen in der Zusammensetzung der Suspension
eintreten. Die Abdampfung ändert die Ionenstärke der Suspension, wobei in vielen Fällen die Reaktivität in den Antigen-Antikörper
Systemen vermindert wird. Es besteht somit ein Bedürfnis, an Latex gekuppelte serologisch bestimmende Materialien,
wie Antigene oder Antikörper, welche über längere Zeit stabil bleiben,zur Verfügung zu stellen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein in Wasser dispergierbares Präparat in Form eines gefriergetrockneten
Pulvers, das Latexteilchen mit einem daran gebundenen serologisch bestimmenden Material und einen wasserlöslichen
Dispergierstoff enthält.
Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung ein stabiles in Wasser dispergierbares lyophilisiertes Präparat,
das Latexteilchen mit einem daran chemisch gebundenen serologisch bestimmenden Material und einen wasserlöslichen Dispergierstoff
enthält, dessen Menge so bemessen wird, dass bei Bildung einer Latexsuspension mit einem wässerigen Medium,
5 g/l bis 30 g/l an Dispergierstoff,bezogen auf das Volumen der
Latexsuspension,vorhanden sind.
Latexsuspensionen können nicht durch übliche Methoden, wie z.B. durch Abdampfung, Sprühtrocknung, Gefriertrocknung,
Vakuumtrocknung und dgl. getrocknet werden, weil diese Methoden zu einer Polymerisation und einer Quervernetzung
führen. Wegen der leichten Polymerisation können Latexe nicht mehr in homogene Suspensionen übergeführt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Trocknen von wässrigen Suspensionen von Latexteilchen mit
daran gebundenen serologisch bestimmenden Materialien unter Bildung von stabilen, in Wasser dispergierbaren Pulvern und unter
Vermeidung der bei der Trocknung von Latexsuspensionen zu
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erwartenden Schwierigkeiten.
Es wurde gefunden, dass der Zusatz einer Substanz zu den Latexsuspensionen wie z.B. ein wasserlösliches Saccharid,
welches sich dazu eignet, die Latexteilchen mit daran gebundenen serologisch bestimmenden Materialien physikalisch zu
beschichten, die Polymerisation des Latex verhindert. Der Zusatz wirkt als Dispergierstoff und als Polymerisationshemmer .
Für die Zwecke des erfindungsgemässen Verfahrens geeignete
Zusätze müssen wasserlöslich sein und die Fähigkeit besitzen, die Latexteilchen zu beschichten. Weiter müssen sie
mit dem Latexreagenz kompatibel sein und sich gegenüber der in der rekonstituierten Latexsuspension stattfindenden
immunologischen Reaktion inert verhalten.
Typische Vertreter von geeigneten Zusätzen sind Zucker wie Laktose, Dextrose und Sukrose. Besonders geeignet für
die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist Laktose.
Die Menge an Zusatz ist von dem System, in welchem dieser Zusatz eingesetzt wird, abhängig. Es wurde jedoch gefunden,
dass die Zugabe einer wässrigen Lösung enthaltend den Zusatz in Konzentrationen von ungefähr 3-2OGew.% - in Abhängigkeit
vom Volumen der Latexsuspension - ausreichend ist, wenn die Menge an Zusatz ungefähr 5 bis ungefähr 30 g/l, bezogen auf
das Volumen der Latexsuspension, beträgt. Mit Vorzug beträgt die Konzentration an Zusatz in der Latexsuspension 30 g/l.
Weniger als 5 g/l an Zusatz bezogen auf das Volumen der Latexsuspension ist nicht wirkungsvoll und mehr als 30 g/l an
Zusatz bezogen auf das Volumen der Latexsuspension kann - je nach System - die Verwendung der wiederhergestellten
Suspension für diagnostische Zwecke beeinträchtigen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich der
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-Jf-
Ausdruck "serologisch bestimmende Materialien" auf solche Materialien, welche zur Bestimmung von spezifischen Bestandteilen
in Körperflüssigkeiten menschlicher oder tierischer Herkunft unter Anwendung von immunologischen Prinzipien verwendet
oder in solchen Flüssigkeiten selbst bestimmt werden können. Besonders geeignete serologisch bestimmende Materialien
sind isolierte Antikörper von Mensch und Tier und Antigene. Spezifische serologisch bestimmende Materialien, welche in
diagnostischen Verfahren häufig verwendet oder bestimmt werden, sind Choriongonadotropin, Gammaglobulin, Immunoglobulin
G, Immunoglobulin A, Immunoglobulin M und menschliches Serumalbumin. Zusätzlich kann durch Bindung von bestimmenden
Materialien an Latexteilchen eine spezifische Bestimmung von Mikroorganismen erfolgen.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung eignen sich alle serologisch bestimmende Materialien, welche an Teilchen
eines serologisch inerten Latexpolymeren chemisch gebunden werden können.
Der Ausdruck "serologisch inerte Latexpolymere" umfasst Latexpolymere, welche als Träger für die serologisch
bestimmenden Materialien dienen und die immunologische Reaktion nicht beeinflussen. Geeignete Latexpolymere sind wasserunlöslich
und besitzen eine Teilchengrösse von ungefähr 0,01 bis 0,9 μ, sowie ein etwa dem von Wasser entsprechendes spezifisches
Gewicht, so dass nach Bindung mit dem serologisch bestimmenden Material das spezifische Gewicht der Teilchen etwa 1,1 beträgt.
Weiter müssen die Teilchen fähig sein nach chemischer Bindung an serologisch bestimmendes Material dessen immunologische
Eigenschaften nicht zu zerstören.
Geeignete Latexpolymere sind carboxylierte Copolymere aus Styrol und Butadien, carboxylierte Polystyrole, carboxylierte
Polystyrole mit Aminogruppen, Acrylsäurepolymere, Methacrylsäure-Polymere, Mischpolymere aus Acrylnitril,
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Butadien und Styrol, Polyvinylacetatacrylate, Polyvinylpyridine, Vinylchlorid-Acrylate und dgl. Spezifische Latexpolymere,
welche an serologisch bestimmende Materialien gebunden sind und im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet
werden können, sind in der US Patentschrift No. 3.857.931 beschrieben.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durchgeführt, indem man eine wässerige Suspension der beschichteten Latexteilchen,
welche ein Dispergierstoff, vorzugsweise Laktose enthält, bildet. Der pH-Wert der Dispersion liegt vorzugsweise
zwischen ungefähr 7,5 und 8,5. Dies weil bei diesem pH die Latexteilchen nicht agglomerieren und die Aktivität der
serologisch bestimmenden Materialien nicht beeinträchtigt wird. Der pH-Wert wird mittels eines Puffers, vorzugsweise
mittels einer mit Phosphat (PBS), tris(Hydroxymethyl)aminoäthan-hydrochlorid(Tris)
oder 2-(m-Morpholino)äthansulfonsäure und dem Alkalimetallsalz davon (MES) gepufferten Kochsalzlösung,
eingestellt. Die Menge an Laktose beträgt vorzugsweise 30 g/l. Die Suspension wird dann in kleine aliquote Volumen abgefüllt.
z.B. 1 ml in getrennten Behälter und durch Eintauchen in ein Kühlbad, bestehend vorzugsweise aus CO2 und Aceton, gefroren.
Die Behälter werden dann in einen Gefriertrockner gebracht und bei -700C während ungefähr 48-72 Stunden unter
Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt ist ein poröses pulverförmiges Material mit ungefähr der gleichen Farbe wie
das ursprüngliche Produkt. Das lyophiliserte Produkt enthält beschichteten Latex und Laktose in einer Menge, die ausreicht,
damit das wiederhergestellte Volumen von 0,3 ml ungefähr 7,5 mg Latex und 9 mg Laktose enthält.
Das Pulver kann in eine Suspension mit der gewünschten Konzentration übergeführt werden, indem man die richtige
Menge an destilliertem Wasser zusetzt. Aus diesem Grund wird wenn aliquote Teile von 1 ml lyophilisiert werden, 1 ml Wasser
jedem aliquoten Teil zugesetzt und die erhaltene Suspension
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gerührt. Auf diese Weise wird eine Suspension hergestellt, welche mit der ursprünglichen Suspension identisch ist.
Insbesondere wird die ursprüngliche Ionenstärke der beschichteten Latexteilchen wiederhergestellt und somit sichergestellt,
dass die gewünschten immunologischen Eigenschaften vorhanden sind.
Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert:
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' 40'
Ein mit Antigen beschichteter Latex, welcher in einem Ο,ΟΙΜ PBS Puffer (mit Phosphat gepufferte Kochsalzlösung) vom
pH-Wert 8,0 enthaltend 30 g/l Laktose suspendiert ist, wird in Teströhrchen (10 χ 75 mm) mit teilweise geöffneten Gummistopfen
gegeben. Die Suspension wird in den Röhrchen lyophilisiert und während 48-72 Stunden unter Vakuum bei -700C
getrocknet. Man erhält ein poröses pulverförmiges Material.
Das gemäss Beispiel 1 erhaltene Pulver wird wieder in
die ursprüngliche Suspension übergeführt indem man unter kräftigem Rühren jedem Teströhrchen eine Menge destilliertes
Wasser zugibt, welche ausreicht, um das ursprüngliche Volumen vor der Lyophilisierung wiederherzustellen.
15 Beispiel 3
Latexteilchen werden unter Anwendung von Zentrifugieren
5mal mit destilliertem Wasser gewaschen und anschliessend mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 1:10 verdünnt.
100 mg Antigen, welches aus Streptokokken der Gruppe A isoliert wurde, werden in ein Polypropylenröhrchen gebracht.
Anschliessend werden zur Auflösung des Antigens 4 ml destilliertes
Wasser zugesetzt. 4 ml des gewaschenen Latex werden zugegeben und die zwei Komponenten in einem Vortex-Mischer gemischt.
Weiter werden 4 ml einer l%igen Lösung von CDI[I-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid-metho-p-toluol-
sulfonat, welche frisch mit destilliertem Wasser hergestellt wurde, zugesetzt,und die verschiedenen Bestandteile gemischt.
Ein magnetisches Rührstäbchen wird in das Röhrchen gegeben und die Bestandteile gerührt. Die Kupplungsreaktion wird
während 2 Stunden bei 22-25°C fortgesetzt. Am Ende dieser 2 Stunden wird der mit Antigen beschichtete Latex während
30 Minuten bei 15.000 Upm zentrifugiert. Die überstehende
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-X-
'4/1'
Lösung wird abgegossen und der mit Antigen beschichtete Latex
3mal unter Anwendung von Zentrifugieren mit 12 ml Ο,ΟΙΜ PBS
»
vom pH-Wert 8,O gewaschen. Nach dem letzten Waschen wird
der an Antigen gekuppelte Latex erneut in 8 ml 0,01 M PBS vom pH-Wert 8,0 enthaltend 30 g/l Laktose suspendiert. Die erhaltene
Suspension wird wie in Beispiel 1 beschrieben lyophilisiert,und wie in Beispiel 2 beschrieben,wiederhergestellt.
Das erhaltene Produkt ist stabil und zeigt nach Wiederherstellung der ursprünglichen Suspension eine Reaktivitat,
welche mit derjenigen von nicht lyophilisierten Kontrollen, die kein Saccharidzusatz enthalten, identisch ist.
In analoger Weise werden HCG (menschliches Choriongonadotropin,
Immunoglobulin G,A und M und Gammaglobulin an
Latex gebunden, lyophilisiert und suspendiert. Die erhaltenen Produkte sind stabil und zeigen nach Wiederherstellung der
ursprünglichen Suspension eine Reaktivität, welche mit derjenigen von nicht lyophilisierten Kontrollen, die kein
Saccharidzusatz enthalten, identisch ist.
Latex-Kontrollproben, welche wie im vorliegenden Beispiel bereits beschrieben hergestellt wurden,und keinen Saccharidzusatz
enthalten, können nach Lyophilisierung nicht mehr suspendiert werden.
Der mit serologisch bestimmenden Materialien beschichtete Latex ist während 2-3 Wochen stabil, wenn er bei 4°C in Ο,ΟΙΜ
PBS vom pH-Wert 8,0 gelagert wird. Lyophilisiert man, wie in
Beispiel 1 beschrieben, eine Suspension enthaltend 5 g/l bis 30 g/l Laktose, wird bei Lagerung bei 4°C die Stabilität auf
wenigstens 36 Wochen erhöht. Die Ergebnisse werden in den nachstehenden Tabellen dargestellt, wobei die Tabelle I die
Ergebnisse der Hemmungsreaktion von an Latex gekuppeltem Antigen, welches in Ο,ΟΙΜ PBS (pH 8,0) enthaltend 30 g/l,
10 g/l oder 5 g/l Laktose lyophilisiert und mit Wasser wieder suspendiert wurde, wiedergibt.
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Behälter | A1 | 30 | 20 | 10 | (g/i) | Behälter B2 | 20 | 10 | 5 | Behälter | C3 | 2p | 10 | _5 | |
Laktosekonzentration | O | O | 0 | 5 | Laktosekonzentration (g/l) | 0 | 0 | 0 | Laktosekonzentration (g/l) | 0 | 0 | 0 | |||
Min. | O O |
0 0 |
0 0 |
0 | 30 | 1+ 2+ |
2+ 3+ |
2+ 2+ |
_30 | 0 0 |
0 0 |
0 0 |
|||
1 | O | 0 | 0 |
0
0 |
0 | 3+ | 3+ | 3+ | 0 | 0 | 0 | 0 | |||
70983 | 2 3 |
O | O | O | 0 | 2+ 3+ |
4+ | 3+ | 3+ | 0 0 |
0 | 0 | 0 | ||
co | 4 | 0 | 4+ | 0 | |||||||||||
0953 | 5 | 4+ | O | ||||||||||||
Die Behälter A enthalten vollständige Streptokokkenzellen, verdünntes Antisertun und
Latex-Antigen und dienen zur Messung der Reaktivität des Testsysteme.
Die Behälter B enthalten eine Kochsalzlöung, verdünntes Antiserum und Latex-Antigen
und dienen als Kontrolle.
ro Die Behälter C enthalten vollständige Streptokokkenzellen, eine Kochsalzlösung und ~J
Latex-Antigen und dienen zur Messung der Selbstagglutination des Latex. ,^0
CD Wenn Lactose in einer Konzentration von weniger als 5 g/l verwendet wird, erfolgt ^.
nach Suspendierung des lyophilisierten Antigens in Wasser Selbstagglutination. ·***
Tabelle II fasst die Ergebnisse der Hemmungsreaktion zusammen, die mit an Latex gekuppeltem Antigen, welches bei
4°C in Ο,ΟΙΜ PBS (pH 8,0) gelagert wurde, oder mit an Latex
gekuppeltem Antigen, welches in 0,01M PBS (pH 8,0) enthaltend 30 g/l Laktose lyophilisiert und sofort nach Suspendieren in
Wasser verwendet wurde, erhalten werden.
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Latex-Antigen in O,QlM PBS
J
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
Woche 1 Behälter B' O 1+
2+ 3+ 3+
Behälter C O O O O
O
Woche 3-4 Behälter A Behälter B Behälter C O
O
O
O
O
O
O
O
O
O O O O O
O O O O O
Behälter A | Woche 1 | Behälter C | Behälter A | Woche 36 | Behälter C | |
Min. | O | Behälter B | 0 | 0 | Behälter B | 0 |
1 | O | 1+ | 0 | 0 | 1+ | 0 |
2 | O | 2+ | 0 | 0 | 2+ | 0 |
3 | O | 3+ | 0 | 0 | 3+ | 0 |
4 | O | 4+ | 0 | 0 | 4+ | 0 |
5 | 4 + | 4 + | ||||
ISJ CD
1. Antigen gelagert bei 4°C und anschliessend in dem Hemmungstest verwendet.
2. Die Behälter A enthalten vollständige Streptokokkenzellen, verdünntes Antiserum und Latex-Antigen und dienen zur
Messung der Reaktivität des Testsystems.
3. Die Behälter B enthalten eine Kochsalzlösung, verdünntes Antiserum und Latex-Antigen und dienen als Kontrolle.
4. Die Behälter C enthalten vollständige Streptokokkenzellen, eine Kochsalzlösung und Latex-Antigen und dienen zur
Messung der Selbstagglutination vom Latex.
5. Lyophilisiertes Antigen gelagert bei 4°C, in Wasser suspendiert
und sofort im Hemmungstest eingesetzt.
In den Tabellen I und II bedeuten:
O = keine Agglutination
1-4 = verschiedene Agglutinationsgrade
1-4 = verschiedene Agglutinationsgrade
Wenn die Kontrollen (Behälter B) Instabilität oder Kreuzreaktionen zeigen, erfolgt keine Agglutination. Wenn
das Testsystem (Behälter A) stabil ist, insbesondere in Anwesenheit von hämolytischen Streptokokken der Gruppe A beta,
erfolgt keine Agglutination. Wenn das Latexsystem in Abwesenheit von Antiserum (Behälter C) instabil ist, gibt es eine
Agllutination.
Wie durch die Tabellen I und II veranschaulicht, bleiben bei Verwendung der erfindungsgemässen Methode die Kontrollen
während 36 Wochen stabil. Wird dageaen die erfindungsgemässe Methode nicht verwendet, so sind die Kontrollen nicht länger
als 3 Wochen stabil.
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Claims (20)
- Patentansprüche'il J Stabiles in Wasser dispergierbares lyophilisiertes Präparat enthaltend Latexteilchen mit einem daran chemisch gebundenen serologisch bestimmenden Material und einen
wasserlöslichen Dispergierstoff, dessen Menge so bemessen wird, dass bei Bildung einer Latexsuspension mit einem
wässerigem Medium 5 g/l bis 30 g/l an Dispergierstoff,bezogen auf das Volumen der Latexsuspension,vorhanden sind. - 2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Dispergierstoff ein wasserlösliches Saccharid ist.
- 3. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserlösliche Saccharid Laktose ist.
- 4. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das serologisch bestimmende Material ein Antigen gewonnen aus Streptokokken der Gruppe A ist.
- 5. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das serologisch bestimmende Material Immunoglobulin G ist.
- 6. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das serologisch bestimmende MaterialImmunoglobulin M ist.
- 7. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das serologisch bestimmende Material Immunoglobulin A ist.
- 8. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das serologisch bestimmende Material Gammaglobulin ist.709839/0953ORIGINAL INSPECTED27170AA• a·
- 9. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das serologisch bestimmende Material menschliches Choriongonadotropin ist.
- 10. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Form eines Pulvers.
- 11. Verfahren zur Herstellung eines stabilen in Wasser dispergierbaren lyophilisierten Präparats gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Vermischen einer wässrigen Suspension enthaltend ein serologisch bestimmendes Material, das an Latexteilchen chemisch gebunden ist, mit einer ausreichenden Menge an wässriger Lösung eines Dispergierstoffes eine Latexsuspension enthaltend 5 g/l bis 30 g/l an Dispergierstoff bezogen auf das Volumen der Latexsuspension herstellt und die erhaltene Latexcus-15 pension lyophilisiert.
- 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Dispergierstoff ein wasserlösliches Saccharic, int.
- 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserlösliche Saccharid Laktose ist.
- 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das serologisch bestimmende Material ein Antigen gewonnen aus Streptokokken der Gruppe A ist.
- 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das serologisch bestimmende Material25 Immunoglobulin G ist.
- 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das serologisch bestimmende Material Immunoglobulin M ist.7 η <i R ': ^i / 0 9 5 3
- 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das serologisch bestimmende Material Immunoglobulin A ist.
- 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das serologisch bestimmende Material Gammaglobulin ist.
- 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das serologisch bestimmende Material menschliches Choriongonadotropin ist.
- 20. Verwendung eines Präparats nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in einem diagnostischen Testverfahren.709839/0953
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