DE2819453C2 - - Google Patents
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- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
Die Erfindung stellt N-Alkyl-N-iminomethylderivate von
Thienamycin (vgl. die nachstehende
Formel II) zur Verfügung, welche durch die nachstehenden
allgemeinen Formeln dargestellt werden können:
in der R² Wasserstoff oder Methyl, R⁵ Methyl oder Ethyl und R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Amino bedeuten.
Diese Verbindungen
und die pharmakologisch verträglichen Salze dieser
Verbindungen eignen sich als Antibiotika. Die Erfindung betrifft
ferner Methoden zur Herstellung dieser Verbindungen
und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen können auch generell durch die allgemeine
Formel I wiedergegeben werden:
welche eine kanonische Form einer einzelnen Resonanzstruktur
mit der nachstehenden allgemeinen Formel ist:
Die Formel (I) kann abgekürzt wie folgt dargestellt werden:
In der obigen Formel steht "Th" für den bicyclischen Kern
des Thienylamycins, während die Hydroxyl-, Amino- und Carboxylgruppe
des Thienylamycins gezeigt werden.
Ferner haben in den obigen allgemeinen Formeln R²,
R⁵ und R⁶ die oben angegebenen Bedeutungen und
das unschädliche Gegenanion A wird typischerweise so ausgewählt,
daß pharmakologisch verträgliche Salze, wie
ein Halogenid (z. B. Chlorid oder Bromid), Sulfat, Phosphat,
Citratacetat oder Benzoat erhalten werden.
Bevorzugt sind Verbindungen, in denen
R², R⁵ und R⁶ die folgenden Bedeutungen
haben:
Thienamycin, die Stammverbindung für die erfindungsgemäßen
Verbindungen, ist in der US-PS 39 50 357 beschrieben. Auf
diese Patentschrift wird hier ausdrücklich Bezug genommen,
da Thienamycin bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen
als Ausgangsverbindung verwendet werden kann.
Thienamycin besitzt die Formel II
Die Ausgangsverbindung (II) (einschließlich sämtlicher
Isomeren und Isomerengemische) ist auch durch die Totalsynthese
herstellbar, die in der
DE-OS 27 51 597 beschrieben ist. Auf diese Anmeldung wird hier
ausdrücklich Bezug genommen, da sie sämtliche Isomeren (rein
und als Gemische) von (II) bereitstellt, die sich als Ausgangsverbindungen
für die Synthese der erfindungsgemäßen
Verbindungen eignen. Weitere brauchbare Ausgangsverbindungen
für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind
N-alkylierte Thienamycine und deren O- und Carboxylderivate
der allgemeinen Formel III
in der R⁵ die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat und R³
und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine übliche Schutzgruppe
und X, N, O oder S bedeuten. Die N-alkylierten Thienamycine
(III) sind in der DE-OS 26 52 676 beschrieben. Auf diese
Schrift wird hier im Hinblick auf die darin beschriebene
Synthese der vorgenannten N-Alkylthienamycine (III) ausdrücklich
Bezug genommen.
Ferner wird ausdrücklich Bezug genommen auf die DE-OS 26 52 679,
in der N-Iminomethylderivate von Thienamycin mit der
allgemeinen Formel IV beschrieben sind:
worin R³, X, R⁴, R⁶ und R² jeweils die vorstehend angegebenen
Bedeutungen haben. Diese Anmeldung schildert die
Herstellung von (IV) aus Thienamycin (II). Es wird darauf
hingewiesen, daß die Synthese der Verbindungen (IV) aus
(II) der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen (I)
aus (III) exakt analog ist.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I)
wird vorteilhafterweise gemäß der Definition von R⁶ erläutert.
Es gibt zwei Unterfälle der Verbindungen:
1) Amidine (R⁶ = H oder CH₃); und
2) Guanidine (R⁶ = NH₂).
2) Guanidine (R⁶ = NH₂).
Die Amidine können generell zweckmäßig durch Umsetzung des gewünschten
N-Alkyl-thienamycins (III) mit einem Imidoester
(a) oder einem substituierten Imidohalogenid (b) hergestellt
werden:
worin R², R³, R⁴, R⁵ und X jeweils die vorgenannte Bedeutung haben,
X′ ein Halogenatom (wie ein Chloratom) X⁰R′′ einen abspaltbaren
Rest (wobei R′′ ein C1-6-alkylrest, wie eine
Methyl- oder Äthylgruppe, und X⁰ O oder S ist) darstellen und R⁶ Wasserstoff
oder Methyl ist.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel zur Herstellung der
Amidine (Verbindungen der Klasse 1) nach den obigen Reaktionen
sind - in Abhängigkeit vom Ausgangs-Thienamycinderivat
und der damit umgesetzten Verbindung ("Reagens") -
Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform,
Aceton, Acetonitril oder Gemische davon. Die Umsetzung
wird während 1 bis etwa 6 Std. bei Temperaturen von
0 bis etwa 25°C durchgeführt. Die genaue Art des Reaktionslösungsmittels
und die Reaktionstemperatur innerhalb der
vorgenannten Grenzen sind nicht ausschlaggebend, vorausgesetzt,
daß sich das Lösungsmittel gegenüber dem beabsichtigten
Reaktionsverlauf inert oder praktisch inert verhält.
Typische geeignete "Reagentien" sind:
wie Methylformimidat, Äthylformimidat, Methylacetimidat,
Äthylacetimidat,
Äthyl-N-methylformimidat oder Methyl-N-methylformimidat.
Die Umsetzung mit den Reagentien (a) kann repräsentativ durch
folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
worin OR′′ der abspaltbare Rest des Imidoester-Reagens ist
und R², R⁶, R³, R⁴, R⁵ und X jeweils die vorgenannte Bedeutung
haben. Die Umsetzung eignet sich besonders für Derivate,
bei denen R³ und R⁴ Wasserstoffatome und X ein Sauerstoffatom
sind.
Die Umsetzung mit den Reagentien (b) kann repräsentativ
durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
worin R³ und R⁴ eine übliche Schutzgruppe und
alle übrigen Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben.
Wenn das Produkt 2 gewünscht wird, eignen sich als R³
und R⁴ Trimethylsilylgruppen und als X ein Sauerstoffatom.
Die Guanidine (Verbindungen der Klasse 2) können zweckmäßig
durch Umsetzung von (III) mit
einem Pseudoharnstoff mit dem Rest -OR′′ oder -SR′′ (einem
O-C1-6-Alkyl-pseudoharnstoff) oder einem
S-C1-6-Alkyl-pseudothioharnstoff
hergestellt werden.
Zu geeigneten Lösungsmitteln für derartige Reaktionen gehören
Wasser und gepufferte wäßrige polare organische Lösungsmittelgemische
beim pH-Wert 7 bis 9 oder wasserfreie
polare organische Lösungsmittel (wie Dimethylformamid oder
Hexamethylphosphoramid), wobei die Umsetzung während 1 bis
24 Std. bei Temperaturen von 0 bis 40°C erfolgt.
Zu geeigneten Reagentien gehören:
Die Umsetzung kann repräsentativ
durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
in der R³, X, R⁴, R⁵, X⁰, R′′ und R² jeweils die vorgenannte Bedeutung
haben.
Es besteht ein fortgesetzter Bedarf an neuen Antibiotika.
Es gibt keine statische Wirksamkeit eines beliebigen bestimmten
Antibiotikums, da dessen ständiger und verbreiteter
Einsatz selektiv zum Auftreten resistenter Stämme der
pathogenen Mikroorganismen führt. Die bekannten Antibiotika
weisen ferner den Nachteil auf, daß sie nur gegenüber bestimmten
Typen von Mikroorganismen wirksam sind. Es wird
daher ständig nach neuen Antibiotika geforscht.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen Breitbandantibiotika darstellen, die in
der Human- und Veterinärmedizin sowie an unbelebter Materie
eingesetzt werden können.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine neue
Klasse von Antibiotika zur Verfügung zu stellen, welche
die grundlegende Kernstruktur des Antibiotikums Thienamycin
aufweisen, jedoch als dessen N-Alkyl-N-iminomethylderivate
charakterisiert sind. Diese Antibiotika weisen Aktivität
gegenüber einer Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen auf,
zu denen sowohl gram-positive Bakterien (wie S. aureus, Strep.
pyogenes oder B. subtilis) als auch gram-negative Bakterien
(wie E. coli, Proteus morganii, Serratia, Pseudomonas oder
Klebsiella) gehören. Ferner sollen durch die Erfindung
Methoden zur Herstellung der genannten Antibiotika und
ihrer nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze
sowie diese Antibiotika enthaltende Arzneimittel geschaffen
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) bilden eine Vielzahl
von pharmakologisch verträglichen Salzen, beispielsweise
Säureadditionssalze, z. B. mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,
Schwefel-, Salpeter-, Toluol-p-sulfon- und Methansulfonsäure.
Die erfindungsgemäßen Salze sind pharmakologisch
verträgliche, nicht-toxische Derivate, welche als
Wirkstofe in geeigneten Einzeldosierungsformen von Arzneimitteln
eingesetzt werden können. Man kann diese Salze auch
mit anderen Wirkstoffen kombinieren, um Arzneimittel mit
einem breiten Wirkungsspektrum zu erhalten.
Die neuen Verbindungen sind - wie erwähnt - wertvolle, gegenüber
verschiedenen gram-positiven und gram-negativen
Bakterien wirksame Antibiotika, welche demgemäß in der
Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Man kann
die erfindungsgemäßen Verbindungen daher als antibakterielle
Wirkstoffe zur Behandlung von Infektionen verwenden, die
durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufen
werden, beispielsweise gegen Staphylococcus aureus,
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia, Salmonella
typhosa, Pseudomonas und Bacterium proteus. Die
erfindungsgemäßen antibakteriellen Verbindungen können ferner
als Tierfutterzusätze, Konservierungsmittel für Lebensmittel
und Desinfektionsmittel verwendet werden. Man kann
die Verbindungen z. B. in Form wäßriger Zubereitungen mit
Konzentrationen von 0,1 bis 100 Teilen Antibiotikum pro
Million Teile Lösung zur Vernichtung oder Hemmung des
Wachstums von Schadbakterien an ärztlichen und zahnärztlichen
Geräten oder als technische bzw. industrielle Bakterizide,
z. B. in wäßrigen Anstrichmitteln oder im Abwasser
von Papierfabriken, zur Hemmung des Wachstums von Schadbakterien
einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den verschiedensten
Arzneipräparaten als einzige Wirkstoffe oder
in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden.
Die Antibiotika (I) und die entsprechenden Salze können z. B.
in Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern oder Flüssigpräparaten,
wie Lösungen, Suspensionen oder Elixieren,
verwendet werden. Die Verabreichung kann oral, intravenös
oder intramuskulär erfolgen.
Die Arzneipräparate weisen vorzugsweise eine für die
Resorption im Magen-Darm-Trakt geeignete Form auf.
Oral verabreichbare Tabletten und Kapseln können in Einzeldosierungsform
vorliegen und herkömmliche Hilfs- oder
Konfektionierungsmittel, wie Bindemittel, z. B. Sirup,
Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon,
Füllstoffe, wie Lactose, Zucker (Rohrzucker),
Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel,
wie Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol
oder Siliciumdioxid, Sprengmittel, wie Kartoffelstärke,
oder verträgliche Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat,
enthalten. Die Tabletten können auch nach herkömmlichen
Methoden mit Überzügen versehen werden. Die oralen Flüssigpräparate
können in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen,
Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen
oder als Trockenprodukte angeboten werden, die vor
Gebrauch mit Wasser oder anderen geeigneten Medien wiederangesetzt
bzw. verdünnt werden. Solche Flüssigpräparate können
herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel, z. B. Sorbitsirup,
Methylcellulose, Glucose/Rohrzucker-Sirup, Gelatine,
Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel
oder hydrierte Speiseöle, z. B. Mandelöl, fraktioniertes
Kokosöl, ölige Ester, Propylenglykol oder
Äthanol, oder Konservierungsmittel, z. B. p-Hydroxybenzoesäuremethylester
oder -propylester oder Sorbinsäure, enthalten.
Suppositorien enthalten herkömmliche Suppositoriengrundlagen,
z. B. Kakaobutter oder ein anderes Glycerid.
Injektionspräparate können in Einzeldosierungsform in Ampullen
oder in Mehrfachdosen-Behältern mit Konservierungsmittelzusatz
angeboten werden. Diese Zubereitungen können
als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder
wässrigen Medien vorliegen und Konfektionierungsmittel,
wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel,
enthalten. Wahlweise kann der Wirkstoff in Form
eines Pulvers vorliegen, das vor Gebrauch mit einem geeigneten
Medium, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, wiederangesetzt
wird.
Die Arzneipräparate können auch in einer Form zubereitet
werden, die sich für die Absorption durch die Schleimhäute
der Nase und des Rachens oder die Bronchialgewebe eignet;
sie können dann zweckmäßig die Form von pulverförmigen
oder flüssigen Sprays oder Inhaliermitteln, Pastillen (lozenges)
oder Halstinkturen u. a. aufweisen. Augen- und Ohrenpräparate
können z. B. als einzelne Kapseln oder in flüssiger
oder halbfester Form vorliegen oder als Tropfen angewendet
werden. Topische (lokale) Präparate können unter
Verwendung hydrophober oder hydrophiler Grundlagen als
Salben, Cremes, Lotionen, Tinkturen oder Pulver formuliert
werden.
Außer einem Träger können die erfindungsgemäßen Arzneimittel
weitere Bestandteile, wie Stabilisatoren, Bindemittel,
Antioxidantien, Konservierungsmittel, Gleitmittel,
Suspendiermittel, Viskositätsregler oder Geschmacks- bzw.
Geruchskorrigentien und Farbstoffe (flavoring agents) enthalten.
Ferner können die Arzneimittel weitere Wirkstoffe
zur Erzielung eines breiteren antibiotischen Wirkungsspektrums
enthalten.
Für die Veterinärmedizin können die Arzneimittel z. B. als
intramammäre Präparate unter Verwendung von Grundlagen, die für
eine Langzeitwirkung oder eine rasche Freigabe sorgen, formuliert
werden.
Die zu verabreichende Dosis hängt in hohem Grad vom Zustand
und Gewicht des Patienten oder zu behandelnden Tieres
sowie dem Weg und der Häufigkeit der Verabfolgung ab. Der
parenterale Weg wird für allgemeine Infektionen bevorzugt,
während bei Darminfektionen die orale Methode vorgezogen
wird. Eine orale Tagesdosis besteht im allgemeinen aus etwa
2 bis etwa 600 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht bei einer oder
mehreren Anwendung(en) pro Tag. Für Erwachsene werden Tagesdosen
von etwa 15 bis 150 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Mittel können in mehreren Einzeldosen,
z. B. als feste oder flüssige, oral verträgliche Präparate,
verabreicht werden. Pro Einzeldosis können die Präparate
(flüssig oder fest) 0,1 bis 99% (vorzugsweise etwa
10 bis 60%) Wirkstoff enthalten. Die Präparate enthalten
im allgemeinen etwa 15 bis etwa 1500 mg Wirkstoff; bevorzugt
werden jedoch Dosen im Bereich von etwa 100 bis 1000 mg.
Bei der parenteralen Verabreichung besteht die Einzeldosierungsform
gewöhnlich in einer Lösung der reinen Verbindung
in schwach angesäuertem, sterilem Wasser oder in einem für
die Lösung vorgesehenen, löslichen Pulver.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Verbindungen, die
Methoden und das Arzneimittel der Erfindung näher erläutern.
Man löst 14 mg N-Methyl-thienamycin in 2,5 ml 0,1 n Phosphatpuffer
(pH 7) und stellt die Lösung mit aus einer automatischen
Bürette zugegebener 1 n NaOH auf einen pH-Wert
von 8,5 ein. Unter Aufrechterhaltung des pH-Werts von
8,5 versetzt man die magnetisch gerührte Lösung mit 25 mg
Methylformimidat-hydrochlorid. Nach 20 Min. fügt man weitere
25 mg Methylformimidat hinzu. Dann läßt man die
Umsetzung noch 25 Min. lang ablaufen und stellt den pH-Wert
anschließend mit 2,5 n HCl auf 7,0 ein. Anschließend
chromatographiert man die gesamte Lösung an
Dowex®50-X4-Harz (26 cm³, Na⁺-beladene Form, Teilchengröße
37 bis 74 µm, wobei man mit Wasser
eluiert. Das N-Methyl-N-formimidoylderivat läuft innerhalb
von 3 bis 4 Säulenvolumina aus und wird zu einem
weißen Feststoff (3 mg) gefriergetrocknet;
UV (pH 7 0,1 n Phosphatpuffer) λmax 298 nm.
IR (Nujol-Mull) 1760, 1710 cm-1.
UV (pH 7 0,1 n Phosphatpuffer) λmax 298 nm.
IR (Nujol-Mull) 1760, 1710 cm-1.
Eine Lösung von 5,6 mg N-Äthyl-thienamycin in 2,8 ml 0,2 n
Phosphatpuffer (pH 7) wird auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt
und mit 50 mg Äthylformimidat-hydrochlorid versetzt.
Der pH-Wert wird durch Zugabe von 1 n Natronlauge
mit Hilfe eines pH-Reglers bei 8,5 gehalten. Man rührt das
Gemisch 25 Min. bei 23°C und setzt dann weitere 50 mg
des Formimidats hinzu. Nach 25 Min. neutralisiert man das
Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure und chromatographiert
es dann an einer 1,5 × 15 cm-Säule von
Dowex®50-X4-Harz (Na⁺-beladene Form, Teilchengröße 37 bis 74 µm).
Die Säule wird mit Wasser bei einem
Durchsatz von 0,5 ml/Min. eluiert. Das Eluat wird durch
Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) [6,35 cm × 30,5 cm
(1/4 × 1 ft.) C¹⁸ Porasil®, Elutionsmittel 0,01 n NaHPO₄-
Lösung, Durchsatz 2 ml/Min; Retentionszeit von N-Äthyl-thienamycin = 5 Min.,
von N-Formimidoyl-N-äthyl-thienamycin = 9,5 Min.]
überwacht. Die vereinigten Produktfraktionen (UV 42 ODU bei
λmax 298 mµ) werden auf 5 ml eingedampft und zu einem weißen
Pulver gefriergetrocknet (ODU = optische Dichteeinheiten).
Man löst 8,9 mg N-Methyl-thienamycin in 0,7 ml 0,1 n Phosphatpuffer
(pH 7) und 0,3 ml N,N-Dimethylformamid und
stellt die Lösung mit 2,5 n Natronlauge auf einen pH-Wert
von 9,5 ein. Die magnetisch gerührte Lösung versetzt
man dann mit 43 mg O-Methylisoharnstoff-hydrogensulfat,
wobei der pH-Wert geringfügig abfällt. Man gibt weitere
Natronlauge zu, um den pH-Wert wiederum auf 9,5 einzustellen,
und rührt die Lösung 30 Min. bei 23°C. Dann
neutralisiert man die Lösung (bis zum pH 7,0). Die ein
Gemisch von N-Methyl-thienamycin und N-Methyl-N-guanyl-
thienamycin enthaltende Lösung wird an einer 20 cm³
Dowex®50X4-Harz (Na⁺-Form, Teilchengröße 37 bis 74 µm
enthaltenden Säule chromatographiert. Das gewonnene
Produkt wird gefriergetrocknet.
Man löst 140 mg N-Methyl-thienamycin in 10 ml 0,1 n Phosphatpuffer
(pH 7) und stellt den pH-Wert der Lösung unter Verwendung
einer automatischen Bürette mit 1 n NaOH auf 8,5 ein.
Dann versetzt man die Lösung mit 200 µl Methyl-N-methyl-
formimidat-hydrochlorid, wobei man den pH-Wert bei 8,5
hält. Nach 40 Min. stellt man den pH mit 2,5 n HCl auf 7,0
ein und chromatographiert die Lösung an Dowex®50-X4-Harz
(72 cm³, Na⁺-Form, Teilchengröße 37 bis 74 µm),
wobei man mit entionisiertem Wasser eluiert. Das N,N′-Dimethyl-
N-formimidoylderivat wird in 2 Säulenvolumina ausgewaschen
und zu einem weißen Feststoff gefriergetrocknet.
Analog zu den in der vorstehenden Beschreibung und den
Beispielen beschriebenen Methoden werden folgende erfindungsgemäße
Verbindungen hergestellt. Die Reagentien,
Imidoäther und Imidohalogenide, welche zur Umsetzung mit
Thienamycin oder einem Derivat davon zur Synthese der
folgenden Verbindungen herangezogen werden, sind entweder
bekannt oder können in an sich bekannter Weise
hergestellt werden.
Man erhält eine Einzeldosierungsform, indem man 120 mg N-Methyl-
N-formimidoyl-thienamycin mit 20 mg Lactose und 5 mg Magnesiumstearat
vermischt und das Gemisch (145 mg) in eine Gelatinekapsel
gibt. In analoger Weise können anders dosierte
Präparate unter Anwendung einer höheren Wirkstoff- und
geringeren Lactosemenge in Gelatinekapseln eingebracht
werden. Wenn mehr als 145 mg der Bestandteile zusammengemischt
werden sollen, kann man größere Kapseln verwenden
oder Preßtabletten oder Pillen erzeugen. Die nachstehenden
Beispiele erläutern die Herstellung von Arzneipräparaten:
Tablettenrezeptur | |
pro Tablette | |
N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin|125 mg | |
Maisstärke, U. S. P. | 6 mg |
Dicalciumphosphat | 192 mg |
Lactose, U. S. P. | 190 mg |
Magnesiumstearat | Rest auf 800 mg |
(U. S. P. = United States Pharmacopocia) |
Der Wirkstoff wird mit dem Dicalciumphosphat, der Lactose und
etwa der Hälfte der Maisstärke vermischt. Die Mischung wird
mit 15%iger Maisstärkepaste (6 mg) granuliert, grob gesiebt,
bei 45°C getrocknet und neuerlich durch Siebe
gesiebt. Dann fügt man den Rest der Maisstärke und das
Magnesiumstearat hinzu und preßt die Mischung zu Tabletten,
die jeweils einen Durchmesser von etwa 1,27 cm und ein
Gewicht von 800 mg aufweisen.
Parenterale Lösung | ||
Ampulle: | ||
N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin|500 mg | ||
Verdünnungsmittel: @ | steriles Wasser für Injektionszwecke | 2 ml |
Augenlösung | |
N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin|100 mg | |
Hydroxypropylmethylcellulose | 5 mg |
steriles Wasser | auf 1 ml |
Ohrenlösung | |
N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin|100 mg | |
Benzalkoniumchlorid | 0,1 mg |
steriles Wasser | auf 1 ml |
Lokale Salbe | |
N-Methyl-N-formimidoyl-thienamycin|100 mg | |
Polyäthylenglykol 4000 U. S. P. | 400 mg |
Polyäthylenglykol 400 U. S. P. | 1,0 g |
(U. S. P. = United States Pharmacopocia) |
Der Wirkstoff der vorgenannten Rezepturen kann allein oder
in Kombination mit anderen biologisch aktiven Substanzen,
z. B. anderen antibakteriellen Mitteln, wie Lincomycin,
einem Penicillin, Streptomycin, Novobiocin, Gentamicin,
Neomycin, Colistin oder Kanamycin, oder anderen Wirkstoffen
bzw. therapeutischen Mitteln, wie Probenecid, verabreicht
werden.
Zur Verfügbarkeit von Mikroorganismen, auf die in vorausgehend
genannten Patent(anmeldungs)zitaten Bezug genommen
wird:
Die in-vitro-Hemmwirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber
verschiedenen Mikroorganismen wurde mit der entsprechenden
Wirkung von Thienamycin verglichen. In den nachfolgenden Tabellen
sind die Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen im
Verhältnis zur Wirksamkeit von Thienamycin angegeben.
Außerdem sind in die Tabellen die Werte für den Abbau der Verbindungen
durch das Enzym DHP aufgenommen worden, wobei der
hydrolytische Abbau von Thienamycin wiederum gleich 1,0 gesetzt
wurde. Je kleiner der angegebene Wert ist, desto geringer ist
demnach der hydrolytische Abbau der betreffenden Verbindung durch
DHP.
Die Tabellen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen erheblich
wirksamer sind gegenüber den angegebenen Mikroorganismen
und daß ihre Beständigkeit gegenüber DHP größer ist als diejenige
von Thienamycin.
Untersuchte Verbindung:
Claims (3)
1. N-Alkyl-N-iminomethylderivate des Thienamycins der allgemeinen
Formel
und deren pharmakologisch verträgliche Salze, worin
R² Wasserstoff oder Methyl,
R⁵ Methyl oder Ethyl und
R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Amino
bedeuten.
R² Wasserstoff oder Methyl,
R⁵ Methyl oder Ethyl und
R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Amino
bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen
Formel
wobei R⁵ die genannten Bedeutungen hat,
oder ein durch eine übliche Schutzgruppe substituiertes
O- und/oder Carboxylderivat davon
mit einem Imidoester der allgemeinen Formel
wobei X⁰ O oder S und R′′ C1-6-Alkyl bedeuten und
R² und R⁶ die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen
haben,
oder
mit einem Imidhalogenid der allgemeinen Formel wobei X′ ein Halogenatom und R² und R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeuten, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die Schutzgruppe(n) durch Hydrolyse entfernt.
oder
mit einem Imidhalogenid der allgemeinen Formel wobei X′ ein Halogenatom und R² und R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeuten, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die Schutzgruppe(n) durch Hydrolyse entfernt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1
neben den üblichen Hilfs- und/oder Konfektionierungsmitteln.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US79397577A | 1977-05-05 | 1977-05-05 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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