DE2817112C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Antidepressiva, die amino-cycloaliphatische Amide pharmazeutischer
Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem enthalten. Insbesondere
betrifft die Erfindung auch neue pharmazeutische Zubereitungen
bzw. Arzneimittel mit cis- und trans-N-(2-Amino
cyclopentyl)-N-alkanoylanilidverbindungen oder deren pharmakologisch
akzeptablen Salzen. Es hat sich gezeigt, daß die
betreffenden Verbindungen starke, auf das Zentralnervensystem
wirkende Antidepressionseigenschaften aufweisen, die
sie nach Überführung in geeignete pharmazeutisch konsumierbare
Zubereitungsformen und Verabreichung in geeigneten Dosen
zur Verwendung als Antidepressiva befähigen.
Von W. G. Stoll und Mitarbeitern wird in "Helvetica Chemica
Acta", Band 34, Seiten 1937 bis 1943 (1951) über N-[2-(Dimethylamino)-cyclohexyl]-anilin
und Verfahren zu seiner
Herstellung aus N-(2-Hydroxycyclohexyl)-anilin berichtet.
Die Autoren berichten ferner, daß derartige Verbindungen
pharmakologisch als Antihistaminika wirksam sind. In der genannten
Literaturstelle findet sich jedoch kein Hinweis
auf die erfindungsgemäß als Antidepressiva verwendbaren Verbindungen.
J. W. Lewis und Mitarbeiter berichten in einem mit "The
Reactions of Aromatic Nitroso-compounds with Enamines.
Teil I. The Reaction of Nitrosobenzene with 1-Morpholin-1-cyclohexene"
betitelten Artikel in "J. Chem. Soc.
(London) (1972)", Perkins Transactions I, Teil III,
Seiten 2521 bis 2524, unter anderem über N-(2-Morpholin-
1-yl-cyclohexyl)-phenylhydroxylamin und sein Hydrochlorid.
In der genannten Literaturstelle findet sich jedoch keinerlei
Hinweis auf die Antidepressiva der Erfindung.
Ferner berichten J. W. Lewis und Mitarbeiter in einem mit
"Chemistry and Biological Activity of N-substituted
Hydroxylamines" betitelten Artikel in "J. Pharmaceutical
Sciences", Dezember 1974, Band 63, Nr. 12, Seiten 1951 bis
1953 über einige N-Arylhydroxylamine, wie N-[2-Pyrroli
dinyl)-cyclohexyl]-N-phenylhydroxylamin; diese Verbindungen
besitzen jedoch keine auf das Zentralnervensystem wirkenden
Eigenschaften. So wird beispielsweise für die Alkohole,
z. B. [2-(N-Piperidinyl)-cyclohexyl]-(4-methoxyphenyl)-methanol,
eine diuretische Aktivität angegeben. Ferner
heißt es, daß beim Acetylieren des Alkohols eine auf das
Zentralnervensystem wirkende Depressionsaktivität auftritt.
Weiterhin wird über die Umsetzung von Propionylchlorid mit
N-[2-(N-Piperidinyl)-1,1-dimethyläthyl]-N-phenylhydroxylamin
zur Bildung der N-Chlorverbindung anschließende
Umwandlung derselben in ein Gemisch chlorierter Anilinderivate
berichtet. Die genannte Literaturstelle läßt jedoch
jeglichen Hinweis auf die erfindungsgemäßen Antidepressiva,
auf deren Herstellung oder deren antidepressive Eigenschaften
vermissen.
In Patent . . . (P 27 49 214.4) werden
Antidepressiva beansprucht, die gegebenenfalls neben üblichen
Hilfsstoffen N-(2-Aminocyclopentyl)-N-alkanoylanilide
der Formel:
worin die Substituenten des Cyclopentylrings
in 1- und 2-Stellung in cis- oder trans-Konfiguration
angeordnet sein können und
worin bedeuten:
Reinen C₁- bis C₃-Alkyl-, Vinyl-(CH=CH₂)-,
C₃- bis C₆-Cycloalkyl- oder Methoxymethylrest,
R₁entweder einen C₁- bis C₃-Alkylrest und
R₂einen C₁- bis C₃-Alkylrest oder einen Rest
der Formeln:
-CH₂CH₂N(CH₃)₂,
-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂,
-CH₂C₆H₅ (Benzyl),
-CH₂CH₂C₆H₅ oder
C₃- bis C₆-(Allyl)alkenyl; oder
-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂,
-CH₂C₆H₅ (Benzyl),
-CH₂CH₂C₆H₅ oder
C₃- bis C₆-(Allyl)alkenyl; oder
R₁ und R₂bilden zusammen mit dem Stickstoffatom
einen N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperidinylring;
Yund Z,die gleich oder verschieden sein können, bedeuten ein
Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Bromatom,
einen Trifluormethylrest, einen
C₁- oder C₂-Alkylrest oder einen
C₁- oder C₂-Alkyloxyrest, mit der Maßgabe, daß wenn der eine der beiden
Reste Y und Z ein Trifluormethylrest ist, der andere ein
Wasserstoffatom bedeutet und daß, wenn einer ein Wasserstoffatom
und der andere ein C₁- oder C₂-Alkyloxyrest ist, sich dieser in 3-Stellung
befindet, und daß wenn beide Reste Y und Z für Halogenatome oder
C₁- oder C₂-Alkyloxyreste stehen, sich diese in
3- und 4- bzw. 3- und 5-Stellungen befinden,
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon
enthalten.
Erfindungsgemäß werden nun die in Patent
P 27 49 214.4 beschriebenen cis- und trans-N-(2-Aminocyclopentyl)-N-alkanoylanilide
dahingehend modifiziert,
daß der Rest R₁ ein Wasserstoffatom
darstellt und der Rest R₂ für ein Wasserstoffatom,
einen C₁- bis C₃-Alkylrest oder einen Rest der Formeln:
-CH₂CH₂N(CH₃)₂,
-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂,
-CH₂C₆H₅,
-CH₂CH₂C₆H₅ oder
C₃- bis C₆-(Allyl)alkenyl
-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂,
-CH₂C₆H₅,
-CH₂CH₂C₆H₅ oder
C₃- bis C₆-(Allyl)alkenyl
steht.
Die betreffenden Verbindungen eignen sich in Form geeigneter
pharmazeutischer Dosiereinheiten oder Einheitsdosen
zur Verabreichung an Menschen in Dosen von 1 bis
100 mg pro Tag als Teil der Therapie der Behandlung von
depressiven Zuständen. Bei üblichen Laboratoriums-Versuchstieren,
die zur Bestimmung dieser Eigenschaften verwendet
wurden, lassen die betreffenden Verbindungen ein rasches
Ansprechen bzw. ein rasches Zurgeltungkommen der antidepressiven
Eigenschaften (des jeweiligen Arzneimittels)
vermuten. Die bevorzugten Verbindungen besitzen darüber
hinaus bei Standardlabortests ein höheres therapeutisches
Verhältnis, d. h. einen höheren therapeutischen Index
(höhere Aktivität und/oder geringere Toxizität) als das
übliche Standardantidepressivum Imipramine, und eine
längere Aktivitätsdauer der Testverbindung beim Versuchstier.
Diese Eigenschaften befähigen die
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verabreichung als Antidepressiva in
geringerer Menge und/oder nach längerer Dauer zwischen einzelnen
Verabreichungen, beispielsweise einmal am Tag, um
eine gewünschte gegebene antidepressive Wirkung zu erzielen.
In der Formel I steht der Ausdruck "C₁- bis C₃-Alkylrest"
für einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest.
Der Ausdruck "C₃- bis C₆-Cycloalkylrest" steht für einen
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.
Der Ausdruck "C₃- bis C₆-(Allyl)alkenylrest" umfaßt
nichtbenachbarte Doppelbindungsgruppen, beispielsweise
Allyl-, 2-Butenyl- und 2-Methyl-2-butenyl-, 2-Pentenyl-,
3-Methyl-2-pentenyl- und 2-Hexenylreste. "Halogenatome"
sind Fluor-, Chlor- und Bromatome.
In Arzneimitteln bevorzugte
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche der angegebenen
Formel, worin bedeutet:
R einen C₁- bis C₃-Alkylrest
R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom oder der Rest R₁ ein Wasserstoffatom und der Rest R₂ einen C₁- bis C₃-Alkylrest und
mindestens einer der Reste Y und Z eines der genannten Halogenatome in 3- oder 4-Stellung, einen Trifluormethylrest in 3-Stellung oder einen Methylrest in 3- oder 4-Stellung in Kombination mit einem der genannten Halogenatome in der benachbarten 3- oder 4-Stellung,
oder deren pharmakologisch akzeptable Salze.
R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom oder der Rest R₁ ein Wasserstoffatom und der Rest R₂ einen C₁- bis C₃-Alkylrest und
mindestens einer der Reste Y und Z eines der genannten Halogenatome in 3- oder 4-Stellung, einen Trifluormethylrest in 3-Stellung oder einen Methylrest in 3- oder 4-Stellung in Kombination mit einem der genannten Halogenatome in der benachbarten 3- oder 4-Stellung,
oder deren pharmakologisch akzeptable Salze.
Ganz besonders gut geeignete erfindungsgemäße Verbindungen
sind 3,4-Dichlor-N-[2-(N-methyl- oder -ethylamino)-cyclopentyl]-propionanilid
und 3,4-Dichlor-N-(2-aminocyclopentyl)-propionanilid
sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
Die trans-Verbindungen der angegebenen Formel (I) erhält man wie folgt:
Die Umsetzung des Cyclopentenoxids der allgemeinen Formel IIIa mit einem
Anilin unter bekannten Bedingungen liefert das N-(2-Hydroxycyclopentyl)-anilin
der allgemeinen Formel IX, das bei der Umsetzung mit
Chlorsulfonsäure in einem nicht-polaren organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Methylenchlorid, bei einer Temperatur
von 20° bis 30°C und anschließendem Erhitzen zusammen
mit einem geeigneten wäßrigen C₁- bis C₃-Monoalkylamin oder
wäßrigem Ammoniumhydroxid auf eine Temperatur von 100° bis
150°C während 40 bis 55 h bei erhöhtem Druck (2 bis 10 atm)
das Diamin der allgemeinen Formel X liefert. Bei der Umsetzung des
Diamins der Formel X mit 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat
oder einer äquivalenten N-blockierenden Verbindung
bei einer Temperatur von 20°
bis 30°C während 1 bis 5 h in Gegenwart einer Base,
z. B. Triäthylamin, erhält man die 2-(N-blockierte Amino)-Verbindung
der allgemeinen Formel XI. Eine Acylierung der N-blockierten
Verbindung der Formel XI mit dem gewünschten Säureanhydrid
der Formel
durch 12- bis 30stündiges Erhitzen
auf eine Temperatur von 90° bis 120°C liefert das
N-blockierte Anilid der allgemeinen Formel XII. Eine
Beseitigung des Schutzteils der 2-Aminofunktion
des 2-N-blockierten Anilids der Formel XII erreicht man
durch Umsetzen mit einem N-entblockierenden Mittel,
z. B. Metallstaub in einer Säure, wie Zink
in Essigsäure, in einem polaren organischen Lösungsmittel,
beispielsweise in Methanol bei einer Temperatur von 20°
bis 100°C während 2 bis 6 h. Zum Aufarbeiten, Isolieren und
Reinigen bedient man sich in der organischen Chemie üblicher
Standardverfahren.
Die cis-isomeren Verbindungen der allgemeinen Formel:
erhält man durch Oxidation eines 2-Hydroxycyclopentylanilids
der allgemeinen Formel:
mit einem bekannten Oxidationsmittel, z. B. Jones-Reagens
zu einem Keton der allgemeinen Formel:
das bei der Umsetzung mit einem C₁- bis C₃-Monoalkylamin
oder mit Ammoniumacetat in Gegenwart eines Reduktionsmittels,
beispielsweise Natriumcyanborhydrid, ein Gemisch isomerer
Aminoanilide der Formel:
liefert. Bei der chromatographischen Trennung der beiden
Isomeren erhält man das cis-Aminoanilid der allgemeinen Formel XIV,
worin R₂ ein Wasserstoffatom oder einen C₁- bis C₃-Alkylrest
darstellt.
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind:
3,4-Dichlor-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid,
3-Trifluormethyl-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid,
3,4-Dichlor-N-[2-(N-äthylamino)-cyclopentyl]-propionanilid,
3-Chlor-4-methyl-N-[2-aminocyclopentyl]-propionanilid,
4-Chlor-3-methyl-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid,
3-Chlor-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid,
4-Chlor-N-[2-aminocyclopentyl]-propionanilid,
3-Brom-N-[2-aminocyclopentyl]-propionanilid und
3-Fluor-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid
3-Trifluormethyl-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid,
3,4-Dichlor-N-[2-(N-äthylamino)-cyclopentyl]-propionanilid,
3-Chlor-4-methyl-N-[2-aminocyclopentyl]-propionanilid,
4-Chlor-3-methyl-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid,
3-Chlor-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid,
4-Chlor-N-[2-aminocyclopentyl]-propionanilid,
3-Brom-N-[2-aminocyclopentyl]-propionanilid und
3-Fluor-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid
und insbesondere in trans-Konfiguration, und deren pharmakologisch
akzeptablen Salze.
Bei Standard-Labortierversuchen hat es sich gezeigt, daß
insbesondere die bevorzugte Gruppe von Verbindungen mit
unsubstituierten Aminoresten oder mono-C₁- bis C₃-alkyl-substituierten
Aminoresten in 2-Stellung des Cyclopentylrings
starke antidepressive Eigenschaften aufweisen. So
hat es sich beispielsweise gezeigt, daß die Verbindungen,
3,4-Dichlor-N-(2-aminocyclopentyl)-propionanilid und
3,4-Dichlor-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid
nach intraperetonealer Verabreichung bei den
Standard-Yohimbintoxizitätspotenzierungs- und Oxotremorine
hyperthermieantagonismus-Tests ED50-Werte von weniger als
1 mg/kg aufweisen. Dies deutet auf sehr starke antidepressive
Eigenschaften der beiden genannten Verbindungen hin.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Eine Lösung von 200 g (1,23 Mol) 3,4-Dichloranilin, 400 ml
Cyclopentenoxid und 2 ml konzentrierte Salzsäure wird 7 Tage
lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wird das nichtumgesetzte
Epoxid bei einer Temperatur von 60°C verdampft
und der Verdampfungsrückstand mit überschüssiger ätherischer
Salzsäure behandelt. Hierbei erhält man einen Sirup.
Dieser wird mit 1000 ml Äther gewaschen. Beim Umkristallisieren
des kristallinen Rückstands aus 1/5,5 (v/v) Methanol/Äther
erhält man in 49%iger Ausbeute 170,0 g trans-3,4-Di
chlor-N-(2-hydroxycyclopentyl)-anilin-hydrochlorid.
Eine gerührte Lösung/Suspension von 283 g (1,0 Mol) des gemäß
A hergestellten Amino-Alkoholsalzes trans-3,4-Dichlor-N-
(2-hydroxycyclopentyl)-anilin-hydrochlorid in 2 Litern
Methylenchlorid wird innerhalb von 4 h mit 129 g (1,1 Mol)
Chlorsulfonsäure in 500 ml Methylenchlorid versetzt. Nachdem
etwa die Hälfte der Zugabemenge zugesetzt ist, ist der
Aminoalkohol vollständig in Lösung gegangen. Das erhaltene
Gemisch wird über Nacht gerührt, worauf der gebildete Niederschlag
abfiltriert, mit Methylenchlorid und Äthyläther gewaschen
und danach in einem Ofen bei einer Temperatur von
45°C getrocknet wird. Hierbei erhält man in 81%iger Ausbeute
263 g trans-3,4-Dichlor-N-(2-sulfonyloxycyclopentyl)-anilin.
Ein Teil des erhaltenen Produkts wird bei einer Temperatur
oberhalb 200°C dunkel. Es schmilzt (unter Zersetzung) bei
einer Temperatur von 217° bis 218°C.
228 g (0,7 Mol) 3,4-Dichlor-N-(2-sulfonyloxycyclopentyl)-anilin
wird bei einer Temperatur von 125°C 48 h lang mit
700 ml einer 40%igen wäßrigen Monomethylaminlösung umgesetzt,
wobei man trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-anilin
in Lösung erhält.
Das Reaktionsgemisch (etwa 1500 ml) wird mit einem 1 : 1-Volumengemisch
aus Wasser und Äthyläther gewaschen, worauf
die organische Schicht von der wäßrigen Schicht abgetrennt
und die wäßrige Schicht mit 500 ml Äthyläther extrahiert
wird. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit 500 ml gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und schließlich zu einem braunen Öl eingeengt.
Das erhaltene braune Öl wird auf 1500 g Silikagel
chromatographiert. Das Silikagel wird mit 10 Ltr. Äthylacetat
und 10 Ltr. Methanol eluiert, wobei 2000-ml-Fraktionen
aufgefangen werden. Die Fraktionen 6 bis 10 enthalten das
Diaminprodukt trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-anilin.
Der Vorlauf (Fraktionen 1 bis 5) besteht
aus einem Gemisch. Der Vorlauf wird erneut auf 500 g
Silikagel chromatographiert. Das Silikagel wird mit 3000 ml
Äthylacetat und 2000 ml Methanol eluiert, wobei 500-ml-Fraktionen
aufgefangen werden. Die Fraktionen 2 bis 4 der
zweiten Chromatographie bilden einen Vorlauf, die Fraktionen
5 bis 10 enthalten weiteres Aminprodukt. Nach dem Verdampfen
des Lösungsmittels liefern die Diaminfraktionen 159 g eines
orangen Öls. Das ölartige Diaminprodukt wird mit einem Überschuß
an ätherischer Salzsäure in sein Hydrochloridsalz
überführt. Das Diaminhydrochloridsalz wird aus 1000 ml
Methanol und etwa 1200 ml Äthyläther umkristallisiert, wobei
man in 71%iger Ausbeute 164,6 g trans-3,4-Dichlor-N-
[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-anilin-dihydrochlorid
eines Fp. von 185° bis 187°C (unter Aufbrausen bzw. Aufschäumen)
erhält.
Bei einer weiteren Synthese, ausgehend vom Aminoalkohol,
und ohne Reindarstellen des Zwischenprodukts, d. h. der
2-Sulfonyloxyverbindung, wird wie folgt verfahren:
Eine gerührte Lösung von 28,2 g des Aminoalkoholsalzes
trans-3,4-Dichlor-N-(2-hydroxycyclopentyl)-anilin-hydrochlorid
in 200 ml Chloroform wird innerhalb von 15 min
mit 12,9 g Chlorsulfonsäure in 50 ml Chloroform versetzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch zur Beschleunigung des Entweichens
des als Nebenprodukt gebildeten Chlorwasserstoffs
in ein warmes Wasserbad gestellt. Danach wird das Reaktionsgemisch
eingeengt, worauf der Rückstand in 100 ml 40%iger
wäßriger Monomethylaminlösung gelöst wird. Hierauf wird das
erhaltene Gemisch über Nacht in einem Bombenreaktor bei
einer Temperatur von 125°C reagieren gelassen. Das erhaltene
Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 500 ml Äthyläther
extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und schließlich zu einem gelben Öl eingeengt.
Das erhaltene Öl wird auf 300 g Silikagel chromatographiert.
Zur Entfernung des Aminoalkoholausgangsmaterials wird das
Silikagel mit 3 Ltr. Äthylacetat eluiert. Danach wird das
Öl in der Chromatographiesäule mit 3 Ltr. Methanol eluiert,
wobei man nach dem Verdampfen des Lösungsmittels in 25%iger
Ausbeute 6,5 g eines öligen Rohprodukts erhält. Das erhaltene
ölige Diaminprodukt trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-methylamino)-
cyclopentyl]-anilin wird mit überschüssiger ätherischer
Salzsäure in sein Hydrochloridsalz überführt. Dieses wird
aus 40 ml Methanol in etwa 300 ml Äthyläther umkristallisiert,
wobei man in 19%iger Ausbeute 6,4 g des Diaminhydrochloridsalzes
eines Fp. von etwa 175°C (unter Weichwerden
und Aufschäumen) erhält. Die Kernresonanz-, IR-,
UV- und Massenspektren stimmen mit den erwarteten Spektren des
Diaminsalzes überein.
Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₂H₁₂N₂Cl₂ · 2 HCl ergibt
folgende Werte:
ber.:C 43,40; H 5,46; N 8,44; Cl 42,71%;
gef.:C 43,74; H 5,43; N 8,41; Cl 42,63%.
Eine Mischung aus 3,03 g (0,03 Mol) Triäthylamin und 9,96 g
(0,03 Mol) des freien Diamins trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-
methylamino)-cyclopentyl]-anilin, das mit Hilfe von Natriumhydroxid
aus seinem Hydrochloridsalz gewonnen wurde, in
250 ml Äthyläther wird mit 6,36 g (0,03 Mol) 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat
in 50 ml Äthyläther versetzt, worauf
das Reaktionsgemisch 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt wird.
Danach werden 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung zugesetzt.
Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt. Dieses wird
durch Behandeln mit überschüssiger ätherischer Salzsäure in
ein Hydrochloridsalz überführt. Das erhaltene Hydrochloridsalz
wird aus einem Gemisch aus 120 ml Methanol und 400 ml
Äthyläther umkristallisiert, wobei man in 80%iger Ausbeute
11,25 g trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-methyl-N-trichloräthoxy
carbonylamino)-cyclopentyl]-anilin-hydrochlorid erhält.
Die Kernresonanz-, IR-, UV- und Massenspektren stimmen mit
den entsprechenden Spektren von trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-
methyl-N-trichloräthoxycarbonylamino)-cyclopentyl]-anilin
überein.
Eine Mischung von 9,42 g (0,02 Mol) des gemäß D hergestellten
und in die freie Base umgewandelten Diamins und 10 ml
Propionsäureanhydrid wird über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt.
Nach Zugabe von 50 ml Wasser wird das Gemisch 1 h
lang erhitzt. Nun wird das Gemisch mit 300 ml Äthyläther
verdünnt, worauf die organische Schicht mit 50 ml 15%iger
Natriumhydroxidlösung und danach mit 50 ml gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und schließlich zu einem orangen Öl eingeengt
wird. Hierbei erhält man in 100%iger Ausbeute 9,8 g Rohpropionanilid.
Bei einem anderen zweistufigen Versuch ohne Isolierung des
2-N-blockierten Diamins (Teil D) werden 10,6 g (0,05 Mol)
2,2,2-Trichloräthylchlorformiat in 50 ml Äthyläther während
30 min unter Kühlen mit Eis in ein Gemisch aus 5,06 g
(0,05 Mol) Triäthylamin und 16,6 g (0,05 Mol) der aus dem
Hydrochloridsalz freigesetzten Diaminbase trans-3,4-Dichlor-
N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-anilin in 400 ml Äthyläther
eingetragen. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur
werden 200 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
zugesetzt. Die organische Schicht wird mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und zu einem gelben Öl eingeengt. Danach werden zu
dem Öl 30 ml Propionsäureanhydrid zugesetzt, worauf die Lösung
über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt wird. Nach Zugabe
von 150 ml Wasser wird das Gemisch unter Rühren 1 h
lang erhitzt, dann mit 15%igem Natriumhydroxid basisch gemacht
und schließlich mit Äthyläther extrahiert. Der Äthylätherextrakt
wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einem
orangen öligen Produkt getrocknet. In 100%iger Ausbeute
werden 24,5 g Rohpropionanilid erhalten. Ein aliquoter Teil
von 1 g wird auf chromatographischem Wege gereinigt und
auf seinen Chlorgehalt hin untersucht.
Berechnet: 36,13; gefunden: 35,90.
Berechnet: 36,13; gefunden: 35,90.
Die Kernresonanz-, IR-, UV- und Massenspektren entsprechen
den (erwarteten) Spektren des Propionanilidprodukts.
9,8 g (0,02 Mol) des gemäß E erhaltenen N-blockierten Rohpropionanilids
und 13,1 g (0,2 Mol) Zinkstaub in 100 ml
5%iger methanolischer Essigsäure werden 3 h lang bei Raumtemperatur
gerührt, danach 1 h lang auf Rückflußtemperatur
erhitzt und schließlich auf Raumtemperatur abgekühlt. Danach
wird das Reaktionsgemisch durch ein Filterhilfsmittel
filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel
wird verdampft, worauf der Verdampfungsrückstand mit 100 ml
5n Ammoniumhydroxid und 250 ml Äthyläther behandelt wird.
Der Ätherextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem
gelben Öl eingeengt. Hierbei erhält man 5,8 g des Propionanilids.
Dieses wird durch Behandeln des Öls mit 3,5 g
p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Methanol und etwa 450 ml
Äthyläther in sein p-Toluolsulfonatsalz überführt. Das
Propionanilid-p-toluolsulfonatsalz fällt nach dem Umkristallisieren
in 70%iger Ausbeute in einer Menge von
6,8 g an. Es besitzt einen Fp. von 176° bis 177°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₅H₂₀N₂Cl₂O · C₇H₇SO₃H
ergibt folgende Werte:
ber.:C 54,21; H 5,79; N 5,75; Cl 14,55; S 6,58%;
gef.:C 54,43; H 5,77; N 5,65; Cl 14,31; S 6,50%.
Die Kernresonanz-, IR-, UV- und Massenspektren entsprechen
den (erwarteten) Spektren von trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-
methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid.
Eine Mischung aus 4,45 g (0,01 Mol) von aus seinem Maleatsalz
(Beispiel 1 von Patent
P 27 49 214.4) mit Natriumhydroxid in Freiheit gesetztem
3,4-Dichlor-N-[2-(N-methylamino)-cyclopentyl]-propionanilid
und 25,5 g (0,08 Mol) Quecksilberacetat in 100 ml 5%iger
wäßriger Essigsäure wird 66 h lang auf einem Dampfbad erhitzt.
Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert
und mit 100 ml einer 10%igen Salzsäurelösung gewaschen.
Eine geringe Menge gelben Niederschlags wird abfiltriert. Die
Lösung (Filtrat) wird mit 50 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid
basisch gemacht und danach mit 300 ml Äthyläther
extrahiert. Der erhaltene Ätherextrakt wird mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und zu 1,39 g eines gelben Öls eingeengt. Dieses Öl
wird mit 0,88 g (0,0044 Mol) p-Toluolsulfonsäure in 5 ml
Methanol und etwa 220 ml Äthyläther in sein p-Toluolsulfonatsalz
überführt. Nach dem Umkristallisieren erhält man in
26%iger Ausbeute 1,28 g trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-methylamino)-
cyclopentyl]-propionanilid und sein p-Toluolsulfonatsalz
eines Fp. von 174° bis 175°C.
Ein Gemisch aus 16,3 g (0,05 Mol) 3,4-Dichlor-N-(2-sulfonyl
oxycyclopenyl)-anilin (aus Beispiel 1, Teil B) und 50 ml
17n Ammoniumhydroxid (0,85 Mol) wird 48 h lang in einer
verschweißten Flasche auf eine Temperatur von 125°C erhitzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
abgekühlt. Der Flascheninhalt wird in einem Gemisch aus
Äthyläther und Wasser gelöst. Die ätherische Schicht wird
mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl
eingeengt. Das erhaltene Öl wird auf 300 g Silikagel
chromatographiert. Eluiert wird mit 2000 ml Äthylacetat
und 3000 ml Methanol. Eine dünnschichtchromatographische
Analyse der letzten 2000 ml Methanoleluat zeigt, daß es
trans-3,4-Dichlor-N-(2-aminocyclopentyl)-propionanilid
enthält. Nach dem Verdampfen des Hauptteils des Methanols
des Amineluats wird der Rest mit überschüssiger ätherischer
Salzsäurelösung behandelt, wobei man das Diaminhydrochloridsalz
enthält. Dieses wird aus einem Gemisch von etwa 5 ml
Methanol und etwa 20 ml Äthyläther umkristallisiert, wobei
man in 15%iger Ausbeute 2,4 g trans-3,4-Dichlor-N-(2-
aminocyclopentyl)-anilin-hydrochlorid eines Fp. von 103°C
(unter kräftigem Aufschäumen) erhält.
Die Kernresonanz-, IR-, UV- und Massenspektren entsprechen
den (erwarteten) Spektren von trans-3,4-Dichlor-N-(2-aminocyclopentyl)-anilin-hydrochlorid.
Eine Mischung aus 9,54 g (0,03 Mol) des Diamins aus Teil A,
das aus seinem Hydrochloridsalz in Freiheit gesetzt worden
ist, und 3,03 g (0,03 Mol) Triäthylamin in 250 ml Äthyläther
wird nach Kühlen in Eis mit 6,36 g (0,03 Mol) 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat
in 25 ml Äthyläther versetzt.
Das erhaltene Gemisch wird über das Wochenende bei Raumtemperatur
gerührt und danach mit 200 ml gesättigter
Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die organische Schicht
wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben öligen
Rückstand, nämlich trans-3,4-Dichlor-N-[2-(N-trichloräthoxycarbonylamino)-
cyclopentyl]-anilin, eingeengt. Das Hydrochloridsalz
erhält man durch Behandeln des gelben öligen
Rückstands mit überschüssiger ätherischer Salzsäure. Das
Salz wird aus einem Gemisch aus etwa 300 ml Methanol und
700 ml Äthyläther umkristallisiert, wobei man 8,15 g
einer ersten Charge des Anilinsalzes erhält. Das Filtrat
wird eingedampft, worauf der Verdampfungsrückstand aus
einem Gemisch aus 100 ml Methanol und etwa 500 ml Äthyläther
umkristallisiert wird. Hierbei erhält man weitere
2,54 g des Anilinsalzes; die Gesamtausbeute betrug 78%.
Das Anilinsalz besitzt einen Fp. von 207° bis 209°C.
Die Kernresonanz-, IR-, UV- und Massenspektren entsprechen
den (erwarteten) Spektren des Anilinsalzes.
Eine Mischung aus 9,14 g trans-3,4-Dichlor-N-[2-(2,2,2-
trichloräthoxycarbonylamino)-cyclopentyl]-anilin und 10 ml
Propionsäureanhydrid wird über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt,
worauf 50 ml Wasser zugesetzt und eine weitere Stunde
erhitzt wird. Danach wird das Gemisch mit 300 ml Äthyläther
verdünnt. Die sich bildende organische Schicht wird von der
wäßrigen Schicht getrennt und mit 50 ml einer 15%igen
Natriumhydroxidlösung und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
schließlich zu einem gelben Öl eingedampft. Dieses wird
mit Äthyläther und Petroläther gesättigt, wobei man 7,6 g
der N-blockierten Propionanilidverbindung erhält.
Eine Mischung aus 7,6 g (0,01 Mol) trans-3,4-Dichlor-N-[2-
(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-cyclopentyl]-propionanilid
aus Teil C und 13,1 g (0,20 Mol) Zinkstaub in 100 ml
5%iger methanolischer Essigsäure wird über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Danach wird das Gemisch durch ein Filterhilfsmittel
filtriert und mit Methanol gewaschen. Das
Filtrat wird eingedampft, worauf der Verdampfungsrückstand
mit 75 ml 5n Ammoniumhydroxid und 250 ml Äthyläther erhitzt
wird. Die ätherische Schicht wird mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und zu 4,8 g eines gelben Öls eingeengt. Dieses
wird mit 3,62 g (0,016 Mol) β-Naphthylsulfonsäure in 20 ml
Methanol und etwa 200 ml Äthyläther in sein β-Naphthylsulfonsäuresalz
überführt. Nach dem Umkristallisieren erhält
man in 74%iger Ausbeute 6,0 g trans-3,4-Dichlor-N-
(2-aminocyclopentyl-propionanilid-β-naphthylsulfonatsalz
eines Fp. von 179° bis 180°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₄H₁₈N₂Cl₂O · C₁₀H₈SO₃
ergibt folgende Werte:
ber.:C 56,58; H 5,14; N 5,80; U 13,92; S 6,30%;
gef.:C 56,21; H 5,08; N 5,57; U 13,73; S 6,10%.
Die Kernresonanz-, IR-, UV- und Massenspektren entsprechen
den (erwarteten) Spektren von trans-3,4-Dichlor-N-(2-
aminocyclopentyl)-propionanilid.
Zur oralen Verabreichung können entweder feste oder flüssige
Dosiereinheiten oder Einheitsdosen zubereitet werden. Zur Herstellung
fester Verabreichungsformen, z. B. von Tabletten,
werden die Verbindungen der Formel I mit üblichen Bestandteilen,
wie Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat,
Calciumsulfat, Stärke, Laktose, Akaziengummi,
Methylcellulose und als pharmazeutische Verdünnungsmittel
oder Träger funktionell ähnlich wirkenden Substanzen,
gemischt bzw. verschnitten. Oblatenkapseln erhält
man in ähnlicher Weise wie Tabletten, der einzige Unterschied
besteht in der andersartigen Form und im Zusatz von Rohrzucker
oder sonstigen Süßungsmitteln und Geschmacksstoffen.
In ihrer einfachsten Ausführungsform erhält man Kapseln ähnlich
Tabletten durch Vermisschen der Verbindungen mit inerten
pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und Einfüllen der jeweils
erhaltenen Mischung in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe.
Weichgelatinekapseln erhält man durch maschinelle Einkapselung
einer Aufschlämmung der Verbindung in einem akzeptablen
Pflanzenöl, heller flüssiger Vaseline oder einem sonstigen
inerten Öl.
Ferner lassen sich fließfähige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten
zur oralen Verabreichung, wie Sirupe, Elixiere und
Suspensionen, zubereiten. Die wasserlöslichen Formen lassen
sich in wäßrigen Trägern zusammen mit Zucker, aromatischen
Geschmacksstoffen und Konservierungsstoffen zu einem Sirup
lösen. Ein Elixier erhält man unter Verwendung eines wäßrigen
alkoholischen, z. B. wäßrig-äthanolischen Trägers und geeigneter
Süßstoffe, wie Zucker und dem Natriumsalz des Benzoesäuresulfonimids,
zusammen mit aromatischen Geschmacksstoffen.
Suspensionen erhält man mit wäßrigen Trägern unter Zusatz von
Suspendiermitteln, wie Akaziengummi, Tragant und Methylcellulose.
Zur parenteralen Verabreichung geeignete fließfähige Einheitsdosen
oder Dosiereinheiten erhält man aus den betreffenden Verbindungen
und einem sterilen Träger, vorzugsweise Wasser. Je
nach dem Träger und der erforderlichen Konzentration kann die
betreffende Verbindung in dem Träger entweder suspendiert oder
gelöst werden. Bei der Zubereitung von Lösungen werden die betreffenden
Verbindungen in zu Injektionszwecken geeignetem
Wasser gelöst und dann vor dem Einfüllen in geeignete Phiolen
oder Ampullen und Verschließen derselben filtrationssterilisiert.
Zweckmäßigerweise werden in dem Träger Hilfsmittel,
z. B. Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffer, mitgelöst.
Zur Verbesserung der Stabilität kann die jeweilige
Masse nach dem Einfüllen in die Phiole und Entfernen des Wassers
im Vakuum gefroren werden. Das trockene lyophilisierte Pulver
wird dann in der Phiole versiegelt, wobei dieser Phiole zur Wiederaufbereitung
der Flüssigkeit vor Gebrauch eine mit Wasser zu Injektionszwecken
gefüllte Phiole beigepackt wird. Parenterale Suspensionen
erhält man in praktisch derselben Weise, jedoch mit der
Ausnahme, daß die Verbindung anstatt in dem Träger gelöst zu
werden, darin suspendiert wird. Auch kann in diesem Falle keine
Filtrationssterilisation stattfinden. Vielmehr wird die betreffende
Verbindung vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger
Äthylenoxid sterilisiert. Zweckmäßigerweise
wird der jeweiligen Masse zur besseren gleichmäßigeren
Verteilung der Verbindung ein Netzmittel oder oberflächenaktives
Mittel zugesetzt.
Rektale Suppositorien bedeuten hier und im folgenden feste
Körper zum Einführen in das Rektum, die bei Körpertemperatur
aufschmelzen oder weich werden und mindestens einen pharmakologisch
oder therapeutisch aktiven Bestandteil freigeben.
Pharmazeutisch akzeptable Substanzen zur Herstellung rektaler
Suppositorien sind Grundlagen oder Träger und Mittel zur Erhöhung
des Schmelzpunkts.
Beispiele für Grundlagen oder Träger sind Kakaobutter (Theobromaöl),
Glyzerin/Gelatine, Carbowachs (Polyoxyäthylenglykol)
und geeignete Mischungen von Mono-, Di- und Triglyzeriden von
Fettsäuren. Kombinationen der verschiedenen Grundlagen können
ebenfalls zum Einsatz gelangen. Mittel zur Erhöhung des
Schmelzpunkts von Suppositorien sind beispielsweise Spermaceti
und Wachs. Rektale Suppositorien kann man entweder durch Pressen
oder nach sonstigen Formgebungsverfahren zubereiten. Das
übliche Gewicht rektaler Suppositorien beträgt etwa 2,0 g.
Tabletten und Kapseln zur rektalen Verabreichung erhält man
unter Verwendung derselben pharmazeutisch akzeptablen Substanzen
und nach entsprechenden Verfahren, wie sie auch bei der Zubereitung
von Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung
verwendet bzw. durchgeführt werden.
Die Vorschriften für Dosiereinheiten oder Einheitsdosen
bestimmen sich nach und sind direkt abhängig von
- a) den Eigenschaften des aktiven Materials und dem jeweils angestrebten Erfolg und
- b) den Möglichkeiten des Konfektionierens.
Beispiele für geeignete Applikationsformen
sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulvertütchen,
Oblaten, Oblatenkapseln, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll, Tropfervoll,
Ampullen oder Phiolen.
Die Dosierung an der betreffenden Verbindung zur Behandlung
hängt von dem Verabreichungsweg, dem Alter, Gewicht und Zustand
des Patienten ab. Eine Dosiervorschrift von etwa 1 bis
etwa 100 mg, vorzugsweise 10 bis 90 mg pro Tag, gegeben als
Einzeldosis oder in mehreren Dosen, entspricht dem Wirksamkeitsbereich
der zur Linderung von Depressionen vorgesehenen
Arzneimittel bzw. pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung.
Die zu verabreichende Dosis errechnet sich auf der
Grundlage etwa 0,02 bis etwa 1,5 mg/kg Körpergewicht des Patienten.
Die jeweilige Verbindung wird zur bequemen und wirksamen
Verabreichung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger
in die Form einer Dosiereinheit gebracht. Vorzugsweise enthalten
Dosiereinheiten oder Einheitsdosen von Arzneimitteln gemäß
der Erfindung 0,5, 1, 5, 10, 20, 30, 50 bzw. 100 mg der
jeweiligen Verbindung zur systemischen Behandlung. Sterile Zubereitungen
des aktiven Materials enthalten zur parenteralen
Behandlung zweckmäßigerweise 0,1 bis 25 Gew.-% an der betreffenden
Verbindung. Die Dosierung von mindestens eine Verbindung
der allgemeinen Formel I und mindestens einen sonstigen aktiven Bestandteil
enthaltenden Arzneimitteln gemäß der Erfindung bestimmt
sich nach der tatsächlichen Dosiervorschrift für jeden
derartigen Bestandteil.
In den Arzneimitteln der Erfindung können die Verbindungen
der allgemeinen Formel I auch mit anderen Wirkstoffen, z. B.
Analgetika, wie Acetylsalicylsäure, Acetaminophen, PAC-Verbindung
(Phenacetin/Acetylsalicylsäure/Coffein), entzündungshemmenden
oder -widrigen Mitteln, wie Ibuprofen und dergleichen,
angstlösenden Mitteln, z. B. Perphenazine, Amitriptylenehydrochlorid,
Chlordiazepoxide, Alprazolam oder Doxepinhydrochlorid,
kombiniert werden.
Claims (3)
1. Antidepressivum, enthaltend als Wirkstoff ein
N-(2-Aminocyclopentyl)-N-alkanoylanilid
der allgemeinen Formel
worin die Substituenten des Cyclopentylrings
in 1- und 2-Stellung in cis- oder trans-Konfiguration
angeordnet sein können und
worin bedeuten:Reinen C₁- bis C₃-Alkyl-, Vinyl-,
C₃- bis C₆-Cycloalkyl- oder Methoxymethylrest,
Y und Z,die gleich oder verschieden sein können, bedeuten ein
Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Bromatom,
einen Trifluormethylrest, einen
C₁- oder C₂-Alkylrest oder einen
C₁- oder C₂-Alkyloxyrest, mit der Maßgabe, daß wenn der eine der beiden
Reste Y und Z ein
Trifluormethylrest, ist der andere ein
Wasserstoffatom bedeutet, und
daß wenn einer ein Wasserstoffatom
und der andere ein
C₁- oder C₂-Alkyloxyrest ist, sich dieser in 3-Stellung
befindet, und daß wenn beide Reste Y und Z für Halogenatome oder
C₁- oder C₂-Alkyloxyreste stehen, sich diese in
3- und 4- bzw. 3- und 5-Stellungen befinden,oder ein pharmakologisch akzeptables Salz
davon, gegebenenfalls neben üblichen Hilfsstoffen
nach Patent 27 49 214.4,
dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R₁ für ein Wasserstoffatom
steht und der Rest R₂ ein Wasserstoffatom,
einen C₁- bis C₃-Alkylrest oder einen Rest der Formeln:-CH₂CH₂N(CH₃)₂,
-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂,
-CH₂C₆H₅,
-CH₂CH₂C₆H₅ oder
C₃- bis C₆-(Allyl)alkenylbedeutet.
-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂,
-CH₂C₆H₅,
-CH₂CH₂C₆H₅ oder
C₃- bis C₆-(Allyl)alkenylbedeutet.
2. Antidepressivum nach Anspruch 1, enthaltend als Wirkstoff
3,4-Dichlor-N-(2-aminocyclopentyl)propionanilid,
3,4-Dichlor-N-[2-(N-methylamino)cyclopentyl]-propionanilid
oder 3,4-Dichlor-N-[2-(N-ethylamino)cyclopentyl]-propionanilid
oder ein pharmakologisch akzeptables
Salz derselben.
3. 3,4-Dichlor-N-(2-aminocyclopentyl)propionanilid,
3,4-Dichlor-N-[2-(N-methylamino)cyclopentyl]-propionanilid
oder 3,4-Dichlor-N-[2-(N-ethylamino)cyclopentyl]-propionanilid
oder pharmakologisch akzeptable Salze
derselben.
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