DE2653564A1 - Neue cyclopentanderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue cyclopentanderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2653564A1
DE2653564A1 DE19762653564 DE2653564A DE2653564A1 DE 2653564 A1 DE2653564 A1 DE 2653564A1 DE 19762653564 DE19762653564 DE 19762653564 DE 2653564 A DE2653564 A DE 2653564A DE 2653564 A1 DE2653564 A1 DE 2653564A1
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Ulrich Dipl Chem Dr Lerch
Bernward Dr Schoelkens
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Description

  • NEUE CYCLOPENTANDERIVATE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
  • Prostaglandine sind eine Gruppe von Fettsäuren, die in zahlreichen Geweben und Organen von Mensch und Tier vorkommen. Das Grundgerüst der natürlichen Prostaglandine besteht aus 20 Kohlenestoffatorien, die in Form eines Fünfrings und zweier benachbarter linearer Seitenketten angeordnet sind.
  • Die pharmakologischen Effekte der Prostaglandine erstrecken sich u.a. auf die Gebiete der Reproduktion, des Bronschialmuskeltonus, des Blutdrucks und der Gastroenterologie. Die pharmakologischen Eigenschaften der natürlichen Prostaglandine sid Gegenstand zahlreicher Übersichtsartikel, z. B: N.H. anderen und P.W. Ramwell in Arch. Internal Med. 133, 30 (1974); R.L. Jones in Pathobiology Ann. 1972, 359, J Pike in Scient. American 225, 84 (1971) oder M.P.L. Caton in Progress in Med. Chem., , vol. 8, ed.: Butterworth, London, 1971.
  • Die Synthesen von nicht natürlich vorkommenden Analogen von Prostansäuren, in denen die Vielzahl der pharmakologischen Wirzungen der natürlichen Prostaglandine differenziert sind, gewinnt zunehmend an Bedeutung Die vorliegenden Erfindung betrifft neue prostaglandinanaloge Cyclopentanderivate der Formel die sich von den Prostaglandinen ableiten und in welcher bedeuten R1 und R2 zusammen Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, wobei R¹ und R² vershieden sind R³ Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis acht Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit-7 bis 9 Kohlenstoffatomen, oder ein physiologisch verträgliches Metall-, Ammonium- oder substituiertes Ammoniumion, das sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableitet.
  • R4 einen geraden, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 -10 Kohlenstoffatomen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 7 Kohlenstoffatomen, wobei jeder der genannten Reste seinerseits substituiert sein kann-durch a) einen geraden1 verzweigten, gesättigten oder'ungesättigten Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, bl einen-Phenoxyrest, der seinerseits durch eine gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch Halogenatome, durch einen gegebenenfalls halo--gensubstituierten Phenoxyrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können, c) einen Furyloxy-, Thienyl- oder Benzyloxyrest, welche jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die ihrerseits halogensubstituiert sein kann, durch Halogenatome oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können, d) ein oder zwei Fluoratome, eine Trifluorethyl- oder Pentafluoräthylgruppe, e) einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, f) einen Phenyl-, Thienyl-, oder Furylrest, welche jeweils durch eine gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, durch Halogenatome oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
  • R5 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatom oder Wasserstoff A eine trans -CH = CH- oder eine -CH2CH2-Gruppe.
  • Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Cyclopentanderivate der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man a) an ein Cyclopentenon der Formel- in welcher R6 Wasserstoff oder eine aliphatische Acylgruppe mit 2 - 6 C-Atomen bedeutet, einen Malonester der Formel worin die R7 gleich oder verschieden sind und Alkylyruppen mit 1 - 5 C-Atomen oder Arylalkylgruppen mit 7 - 9 C-Atomen darstellen, addiert, wobei eine Verbindung der Formel entsteht, b) die Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel worin R6 die zur Formel II angegebene Bedeutung hat, überführt, c) die Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel worin R6 die zur Formel II angegebene Bedeutung hat, überführt, d) die Verbindung der Formel VI mit einem Alkanol mit 1 - 5 C-Atomen in saurer Lösung in eine Verbindung der Formel worin R8 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, überführt, e) den Alkohol der Formel VII zu einem'Aldehyd der Formel worin R8 die zur Formel VII genannte Bedeutung hat, oxydiert, f) den Aldehyd der Formel VIII mit einem Dithiol der Formel HS - CH2 - X - CH2 - SH IX worin X eine Einfachbindung, eine CH2-Gruppe oder eine Isopropyliden-Gruppe bedeutet, in Gegenwart saurer Katalysatoren in ein Dithioacetal der Formel worin R8 und X die zur Formel VII bzw. IX genannte Bedeutung haben, selektiv überführt, g) das Dithioacetal der Formel X mit einem Diol der Formel HOCH2 - Y - CH2OH XI worin Y eine Einfachbindung, eine CH2-Gruppe oder eine Isopropyliden-Gruppe bedeutet, in Gegenwart saurer Katalysatoren zu einem Ketal der Formel worin X die zur Formel IX, Y die zur Formel XI und R8 die zur Formel VII genannte Bedeutung haben, umsetzt, h) den Ester der Formel XII zu einem Aldehyd der Formel worin X und Y die zu den Formeln IX bzw. XI genannten Bedeutungen haben reduziert, i) den Aldehyd der Formel XIII mit einem Phosphonat der Formel worin R4 die zur Formel I genannte Bedeutung hat und R9 einen unverzweigten <C1 - C4)-Alkylrest bedeutet, zu einem ungesättigten Keton der Formel worin X die zur Formel IX und Y die zur Formel XI genannten Bedeutung haben, umsetzt, j) das ungesättigte Keton der Formel XV zu einer Verbindung der Formel worin R4 die zur Formel I, X die zur Formel IX und Y die zur Formel XI angegebenen Bedeutungen haben und R5 Wasserstoff bedeutet, reduziert, oder j') gegebenenEalls das ungesättigte Keton der Formel XV mit einer metallorganischen Verbindung der Formel R5 - Me XVII worin R5 Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl oder Alkinyl mit 2 - 5 Kohlenstoffatomen und Me ein Alkylmetall oder HalMg bedeutet, wobei Hal Chlor, Brom oder Jod sein kann, zu einer Verbindung der Formel XVI, in der R4 die zur Formel I; R5 die zur Formel XVII, X zur Formel IX und Y die zur Formel ZI angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, k) die Alkoholfunktion der Verbindung der Formel XVI mit einer leicht abspaltbaren Gruppe schützt, wobei eine Verbindung der Formel worin R4 und R5 die zur Formel I, X die zur Formel IX, Y die zur Formel XI angegebenen Bedeutungen haben und R10 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, entsteht, 1) die Thioacetalgruppe in der Verbindung der Formel XVI oder XVIII schonend abspaltet, wobei ein Aldehyd der Formel worin R4 und R5 die zur Formel I, Y die zur Formel XI angegebene Bedeutung haben und R11 Wasserstoff oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, gebildet wird, m) gegebenenfalls den erhaltenen Aldehyd der Formel XIX mit geeigneten Katalysatoren zu einer Verbindung der Formel worin R4 die zur Formel 1, R11 die zur Formel XIX, Y die zur Formel XI angegebenen Bedeutung haben und R5 Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen bedeutet, reduziert, n) eine Verbindung der Formel XIX oder XX mit einem Ylid der Formel XXI R12 3P = CH - CO2R3 XXI in der die Reste R12 gleich oder verschieden sind und geradkettiges C1 - Alkyl oder-Phenyl bedeuten und R3 dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, zu einer Verbindung der Formel worin R3, R4, R5 und A die zur Formel I, R11 die zur Formel XIX und Y die zur Formel XI angegebene Bedeutung haben, wobei, falls A eine -CH2-CH2-Gruppe darstellt, R5 nur Wasserstoff oder Alkyl mit 1.- 5 Kohlenstoffatomen sein können, umsetzt, o) gegebenenfalls aus einer Verbindung der Formel XXII, in der R11 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, durch schonende saure Solvolyse eine Verbindung der Formel XXII, worin R11 Wasserstoff bedeutet, herstellt, p) durch saure Solvolyse in einer Verbindung der Formel XXII die Ketalschutzgruppe und, sofern R11 nicht Wasserstoff bedeutet, gleichzeitig auch die Schutzgruppe R11 entfernt, wobei eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff, R3, R4, R5 und A die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, und worin: falls A eine -CH2-CH2-Gruppe ist, R5 nur Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen sein kann, entsteht, q) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff, R³ die zur Formel I genannte Bedeutung hat, jedoch nicht Wasserstoff ist, und R4, R5 und A die zur Formel I gegebene Bedeutung haben, wobei, falls A eine -CH2-CH2 -Gruppe ist, R5 nur Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen sein kann, durch Verseifung in die entsprechende freie Säure überführt, r) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten, R3 die zur Formel I genannte Bedeutung hat, jedoch nicht Wasserstoff ist, und R4, R5 und A die zur Formel I gegebene Bedeutung haben, ober falls A eine 5 -CH2-CH2-gruppe ist, R5 nur Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen sein kann, durch Umesterung in einen anderen Ester der Formel I überführt, s) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff und R3 Wasserstoff bedeuten und R4, R5 und A die zur Formel I gegebene Bedeutung haben, wobei, falls A eine -CH2-CH2-Gruppe ist, R5 nur Wasserstoff oder Alkyl mit -1 - 5 Kohlenstoffatomen sein kann, zu einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff und R3 einen geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 -- 8 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyalkylrest mit 3 - 10 C-Atomen oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 7 - 9 Kohlenstoffatomen bedeutet und R4, R5 und A die zur Formel I angegebenen Bedeutungen haben, wobei,.falls A eine CH2-CH2-Gruppe ist, R5 nur Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen sein kann, verestert, gegebenenfalls t) eine Verbindung der Formel 1, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten und R³, R4, R5 undA die zur Formel I angegehene Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel 1, worin R1 und R2verschieden sind und Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten und R31R4, R5 und A die zur Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, reduziert und gegebenenfalls u) eine Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet und R1, R2, 4 R5 und A die zur Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben, in ein Metall- oder Aminsalz überführt.
  • Unter den genannten Substituenten sind die folegenden bevorzugt: Füe R³: Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen, ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyalkylrest mit insgesamt 3 - 10 Kohlenstoffatomen, ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen, ein Cycloaikylrest mit 5 - 7 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen sowie ein physiologisch verträgliches Metall-, Anunonium- oder substituiertes Ammoniumion, das sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableitet.
  • Für R4: ein geradkettiger, verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenstoffrest mit 1 -- 8 Kohlenstoffatomen oder ein cycloaliphatischer Kohlenwassers-toffrest mit 5 - 7 Kohlenstoffatomen, wobei jeder der genannten Reste seinerseits substituiert sein kann durch a) einen geraden oder verzweigten Alkoxy-, Alkylthio-, Alkenyloxy- oder Alkenylthiorest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen7 b) einen Phenoxyrest, der seinerseits durch eine Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe, Halogenatome, einen gegebenenfalls halogensubstituierten Phenoxyrest oder einen Alkoxyrest mit 1 - 2 Nohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können, c) einen Thienyloxy- oder Benzyloxyrest, welche ihrerseits durch eine Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe, EIalogenatome oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können, d) ein oder zwei Fluoratome oder ein Trifluormethylgruppe e) einen Cycloalkylrest mit 5 - 7 Sohlenstoffatomen, f) einen Phenyl- oder Thienylrest, welche jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe, Halogenatome oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschiedene sein können.
  • Für R5:Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 - 4 Rohlenstofftomen, Insbesondere sind die folgenden Substiturenten bevorzugt: Für R³: Wasserstoff, eine geradkettiger Alkylrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, ein verzweigter Alkylrest mit 3 - 5 Kohlenstoffatomen, ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyalkylrest, ein geradkettiger Alkenylrest mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, Phenyläther- und Xylylrest sowie ein physiologisch verträgliches Metall-, Ammonium- oder substituiertes Ammoniumion, das sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableitet.
  • Für R4: ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 3 - 5 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylrest mit 5 - 7 Kohlenstoffatomen, wobei jeder der genannten Reste seinerseits substituiert sein kann durch a) einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy-, Alkylthio-, Alkenyloxy- oder Alkenylthiorest mit 1 - 4 Kohlenstoff atomen, b) einen Phenoxyrest, der seinerseits durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe, Chlor, Fluor oder einen gegebenenfalls durch Chlor oder Fluor substituierten Phenoxyrest mono- oder disubstituiert sein kann, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können, c) einen Thienyloxy- oder Benzyloxyrest,welche im Kern jeweils durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe, Chlor oder Fluor mono- oder disubstituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können, d) ein oder zwei Fluoratome oder eireTrifluormethylgruppe c) einen Cycloalkylrest mit 5 - 7 Kohlenstoffatomen, f) einen Phenyl- oder Thienylrest, welche jeweils durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe, Chlor oder Fluor mono- oder disubstituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
  • Unter den Substituenten für R4 sind die im folgenden aufgeführten besonders bevorzugt: n-Butyl, n-Pentyl- n-Hexyl-, n-Heptyl 2, 2-Dimethylhexyl, 3,3- Dimethylhexyl, 4, 4-Dimethylhexyl, 3-Äthyl-pentyl, 1-Dimethyl-4-pentenyl, 5-Methyl-4-hexenyl, 1-Methyl-5-cyclohexylpentyl, 4-Cycloheptylidenbutyl, 4-Trifluormethylbutyl, 5-Trifluormethylheptyl, 1,1-Dimethyl-6-trifluromethylhexyl, 1-Methyl-5-trifluormethylpentyl, 1,1 -Difluor-4 , 4-dimethyl-pentyl, 4, 4-Difluorcyclohexyl, 4-Trifluormethylcyclohexyl, 3-Trifluormethylcyclohexyl, 2-Trifluormethylcycloheptyl, 3-Trifluormethylcyclopentyl, 3,3-Dimethyl-2-oxapentyl, 3-Methyl-2-oxahexyl, 4,4-Dimethyl-2-oxapentyl, 1,1t4-Trimethyl-2-oxapentyl, 3, 4-Dimethyl-2-oxapentyl, 5-Methyl-2-oxy-4-hexenyl, 2,2-Dimethyl-3-oxaheptyl, 1,1-Dimethyl-3-oxyhexyl, 1,1-Dimethyl-3-oxaoctyl, 1,1,5,5,-Tetramethyl-3-oxahexyl, 1-Methyl-3-oxahexyl, 1-Methyl-3-oxaoctyl, 1,1,6-Trimethyl-3-oxa-5-heptenyl, 1,1,6-Trimethyl-3-oxaheptyl, 7-Methyl-4-oxasoctyl, 1,1-Dimethyl-4-oxa-6-heptenyl, 4-Methoxycyclohexyl, 3-Butoxycyclohexyl, 2-Äthoxycyclohexyl, 3-Äthoxycyclopentyl, 4-Methoxycycloheptyl, 2-Thiapentyl, 2-Thiahexyl, 2-Thiaheptyl, 4, 4-Dimethyl-2-.thiapentyl, 5-Methyl-2-tia-4-hexenyl, 3-Thiapentyl, 3-Thiahexyl, 5,5-Diemthyl-3-thiahexyl, 1,1-Dimethyl-3-thiapentyl, 1,1-Dimethyl-4-thiapentyl, 4-Chlorphenoxymethyl, 3-Chlorphenoxymethyl, 2,3-Dichlor-phenoxymethyl, 2,4-Dichlorphenoxymethyl, 2,5-Dichlorphenoxy-methyl, 2,6-Dichlorphenoxymethyl, 3,4-Dichlorphenoxymethyl, 3,5-Dichlorphenoxymethyl, 2-Chlor-6-methylphenoxymethyl, 2-Chlor-4-methylphenoxymethyl, 3-Chlor-2-methylphenoxymethyl, 4-Chlor-2-methylphenoxymethyl, 5-Chlor-2-methylphenoxy, 4-Trifluormethylphenoxymethyl, 3-Trifluormethylphenoxymethyl, 2-Methyl-5-trifluormethylphenoxymethyl, 3-Methyl-5-trifluormethylphenoxymethyl, 3-Fluorphenoymethyl, 2-Fluorphenoxy, 4-Fluorbenzyloxypropyl, 4-(3-Chlorphenoxy)-cyclohexyl, 4-(3-Trifluormethylphenoxy)-cyclohexyl, 2-Phenoxycyclohexyl, 4-(2-Chlorbenzyloxy) -cyclohexyl, Benzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 3-Chlorphenyläthyl, 4-Fluorphenyläthy]., 2-Methyl-1 -phenylpropyl-2 1,1-Dimethyl-4-phenyl, 2-Methyl-3-thienyloxymethyl, 2-Chlor-3-thienyloxymethyl, 2-Chlor-4-thienyloxymethyl, 3-Chlor-4-thienyloxymethyl, 2,5-FDiemthyl-3-thienyloxymethyl, 2-Chlor-3-methyl-4-thienyloxy-methyl, 2-Thienyloxymethyl, 4-Methyl-2-thienyloxymethyl, 5-Chlor-2-thienyloxymethyl, , 5-Chlor-.
  • 3-methyl-2-thienyloxymethyl, 5-Chlor-3-methyl-2-thienyloxymethyl, 3,5-Dimethyl-2-thienyloxymethyl, 1-(3-thienyl)-2-methylpropyl-2, 3- (3-Thienyl) -1-methylpropyl, (2-Methoxy-thienyl-4)-propyl, 3-Thenyl, 2-Chlor-4-thenyl, 2-Methyl-5-thenyl, Thienylbutyl, 1 , 1 -Dimethyl-3-thienylpropyl, (4-Methoxy-2-thienyl)-äthyl.
  • Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 2-(5-Acetoxy-pentyl-1)-cyclopent-2-en-1-on der Formel VI kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Ein im erfindungsgemäßen Verfahren beschrittener Weg besteht-darin, daß man Cyclopentan-2-oncarbonsäureäthylester der Formel XXIII mit einem 5-Acetoxypentylhalogenid der Formel XXIV worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, zu dem 1-substituierten Cyclopentan-2-on-carbonsäureäthylester der Formel XXV umsetzt, mit Eisessig / H2O / H2S04 zur Verbindung XXVI verseift und decarboxyliert und analog zu dem in der DT-OS 24 30 700 beschriebenen Verfehren über die Verbindungen XXVII (x = ilalogen) XXVII zur Verbindung II gelangt Das erfindungsgemäße Verfahren besteht nun darin, daß man an das Cyclopentenon der Formel II einen Malonester der Formel IV addiert.
  • Diese Addition erfolgt bevorzugt in Alkoholen als Lösungsmittel, wobei man als basischen Katalysator bevorzugt eine geringe Menge des enLsprechenden Akoholates hinzuEügt. Bevorzugt sind dabei Alkohole'deren Alkoholation bei guter Basizität nur geringfügig nucleophil ist, z.B. tertiäre Alkohole. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen +200 und +800C.
  • Ein bevorzugtes Verfahren verwendet als CH - acide Komponente den Maleinsäuredibenzylester in tert Butanol als Lösungsmittel.
  • Der so gewonnene Malonester der Formel IV wird nun in die entsprechende substituierte Malonsäure der Formel V überführt. Zu diesem Zweck ist die alkalische Verseifung besonders geeignet.
  • Bei Estern, deren Rest R6 eine Acylgruppe bedeutet, führt die alkalische Verseifung zu Säuren der Formel v, deren Rest R6 Wasserstoff bedeutet.
  • Ein besonders bewährtes Verfahren zur Herstellung der freien Malonssiuren V ist die llydrogenolytische Entbenzylierung solcher Malonester der Formel IV, deren Reste R7 Benzylgruppen sind. Auf diese Weise sind auch solche Malonsäuren zugänylich, deren Reste R6 einen Acylrest darstellen.
  • Zur Decarboxylierung werden die freien Malonsäuren V vorzugsweise in wäßrigen niederen Carbonsäuren als Lösungsmittel unter Zusatz von Mineralsäure bis zum Ende der CO2-Entwicklung erwärmt.
  • Wenn Malosnäuren eingesetzt werden, deren Rest R6 ein Acylrest ist, so ist es vorteilhaft, als Lösungsmittel die entsprechenden Carbonsäuren zu verwenden, Auf diesem Wege gelangt man zu Cyclopentanonessigsäuren der Formel VI, die sich gut durch Destillation reinigen lassen.
  • Die Umwandlung der Malonsäuren der Formel V in den Esteralkohol der Formel VII erfolgt durch sauer katalysierte Alkohole in einem Alkohol R80H als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen +20 und +100°C. Dabei kommt es sowohl zu einer Veresterung der Carboxylgruppe als auch zur alkoholytischen Abspaltung eines gegebenenfalls vorhandenen Acylrestes R6.
  • Im nächsten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Alkohol VII zum entsprechenden Aldehyd VIII oxydiert. Dafür kommen Oxydationsmittel in Betracht, wie sie für die Oxydation von aliphatischen Alkoholen zu Aldehyden gebräuchlich sind.
  • Einige Methoden sind z.B. in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 7/1, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1954, Seite 159 ff, angegeben.
  • Weitere geeignete Oxydationsmittel sind der aus Thioanisol und Chlor gebildete Komplex (J. Org. Chem. 38, 1233 (1973)), der Chromtrioxyd-Pyridinkomplex (J. Org. Chem. 35, 4000 t1970)) bzw.
  • J. Org. Chem. 26, 4814 (1961), sowie Dimethylsulfoxid mit verschiedenen Koreaktanten (J. Amer. Chem. Soc. 87, 5661 (1965), 88, 1762 (1966), 89, 5505 (1967) Chem. Rev. 67, 247 (1967), J. Amer. Chem. Soc. 94, 7586 (1972).
  • Ein besonders bevorzugtes Verfahren stellt die Oxydation mit dem aus Dimethylsulfoxid und Chlor gebildeten Komplex dar. Dabei folgt man im Wesentlichen den Angaben von E.J. Corey und C.K.
  • Kim (Tetrahedron Letters 1973, 919).
  • Der Aldehyd der Formel VIII kann nun destillativ oder durch Chromatographie gereinigt werden, es ist jedoch vorteilhaft, ihn in roher Form in Gegenwart saurer Katalysatoren in inerten Lösungsmitteln mit Dithiolen der Formel IX zu den Dithioacetalen der allgemeinen Formel X direkt und selektiv umzusetzen.
  • Dabei wird der selektive Schutz der Aldehydgruppe in VIII vor der ebenfalls in VIII vorhandenen Ketofunktion durch Arbeiten mit stöchiometrischen Mengen an Dithiolen der Formel IX erreicht, wobei die Reaktion zwischen 10°C und -300C durchgeführt wird.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man den rohen Aldehyd VIII mit einem geringen überschuß eines Dithiols der Formel IX in Gegenwart von Bortrifluoridätherat und gegebenenfalls eines wasserbindenden Mittels wie Magnesiumsulfat in Benzol oder Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -5 und +10°C reagieren läßt.
  • Die so entstandenen Dithioacetale X können schließlich durch Destillation oder Chromatographie gereinigt oder aber direkt mit einem Diol der Formel XI in Gegenwart saurer Katalysatoren in inerten Lösungsmitteln wie Benzol oder Toluol,gegebenenfalls in Gegenwart wasserbindender Mittel zu den Ketalen der Formel XII umgesetzt werden. Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht nun darin daß man das Dithioacetal X mit etwas mehr als der berechneten Menge eines Diols XI in Benzol oder Toluol mit einem sauren Katalysator wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt und anschließend in üblicher Weise aufarbeitet.
  • Die Ketale der Formel XII können durch Hochvakuumdestillation oder Chromatographie gereinigt werden und anschließend in an und für sich bekannter Weise zu den Aldehyden der Formel XIII reduziert werden. Hierfür eignen sich alle für die Reduktion von Estern zu Aldehyden bekannten Reduktionsmittel, vorzugsweise komplexe Metallhydride wie Lithiumtriäthoxyaluminiumhydrid. Besonders bevorzugt ist Diisobutylaluminiumhydrid in inerten Lösungsmitteln wie aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen oder wasserfreien Äthern wie Diäthyläther, Tetrahyrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan.
  • Die Reduktion wird bei -800 bis -300C, vorzugsweise bei -80 bis -500C durchgeführt.
  • Die Reduktion von XII kann man beispielsweise so'durchführen, daß man bei -780 zu einer Lösung von XII in Toluol die äquimolare Menge oder einen geringen überschuß an Diisobutylaluminiumhydrid zutropft. Nach zwei bis drei Stunden ist die Reduktion im allgemeinen beendet.
  • Aldehyde der Formel XIII können ohne weitere Reinigung für den nächsten Verfahrensschritt eingesetzt werden. Gegebenenfalls können sie durch Säulenchromatographie gereinigt werden. Die Umsetzung der Phosphona-te der Formel XIV mit Verbindungen der Formel XIII kann unter den für die Horner-Reaktion gebräuchlichen Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise in Äthern bei Raumtemperatur. Als Äther kommen bevorzugt in Betracht Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dimethoyäthan. Das Phosphonat wird zur besseren Vervollständigung der Reaktion im Überschuß eingesetzt.
  • Die Reaktion ist gewöhnlich nach 3- 24 Stunden bei Temperaturen zwischen 20 und 500C beendet. Das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel XV wird dann durch übliche Verfahren aus der Reaktionsmischung isoliert und gereinigt. Einzelheiten über die Durchführung dieser Reaktion sind in J. Amer. Chem. Soc. 83, 1733 (1961) beschrieben Die Phosphonate der Formel XIV sind entweder bekannt (J. Org.
  • Chem. 30, 680 (1965)) oder können analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden (z.B. J. Amer. Chem. Soc. 88, 5654 (1966)).
  • Verbindungen der Formel XVI (R5 = H)können durch die Behandlung der Verbindungen der Formel XV mit einem Reduktionsmittel erhalten werden. Die Reduktion kann mit allen Reduktionsmitteln durchgeführt werden, die eine selektive Reduktion einer Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe in Gegenwart einer olefinischen Doppelbindung ermöglichen. Bevorzugte Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, insbesondere die komplexen Borhydride wie Kalium- oder Natriumborhydrid, Zinkborhydrid oder Lithiumperhydro-9b-bora-phenalkylhydrid (J. Amer. Chem. Soc. 92, 709 (1970)) oder auch Aluminiumhydride wie z.B. Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid.
  • Gewöhnlich wird die Reduktion zwischen -100 und 50"C in gegenüber den Hydriden inerten Losungsmitteln wie Äthern, z.B.
  • Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther oder Kohlenwasserstoffen wie z.B.
  • Benzol oder in einem Alkohol/Wassergemisch wie z.B. Äthanol/Wasser durchgeführt.
  • Zur Herstellung von alkylierten Verbindungen der Formel XVI (R5 0 Alkyl, Alkenyl oder Alkyunyl) werden Ketone der Formel XV mit metallorganischen Verbindungen der Formel XVII umgesetzt. Als metallorganische Verbindungen eignen sich insbesondere lithium-oder magnesiumorganische (Grignard-) Verbindungen.
  • Diese Reaktion wird in Lösungsmitteln durchgeführt, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise in Kohlenwasserstoffen oder vorzugsweise Äthern, wie Diäthyläther, THF oder 1,2-Dimethoxyäthan. Dabei kann man bei Temperaturen zwischen -60 und +30"C, vorzugsweise bei -30 bis -100C, arbeiten.
  • Die bei der Reduktion bzw. der metallorganischen Reaktion entstehenden isomeren - und ß-Hydroxyverbindungen der Formel XVI können mit Hilfe von üblichen chromatographischen Methoden in die beiden Isomeren getrennt werden. Die nachfolgenden Reaktionen gelingen auch mit einem Gemisch aus diesen beiden Isomeren, so daß eine Trennung in ot - und B-Hydroxyverbindungen auf jeder beliebigen, der Reduktion folgenden Stufe durchgeführt werden kann. Prirzipiell kann die Alkoholfunktion in Verbindungen der Formel XVI mit allen leicht wieder abspaltbaren Schutz gruppen geschützt werden. Insbesondere eignen sich für die überfuhrung von Verbindungen der Formel XVI in Verbindungen der Formel XVIII jene, die durch saure Katalyse eingeführt werden, hauptsächlich durch Umsetzung mit einem Enoläther. Als Enoläther sind besonders geeignet 2,3-Dihydropyran, Äthylvinyläther oder Methylisopropenyläther, als saure Katalysatoren z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie z.B. Diäthyläther, Dioxan oder Benzol durchgeführt, wobei Temperaturen zwischen -200 und +400C eingehalten werden.
  • Die Freisetzung der Aldehyde XIX aus den Dithioacetalen XVI oder XVIII kann in Gegenwart von Schwermetallsalzen wie HgCl2 oder einem Alkylhalogenid in einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels mit Wasser erfolgen. Als organische Lösungsmittel kommen insbesondere die mit Wasser mischbaren in Betracht, z.B.
  • THF oder Dioxan, vorzugsweise dipolare aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril, DMF oder DMSO. Die Abspaltung der Schutzgruppe wird vorteilhaft in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen liegen bei 0 bis +1000C, vorzugsweise be +10 - +600C.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens rührt man die Dithioketale der Formel XVI oder XVI II in einem DMSO-Wasser-Gemisch mit überschüssigem Methyljodid und Calciumcarbonat 2 - 5 Stunden bei 30 - 50"C. Die entstehenden Aldehyde der Formel XIX können nach dem Entfernen der anorg. Salze und des Lösungsmittel direkt weiter umgesetzt oder chromatographisch gereinigt werden.
  • Die ungesättigten Aldehyde der Formel XIX können gegebenenfalls zu yesättigten Aldehyden der Formel XX hydriert werden. Geeignet sind alle bekannten Verfahren, die selektiv eine isolierte olefinische Doppelbindung reduzieren, ohne eine Aldehydfunktion anzugreifen.
  • Insbesondere eignet sich hierfür die katalytische Hydrierung mit Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysatoren, gegebenenfalls auf einem Trägermaterial wie Aktivkohle oder CaC03. Als Lösungsmittel eignen sich die für katalytische Hydrierungen gebräuchlichen, wie niedermolekulare Alkohole, Ester oder Äther, z.B.
  • Methanol, Äthylacetat, THF oder Dimethoxyäthan. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, daß man die Verbindungen XX in einem aprotischen Lösungsmittel wie THF, Dioxan, Dimethoxyäthan, Essigester oder Aceton mit Raney-Nickel oder Palladium auf Aktivkohle hydriert, wobei Temperaturen zwischen 20 und 80"C und Wasserstoffdrucke von 1 - 20 atm. eingehalten werden. Sofern der Rest R5 eine Mehrfachbindung enthält, wird diese gleichfalls hydriert.
  • Die Aldehyde der Formel XIX oder XX werden durch Umsetzung mit einem einem Phosphoniumylid der Formel XXI, in dem der Rest R12 vorzugsweise Phenyl bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel XVII umgesetzt. Die Phosphoniumylide und die ihnen zugrundeliegende Phosphoniumsalze werden nach analogen, in der Literatur beschriebenen Vorschriften hergestellt, (z.B. Organic Reactions, Volume 14, (1965) S. 270 ff.
  • ed. John Wiley and Sons, New York, London, Sidney).
  • Die Lösung des resonanzstabilisierten Ylides der allgemeinen Formel XXI wird dabei in geringem überschuß zu der Lösung der Aldehyde XIX oder XX gegeben und das Reaktionsgemisch zwischen 2 und 12 Stunden auf 40 - 1000C erhitzt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykold.imethyläther, Di-nieder-alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid oder Amide von Carbonsäuren wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) oder Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol, Toluol, Xylol.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man zu der Lösung des Aldehydes XIX oder XX in Toluol die Lösung des Methoxycarbonylmethylentriphenylphosphorans in Toluol in geringem Überschuß zutropft und das Reaktionsgemisch zwischen 4und 6 Stunden in einer Inertgasatmosphäre - beispielsweise Argon - auf 40 - 80"C erhitzt und das Ende der Reaktion mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie bestimmt. Die entstandenen Verbindungen der Formel XXII.werden im allgemeinen nach üblicher Aufarbeitung durch Chromatographie gereinigt. Sie können jedoch auch als-Rohprodukte weiter verwendet werden.
  • Die Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion und die-Ketalschutzgruppe können nacheinander oder zusammen in einer Eint opfreaktion abgespalten werden. Unter milden Bedingungen, z.B. in einem Alkohol-Wassergemisch, das etwa 1 % der Oxalsäure enthält, vorzugsweise in Äthylenglycol in Gegenwart eines sauren katalysators wie Dichloressigsäure, Bortrifluorid-Ätherat oder Oxalsäure erhält man bei Temperaturen zwischen 0 und 30"C über-9 wiegend Verbindungen der Formel XXII (R = H).
  • Unter verschärften Hydrolysebedingungen wird neben der Schutzgruppe auch die Ketalschutzgruppe der Verbindungen XXII abgespalten und man erhält die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I(R1 und R2 zusammen Sauerstoff). Wählt man als Lösungsmittel einen niederen Alkohol mit geringem Wasseranteil und einer kleinen Menge einer starken Säure, so erhält man,gegebenenfalls unter Umesterung,die Ester unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I.
  • Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt bei Temperaturen zwischen 20 und 50"C bei einer Reaktionsdauer von 3 - 24 Stunden. Die Ketonsäuren werden nach Verdampfen des Lösungsmittels bei tiefen Temperaturen zweckmäßigerweise auf chromatographischem Wege gereinigt. Sie können aber auch nach dem Entfernen des sauren Katalysators, z.B. durch Verteilen des Rohproduktes zwischen Wasser oder gesättigter Kochsalz lösung und einem unpolaren Lösungsmittel wie Benzol, direkt weiter umgesetzt werden.
  • Im allgemeinen werden unter diesen Bedingungen die g ,ß-ungesättigten Ester der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff, R3 # H und A, R4 und R5 wie angegeben bedeuten, schwer verseift. Um zu Verbindungen der allgemeinen Formel I zu gelangen, in denen R3 = H ist, schließt man zweckmäßigerweise eine alkalische Verseifung mit einer Alkalilauge in wäßrig alkoholischer Lösung an. Ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeutet und R3 gleich H ist, kann man in bekannter Weise entsprechende Ester herstellen. Dies geschieht in einfacher Weise durch Reaktion der Carbonsäuren mit einem Diazoalkan in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther oder THP. Auch aromatische Lösungsmittel wie Benzol oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform eignen sich für diese Umsetzungen.
  • Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung dieser Ester bietet die Umsetzung von Salzen der Carbonsäuren mit einem Alkylhalogenid.
  • Als Lösungsmittel eignen sich hierfür insbesondere dipolare, aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, die Reaktionstemperaturen können zwischen -100 und +1000C liegen, bevorzugt werden Temperaturen zwischen 20° ubnd 60°C.
  • Prinzipiell kann man nach diesen Methoden alle heliebigen Carbonsäuren der Formel I (R3 = H) in die entsprechenden Ester überführen.
  • Durch Reduktion der Ketogruppe in den Verbindungen der Formel I (R1 und R2 zusammen Sauerstoff) kann man die entsprechenden (R Alkohole der Formel I (R1 und R2 = ii, OH, wobei R1 f R2) herstellen. Als Reduktionsmittel kommen jene in Betracht, die eine Ketofunktion gegenüber einer Ester- oder Säurefunktion bevorzugt reduzieren und die olefinische Doppelbindungen nicht angreifen. Bevorzugt sind kompl>exe Metallhydride wie Natriumborhydrid, Zinkborhydrid oder Lithiumperhydro-9b-boraphenalkylhydrid. Aber auch Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, die eine Carboxylfunktion zu reduzieren vermögen, sind Eür diese Reduktion brauchbar, sofern man keinen überschuß und tiefe Temperaturen anwendet. Im wesentlichen gelten die für die Herstellung von XVI aus XV beschriebenen Reaktionsbedingungen.
  • Die Reduktion der Ketofunktion in 1-Stellur.g des Cyclopentanringes verläuft gewöhnlich nicht stereospezifisch. Es entsteht ein Gemisch von &- und ß-Isomeren bezüglich der Stellung der resultierenden Hydroxylgruppe.
  • Das gleiche gilt sowohl für die Reduktion der Ketofunktion in 3-Stellung der unteren Seitenketten (Reaktion wie für deren Reaktion mit metallorganischen Verbindungen.
  • Die entsprechenden Stereoisomeren können direkt nach deren Entstehung oder auch nach jeder folgenden Reaktionsstufe getrennt werden. Das bedeutet, daß alle beschriebenen Reaktionen mit dem reinen o6 - bzw. B-Isomeren durchgeführt werden können, aber auch mit oi, ß-Isomerengemischen.
  • Verbindungen der Formel I, worin R3 = H ist, lassen sich durch Zugabe der äquimolaren Menge einer Base, eines Carbonats oder eines Amins in die entsprechenden Metall- oder Ammoniumsalze überführen. Als Amine kommen dabei physioloyisch verträgliche primäre, sekundäre und tertiäre Amine wie Triäthylamin, Benzylamin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin, Piperidin oder 4-Äthylmorpholin in Betracht. Geeignete Metallionen sind die der Alkali- und Erdalkalimetalle.
  • In den Verbindungen IV bis VIII, X, XII, XIII, XV, XVI, XVIII bis XX und XXII können die Seitenketten in 2- und 3-Stellung des Cyclopentanringes cis bzw. trans zueinander stehen. Nach der Abspaltung der Ketalschutzgruppe in 1-Stellung des Cyclopentanringes kann sich jedoch die thermodynamisch günstigere trans-Anordnung der beiden Seitenketten einstellen. Behandelt man daher Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 zusamuten Sauerstoff bedeuten, mit Basen, so erhält man überwiegend die trans-Verbindungen bezüglich der Verknüpfung der Seitenketten am Fünfring. Meist erhält man die trans-Anordnung der Seitenketten schon bei der Herstellung und Reinigung dieser Verbindungen.
  • Die Reaktionen zur Einführung der Doppelbindungen verlaufen nicht vollkommen stereospezifisch. Im allgemeinen kann man jedoch davon ausgehen, daß bei der Horner-Reaktion überwiegend eine trans-Verknüpfung erhalten wird und das entsprechende cis-Produkt nur in geringem Umfang entsteht und durch chromatographische Reinigungsschritte entfernt wird. Ähnlich wird bei der Wittig-Reaktion zur Eiiiführung der Carboxylseitenkette hauptsächlich das entsprechende trans-Olefin gebildet Auch hier kann das als Nebenprodukt in geringem Maß auftretende cis-Olefin durch entsprechende Reinigungsoperationen abgetrennt werden.
  • Sofern die einzelnen Reaktionsprodukte nicht bereits in genügend reiner Form anfallen, so daß sie für den folgenden Reaktion schritt eingesetzt werden können, empfiehlt sich eine Reinigung mittels z.B. Säulen-, Dünnschicht- oder auch Hochdruckflüssigkeitschromatographie.
  • Die erfindungsgem;RSen Verbindungen der Formel I werden gewöhnlich in Form der Racema-Le erhalten. Diese können gegebenenfalls nach den üblichen Methoden der Racemattrennung in Form der optisch aktiven Antipoden erhalten werden.
  • Nach den erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich außer den in den Beispielen genannten insbesondere auch die folgenden Verbindungen herstellen: 9-Keto-16-hydroxy-20-homo-prosta-2,14-diensäurebenzylester 9-ICet-o-16-hydroxy-prosta-2,14-diensäurehenzylester 9-Keto-16-hydroxy-20-homo-prosta-2,14-diensäurephenyläthylester 9-Xeto-t6-hydroxy-prosta--2,14-diensäurephenylätllylester 9-Keto-1G-nydroxy-20-homo-prosta-2,14-diensäurebutylester 9-Keto-16-hydroxy-prosta-2,14-diensäurebutylester 9-Keto-16-hydroxy-17,17-dimethyl-19-oxa-20-homo-prosta-2,14-diensäurepropylester 9-Keto-16-hydroxy-17,17-dimethyl-19-oxa-prosta-2,14-diensäurepropylester 9-Keto-16-methyl-16-hydroxy-20-homo-prosta-2,14-diensäurehexylester 9-Keto-16-methyl-16-hydroxy-prosta-2,14-diensäurehexylester 9-Keto-16-hydroxy-17-(m-trifluormethylphenyloxy)-18,19,20-trisnorposta-2,14-diensäureheptylester 9,16-Dihydroxy-17-(m-chlor-phenoxy)-18,19,20-tris-norposta-2,14-diensäureäthylester 9,16-Dihydroxy-17-phenoxy-18,19,20-trisnor-prosta-2,14-diensäure-(2-äthoxy-äthylester) 9,16-Dihydroxy-17-(p-fluorphenoxy)-18,19,20-treisnor-2,14-diensäure-(2-n-butoxy-äthyl)ester 9,16-Dihydroxy-17-phenoxy-18m,19,20-trisnor-prosta--2,14-diensäure-(4-äthoxy-n-butylester) Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch spasmogene, bronchodulatorische, blutdrucksenkende, magensaftsekretionshemmende, luteoyltische und abortive Eigenschaften aus. Sie können daher als Arzneimittel angewandt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können als freie Säuren, in Form ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Salze oder als Ester zur Anwendung kommen Sauren und Salze bzw. Ester können in Form ihrer wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch gelöst oder suspendiert in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie z. B. Äthanol, Äthylenglykol oder Glycerin, ölen wie z. B. Sonnenblumenöl oder Lebertran, Äthern wie z.B. Diäthylenglykoldimethyläther oder auch Polyäthern wie z.B. Polyäthylenglykole der auch in Gegenwart anderer pharmakologisch unbedenklichen Polymerträger wie z. B. Polyvinylpyrrolidon zur Anwendung gelangen.
  • Als Zubereitungen können die üblichen galenischen Ibnfusions-oder Injektionslösungen und Tabletten, sowie örtliche anwenrlbare Zubereitungen wie Cremes, Emulsionen, Suppositorien, insbesondere auch AerosoLe in Frage kommen. Eine weitere Anwendung der neuen Verbindungen liegt in der Xombination mit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allein Fertilitätsregulierende Hormone bzw. Releasing-Hormone wie LH, FSH, Oestradiol, LH-RH, Diuretika, wie z.B. Furosemi(I, Antidiabetika wie z. B. Gylcodiazin, Tolbutamid, Glibenclamid, Pheninform, Buformin, Mtformin, Kreislaufmittel im weitesten Sinne, z.B. Coronardil statoren wie Chromonar oder Prenylamin, blutdrucfksenkende Stoffe wie reserpin, α-Methyl-Dopa oder Clonidin oder Antiarrhytmika, Lipidsenker, Geriatrika und andere stoffweckselwirksame Präparate, Psychopharma, wie z. B. Chlordiazepoxid, Diazepam oder Meprobamat sowie Vitamine, oder Prostaglandine oder prostglandin-ähnliche Verbindungen sowie auch Prostaglandinantagonistem und Prostaglandin-Biosynthesehemmer, wie z. B. nicht-steroidale Antiphlogistika.
  • Die Verbindungen der Formel IV, V, VI, VII, X,XII, XIII, XV, XVI, XVIII, XIX, XX, XXII sind neue wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel I.
  • Beispiel 1 2-(5-Acetoxypentyl)-3-carboxymethyl-cyclopentanon-(1) Zu einer Lösung von 0,1 Mol Natriurrr-tert-butylat in 25Q mL tert. Butanol fügt man nacheinander 200 g Maolinsäuredibenzylester und 105 g 2-(5-Acetoxy-pentyl)-cyclopent-2-en-1-on, Man rührt die Reaktionslösung 72 Stunden bei 50. . Anschließend kühlt man ab, neutralisiert die Lösung durch Zugabe von Eisessig und dampft dann das Lösungsmittel zum grossen Teil i.V. ab Der rohe Rückstand wird mit 2Äther aufgenommen. Die ätherische Phase wird mit 1/2 gesättigter nNochsalzlösung und NaHCO3-Lösung gewaschen. Die Ätherphase wird getrocknet und eingedampft. das so erhaltene Gemisch aus Malonssäure-dibenzylester und [2-(5-Acetoxypentyl)-3-ketocyclopent-1-yl]-malonsäuredibenzylester wird ohne weitere Reinigung in Eisessig (1000 ml) mit Pd/C als Katalysator bei Raumtemperatur ohne Überdruck hydriert.
  • Nach beendeter Wassesrtoff-aufnahme saugt man den Katalyautor ab und erhitzt das Filtrat zur Decarboxylierung der gewonnenen [2-(5-Acetoxypentyl)-3-keto-cyclopent-1-yl]-malonsäure 12 Stunden unter Rückfluß. Anschließend destilliert man i.n Vakuum das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit 1 L Toluol aufgenommen und zur Entfernung des überschüssigen Eisessigs nochmals eingedampft. Man nimmt nochmals auf mit Äther und extrahiert mehrfach mit 10 %iger einskalter KHCO3-Lösung. Die vereinigten alkalischen, wässrigen Extrakte werden sofort festem Natrium-hydrogensulfa angesäuert und mehrfach mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte werden getrocknet und eingedampft, der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
  • Man erhält 94 g des gewünschten Produktes bei Kp 0,05 # 1900 NMR (60 MHz, CDCl3) # 9,4 ppm 1H Singulett 4,1 ppm 2 H Triplett 2,8 - l,0 ppm Multiplett 2,0 ppm Singulett Beispiel,2: 2- (5-Hydroxypentyl ) -S-carbometboxymethyl-cyclopentanon 7,0 g 2-(5-Acetoxypentyl)-3-carboxymethyl-cyclopentanon-(1)-wurden in 250 ml absolutem Methanol gelöst und zusammen mit 1 ml konz. H2SO4 eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Man läßt über Nacht stehen und nimmt am nächsten Tag mit Äther auf. Die ätherische Lösung wird mit 1/2 ges. NaHC03-Lösung und mit 1/2 gesättigter NaCl-Lösung gewaschen; getrocknet und eingedampft. Man erhält 6,4 g DC-einheitliches Endprodukt.
  • Rf# 0,18 (Silicagel/Cyclohexan, Essigester, Eisessig 60/40/1 NMR (60 tMI7, COC13) 3,8 ppm Singulett 3 H 3,7 ppm Triplett 2 H 2,8 - 1,0 ppm Multiplett 19 H Singulect bei 2,1 ppm Beispiel 3: 5-(5-Keto-2-carbomethoxymethyl)-cyclopentyl)-veleraldehyd Man stellt bei OO unter Feuchtigkeitsausschluß eine I;ösung von 4,1 g Chlor in 80 ml absolutem Methylenchlorid her.
  • Diese Lösung wird auf - 45°C abgekühlt und tropfenweise unter gutem Riihren mit einer Mischung von 20 g absolutem DMSO und 22 ml absolutem Methylenchlorid versetzt. Die Tempenatur soll dabei - 300 nicht übersteigen. Man rührt noch 10 Minuten nach und tropft dann 5 g 2-(5-Hydroxy-pentyl)-3-carbomethoxymethyl-cyclopentanon in 7 ml absolutem Methylenchlorid zu. Man rührt noch eine Stunde bei - 500 und drei Stunden bei - 300. Dann setzt man zur Reaktionsmischung tropfenweise eine Lösung von 12 g frisch destillierten Triäthylamin in 10 ml absolutem Methylenchlorid zu. Man rührt 5 Minuten nach und fügt dann 200 ml Tetrachlorkohlenstoff zu.
  • Die so gewonnene Lösung wird mit je 50 ml gesättigter Kochsalzlösung und 1/2 gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Man trocknet dann die organische Lösung und engt sie bei Temperaturen unter 400 im Vakuum auf ca. 100 ml ein.
  • Die so gewonnene Lösung des 5-(5-Keto-2-carbomethoxymethylcyclopentyl)-valeraldehyds wird ohne weitere Reinigung zur Herstellung des in Beispiel 4 beschriebenen Thioacetats verwendet.
  • DC (Silicagel) Rf ~ 0,38 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60/40/1) anfärbbar mit 2,4-Dinitrophenyl-hydrazin.
  • Beispiel 4: 2-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-carbomethoxy-methylcyclopentanon Die in Beispiel 3 erhaltene Aldehydlösung wird mit 15 g wasserfreiem Magnesiumsulfat, 2,1 g Dithioglykol und 1 ml Bortrifluoridaetheratlösung (45 %ig in Äther) versetzt, Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, fügt dann erneut 1 ml Dithioglykol und 0,5 ml Bortrifluorid-Ätherat hinzu und läßt über Nacht stehen. Am nächsten Mogen gießt man auf 200 ml Eiswasser, trennt die organische Phase ab und wäscht die wässrige Phase mit Tetrachlorkohlenstoff. Die vereinigten organischen Extrakte werden bei - 100 mit 100 ml in NaOH und anschliessena zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol/Essigester 10/1 an Silicagel chromatographiert. Man erhält 2,3 g des gesuchten Thioacetals.
  • Rf"' 0,204 (Toluol 10/Essigester 1) NMR (60 MHz, CDCl3) or 4,5 ppm, 1 H; Triplett 3,6 ppm, 3 H, Singulett' 3,2 ppm, 4 H, Singulett 2,6-1,0 ppm, 16 H, Multiplett Beispiel 5: 6-[4-(2,5-Dithiacyclopenytl)-butyl]-7-carbomethoxymethyl-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan 7,5 g 2-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-3-carbomethoxymethyl-cyclopentanon werden in 200 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 15 :g Äthylenglykol und 2 ml 45 %iger Bortrifluoridätherat-Lösung 4 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Man laßt abkühlen, und versetzt mit 50 ml Wasser. Die Toluolphase wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft Man erhält 7.2 g rohes Produkt.
  • DC (Silicagel//CycloheYan 60/Essigester 40/Eisessig 1) Rf # 0,51 NMR: (CDCl3/ 60 MHz) : #3,9 ppm, 4 H, M;ultiplett Beispiel 6: 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-formylmethyl,1,4-bisspiro[4,4]nona 7,2 g 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-carbomethOxymethyl-1,4-bis oxa-spiro[4,4]nona werden in 150 ml absolutem -34-48 Toluol gelöst. Man kühlt diese Lösung auf -70° und versetzt tropfenweise mit 23 ml 20 %iger Diisobutylaluminlumhydridlösung. Nach 3,5 Stunden fügt man bei - 700 10 g Eisessig in 40 ml Toluol zu. Man läßt auf 0° kommen und gibt dann 50 ml Wasser hinzu. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mehrfach mit Toluol extrahiert. Die vereinen oryanischen Phasen werden je einmal mit 1/2 gesättigter Natriumchloridlösung und mit 1/2 gesättigter Bicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedanipft. Man erhält 6,9 g des gewünschten Aldehyds.
  • DC (Silicagel//Cyclohexan, Essigester, Eisessig 60/40/1) Rf # 0,42 NMR (60 MHz,CDCl3) a" 9,85 ppm, 1 H Triplett 4,50 ppm, 1 EI Triplett 3,95 ppm, 4 H Singulett 3,30 ppm, 4 H Singulett 2,4-1,1 ppm, 16 H Multiplett Beispiel 7 a: 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-keto-non-2-enyl)-2,5-bis-oxa-spiro[4,4]nonan 420 mg 80 Saiger Natriumhydrid werden in 45 ml absolutem Dimethoxyäthan vorgelegt und unter Argon mit 2,66 g Dimethyloxoheptylphosphonat in 60 ml Dimethoxyäthan versetzt. Man rührt noch eine Stunde bei Raumtemperatur nach und versetzt dann mit einer Lösung von 3,2 g des Aldehyds aus Beispiel 6.
  • Man rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur, neutralisiert mit Eisessig, klärt mitetwas Tierkohle und chromatographiert an Silicagel mit Toluol/Essigester l0/l als Laufmittel.
  • DC (Silicagel/Toluol/Essigester 1 : 1) Rf w 0,68 NiR (CDCl3 / 60 MHz) # 6,6-7,2 ppm, 1 H Multiplett 6,1 ppm, 1 H Dublett 4,5 ppm, 1 H Triplett 3,9 ppm, 4 H Singulett 3,2 ppm, 4 H Singulett 2,8-1,1 ppm, Multiplett, übrige Protonen In vollkommen analoger Weise wurden hergestellt aus (2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-formylmethyl-1,4-bias-oxaspiro[4,4]nonan durch Umsetzung mit Beispiel 7 b: Dimethyl-2-oxo-hexylphosphonat das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-keto-oct-2-ebny)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan NMR g 5,8-7,0 ppm, 2 H Multiplett Beispiel 7 c: Dimethyloxononylphosphat das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentxyl)butyl 3 - 7-(4-keeoundec-2-enyl) 1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan NMR S 5,8-6,1 ppm Multiplett Beispiel 7 d: Dimethyl-2-cyclohexyl-2-oxo-äthylphosphonat das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl} 7-(4-keto-4-cyclohesylbut-12-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan NMR # 5,8-7,1 ppm, 2 H, Multiplett Beispiel 7 e: Dimethyl-2-keto-3,3,-dimethyl-5-oxa-heptylphosphonat das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl z- 7-(*-keto-5,5-dimeFhyl-7-oxa-non-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan NMR g 5,8-7,1 ppm, 2 H, Multiplett 3,4 ppm, 2 H Quartett 3,1 ppm. 2 H Singulett 1,1 ppm, Singulett f. (CH3)2 Beispiel 7 f: Dimethyl-2-keto-3,3-dimethyl-heptyl-phosphonat das 6[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-keto-5,5-dimethylnon-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan NMR # 5,8-7,2 ppm, 2 H, Beispiel 7 g: Dimethyl-2-keto-3-m-chlorphenoxy-propylphosphonat das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-v4-keto-5-m-chlorphenoxy-pent-2-enyl)-l,4-bis-oxa-spiro[4,43nonan N>E Multiplett von 6,0-7,6 ppm (6 H) Beispiel 7 h: Dimethyl-2-keto-3-phenoxypropyllphosphonat das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl3--butyl]-7-(4-keto-5-phenoxypent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan NMR 5,8-7,6 ppm, Multiplett 7 H Beispiel 7 i: Dimethyl-2-keto-3- (m-trifluormethyl-phenoxy ) -propylphosphonat das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-[4-keto-5-(m-trifluormethylphenoxy)pnet-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan NMR 5,8-7,7 ppm, Multiplett (6 H) Beispiel 8 a: 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxynon-2-enyl)-2a 5-bis-oa-spiro[4,4inonan 4,1 g des unter Beispiel 7 a beschriebenen α,ß-ungesättigten Ketons wurden in 30 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Methanol gelöst und zu einer Lösung von 1,8 g Natriumborhydrid in -38-52 20 ml Methanol und 2 ml Wasser bei 0° - 5° zugetropft.
  • Man rührt noch eine Stunde bei 100, neutralisiert m:it Eisessig und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, die wässrige Lösung dann mehrfach mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
  • Man erhält 4,1 g des gewünschten Alkohols.
  • DC (siltagelr Toluol/Essigester 1 : 1) Rf # 0,60 NMR (60 MH7, CDCl3) #5,5-5,7 ppm, 2 H, Multiplett IR: #(OH) # 3500 cm-1 In vollkommen analoger Weise wurden hergestellt: Beispiel 8 b: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-keto-oct-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxy-oct-2-enyl) 1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan NMR 5,5-5,9 ppm, 2 H, Multiplett IR #(OH) # 3500 cm-1 Beispiel 8c: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-ketoundec-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxyundec-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan; NMR # 5,5-5,9 ppm, 2H Multiplett IR Pl (GH) # 3500 cm 1 Beispiel 8 d: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-keto-4-cyclo hexyl-but-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das 6-[4-(2,5-Dithictcyclopentyl)-buLylJ-s-(4-hy-droxy-4-cyclohexyl-but-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan NMR 5,5-5,8 pprn, 2 H Multiplett # (OH) # 3500 cm-1 Beispiel 8 e: Aus 6-[4-(2, 5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-keto-5, 5,5-dimethyl-7-oxa-non-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxy-5,5-dimethyl-7-oxa-non-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan NMR 5,5-5,9 ppm, 2 H Multiplett IR # (OH) # 3450 cm-1 Beispiel 8 f: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-keto-5,5-dimethylnon-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxy-5,5-dimethylnon-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan NMR: cr 5,4-5,8 ppm, 2 H, Multiplett IR # (OH) # 3500 cm-1 Beispiel 8 g: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-keto-5-m-chlorphenoxy-pnet-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxy-5-m-chlorphenoxy-pent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan NMR: # 5,4-6,1 ppm, Multiplett, 2H IR : # (OH) V 3500 cm Beispiel 8 h: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-Keto-5-phenoxypent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxy-5-phenoxypent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan NMR: # 5,4-6,0 ppm IR: # (OH) # 3500 cm-1 Beispiel 8 Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-[4-keto-5-(m-trifluormethylphenoxy)-pent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-[4-hydroxy-5-(m-trifluormethylphenoxy)-pent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan NMR: S 5,4-6,1 ppm, IR : J 3500 cm Beispiel 9 a: 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-][4-tetrahydropyranyloxy-non-2-enyl)-2,5-bis-oxa-spiro[4,4]nonan 4,1 g des in Beispiel 8 a erhaltenen Alkohols werden in 120 ml absolutem Äher gelöst, mit 7 ml 2,3-Dihydropyran und 100 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 5 Stunde1' bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung schüttelt man die Reaktionslösung mit 1/2 gesättigter Natriumchlorid- und 1/2 gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird zur Reinigung an Silicagel und Toluol/Essigester 10/1 chromatographiert.
  • Man erhält 3,8 g des gewünschten Endproduktes.
  • DC (Silicagel/Toluol-Essigester i : 1) Rf J 0,70 NMR (60 MHz, CDCl3) # 5,2-5,8 ppm, 2 H, Multiplett 4,3-4,8 ppm, 2 H, Multiplett und Triplett 3,9 ppm, 4 H, Singulett 3,25 ppm, 4 H, Singulett In vollkommen analoger Weise wurden hergestellt: Beispiel 9 b: As 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl}-7-(4-hydroxy-oct-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(tetrahydropyranyloxy-oct-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan NMR: # 4,3-4,8 ppm, 2 H, Multiplett mit Triplett Beispiel 9 c: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxyundec--2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4.,4]nonan das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-undec-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4.,4]nonan NMR: # 4,3-4,8 ppm, 2 H, Multiplett mit Triplett Beispiel 9 d: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxy-4-cyclohexyl-but-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-4-cyclohexyl-but-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan NMR: ä# 4,3-4,8 ppm, 2 H, Multiplett mit Triplett Beispiel 9 e: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxy-5,5-dimethyl-7-oxa-non-2°enyl)-l,4-bis-oxa spiro[,3nonan das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-5,5-dimethyl-7-oxa-non-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan NMR: # 4,3-4,8 ppm, 2 H, Multiplett mit Triplett Beispiel 9 f: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxy-5,5-dimethylnon-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-5,5~dimethyl non-2-enyl) l,4-bis-oxabspirol4,4 Jnonan NMR: # 4,3-4,8 ppm, 2 H, Multiplett mit Triplett Beispiel 9 g: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxy-5-m chlorphenoxy-pent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-5-m-chlorphenoxy-pent-2-enyl)-l,4-bis-oxa-spirol4,4]nonan NMR: # 4,3-4,8 ppm, 2 H, Multiplett mit Triplett Beispiel 9 h: Aus 6-l4-t25-Ditlliacyclopentyl)-butylJ-7-(4-hydroxy-5-phen pent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetahydropyranyloxy-5-pnenoxy-pent-2-enyl)-l,4-bis-oxa-spiro[44]nonan NMR: # 4,3-4,8 ppm, 2 H, Multiplett mit Triplett Beispiel 9 i: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-hydroxy-5-(m-trifluormethylphenoxy)-pent-2-enyl)"l,4-bis-oxa-spirol4,4]nonan das 6-[4r(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-5"(m trifluormethylphenoxy)-pent-2-enyl) l,4-bis-oxa-spiro [4,4]nonan NMR: # 4,3-4,8 ppm, 2 H, Multiplett mit Triplett Beispiel 10 a: 6-(4-Formylbutyl)-7-(4-tetrahydropyranyloxy-non-2-enyl)-2,5-bis -oxa-spiro[4,4]nonan 2,3 g 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxyx-non-2-enyl)-2,5-bis-oxa-spiro[4,4]nonan werden gelöst in 23 ml Dimethylsulfoxid, mit 3=6 g gepulvertem Calciumcarbonat, 0,6 ml Wasser und 1,95 ml Methyljodid versetzt und 3 Stunden bei 600 gerührt.
  • Nach dem Abkühlen versetzt man mit Ather und saugt den Festkörper ab. Das Filtrat wird mit Eiswasser versetzt. Man trennt die ätherische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase mehrfach mit Äther, Die vereinigten Ätherphasen werden mit wässriger Ntatriumthiosulfatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird durch Filtration über eine kurze Säule mit Silicagel und Äther filtriert. Man erhält 1,7 g des gewünschten Aldehyds.
  • DC (Silicagel//Toluol/Essigester 1/1) Rf# 0,32, anfa'rbbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin NMR (60 Mhz, CDcL3) # 9,85 ppm, 1 H, Triplett 5,4-5,8 ppm, 2 H, Multiplett In vollkommen analoger Weise wurden hergestellt: Beispiel 10 b: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-oxt-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das 6- (4-Formylbutyl)-7- (4-tetrahydropyranyloxy-oct-2-enyl)-11 4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan DC (Silicagel//Toluol/Essigester 1/1) Rf - 0,35 anfärbbar mit 24-Dinitrop'nenylhydrazin N: #9.8 ppm, 1 H Beispiel 10 c: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-undec-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das 6- (4-Formylbutyl )-7- (4-tetrahydro-pyranyloxyundec-2-enyl )-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan DC (Silicagel//Toluol/Essigester 1/1) Rf # 0,31, anfärbbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin NMR: # 9, ppm, 1 H, Triplett Beispiel 10 d: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-4-cyclohexyl-but-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4] nonan das 6- (4-Formylbutyl ) -7- (4-tetrahydropyranyloxy-4-'cyclohexylbut-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,]nonan DC (Toluol/Essigester 1/1) Rf # 0,35 anfärbbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin NMR: #9,8 ppm, 1 H, Triplett Beispiel 10 e: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-5,5-dimethyl-7-oxa-non-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das 6-(4-Formylbutyl)-7-(4-tetrahydropyranoyloxy-5,5-dimethyl-7-oxy-non-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan DC (Toluol/Essigester 1/1) Rf # 0,35, anfärrbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin NMR: # 9,8 ppm, 1 H, Triplett Beispiel 10 f: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-5,5-dimethyl-non-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das 6-(4-Formylbutyl)-7-(4-tetrahydropyranyloxy-5,5-dimethyl-non-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan DC (Toluol/Essigester 1/1) Rf # 0,35, anfärbbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin NMR: # 9, ppm, 1 H, Triplett Beispiel 10 g: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-[4-tetrahydropyranyloxy-5-m-chlorphenoxy-pent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das 6- (4-Formylbutyl ) -7- (4-tetrahydro-pyranyloxy-5-m-chlorphenoxypent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro-[4,4]nonan DC (Toluol/Essigester 1/1) Rf#0,30, anfärbarr mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin NMR: ## 9,8 ppm, 1 H, Triplett Beispiel 10 h: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-5-phenoxy-pent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das 6-(4-Formylbutyl)-7-(4-tetrahydropyranyloxy-5-phenoxy-pnet-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan DC (Toluol/Essigester) Rf # 0,3 anfärbbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin NMR: ' # 9,8 ppm, 1 H, Triplett Beispiel 10 i: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-5-(m-trifluomethyl-phenoxy)-pnet-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro f4, 4inonan das 6-(4-Formylbutyl)-7-(4-(tetahydropyranyloxy-5-(m-trifluormethylphenoxy)-pent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan DC (Toluol/Essigester 1/1) Rf # 0,35, anfärbbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin NMR:- ~9,8 ppm Beispiel 11 a: 9,9-hthylendioxy-l6 tetrahydropyranyloxy-20-homoprosta-2,l4-diensäuremethylester 470 mg 6-(4-FOrmyl7nutyl)-7-(4-tetrahydropyranyloxy-non-2-enyl)-2,5-nbis-oxa-spiro[4,4]nonan werden in 25 ml absolutem Toluol gelöst und zusammen mit 550 mg Methoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft die Lösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand auf mit Äther und filtriert über eine Säule mit Silicagel.
  • Man erhält 490 mg der gesuchten 9 ,9-Äthylendioxy-16-terrahydropyranyloxy-20-homo-prosta-2,14-diensäuremethylester NMR: 6,8 - 7,4 ppm, l H, Multiplett 5,4 - 6,2 ppm, 3'H, Multiplett 3,8 ppm, 3 H, Singulett In völlig analoger Weise wurden durch Umsetzung der in den Beispielen 10 b - 10 i beschriebenen Aldehyden mit Methoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran die folgenden Präparate erhalten.
  • Beispiel 11 b: 9,9-Äthylendioxy-16-terahyxdropyranyloxy-prosta-2,14-diensäuremethylester NIVIR: 6,8 - 7,4 ppm, 1 H, Multiplett 5,4 - 6,2 ppm, 3 H, Multiplett 3,8 ppm, 3 H, Singulett Beispiel 11 c: 9,9-Äthylendioxy-16-terahyxdropyranyloxy-20-trishomo-prosta-2 £14-diensäuremetliyles Ler NMR: 6,8 - 7,5 ppm, 1 H, Multiplett 5,4 - 6,3 ppm, 3 H, Multiplett 3,8 ppm, 3 H, Singulett Beispiel 11 d: 9,9-Äthylendioxy-16-terahyxdropyranyloxy-16-cyclohexyl-17,18, 19,20-tetranorprosta-2,14-dinesäuremethylester NMR: 6,8 - 7,5 ppm, 1 H, Multiplett 5,4 - 6,3 ppm, 3 H, Multiplett 3,9 ppm 3 H, Singulett Beispiel 11 e: g,9-Äthyl2ndioxy-l5-tetrahydropyranyloxy l7,l7-dimethyl-l9" oxa-20-homoprosta-2,14-dinesäuremethyleseter NMR: 6,8 - 7,4 ppm, 1 H, Multiplett 5,4 - 6,4 ppm, 3 H, Multiplett 3,8 ppm, 3 H, Singulett Beispiel 11 f: 9,9-Äthylendioxy-16-terahyxdropyranyloxy-prosta-17,17-dimethyl-20-homoprosta-2,14-diensäuremethylester NMR: 6,8 - 7,4 ppm, 1 H, Multiplett 5,4- 6,4- ppm, 3 H, Multiplett 3,8 ppm, 3 H, Singulett Beispiel 11 g: 9,9-Äthylendioxy-l6-tetrahydropyranyloxyMl7-m-chlorphenoxy-18,19,20-tris-nor-prosta-2,14-diensäuremethylester NMR: 5,4 - 7,6 ppm, 8 H, Multiplett 3,8 ppm, 3 H, Singulett Beispiel 11 h: 9,9-Äthylendioxy-16-terahyxdropyranyloxy-17-phenoxy-18,19,20-tris-norposta-2,14-dinesäuremethylester 5,4 -7,6 ppm, 9 H, Multiplett 3,8 ppm, 3 H, Singulett Beispiel 11 i: 9,9-Äthylendioxy-16-terahyxdropyranyloxy-17-(m-trifluormethyl phenoxy)-18,19,20-tris-norprosta-2,14-diensöuremethylester 5,4 - 7,6 ppm, 8 H, Multiplett 3,8 ppm, 3 H, Singulett Beispiel 12 a: 9-Keto-16-hydroxy-20-homo-prosta-2,14-diensäuremethylester 258 mg 9,9-Athvlendioxy-l6-tetrahydropyranyloxy-20-homo-prosta-2,14-diensäuremethylester werden in 50 ml absolutem Methanol gelöst und mit 2 ml wässriger 10 %iger Oxalsäure versetzt.
  • Man erwärmt 3 Stunden lang auf 500 und läßt die Reaktion mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Am nächsten Morgen dampft man im Vakuum weitgehend ein, nimmt den Rückstand mit Äther auf und wäscht die ätherische Lösung l mal mit 1/2 gesättigter Natriumbic arbonat-Lösung. Man trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft dann die Reaktionslösung ein.
  • Der Rückstand wird mit ToluoljEssigester 60/40 als Laufmittel an Silicagel chromatographiert.
  • DC (Merck - Fertigplatten//Toluol/Essifgester/Eisessig 40/60/1) Rf # 0,37 NMR: Die für die THP-Gruppe und die Ketaibrücke typischen Signale bei #= 4,6 ppm und #= 3,9 ppm sind verschwunden # 3,7 ppm, Singulett, 3 H 3s7 - 4,0 ppm, Multiplett, 1 H 5,4 - 6,0 ppm, Multiplett, 3 H 6,6 - 7,4 ppm, Multiplett, 1 H Auf völlig analoge Weise erhält man aus den in Beispiel 11 b bis 11 i beschriebenen Verbindungen folgende Präparate: Beispiel 12 b: 9-Reto-l6-hydroxy-prosta-2,l4-diensäuremethylester DC Rf » 0,36 Beispiel 12 c: 9-Keto-16-hydroxy-20-trishomo-prost-2,14-diensäuremethylester DC Rf # 0,38 Beispiel 12 d: 9-Keto-16-hydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranoprosta-2, 14-diensäuremethylester DC Rf # 0,38 Beispiel 12 e: 9-Keto-16-hydroxy-17,17-dimethyl-20-homoprosta-2,14-dinesäureåiensäuremethylester DC Rf # 0,36 Beispiel 12 f: 9-Keto-16-hydroxy-17,17-dimethyl-20-homoprosta-2,14-diensäuremethylester DC Rf » 0,35 Beispiel 12 g: 9-Keto-16-hydroxy-17-m-chlorphenoxy-18,19,20-tris-nor-prosta-2,14-diensäsure-methylester.
  • DC Rf % 0,35 Beispiel 12 h: 9-Keto-l6-hydroxy-l7-phenoxy-l8,l9,20-tris-nor-prosta-2,l4-diensäuremethylester DC Rf # 0,38 Beispiel 12 i: 9-Keto-1-hydroxy-17-(m-trifluormethyl-phenoxy)-18,19,20-tris-nor-prosta-2, 14-diensäuremethylester DC Rf # 0,38 Die angegebenen DC-Daten beziehen sich auf Merck-Fertigplatten und das Laufmittel Toluol/Essigester 1/1.
  • Beispiel 13 a: 9-Keto-16-hydroxy-20-homo-prosta-2,14-diensäure 480 mg 9-Keto-16-hydroxy-20-homo-prosta-2,14-diensäuremethylester werden in 10 ml Methanol gelöst, mit 2 ml in Natronlauge versetzt und bei Raumtemperatur gerührt, Nach 3 Stunden wird der Hauptteil des Methanols am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit 5 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird 2 mal mit Äther extrahiert.
  • Die wässrige Lösung wird dann mit 10 %iger Zitronensäurelösung angesäuert und mehrfach mit Äther extrahiert Die vereinigten sauren Ätherextrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Essigester 40 / Cyclohexan 60 / Eisessig 1 als Laufmittel gereinigt.
  • DC (Silicagel//Toluol 40/Rssigester 60/Eisessig 1) Rf#0,33 NMR (60 MHz, CDCl3) #6,6 - 7,5 ppm, 1 H, Multiplett #4,8 - 5,0 ppm, 2 H, Multiplett -6,0 ppm, 3 H, Multiplett #3,9 - 4,3 ppm, 1 H, Multiplett Auf völlig analoge Weise wurden aus den in den Beispielen 12 h - 12 i beschriebenen Estern die in den Beispielen 13 b bis 13 i genannten Säuren dargestellt. Die DC-Daten beziehen sich auf Essigester/Cyclohexan/Eisessig 60/40/1 als Laufmittel (Merck-Fertigplatten).
  • Beispiel 13 b: 9-Keto-16-hydroxy-prosta-2,14-diensäure DC Rf # 0,35 Beispiel 13 c: 9-Keto-l6-hydroxy-20-trishomo-prosta-2,l4-diensäure DC Rf 0,32 Beispiel 13 d: 9-Keto-16.-hydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranoprostan-2, 14-diensäure DC Rf # 0,32 Beispiel 13 e: 9-Keto-16-hydroxy-17,17-dimethy-19-oxa-20-homoprosta-2,14-diensäure DC Rf # 0,37 Beispiel 13 f: 9-Keto-16-hydroxy-17,17-dimethyl-20-homoprosta-2,14-diensäure DC Rf # 0,38 Beispiel 13 g: 9-Keto-16-hydroxy-17-m-chlorphenoxy-18,19,20-tris-nor-prosta 2, 14-diensäure DC Rf # 0,32 Beispiel 13 h: 9-Keto-16-hydroxy-17-phenoxy-18,19,20-tis-nor-prosta-2,14-diensäure DC Rf ) 0,35 Beispiel 13 i: 9-Keto-16-hydroxy-17-M-trifluormethyl-phenoxy)-18,19,20-trisnor-prosta-2,14-diensäure DC Rf 0,34 Beispiel 14 a : 9,16~Dihydroxy-20-homo-prosta-2,14-dinsäure 180 mg 9-Keto-16-hydroxy-20-homo-prosta-2,14-diensäure werden in 10 ;-al Methanol gelöst und bei °0 mit 480 mg Natriumborhydrid in kleinen Anteilen versetzt.
  • Man rührt noch l5 Minuten bei Raumtemperatur, versetzt darin vorsichtig bis 0° mit Eisessig und halbesättigter Kochsalzlösung und extrahiert die so gewonnene Lösung mehrfach mit Äther. Die vereinigten Ätherphasen wurden getrocknet und eingedampft. Man erhält das gewünschte Produkt als schwachgelbes öl.
  • DC (Laufmittel: Essigester/Cyclohexan/Eisessig 60/40/1) zwei isomere Produkte weniger polares Produkt Rf # 0,29 polares Produkt Rf # 0,22 NMR(CDCL3) # 6,5 - 7,5 ppm, 1 H, Multiplett 5,2 - 6,0 ppm, 3 H, Multiplett 4,8 ppm, 3 H, breites Singulett (3 saure H) 3,5 - 4,3 ppm, 2 H, Multiplett Auf vollkommen analoge Weise wurden aus den unter Beispiel 13 b - 13 i beschriebenen Verbindungen die in den folgenden Beispielen 14 b - 14 i genannten 9-Hydroxysäuren dargestellt.
  • Die aufgeführten D5-Daten beziehen sich auf Merck-Fertigplatten, Laufmittel-Gemisch : Essigester/Cyclohexan/Eisessig 60/40/1.
  • Beispiel 14 b: 9,16-Dihydroxy-prosta-2,14-diensäure DC Rf # 0,28 bzw. 0,21 Beispiel 14 c: 9,16-Dihydroxy-20-trishomo-prosta-2,14-diensäsure DC Rf" 0,29 bzw. 0,23 Beispiel 14 d: 9,16-Dihydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranor-prosta-2, 14-diensäure DC Rf # 0,27 bzw. 0,21 Beispiel 14 e: 9,16-Dihydroxy-16-cycxlohexyl-9-oxa-20-homoprosta-2,14-diensäure DC Rf # 0,29 / 0,22 Beispiel 14 f: 9,l6-Dihydroxy-l7,l7-dimethyl-20-homoprosta-2,l4-diensäure DC Rf # 0,28/ 0,21 Beispiel 14 g: 9,16-Dihydroxy-17-m-chlorphenoxy-18,19,20-prosta-2,14-diensäure DC Rf # 0,29 / 0,23 Beispiel 14 h: 9,16-Dihydroxy-17-phenoxy-18,19,20-tris-nor-prosta-2,14.-diensäure DC Rf w 0,28 / 0,21 Beispiel 14 i: a,l6-Dihydroxy-17-(m-trifluormethylphenoxy)-l8,l3,25-trisnor-prosta-2,l4-diensäure DC Rf # 0,29 / 0,22

Claims (20)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verbindungen der Formel die sich von den Prostaglandinen ableiten und in welcher beden ten R¹ und R² zusammen Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, wobei R¹ und R² vorschiedon sind R³ Wasserstoff oder einem geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis acht Kohlenstoffatomen oder einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, oder einem araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, oder ein physiologisch verträgliches Metall-, Ammonium- oder substituiertes Ammoniumion, das sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableitet.
    R4 einen geraden, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasscrs toffres t mit 1 -10 Kohlenstoffatomen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 7 Kohlenstoffatomen, wobei jeder der genannten Reste seinerseits substituiert sein kann durch a) einem geranden, werzweigten, gesättigten oder ungesättigtten Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1. bis 7 Xohlcns toffa tornen, b) einem Phenoxyrest, der seinerseits durch eine gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch Halogenatome, durch einen gegebenenfalls halogensubstituierten Phenoxyrest oder einem Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei im Fallle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können, c) einen Furyloxy-, Thienyl- oder Benzyloxyrest, welche jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die ihrerseits halogensubstituiert sein kann, durch Halogenalene oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder varschieden sein können, d) einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, fluoräthylgruppe e) einen Cyclolkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, f) einen Phenyl-, Thienyl-, oder Furylrest, welche jeweils durch eine gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppe mit t - 3 Kohlenstoffatomcn, durch Halogenatome oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die e Substituenten gleich oder verschieden sein können.
    R5 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatom oder Wasserstoff A eine trans -CH = CH- oder eine -CH2CH2-Gruppe.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man a) in einer Verbindung der Formel worin R Wasserstoff oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe und Y eine Einfachbindung, eine -CH2-Gruppe oder eine isopropylidengruppe bedeuten und R3, R4, R5 und A die zur Formel Iangegebene Bedeutung haben, wobei, falls A eine -CH2-CH2-Gruppe darstellt, R5 nur Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 5 C-Atomen sein kann, durch saure Solvolyse die Ketalschutzgruppe und,sofern R11 nicht Wasserstoff bedeutet, gleichzeitig auch die Schutzgruppe R11 abspaltet, 1.) gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R¹ und R² zusammen Sauerstoff bedeuten und R³, R4, R5 und A die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben mit der Maßgabe, daß R3 nicht Wasserstoff bedeutet und falls A eine -CI-I2-CH2-Gruppe ist, R5 nur Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 5 C-Atomen sein kann, durch Verseifung in die freie Säure überführt, oder c) gegebenenfalls eine nach a) erhaltene Verbindung der Formel 1, worin R1, R2, R3, R4 und R5 die obengenannte Bedeutung haben, durch Umesterung in einen anderen Ester der Formel I überführt, d) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet und R¹, R², R4, R5 und A die oben genannte Bedeutung haben, verestert, e) gegebenefalls eine Verbindung der Formel I, worin R¹ und zusammen Sauerstoff bedeuten und R³, R4, R5 und A die zur Formel I in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben,zu einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 verschieden sind und Wassserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, reduziert, und f) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet und R1, R2, R4, R5 und A die zur Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in ein Metall- oder Aminsalz überführt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXII a) an ein Cyclopentenon der Formel in welcher R6 Wasserstoff oder eine aliphatische Acylgruppe mit 2 - 6 C-Atomen bedeutet, einen Malonester der Formel worin die R7 q eicli oder verschieden sind und Alkylgruppen mit 1 -- 5 C-Atomen oder Arylalkylgruppen mit 7 - 9 C-Atomen darstellen, addiert wobei eine Verbindung der Formel entsteht, b) die Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel worin R6 die zur Formel II angegebene Bedeutung hat, überführt, c) die Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel worin R6 die zur Formel II angegebene Bedeutung hat, überführt, d) die Verbindung der Formel VI mit einem Alkanol mit 1- 5 C-Atomen in saurer Lösung in eine Verbindung der Formel worin R8 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, überführt, e) den Alkohol der Formel VII zu einem Aldehyd der Formel worin R8 die zur Formel VII genannte Bedeutung hat, oxydiert, f) den Aldehyd der Formel VIII mit einem Dithiol der Formel EIS - C112 - X - CH2 - SEt IX worin X eine Einfachbindung, eine CH2-Gruppe oder eine Isopropyliden-Gruppe bedeutet, in Gegenwart saurer Katalysatoren in ein Dithioacetal der Formel worin R8 und X die zur Formel VII bzw. IX genannte Bedeuttung haben, selektiv überführt, g) sdas Dithiolacetal der Formel X mit einem Diol der Formel HOCH2 - Y - CH2OH XI worin Y eine Einfachbindung, eine CH2-Gruppe oder eine Isopropyliden-Gruppe bedeutet, in Gegenwart saurer Katalysatoren zu einem Ketal der Formel worin X die zur Formel IX, Y die zur Formel XI und R8 die zur Formel VII genannte Bedeutung haben, umsetzt, h) den Ester der Formel XII zu einem Aldehyd der Formel worin X und Y die zu den Formeln IX bzw. XI genannten Bedeuzungen haben, reduziert, i) den Aldehyd der Formel XIII mit einem Phosphonat der Formel worin R4 die zur Formel I genannte Bedeutung hat und R9 einen unverzww.gten (C1 - C)-Alkylrest bedeutet, zu einem ungesättigten Keton der Formel worin X die zur Formel IX und Y die zur Formel XI genannten Bedeutung haben umsetzt, j) das ungesättigte Keton der Formel XV zu einer Verbindung der Formel worin R4 die zur Formel I, X die zur Formel IX und Y die zur Formel XI angegebenen Bedeutungen haben und R5 Wasserstoff bedeutet, reduziert, oder j') gegebenenfalls das ungesättigte Keton der Formel XV mit einer metallorganischen Verbindung der Formel R5 - Me VII worin R5 Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl oder Alkinyl mit 2 - 5 Kohlenstoffatomen und Me ein Alkylmetall oder HalMg bedeutet, wobei Hal, Chlor, Brom oder Jod sein kann, zu einer Verbindung der Formel XVI, in der R4 die zur 5 Formel I, R die zur Formel XVII, X die zur Formel IX und Y die zur Formel XI angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, k) die Alkohol funktion der Verbindung der Formel XVI mit einer leicht abspaltbaren Gruppe schützt, wobei eine Verbindung deren Formel worin R4 und R5 die zur Formel I, X die zur Formel IX, Y die zur Formel XI angegebenen Bedeutungen haben und R10 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, entsteht, 1) die Thioacetalgruppe in de Verbindung der Formel XVI oder XVIII schonend abspaltet, wobei ein Aldehyd der Formel worin R4 und R5 die zur Formel I, Y die zur Formel XI angegebene Bedeutung haben und R11 Wasserstoff oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, gebildet wird, ml gegebenenfalls den erhaltenen Aldehyd der Formel XIX mit geeigneten Katalysatoren zu einer Verbindung der Formel worin R4 die zur Formel I, R11 die zur Formel XIX, Y die zur Formel XI angegebenen Bedeutung haben und R5 Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen bedeutet, reduziert, n) eine Verbindung der Formel XIX oder XX mit einen Ylid der Formel XXI R123P = CH - CO2R3 XXI worin die Reste R12 gleich oder verschieden sind und geradkettiges C1 - C4-Alkyl oder Phenyl bedeuten und R3 die zur Formel I genannte Bedeutung hat, umsetzt, und o) gegebenenfalls aus einer Verbindung der Formel XXII, worin Ril eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, durch schonende saure Solvolyse diese Schutzgruppen abspaltet.
  4. 4. Verbindungen der Formel worin R6 Wasserstoff oder eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen bedeutet und die R7 gleich oder verschieden sind und Alkylgruppen mit 1 - 5 C-Atomen oder Arylalkylgruppen mit 7 - 9 C-Atomen darstellen.
  5. 5. Verbindungen der Formel worin R6 die zur Formel IV angegebene Bedeutung hat.
  6. 6. Verbindungen der Formel worin R6 die zur Formel IV angegebene Bedeutung hat.
  7. 7. Verbindungen der Formel worin R8 einen Alkylrest mit 1 - 5 C-Atomen bedeutet.
  8. 8. Verbindungen der Formel worin R8 die zur Formel VII angegebene Bedeutung hat.
  9. 9. Verbindungen der Formel worin X eine Einfachbindung, eine SCH2-Gruppe oder eine Isopropylidengruppe bedeutet und R8 die zur Formel VII angegebene Bedeutung hat.
  10. 10. Verbindungen der Formel worin X und Y gleich oder verschieden sind und die für X zur Formel X angegebene Bedeutung haben und R8 die zur Formel VII angegebene Bedeutung hat.
  11. 11. Verbindungen der Formel worin X und Y die zur Formel xII angegebene Bedeutungen haben.
  12. 12. Verbindungen der Formel worin X und Y die zur Formel XII angegebene Bedeutungen haben und R4 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat.
  13. 13. Verbindungen der Formel worin R4 die zur Formel I, X und Y die zur Formel XII angegebene Bedeutungen haben und R5 Wasserstoff darstellt.
  14. 14. Verbindungen der Formel worin R4 und R5 die zur Formel I, , X X und Y die zur Formel XII angegebenen Bedeutungen haben und R10 eine leicht abspaitbare Schutzgruppe darstellt.
  15. 15. Verbindungen der Formel worin R4 und R5 die zur Formel I und Y die für X zur Formel X angegebene Bedeutung haben und R11 Wasserstoff oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet.
  16. 16. Verbindungen der Formel worin R44 R5, Y und R11 die zur Formel XIX angegebene Bedeutung haben.
  17. 17. Verbindungen der Formel worin R3, R4, R5 und A die zur Formel I, R11 und Y die zur Formel XIX angegebene Bedeutung haben wobei, falls A eine -CH2-CH2-Gruppe darstellt, R5 nur Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 5- Kohlenstoffatomen sein kann.
  18. 18. Verfahren zur HersteLlung von Arzneimittelnr dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Darreichungsform bringt.
  19. 19. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel 1 oder hestehend aus einer solchen Verbindung.
  20. 20. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel 1 in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.
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