DE2702687A1

DE2702687A1 - Neue herzglykosidderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2702687A1
Application number: DE19772702687
Authority: DE
Inventors: Walter Dr Loesel; Werner Dr Traunecker
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1977-01-24
Filing date: 1977-01-24
Publication date: 1978-07-27

Description

Neue llerzglykosidderivate und Verfahren zu ihrer
Herstellung Gegenstand der Anmeldung sind 3'-Monoacylderivate des 3 ß-(α-L-Altromethylosyl-)14 ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolids,

gemäß Formel I 0

0113

c 113

110

C113

B-C -

II

0

0h

In der allgemeinen Formel I steht der Rest R für eine Alkylkette von 2 - 14 Kohlenstoffatomen, für eine Alkylkette mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen [vorzugsweise endständig] substituiert durch ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Carbäthoxygruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Phenoxyrest [insbesondere einen p-Tolyl- oder p-Tolyloxyrest oder einen p-Chlorphenylrest] oder einen Cycloalkyl- oder einen Cycloalkylmethylrest mit 3 - 6 Ringatomen.
Die O-Acylierung kann mit allen in der Zuckerchemie üblichen Acylierungsmitteln, z.B. Säureanhydriden oder Orthocarbonsäureestern bzw. N, N-Dialkylaminocarbonsäureamidacetalen und anschließende Hydrolyse durchgeführt werden.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich folgende Herstellungsmethoden besonders bewährt: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Orthocarbonsäuretrialkylester oder einem N,N-Dialkylamino-carbonsäureamidacetal der allgemeinen Formel III R-C (OR2)2X III worin R die oben angeführte Bedeutung hat, R2 eine niedere n-Alkylgruppe, X im Falle der Orthocarbonsäureester eine niedere n-Alkylgruppe, im Falle der Carbonsäureamidacetale eine Dialkylaminogruppe mit kurzer n-Alkylkette bedeutet, und anschließend partielle Hydrolyse der so hergestellten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV.
worin R die oben angeführte Bedeutung hat, gewünschtenfalls nach vorheriger Isolierung des Zwischenproduktes. Von den beiden Reaktionsvarianten wird die Umsetzung mit Orthocarbonsäuretrialkylestern bevorzugt.
b) Umsetzung einer Verbindung der angeführten allgemeinen Formel II mit einem reaktiven Esterderivat der Formel V RCOY v worin R die oben angeführte Bedeutung hat und Y einen anionisch leicht abspaltbaren Substituenten, wie ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe bedeutet, und nachfolgender Auftrennung des so entstandenen Isomerengemisches, gegebenenfalls nach vorheriger partieller Hydrolyse der Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise.
Zu a) Die Darstellung der cyclischen Orthocarbonsäureester (X-OR2) der Formel IV erfolgt in Gegenwart saurer Katalysatoren; dem Reaktionsgemisch kann gewünschtenfalls ein inertes Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform oder Methylenchlorid zugegeben werden.
Als saure Katalysatoren sind anorganische und starke organische Säuren, wie beispielsweise Haiogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trichloressigsäure; Lewis-Säuren wie beispielsweise Kaliumhydrogensulfat, Zinkchlorid oder Bortrifluoridätherat; sowie Ionenaustauscher, wie Amberlite IR 120 oder Dowex 50 R verwendbar. Die Reaktion erfolgt zwischen 0o C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die Herstellung des cyclischen Amidacetals (X = N(R2)2) der Formel IV bedarf keiner Katalyse. Es genügt Stehen des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur oder Erwärmen auf eine geeignete Reaktionstemperatur.
Die anschließende partielle Hydrolyse der intermediär entstehenden cyclischen Esterderivate der oben ange-'führten Formel IV erfolgt, gegebenenfalls nach Wiederaufnahme in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Äthylneetat, in Gegenwart wäßrige S.iure.
Als besonders günstig hat sich die Variante erwiesen, das Reaktionsprodukt nach der Umesterung mit wäßriger Säure zu versetzen und die partielle Hydrolyse direkt anschließend in einem Arbeitsgang durchzuführen.
Als wäßrige Säure kann Jede beliebige wäßrige Lösung mit einem pH-Wert von 3 oder kleiner verwendet werden.
Die Reaktion verläuft stereoselektiv derart, daß man in der Regel von den an sich möglichen Derivaten einheitlich das Produkt mit veresterte Hydroxylgruppe in 3'a-Stellung erhält.
Die Reaktion verläuft im allgemeinen sehr rasch und ist in der Regel innerhalb 10 Minuten bis 10 Stunden beendet.
Zu b)Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Säurederivat der Formel V, beispielsweise mit einem Acylhalogenid, Säureanhydrid oder einem gemischten Säureanhydrid, z.Be aus einer Carbonsäure und einem Kohlensäuremonoalkylester oder Ameisensäure erfolgt, nach an sich bekannten Methoden zwischen O° C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Zimmertemperatur in einem inerten Lösung mittel in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels.
Als säurebindende Mittel können anorganische oder tertäre organische Basen verwendet werden. Letztere beispielsweise Pyridin, können dann, in einem entsprechenden Ueberschuß eingesetzt, gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Zur Beschleunigung der Acylierung kann ein Acylierungskatalysator z.B. 4-Dimethylaminqpyridin mit oder ohne Zusatz von Triäthylamin verwendet werden.
Vorteilhaft ist es, das Acylierungsmittel in molaren Mengen dem Reaktionsgemisch bei zugeben.
In einer anderen Verfahrensvariante wird das Glykosid der Formel II unacot analog der obigen Verfallrensvorschrift mit einem Uberschuß an Acylierungsmittel peracyliert und das Reaktionsprodukt dann einer partiellen Hydrolyse in Gegenwart von Basen unterworfen.
Bevorzugt wird die Hydrolyse in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur vorgenommen. Als Basen finden wäßrige Lösungen von Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat oder Ammoniak Verwendung.
Die gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen besitzen wertvolle cardiotonische Eigenschaften. Sie zeigen eine starke positiv inotrope Wirkung und zeichnen sich darüber hinaus durch gute Resorbierbarkeit bei oraler Applikation, ferner durch eine geringe Kumulation aus. Die Verfahrensprodukte eignen sich daher zur medikamentösen Behandlung von Herzerkrankungen, wie Herzinsuffizienz, Tachykardie und Reizleitungsstörungen.
Bevorzugt sind solche Verbindungen, worin R einen Cyclopentylrest, eine Niederalkylgruppe oder insbesondere eine Acetylgruppe bedeuten.
Als Dosierung werden Mengen zwischen 0,05 und 5,0 mg, vorzugsweise zwischen 0,125 und 2,0 mg vorgeschlagen.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragéeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines lepoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die einen oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Herstellungsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1: 3 -0-Acetyl-3ß-(-L-altromctfrylosyl-)14ßhydroxy-bufa-4,20,22-trienolid Variante a: In einer Reaktionslösung, bestehend aus 150 ml Tetrahydrofuran, 3 ml Orthoessigsäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure werden 2,65 g 3ß-(a-L-Altromethylosyl-)14ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid(=Glykosid) unter Rühren zur Umsetzung gebracht. Wenn nach etwa 1/2 Stunde die Reaktion beendet ist (DC-Vergleich), versetzt man mit 2 ml 0,1 n Salzsäure. Nach etwa 10 min wird mit Triäthylamin neutralisiert, das Lösungsmittel im Vakuum bei 500 abdestilliert, der verbleibende Rückstand durch Säulenchromatographie an desaktiviertem Kieselgel im System Chloroform-Aceton (2 : 1) gereinigt und aus Essigester/Petroläther kristallisiert.
Ausbeute: 2,18 g d.s. 76 % d. Theorie Fp: 212 - 2180 C Variante b: 1,5 g Glykosid werden in 50 ml Tetrahydrofuran mit 1 ml Orthoessigsäuretriäthylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung neutralisiert man mit Triäthylamin, dampft im Vakuum bei 500 C ein, nimmt den Rückstand in 50 ml Essigester auf und schüttelt 2 Minuten mit 20 ml 1 n Salzsäure.
Nach zweimaligem Waschen mit Wasser wird die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum bei 500 C abgezogen, der Rückstand durch Säulenchromatrographie an desaktiviertem Kieselgel im System Chloroform-Aceton (2 : 1) gereinigt und aus Essigester/Petroläther kristallisiert.
Ausbeute: 1,31 g d.s. 81 o/o d. Theorie Fp: 211 - 2160 C Variante c: 1,34 g Glykosid werden in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 20 ml Dimethylacetamid-dimethyl-acetal 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit 60 ml 10 zeiger Ameisensäure, läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt die Reaktionslösung in 1 Ltr. Wasser und extrahiert die wäßrige Lösung 3 mal mit je 100 ml Chloroform.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels reinigt man über eine Kieselgelsäule (Lösungsmittel: Chloroform-Aceton 2:1) und kristallisiert aus Essigester-Petroläther.
Ausbeute: 1,12 g d.s. 78,2 0 d. Theorie Fp. 211 - 2170 C Variante d: 2,66 g Glykosid werden in 30 ml Pyridin gelöst und unter Eiskühlung mit 10 ml Acetanhydrid versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, gießt dann auf Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformphasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit 2 ml halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt, mitWasserversetzt und 2 mal mit Essigester ausgeschüttelt.
Die Essigesterphasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäule chromatographiert (System: Chloroform-Aceton 2:1). Danach wird aus Es8igester-Petroläther kristallisiert.
Ausbeute: 0,61 g d.s. 21,3 % d.Theorie Fp: 213 - 2170 C.
Beispiel 2: 3 O-Propionyl-3ß- ( a-L-altrometh:r1osyl- )l4ßhydroxv-bufa-4,20,22-trienolid 3 g Glykosid, in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, wurden mit 5 ml Orthopropionsäuretriäthylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt, wie unter Beispiel 1 a beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 2,62 g 3'0-Propionyl-Scillarenina-L-altromethylosid. Fp: 160 - 1620 C (Essigester-Petroläther).
Ausbeute: 79 7v Beispiel 3: 3'O-Butyryl-3ß-(α-L-altromethylosvl-)14ßh.Ydrox,-bufa-4.20.22-trienolid 1 g Glykosid werden in 50 ml Tetrahydrofuran analog Beispiel 1 b mit 1 ml Orthobuttersäuretriäthyiester und 20 mg p-Uoluolsulfonsäure umgesetzt und aufgearbeitet. Das Umsetzungsprodukt wurde an desaktiviertem Kieselgel im System: Essigester-Chloroform (1:1) gereinigt und aus Essigester-Petroläther kristallisiert.
Ausbeute: 0,77 g d.s. 68,3 % d. Theorie; Fp: 134 - 1390 C Beispiel 4: 3'0-YaleroYl-3ß-(a-L-altromethylosyl-)l4ß-hydr bufa-4. 20. 22-trienolid 2,4 g Glykosid, 2 ml Orthovaleriansäuretriäthylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 100 ml Dioxan gemäß Beispiel 1 a umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 1,76 g d.s. 63,4 % d. Theorie Fp: 175 - 1810 C (Essigester-Petroläther) Beispiel 5: 3'0-Dodekanoyl-3ß-(a-L-altromethylosyl-)14ßhydroxy-bufa-4,20.22-trienolid 1,9 g Glykosid, 2 ml Orthododecancarbonsäuretrimethylester und 50 g p-Toluolsulfonsäure werden wie unter Beispiel 1 b beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Das gereinigte Produkt konnte nicht kristallisert werden.
Ausbeute: 0,99 g d.s. 39 % d. Theorie Schmelzbereich: 76 - 840 C Dünnschichtchromatogramm: DC-Fertigplatte Merck Kieselgel F254 Laufmittel: Chloroform-Essigester 1:3; Sprühreagens: Antimontrichlorid in Chloroform (10 ig) RF = 0,353 NMR-Signale: 6 (ppm)-Werte, bezogen auf Tetramethylsilan als inneren Standard = 0.
-CO-CH2- 2,42 (m) [2 Prot.]; -(CH2)9- 1,31 (s) [18 Prot.]; -CH3 0,91 (m) t3 Prot.j Beispiel 6: 3'0-Hexadecanoyl-3ß-(α-L-altromethylosyl-)14ßhydroxy-bufa-4,20.22-trienolid 2 g Glykosid, in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, werden mit 2 ml Orthohexadecancarbonsäuretrimethylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure wie unter Beispiel 1 a beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das gereinigte Produkt konnte nicht kristallisiert werden.
Ausbeute: 1,3 g d.s. 37,7 % d. Theorie; Schmelzbereich 63 - 69°C Dünnschichtchromatogramm: (Bedingungen s. Beispiel 5) RF = 0,393 NMR-Signale: 6(ppm)-Werte, bezogen auf Tetramethylsilan als inneren Standard =O -CO-CH2- 2,43 (m) [2 Prot.] -(CH2)13- 1,30 (8) [26 Prot.] -CH3 0,91 (m) [3 Prot.] Beispiel 7: 3'0-Chloracetyl-3ß-(α-L-altromethylosyl-)14ßhedroxy-bufa-4,20,22-trienolid Gemäß Beispiel 1 b wurden 4 g Glykosid, 4 ml Orthochloressigsäuretriäthylester und 150 mg p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 1,9 g d.s. 42 % d. Theorie; Fp 138 - 1610 C (Essigester-Petroläther).
Beispiel 8: 3' 0(γ-Chlorbutyryl-) 3ß-(α-L-altromethylsyl-)14ßhydroxy-bufa-4,20,22-trienolid Analog Beispiel la wurden 3 g Glykosid mit 2,5 ml -Chlorbuttersäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet. Zur Reinigung wurde an desaktiviertem Kieselgel im System Chloroform-Aceton (2:1) chromatographiert. Das gereinigte Produkt konnte nicht kristallisiert werden.
Ausbeute: 2,19 g d.s. 61 % d. Theorie; Schmelzbereich: 106 - 1520 C Dünnschichtchromatogramm: (Bedingungen s. Beispiel 5) RF = 0,226 NMR-Signale: &(ppm)-Werte, bezogen auf Tetramethylsilan als inneren Standard = 0 -C-CH2- 2,59 (m) [2 Prot.] 0 -CH2-C1 3,66 (m) [2 Prot.] C-CH2-C wegen Uberlagerung nicht anzuordnen Beispiel 9: 3'0-(# -Chlorvyleroyl- 3 320-(s-Chlorvvlerosl-)3ß-(a-L-altrometh.slosyl-)14ßhydroxy-bufa-4,20,22-trienolid 2 g Glykosid werden in 50 ml Tetrahydrofuran nach Beispiel 1 b mit 1,5 ml Ortho-5-chlorvaleriansäuretriäthylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 1,73 g d.s. 74 % d. Theorie; Schmelzbereich: 105 - 1060 C Dünnschichtchromatogramm: (Bedingungen s. Beispiel 5) RF = 0,233 NMR-Signale: 6(ppm)-Werte, bezogen auf Tetramethylsilan als inneren Standard = 0 -CO-CH2 2,48 (m) [2 Prot.] -0H2-Cl 3,58 (m) [2 Prot.] C-CH2-CH2-C N 1,86 (m) [4 Prot.] Beispiel 10: 3'0-Cyclopentylcarbonyl-3ß-(α-L-altromethylosyl-) 14ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid Die Umsetzung und Aufarbeitung eines Ansatzes von 3 g Glykosid, 2,5 ml Orthocyclopentancarbonsäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran erfolgte nach Beispiel 1 b.
Ausbeute: 1,88 g d.s. 53 d. Theorie; Fp: 194 - 1980 C (Essigester-Petroläther) Beispiel 11: 3'O-Cyclohexylcarbonyl-3ß- (α-L-altromethylosyl-) 14ß-hydroxy-bufa-4, 20, 22-trienolid Die Durchführung und Aufarbeitung des Ansatzes (2 g Glykosid, 2 ml Orthocyclohexancarbonsäuretriäthylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Tetrahydroxyfuran) erfolgte nach der in Beispiel 1 b beschriebenen Weise.
Ausbeute: 1,47 g d.s. 61 % d. Theorie; Fp: 114 - 1170 C (Essigester-Petroläther) Beispiel: 12: 3"O-Cyclopentylacetyl-3ß-(α-L-altromethylosyl-14ß-hvdroxy-bufa-4, 20 ,22-trienolid 1,5 g Glykosid, 1 ml Orthocyclopentylessigsäuretriäthylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 80 ml Tetrahydrofuran analog Beispiel 1 a umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 0,96 g d.s. 52 0 d. Theorie; Fp: 189 - 1990 C (Essigester-Petroläther) Beispiel 13: 3'0-Cyclohexylacetyl-3ß- (α-L-altromethylosyl-) 14ß-hydroxy-bufa-4, 20, 22-trienolid Nach Beispiel 1 b wurden 2 g Glykosid, 1,5 ml Orthocyclohexyl essigsäuretriäthylester und 80 mg p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 1,41 g d.s. 57 % d. Theorie; Fp: 181 - 1920 C (Ohloroform-Methanol-Äther) Beispiel 14: 3'0-Benzoyl-3ß-(a-I-altromethvlosyl-)14ß-hydroxybufa-4,20.22-trienolid 3 g Glykosid, 3 ml Orthobenzoesäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 100 ml Tetrahydrofuran umgesetzt und nach Beispiel 1 b aufgearbeitet.
Ausbeute: 3,27 g d.s. 91 d. Theorie; Fp: 185 - 1980 C (Essigester) Beispiel 15: 3'0-(4-Chlorbenzoyl-)3ß-(a-B~altromethylosyl-)14ßhsdroxy-bufa-4,20,22-trienolid 3 g Glykosid, 3 ml Ortho-4-chlorbenzoesäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure werden in 100 ml Tetrahydrofuran analog Beispiel 1 b umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 3,21 g d.s. 85 % d. Theorie; Fp: 151 - 1860 C (Essigester) Beispiel 16: 3'0-(4-Fluorbenzovl-)3ß-(a-I-altromethvlosvl-) 14ß-hydroxy-bufa-4.20.22-trienolid 3 g Glykosid, 3 ml Ortho-4-fluorbenzoesäuretriäthylester und 150 mg p-Toluolsulfonsäure werden in 100 ml Tetrahydrofuran analog Beispiel 1 b umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 3,22 g d.s. 87 ffi d. Theorie; Fp: 185 - 2180 C (Essigester) Beispiel 17: 3' o-( 3-Phenylpropionvl-) 3B-a-L-altromethylos.y-) bufa-4,20,22-trienolid 2 g Glykosid werden analog Beispiel 1 a mit 2 ml Ortho-3-phenylpropionsäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgt an desaktiviertem Kieselgel im System Essigester-Chloroform (1:1) Ausbeute: 1,95 g d.s. 78 ß d. Theorie; Fp: 185 - 2180 C (Essigester) Beispiel 18: 3'0-( 4-Phenylbutyryl-) 3ß-( α-L-altromethylosyl-) 14ß-h.ydroxy-bufa-4,20,22-trienolid 2,8 g Glykosid werden analog Beispiel lb mit 2,5 ml Ortho-4-phenylbuttersäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran umgesetzt. Das an einer Kieselsäule im System Ohloroform-Essigester (1:1) gereinigte Produkte konnte nicht kristallisiert werden.
Ausbeute: 2,24 g d.s. 63 % d. Theorie, Schmelzbereich: 89 - 1090C iünnschichtgromatographie: (Bedingungen s. Beispiel 5) RF= 0,300 NMR-Signale: g(ppm-)Werte, bezogen auf Tetramethyleilan als inneren Standard = 0 t5 Prot.] [2 Prot.] -CO-CH2 2,44(m) [2 Prot.] C-CH2-C wegen tiberlagerung nicht zuzuordnen Beispiel 19: 320-(4-Chlorphenslacetyl-))B-(«-L-altromethylosyl-14ß-hvdroxy-bufa-4,20,22-trienolid 3 g Glykosid, 3 ml Ortho-4-chlorphenylessigsäuretriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 100 ml Tetrahydrofuran zur Umsetzung gebracht und analog Beispiel 1 b aufgearbeitet.
Das gereinigte Produkt konnte nicht kristallisiert werden.
Ausbeute: 2,23 g d.s. 58 % d. Theorie; Schmelzbereich: 101 - 1150 C 1)ünnschichtchromatographie: (Bedingungen s. Beispiel 5) RF = 0,286 NMR-Signale: (ppm-)Werte, bezogen auf Tetramethylsilan als inneren Standard = 0 [5 Prot.] -CO-CH2- 3,72 (s) [2 Prot.] Beispiel 20: 3'0-(4-Cyanbutyryl-)3ß-(α-L-altromethylosyl-) 14B-hydrox!-bufa-4,20,22-trienolid 1,8 g Glykosid wurden in 50 ml Tetrahydrofuran mit 2 ml Ortho-4-cyanbuttersäuretriäthylester und 50 mg p-Toluol-sulfonsäure nach Beispiel 1 a umgesetzt und aufgearbeitet. Das an Kieselgel System: Chloroform-Aceton (2:1) gereinigte Produkt konnte nicht kristallisiert werden.
Ausbeute: 0,87 g d.s. 41 % d. Theorie; Schmelzbereich: 104 - 1280 C Dünnschichtchromatographie: (Bedingungen s. Beispiel 5) RF= 0,146 NMR-Signale: (ppm-)Werte bezogen auf Tetramethylsilan als inneren Standard = 0 -CO-CH2-CH2-CH2-CN 2,58 (m) [4 Prot.] C-CH2-C wegen Überlagerung nicht zuzuordnen.
Beispiel 21: 3'0-(5-CYanvaleroyl-)3ß-(a-L-altromethylosyl-) 14B-hydroxy-bufa-4*20,22-trienolid 2 g Glykosid werden nach Beispiel 1 b mit 2 ml Ortho-5-Cyanvaleriansäure und 50 mg p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet. Das gereinigte Produkt (Kieselgel) Chloroform-Essigester (1:1) konnte nicht kristallisiert werden.
Ausbeute: 1,40 g d.s. 58 % d. Theorie; Schmelzbereich: 101 - 119°C Dünnschichtchromatographie: (Bedingungen s. Beispiel 5) RF= 0,153 NMR-Signale: S(ppm-)Werte bezogen auf Tetramethylsilan als inneren Standard = 0 -OO-CH2-CH2-CH2-CH2-CN 2,60 (m) [4 Prot.] C-CH2-C112-C nicht lokalisierbar.
Beispiel 22: 3' o-( 4' -Methvl-3-phenylpropionyl-) 3ß-( a-I-altromethvlosvl- ) 14ß-hydroxy-bufa-4 20. 22-trienolid 2,5 g Glykosid wurden gemäß Beispiel 10 mit 3 ml Ortho-4'-methyl-3-phenylpropionsäuretriäthylester und 150 mg p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute: 2,1 g d.s. 66 % d. Theorie; Schmelzpunkt: 122 - 1460 C (Essigester-Petroläther) Beispiel 23: 3'0-( 3-Äthoxycarbonyl-propionyl-) 3ß-(α-L-lnaltromethylosyl-)14ß-hydroxy-bufa-4,20.22-trienolid 2 g Glykosid wurden in 100 ml Tetrahydrofuran mit 2 ml Ortho-3-äthoxycarbonyl-propionsäuretriäthylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure nach Beispiel 1 b umgesetzt und aufgearbeitet. Das Produkt konnte nach Reinigung an Kieselgel (System: Chloroiorm-Aceton) nicht kristallisiert werden.
Ausbeute: 1,69 g d.s. 68 °,; d. Theorie; Schmelzbereich: 98 - 142 C Dünnschichtchromatographie: (Bedingungen siehe Beispiel 5) = = 0,220 NMR-Signale: 6(ppm-)Werte bezogen auf Tetramethylsilan als inneren Standard = 0 (s) [4 Prot.]; [2 Prot.] 1,25 (t) [3 Prot.] Beispiel 24: 3'0-(4-Äthoxyearbonyl-butyryl-)3ß-(α-L-altromethylosyl-)14ß-hydroxy-bufa-4.20,22-trienolid 2 g Glykosid wurden nach Beispiel 1 b in 100 ml Tetrahydrofuran mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 2 ml ortho-4-[äthoxycarbonylbuttersäuretrimethylester umgesetzt aufgearbeitet. Man erhielt 1,51 g d.s. 60 % d. Theorie nicht kristallisierbare Substanz.
Schmelzbereich: 96 - 1300 C DunnBchichtchromatographie: (Bedingungen 5. Beispiel 5) Rp = 0,231 NMR-Signale: s(ppm-)Werte bezogen auf Tetramethylsilan als inneren Standard = 0 (m) [4 Prot.]; (q) [2 Prot.] 1,25 (t) [3 Prot.] CO-CH2-CH2-CH2-CO nicht festzulegen.
Beispiel 25: 3'0-(4'-Chlor-3-phen.ylpropionyl-)3ß-(a-L-altromethylosyl- )14ß-hydroxv-bufa-4. 20. 22-trienolid 2 g Glykosid wurden nach Beispiel 1 b mit 2 ml Ortho-(4'-Chlor-3-phenylpropionsäuretrimethylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet. Das an Kieselgel (System: Chloroform-Essigester = 1:1) gereinigte Produkt (1,8 g d.s. 68 % d. Theorie) konnte nicht zur Kristallisation gebracht werden.
Schmelzbereich: 110 - 1580 C Dünnschichtchromatographie:(Bedingungen s. Beispiel 5) RF = 0,280 NMR-Signale: 6 (ppm-)Werte bezogen auf Tetramethylsilan als inneren Standart = 0 2,61 - 3,15 (m) [4 Prot.] 7,21 (s) [2 Prot.] Beispiel 26: 2'0-(4'-Methyl-pllenoxyacetvl-)5ß-(a-L-altromethylosyl-)14ß-h.ydroxy-bufa-4,20,22-trienolid 2 g Glykosid werden nach Beispiel 1 b mjt 2 ml Ortho-4'-methylphenoxyessigsäuretriäthylester und 50 mg p. Toluolsulfonsäure in 80 ml Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet. Nach der Reinigung an einer Kieselsäule (System: Essigester-Ohloroform = 1:1) wurde aus Essigester-Petroläther kristallisiert.
Ausbeute: 1,34 g d.s. 51 % d. Theorie; Schmelzpunkt: 212 - 2240C Beispiel 27: 3'-(4'-Methyl-4-phenoxybutyryl-)5ß-(a-I-altromethylosyl-)14ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid 2 g Glykosid werden nach Beispiel 1 b mit 2 ml Ortho-4'-methyl-4-phenoxybuttersäuretriäthylester und 50 g p-Toluolsulfonsäure umgesetzt, aufgearbeitet und gereinigt.
Ausbeute: 1,43 g d.s. 53 % d. Theorie; Schmelzbereich: 100 - 105 C; Dünnschichtchromatographie: (Bedingungen 8. Beispiel 5) RF = 0,286 NMR-Signale: s (ppm-)Werte bezogen auf Tetramethyloilan als inneren Standard = 0 (s) [3 Prot.]; - 7,2 (m) [4 Prot.] [4 Prot. arom. p. Substitution];-CO-CH2-2,55 (m) [2 Prot.] C-CH2-C nicht zu lokalisieren 4,85 (m) überlagert [2 Prot.) Beispiel 28: 3'0- (Phenoxvacetvl- ) 3B-( a-L-altromethylosvl-) 14ß-hvdroxy-bufa-4. 20. 22-trienolid 2 g Glykosig wurden nach Beispiel 1 a mit 2 ml Orthophenoxyessigsäuretriäthylester und 50 mg p-Toluoleulfonsäure umgesetzt, aufgearbeitet und gereinigt. Das Produkt konnte nicht kristallisiert werden.
Ausbeute: 1,19 g d.s. 48 % d. Theorie; Schmelzbereich: 104 - 1280 C; Dünnschichtchromatographie: (Bedingungen s. Beispiel 5) RF = 0,146 Ni4R-Signale: (ppm-)Werte bezogen auf Tetramethylsilan als inneren Standard =0.
6,83 - 7,43 (m) [5 Prot.] -O-CH2-O 4,76 (s) [2 Prot.] - Pharmazeutische Zubereitungen - Pharmazeutische Zubereitungen A) Tabletten 1 Tablette enthält: 3' -0-Acetyl-3ß-( cx-L-altrometylosyl)-14ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid 0,25 mg Milchzucker 85,75 mg Kartoffelstärke 30,0 mg Gelatine 3,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg HerstellunRsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzuoker intensiv verrieben. Man mischt diese Verreibung mit dem restlichen Milchzucker sowie mit Kartoffel stärke und granuliert mit einer 10 zeigen wäßrigen Lösung der Gelatine duroh Sieb 1,5 mm. Trocknung bei 4000. Das getrooknete Granulat wird nochmals durch Sieb 1 mm gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewioht: 120 mg Stempel: 7 mm flach mit Teilkerbe.
B) DragEes 1 Drabekern enthält: 3'0-Propionyl-5ß-(a-L-altromethylosyl)-14ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid 0,25 mg Milchzucker 32,25 mg Maisstärke 15,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit der zehnfachen Menge Milchzucker intensiv verrieben, mit dem restlichen Milchzucker sowie mit der Maisstärke gemischt und mit einer 15 -igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1 mm granuliert. Die bei 40 °C getrocknete Masse wird nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat gemischt und anschließend zu Dragéekernen gepreßt.
Kerngewicht: 50 mg Stempel: 5 mm gewölbt Die so hergestellten Dragéekerne werden nach bekantem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewioht: 85 mg.
C) Dragees 1 Drageekern enthält: 3' 0-Butyryl-3ß- ( a-L-altromethylosyl )-14ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid 0,125 mg Milchzucker 32,375 mg Maisstärke 15,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren: Die Herstellung erfolgt wie unter B) angegeben.
D) Tropfen Zusammensetzung: 100 ml Tropflösung enthalten: 3' 0-Cyclopentylcarbonyl-3ß-( a-L-altromethylosyl-)14B-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid 0,0125 g Saccarin-Natrium 0,3 g Sorbinsäure 0,1 g Aethanol 30,0 g Herrenliköressenz (Haarm. & Reimer) 1,0 g Dest. Wasser ad 100,0 g Heretellungsverfahren: Man mischt die Lösung der Wirksubstanz und der Liköressenz in Äthanol mit der Lösung der Sorbinsäure und Saccarin in Wasser und filtriert faserfrei.
1 ml Tropflösung enthält 0,125 mg.
E) Ampullen 1 Ampulle enthält: 3'0-Acetyl-3ß-(a-L-altromethylosyl-)14ßhydroxy-bufa-4, 20, 22-trienolid 0,25 mg Polyäthylenglykol 600 700,00 mg Dest. Wasser ad 3,0 ml Weinsäure 150,00 mg Herstellungsverfahren: In deetilliertem Wasser werden nacheinander Weinsäure, Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Man füllt mit destilliertem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert keimfrei.
Abfüllung: in weiße 3 ml-Ampullen unter Sticketoffbegasung Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
F) SupPositorien 1 Zäpfchen enthält: 3'0-Butyryl-3ß-(α-L-altromethylosyl-)14ßhydroxy-bufa-4,20,22-trienolid 0,25 mg Mllchzucker 4,75 mg Zäpfohensasse (z.B. Witepsol W 45) 1695,0 mg 1700,0 mg Herstellungsverfahren: Die Verreibung der Wirksubstanz mit Milchzucker wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geachmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Man kühlt auf 3700 ab und gießt in leicht vorgekühlte Former.
Zäpfohengewioht: 1,7 g G) Su»positorien 1 Zäpfchen enthält: 3'-O-Acetyl-3ß-(α-L-altromethylosyl-) 14B-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid 0,125 mg Milchzucker 4,875 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1695,0 mg 1700,0 mg Herstellungsverfahren: Die Herstellung erfolgt wie unter F) angegeben.

Claims

Ansprüche 1.)Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R eine Alkylkette von 2 - 14 Kohlenstoffatomen, eine Alkylkette mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen [vorzugsweise endständig] substituiert durch ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Carbäthoxygruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl oder Phenoxyrest [insbesondere einen p-Tolyl- oder p-Tolyloxyrest oder einen p-Chlorphenylrest] oder einen Cycloalkyl- oder einen Cycloalkylmethylrest mit 3 - 6 Ringatomen bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Orthocarbonsäuretrialkylester oder einem N,N-Dialkylaminocarbonsureamidacetal der allgemeinen Formel III R - C (OR2)2 X III worin R die oben angeführte Bedeutung hat, R2 eine niedere n-Alkylgruppe, X eine n-Alkoxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe bedeuten, umsetzt und anschließend die so hergestellten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV gewünschtenfalls nach vorheriger Isolierung partiell hydrolysiert, oder daß man b) eine Verbindung der o. a. allgemeinen Formel II mit einem reaktiven Esterderivat der allgemeinen Formel V R - CO - Y v worin R die oben angeführte Bedeutung hat und Y einen anionisch leicht abspaltbaren Substituenten,wie beispielsweise ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe bedeutet, umsetzt und nachfolgend das so entstandene Isomerengemisch, gegebenenfalls nach vorheriger partieller Hydrolyse der Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise, auftrennt.
3. 3' O-Acetyl-3ß-( cr-L-altromethylosyl- )14ß-hydroxy-bufa 4,20,22-trienolid 4. 3'0-Butyryl-3ß-(α-L-altromethylosyl-)14ß-hydroxy-bufa-4,20, 22-trienolid 5. 3'0-Sutbrryl-3ß-(a-L-altromethylosyl-)14ß-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid 6. 5'0-Cyclopentylcarbonyl-5ß-(«-L-altromethylosyl-)14ßhydroxy-bufa-4,20,22-trienolid 7.
Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wirkstoffen der allgemeinen Formel I.
5. Verfähren zur Herstellung pharmazeutischer Fraparate nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man einen oder mehrere der Wirkstoffe der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstofren in an sich bekannter Weise formuliert.