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Das klassische Indikationsgebiet diuretisch wirksamer Substanzen ist die Oedembehandlung. Relativ gute therapeutische Erfolge wurden z. B. mit Saluretica, das sich im engeren Sinn Stoffe, die die salzaus- scheidende Wirkung direkt durch Hemmung der Natriumrückresorption in den Nierentubuli entfalten und als
Anion vorwiegend Chloridion ausscheiden, erzielt.
Mit der Entdeckung der blutdrucksenkenden Eigenschaften der Saluretica wurde das Indikationsgebiet beträchtlich erweitert. Insbesondere bei der Behandlung der essentiellen Hypertonie, die keiner kausalen
Behandlung zugänglich ist und etwa 80% aller Hypertonien ausmacht, haben Saluretica einen festen Platz.
Wichtige Vertreter dieser Gruppe sind Benzothiadiazin-Derivate, wie Chlorothiazid und Hydrochlorothiazid.
Wegen der Beeinflussung des Elektrolythaushaltes der Patienten unterliegt die Anwendung der Benzothiadi- azin-Derivate gravierenden Einschränkungen. Bei vorliegender Leber- bzw. Nierenerkrankung bedeutet eine
Therapie mit dieser Wirkstoffgruppe ein ernstzunehmendes Risiko. Ausserdem können sich bei fortgesetzter Anwendung gefährliche Störungen des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushaltes (Hypochlorämie, Hypocalcämie, Hypokalämie und Alkalose) herausbilden. Besonders unerwünscht ist der Verlust an Kaliumionen bei monotherapeutischer Verwendung der Saluretica.
Man hat es daher unternommen"kaliumsparende"Diuretika zu entwickeln. Eine Zielrichtung bestand in der kompetitiven Hemmung des Nebennierenrindenhormons Aldosteron, das (im normalen Stoffwechsel physiologisch sinnvoll) die Natriumrückresorption und die Kaliumsekretion in den Nierentubuli fördert. Dieses Ziel wurde etwa mit dem Steroidderivat Spironolacton erreicht, jedoch verlangt die Therapie hohe Dosierungen (0, 2 bis 1 g/Tag). Als weitere"kaliumsparende"Diuretika, die indessen nicht über eine kompetitive Aldosteron-Hemmung wirken, wurden das Amilorid (N-Amidino-3, 4-diamino-6-chlorpyrazin- - carboxamid) und das Triamteren (2, 4, 7 -Triamino-6-phenylpteridin) gefunden.
Das Triamteren hat sich als äusserst wertvoller Wirkstoff erwiesen, sowohl monotherapeutisch als auch in Kombination, z. B. mit Saliuretica, in der Oedem- und der Bluthochdrucktherapie. In der Folge wurden dem Wirkmechanismus und dem Metabolismus des Triamterens eingehende Untersuchungen gewidmet.
Modellversuche am Hauptausführungsgang der Speicheldrüse von Ratten (dessen Epithel funktional dem distalen Nierentubulus ähnelt) haben ergeben, dass Triamteren die Natriumionen-Rückresorption vollständig blockiert und die Kaliumionen-Sekretion auf die Hälfte herabsetzt. Der Modellversuch am SpeicheldrüsenAusführungsgang verläuft in völliger Übereinstimmung mit den Befunden an der Niere und kann als sicherer Indikator für"kaliumsparende"diuretische Wirkung vom Typus der Triamteren-Wirkung betrachtet werden (vgl. H. Knauf et al. Europ. J. Clin. Invest. 6,43 [1976]). Darüber hinaus weist Triamteren einen kardioprotectiven Effekt auf. Ein antiarrythmischer Effekt für Triamteren lässt sich durch elektrophysiologische Messungen an der myokardialen Einzelfaser isolierter Papillarmuskeln von Meerschweinchen nachweisen (B. Lüderitz et al. Verh. Dtsch.
Ges. Kreislaufforschung 41,305 [1975]).
Obwohl das Triamteren die therapeutischen Anforderungen an ein Diuretikum auch im Hinblick auf Nebenwirkungen recht gut erfüllt, ging die Suche nach noch besseren Wirkstoffen weiter. Ein nicht zu übersehender Nachteil des Triamterens ist z. B. seine geringe Wasserloslichkeit, die eine parenterale Applikation effektiv unmöglich macht. So wurden, ausgehend vom Pteridingeriist, in systematischer Variation der Substituenten Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen Struktur und (diuretischer) Wirkung durchgeführt (J. Weinstock et al. J. Med. Chem. 11,573-579 [1968]).
In diese Untersuchungen wurde auch das 2, 4, 7-Triamino-6- (p-hydroxyphenyl)-pteridin, einer der bekannten Metaboliten des Triamterens, einbezogen. Die Befunde liessen dort jede diuretische Wirkung vermissen (Weinstock et al. loc. cit., S. 578 ff.).
Soweit die untersuchten Triamterenabkömmlinge nennenswerte diuretische Wirkung zeigten, handelt es sich um solche Verbindungen, die nicht polare Substituenten aufweisen, wie z. B. das p-Toluyl-Homologe des Triamterens. Derivate mit polaren Gruppen, z. B. mit einer Amino- oder einer Nitrogruppe, sind hingegen nach den Befunden von Weinstock (loc. cit. Tabelle VIH) diuretisch unwirksam.
Es wurde gefunden, dass überraschenderweise 2, 4, 7-Triamino-6- (p-hydroxyphenyl)-pteridinderivate der allgemeinen Formel
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worin R'" einen pharmakologisch unbedenklichen Basenrest oder Methyl bedeutet, bereits in kleinen Konzen- trationen einen ausgeprägten diuretischen und kaliumretinierenden Effekt aufweist. Die kaliumsparende Wirkung ist dabei im quantitativen Test ausgeprägter als die des Triamterens. Die Verbindung 2, 4, 7-Triamino- - 6- (p-hydroxyphenyl)-pteridin zeigt auch, verglichen mit dem nicht hydroxylierten Körper (Triamteren), eine verbesserte Wasserlöslichkeit, insbesondere in Form ihrer physiologisch vertretbaren Salze.
Weiters besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R" für eine überwiegend hydrophile Gruppe-davon ausgenommen: der-SO H-Rest und die davon abgeleiteten Salze - steht, pharmazeutisch verwertbare Eigenschaften, die in der allgemeinen Wirkungsrichtung der Verbindung (IA) liegen. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine sowohl gegenüber der Verbindung Triamteren als auch gegenüber den Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) verbesserte Wasserlöslichkeit mit sich bringen.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird erfindungsgemäss durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R für ein Alkalikation wie Natrium oder Kalium steht oder worin R für ein Wasserstoffatom steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
XR', (IV) worin RI die im Anspruch 1 bezeichnete Bedeutung besitzt und X für einen als Austrittsgruppe bei der
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!Säureakzeptors durchgeführt wird.
Die Wahl des zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu verwendenden Verfahrens und der Reaktionsbedingungen wird unter anderem von Überlegungen, betreffend die relative Zugänglichkeit der jeweiligen Ausgangsprodukte sowie die Wahrscheinlichkeit der Bildung von Nebenprodukten (z. B. durch Reaktion der Aminofunktionen), die Leichtigkeit, mit der Abtrennung und Aufreinigung durchgeführt werden können, abhängen.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann wie folgt vorgenommen werden :
Zu der Verbindung der allgemeinen Formel (IA') in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Nitril, wie Acetonitril, einem Amid, wie N, N-Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, einem Alkohol, wie tert.
Butanol, einem Amin, wie Pyridin, N, N-Dimethylanilin, gegebenenfalls in einem Gemisch von Lösungsmitteln bzw. auch in Suspension gibt man vorzugsweise unter Rühren zwischen Raumtemperatur und 1200C bzw. dem Siedepunkt des Lösungsmittels die Verbindung der allgemeinen Formel (IV), gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem der genannten gegebenenfalls
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unter Zusatz eines Säureakzeptors, wie z. B. eines tert. Amins, wie Triäthylamin, N, N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin.
Man rührt zur Vervollständigung der Reaktion noch über einen gewissen Zeitraum, beispielsweise 2 bis 24 h, worauf der Ansatz in der üblichen Weise aufgearbeitet werden kann.
Die Ausgangsverbindungen sind bekannt bzw. sie können nach bekannten Verfahren oder in Analogie zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in der Regel kristalline, relativ hochschmelzende Verbindungen (teilweise unter Zersetzung). Sie können beispielsweise aus wässeriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Formamid, Acetonitril, gegebenenfalls auch von Säure, wie Ameisen-, Essig- oder Phosphorsäure, umkristallisiert werden.
Die Verbindung der Formel (IA), d. h. die physiologisch vertretbaren Salze des 2,4, 7-Triamino-6- (p- -hydroxy-phenyl)-pteridins, insbesondere das Natrium-, Kalium-, Lithiumsalz, sowie die Salze mit den physiologisch unbedenklichen, pharmakologisch gleichsinnig, und den nicht kontraindikatorisch wirksamen Aminen und Guanidine, beispielsweise N-alkyl-substituierten Äthanolaminen und (basischen) Derivaten, sowie den Propanol-2-aminen und (basischen) Derivaten und die Verbindungen der allgemeinen Formel (IB) sind wertvolle Pharmazeutika. Sie besitzen eine ausgezeichnete diuretische Wirkung bei gleichzeitiger Kaliumretention, sowie extrarenale, insbesondere kardioprotective Wirkung.
Die Verbindungen sind dem Stand der Technik, beispielsweise dem Triamteren, überlegen und stellen somit eine echte Bereicherung der Technik dar. Für einen direkten Vergleich der diuretischen und der Kaliumretentions-Wirkung kann beispielsweise die Untersuchung am Epithel des Hauptausführungsganges
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und Hunden nach Lüderitz (loc. cit.) herangezogen werden.
Überlegenheit gegenüber Triamteren besteht überdies auf Grund der besseren Wasserlöslichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Mit stark verbesserter Wasserlöslichkeit ist allgemein bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu rechnen, die Gruppen ni t ausgeprägten salzbildenden (stark basischen oder sauren) Eigenschaften aufweisen.
In dieser Hinsicht sind besonders diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (IB) zu nennen, bei denen in ss -Stellung zum phenolischen Sauerstoff ein Amin bzw. eine Ammoniumgruppe steht. Besonders genannt seien die Verbindungen der allgemeinen Formel (IB), worin q so bemessen ist, dass sich in ss -Stellung zum phenolischen Sauerstoff ein Stickstoffatom befindet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Erfindung in den geeigneten therapeutischen Zubereitungen eignen sich daher zur parenteralen Verabreichung, insbesondere wenn sie in Salzform vorliegen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Abhängigkeit von der Art der Indikation und den individuellen Bedürfnissen des Patienten dosiert werden.
Infolge der gegenüber dem Triamteren verbesserten diuretischen Wirkung wird die in der Praxis verwendete Dosierung in der Regel unter der des Triamterens liegen ; die Normaldosierungen des Triamterens können somit als obere Grenze des Dosierungsbereiches der Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) betrachtet werden.
Die neuen pharmazeutischen Präparate können auf die übliche Weise hergestellt werden, und sie können die üblichen Träger- und Hilfsstoffe enthalten. Eine Ausführungsform der Erfindung stellen feste, zur oralen Verabreichung geeignete Zubereitungen dar, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees usw. Für die orale Applikation können sie als Trägermaterialien pharmazeutisch indifferente Feststoffe, wie beispielsweise Mannit, Milchzucker, organische oder anorganische Calciumsalze usw., verwendet werden. Als Bindemittel eignen sich unter anderem Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulosederivate. Als weitere Zusätze können Tablettensprengmittel, wie beispielsweise Stärke oder Alginsäure, Gleitmittel, wie z. B. Stearinsäure oder deren Salze und anorganische Fliessmittel, wie z. B.
Talk oder kolloidale Kieselsäure, sowie Geschmackskorrigentien usw. verwendet werden.
Die Wirkstoffe können mit den Hilfsstoffen in üblicher Weise gemischt und nass oder trocken granuliert werden. Je nach Art der verwendeten Zusatzstoffe kann gegebenenfalls auch durch einfaches Mischen ein direkt tablettierbares Pulver erhalten werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in Kapseln abgefüllt oder in üblicher Weise zu Tablettenkernen verpresst werden.
Bei parenteraler Verabreichung können die therapeutischen Mittel ebenfalls in der üblichen Weise zubereitet und verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens, sollen die Erfindung aber in keiner Weise beschränken.
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