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NEUE CYCLOPENTANDERIVATE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
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Prostaglandine sind eine Gruppe von Fettsäuren, die in zahlreichen
Geweben und Organen von Mensch und Tier vorkommen. Das Grundgerüst der natürlichen
Prostaglandine besteht aus 20 Kohlenestoffatorien, die in Form eines Fünfrings und
zweier benachbarter linearer Seitenketten angeordnet sind.
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Die pharmakologischen Effekte der Prostaglandine erstrecken sich u.a.
auf die Gebiete der Reproduktion, des Bronschialmuskeltonus, des Blutdrucks und
der Gastroenterologie. Die pharmakologischen Eigenschaften der natürlichen Prostaglandine
sid Gegenstand zahlreicher Übersichtsartikel, z. B: N.H. anderen und P.W. Ramwell
in Arch. Internal Med. 133, 30 (1974); R.L. Jones in Pathobiology Ann. 1972, 359,
J Pike in Scient. American 225, 84 (1971) oder M.P.L. Caton in Progress in Med.
Chem., , vol. 8, ed.: Butterworth, London, 1971.
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Die Synthesen von nicht natürlich vorkommenden Analogen von Prostansäuren,
in denen die Vielzahl der pharmakologischen Wirzungen der natürlichen Prostaglandine
differenziert sind, gewinnt zunehmend an Bedeutung Die vorliegenden Erfindung betrifft
neue prostaglandinanaloge Cyclopentanderivate der Formel
die sich von den Prostaglandinen ableiten und in welcher bedeuten R1 und R2 zusammen
Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, wobei R¹ und R² vershieden
sind R³ Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten
aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis acht Kohlenstoffatomen
oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,
oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit-7 bis 9 Kohlenstoffatomen,
oder ein physiologisch verträgliches Metall-, Ammonium- oder substituiertes Ammoniumion,
das sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableitet.
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R4 einen geraden, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest mit 1 -10 Kohlenstoffatomen oder einen cycloaliphatischen
Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 7 Kohlenstoffatomen, wobei jeder der genannten Reste
seinerseits substituiert
sein kann-durch a) einen geraden1 verzweigten,
gesättigten oder'ungesättigten Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
bl einen-Phenoxyrest, der seinerseits durch eine gegebenenfalls halogensubstituierte
Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch Halogenatome, durch einen gegebenenfalls
halo--gensubstituierten Phenoxyrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
mono- oder disubstituiert sein kann, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten
gleich oder verschieden sein können, c) einen Furyloxy-, Thienyl- oder Benzyloxyrest,
welche jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die ihrerseits
halogensubstituiert sein kann, durch Halogenatome oder durch eine Alkoxygruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein können, wobei im Falle
der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können, d) ein
oder zwei Fluoratome, eine Trifluorethyl- oder Pentafluoräthylgruppe, e) einen Cycloalkylrest
mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, f) einen Phenyl-, Thienyl-, oder Furylrest, welche
jeweils durch eine gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen,
durch Halogenatome oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono-
oder disubstituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten
gleich oder verschieden sein können.
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R5 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2
bis 5 Kohlenstoffatom oder Wasserstoff A eine trans -CH = CH- oder eine -CH2CH2-Gruppe.
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Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung
der Cyclopentanderivate der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man a) an ein
Cyclopentenon der Formel-
in welcher R6 Wasserstoff oder eine aliphatische Acylgruppe mit 2 - 6 C-Atomen bedeutet,
einen Malonester der Formel
worin die R7 gleich oder verschieden sind und Alkylyruppen mit 1 - 5 C-Atomen oder
Arylalkylgruppen mit 7 - 9 C-Atomen darstellen, addiert, wobei eine Verbindung der
Formel
entsteht, b) die Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel
worin R6 die zur Formel II angegebene Bedeutung hat, überführt,
c) die Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel
worin R6 die zur Formel II angegebene Bedeutung hat, überführt, d) die Verbindung
der Formel VI mit einem Alkanol mit 1 - 5 C-Atomen in saurer Lösung in eine Verbindung
der Formel
worin R8 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, überführt, e) den
Alkohol der Formel VII zu einem'Aldehyd der Formel
worin R8 die zur Formel VII genannte Bedeutung hat, oxydiert, f) den Aldehyd der
Formel VIII mit einem Dithiol der Formel HS - CH2 - X - CH2 - SH IX worin X eine
Einfachbindung, eine CH2-Gruppe oder eine Isopropyliden-Gruppe bedeutet, in Gegenwart
saurer Katalysatoren in ein Dithioacetal der Formel
worin R8 und X die zur Formel VII bzw. IX genannte Bedeutung haben, selektiv überführt,
g) das Dithioacetal der Formel X mit einem Diol der Formel HOCH2 - Y - CH2OH XI
worin Y eine Einfachbindung, eine CH2-Gruppe oder eine Isopropyliden-Gruppe bedeutet,
in Gegenwart saurer Katalysatoren zu einem Ketal der Formel
worin X die zur Formel IX, Y die zur Formel XI und R8 die zur Formel VII genannte
Bedeutung haben, umsetzt, h) den Ester der Formel XII zu einem Aldehyd der Formel
worin X und Y die zu den Formeln IX bzw. XI genannten Bedeutungen haben reduziert,
i) den Aldehyd der Formel XIII mit einem Phosphonat der Formel
worin R4 die zur Formel I genannte Bedeutung hat und R9 einen
unverzweigten <C1 - C4)-Alkylrest bedeutet, zu einem ungesättigten Keton der
Formel
worin X die zur Formel IX und Y die zur Formel XI genannten Bedeutung haben, umsetzt,
j) das ungesättigte Keton der Formel XV zu einer Verbindung der Formel
worin R4 die zur Formel I, X die zur Formel IX und Y die zur Formel XI angegebenen
Bedeutungen haben und R5 Wasserstoff bedeutet, reduziert, oder j') gegebenenEalls
das ungesättigte Keton der Formel XV mit einer metallorganischen Verbindung der
Formel R5 - Me XVII worin R5 Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl oder
Alkinyl mit 2 - 5 Kohlenstoffatomen und Me ein Alkylmetall oder HalMg bedeutet,
wobei Hal Chlor, Brom oder Jod sein kann, zu einer Verbindung der Formel XVI, in
der R4 die zur Formel I; R5 die zur Formel XVII, X zur Formel IX und Y die zur Formel
ZI angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
k) die Alkoholfunktion
der Verbindung der Formel XVI mit einer leicht abspaltbaren Gruppe schützt, wobei
eine Verbindung der Formel
worin R4 und R5 die zur Formel I, X die zur Formel IX, Y die zur Formel XI angegebenen
Bedeutungen haben und R10 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, entsteht,
1) die Thioacetalgruppe in der Verbindung der Formel XVI oder XVIII schonend abspaltet,
wobei ein Aldehyd der Formel
worin R4 und R5 die zur Formel I, Y die zur Formel XI angegebene Bedeutung haben
und R11 Wasserstoff oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, gebildet
wird, m) gegebenenfalls den erhaltenen Aldehyd der Formel XIX mit geeigneten Katalysatoren
zu einer Verbindung der Formel
worin R4 die zur Formel 1, R11 die zur Formel XIX, Y die zur Formel XI angegebenen
Bedeutung haben und R5 Wasserstoff oder
Alkyl mit einem bis fünf
Kohlenstoffatomen bedeutet, reduziert, n) eine Verbindung der Formel XIX oder XX
mit einem Ylid der Formel XXI R12 3P = CH - CO2R3 XXI in der die Reste R12 gleich
oder verschieden sind und geradkettiges C1 - Alkyl oder-Phenyl bedeuten und R3 dieselbe
Bedeutung wie in Formel I hat, zu einer Verbindung der Formel
worin R3, R4, R5 und A die zur Formel I, R11 die zur Formel XIX und Y die zur Formel
XI angegebene Bedeutung haben, wobei, falls A eine -CH2-CH2-Gruppe darstellt, R5
nur Wasserstoff oder Alkyl mit 1.- 5 Kohlenstoffatomen sein können, umsetzt, o)
gegebenenfalls aus einer Verbindung der Formel XXII, in der R11 eine leicht abspaltbare
Schutzgruppe bedeutet, durch schonende saure Solvolyse eine Verbindung der Formel
XXII, worin R11 Wasserstoff bedeutet, herstellt, p) durch saure Solvolyse in einer
Verbindung der Formel XXII die Ketalschutzgruppe und, sofern R11 nicht Wasserstoff
bedeutet, gleichzeitig auch die Schutzgruppe R11 entfernt, wobei eine Verbindung
der Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff, R3, R4, R5 und A die zur Formel
I angegebene Bedeutung haben, und worin: falls A eine -CH2-CH2-Gruppe ist, R5 nur
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen
sein kann,
entsteht, q) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen
Sauerstoff, R³ die zur Formel I genannte Bedeutung hat, jedoch nicht Wasserstoff
ist, und R4, R5 und A die zur Formel I gegebene Bedeutung haben, wobei, falls A
eine -CH2-CH2 -Gruppe ist, R5 nur Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen
sein kann, durch Verseifung in die entsprechende freie Säure überführt, r) gegebenenfalls
eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff bedeuten, R3 die
zur Formel I genannte Bedeutung hat, jedoch nicht Wasserstoff ist, und R4, R5 und
A die zur Formel I gegebene Bedeutung haben, ober falls A eine 5 -CH2-CH2-gruppe
ist, R5 nur Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen sein kann, durch
Umesterung in einen anderen Ester der Formel I überführt, s) gegebenenfalls eine
Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff und R3 Wasserstoff
bedeuten und R4, R5 und A die zur Formel I gegebene Bedeutung haben, wobei, falls
A eine -CH2-CH2-Gruppe ist, R5 nur Wasserstoff oder Alkyl mit -1 - 5 Kohlenstoffatomen
sein kann, zu einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff
und R3 einen geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen
oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 -- 8 Kohlenstoffatomen, einen
geradkettigen oder verzweigten Alkoxyalkylrest mit 3 - 10 C-Atomen oder einen araliphatischen
Kohlenwasserstoffrest mit 7 - 9 Kohlenstoffatomen bedeutet und R4, R5 und A die
zur Formel I angegebenen Bedeutungen haben, wobei,.falls A eine CH2-CH2-Gruppe ist,
R5 nur Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen sein kann, verestert,
gegebenenfalls t) eine Verbindung der Formel 1, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff
bedeuten und R³, R4, R5 undA die zur Formel I angegehene Bedeutungen haben, zu einer
Verbindung der Formel 1,
worin R1 und R2verschieden sind und Wasserstoff
oder eine Hydroxylgruppe bedeuten und R31R4, R5 und A die zur Formel I in Anspruch
1 angegebenen Bedeutungen haben, reduziert und gegebenenfalls u) eine Verbindung
der Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet und R1, R2, 4 R5 und A die zur Formel
I in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben, in ein Metall- oder Aminsalz überführt.
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Unter den genannten Substituenten sind die folegenden bevorzugt: Füe
R³: Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen,
ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyalkylrest mit insgesamt 3 - 10 Kohlenstoffatomen,
ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen, ein
Cycloaikylrest mit 5 - 7 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen
sowie ein physiologisch verträgliches Metall-, Anunonium- oder substituiertes Ammoniumion,
das sich von einem primären, sekundären oder tertiären Amin ableitet.
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Für R4: ein geradkettiger, verzweigter, gesättigter oder ungesättigter
aliphatischer Kohlenstoffrest mit 1 -- 8 Kohlenstoffatomen oder ein cycloaliphatischer
Kohlenwassers-toffrest mit 5 - 7 Kohlenstoffatomen, wobei jeder der genannten Reste
seinerseits substituiert sein kann durch a) einen geraden oder verzweigten Alkoxy-,
Alkylthio-, Alkenyloxy- oder Alkenylthiorest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen7 b) einen
Phenoxyrest, der seinerseits durch eine Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen,
die Trifluormethylgruppe, Halogenatome, einen gegebenenfalls halogensubstituierten
Phenoxyrest oder einen Alkoxyrest mit 1 - 2 Nohlenstoffatomen
mono-
oder disubstituiert sein kann, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten
gleich oder verschieden sein können, c) einen Thienyloxy- oder Benzyloxyrest, welche
ihrerseits durch eine Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe,
EIalogenatome oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert
sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden
sein können, d) ein oder zwei Fluoratome oder ein Trifluormethylgruppe e) einen
Cycloalkylrest mit 5 - 7 Sohlenstoffatomen, f) einen Phenyl- oder Thienylrest, welche
jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe,
Halogenatome oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert
sein können, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschiedene
sein können.
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Für R5:Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit
2 - 4 Rohlenstofftomen, Insbesondere sind die folgenden Substiturenten bevorzugt:
Für R³: Wasserstoff, eine geradkettiger Alkylrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, ein
verzweigter Alkylrest mit 3 - 5 Kohlenstoffatomen, ein geradkettiger oder verzweigter
Alkoxyalkylrest, ein geradkettiger Alkenylrest mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen, der
Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, Phenyläther- und Xylylrest sowie ein physiologisch
verträgliches Metall-, Ammonium- oder substituiertes Ammoniumion, das sich von einem
primären, sekundären oder tertiären Amin ableitet.
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Für R4: ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen,
ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 3 - 5 Kohlenstoffatomen oder
ein Cycloalkylrest mit 5 - 7 Kohlenstoffatomen, wobei jeder der genannten Reste
seinerseits substituiert sein kann durch a) einen geradkettigen oder verzweigten
Alkoxy-, Alkylthio-, Alkenyloxy- oder Alkenylthiorest mit 1 - 4 Kohlenstoff atomen,
b) einen Phenoxyrest, der seinerseits durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe,
Chlor, Fluor oder einen gegebenenfalls durch Chlor oder Fluor substituierten Phenoxyrest
mono- oder disubstituiert sein kann, wobei im Falle der Disubstitution die Substituenten
gleich oder verschieden sein können, c) einen Thienyloxy- oder Benzyloxyrest,welche
im Kern jeweils durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe, Chlor oder
Fluor mono- oder disubstituiert sein können, wobei im Falle der Disubstitution die
Substituenten gleich oder verschieden sein können, d) ein oder zwei Fluoratome oder
eireTrifluormethylgruppe c) einen Cycloalkylrest mit 5 - 7 Kohlenstoffatomen, f)
einen Phenyl- oder Thienylrest, welche jeweils durch eine Methyl-, Trifluormethyl-
oder Methoxygruppe, Chlor oder Fluor mono- oder disubstituiert sein können, wobei
im Falle der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
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Unter den Substituenten für R4 sind die im folgenden aufgeführten
besonders bevorzugt: n-Butyl, n-Pentyl- n-Hexyl-, n-Heptyl 2, 2-Dimethylhexyl, 3,3-
Dimethylhexyl,
4, 4-Dimethylhexyl, 3-Äthyl-pentyl, 1-Dimethyl-4-pentenyl, 5-Methyl-4-hexenyl, 1-Methyl-5-cyclohexylpentyl,
4-Cycloheptylidenbutyl, 4-Trifluormethylbutyl, 5-Trifluormethylheptyl, 1,1-Dimethyl-6-trifluromethylhexyl,
1-Methyl-5-trifluormethylpentyl, 1,1 -Difluor-4 , 4-dimethyl-pentyl, 4, 4-Difluorcyclohexyl,
4-Trifluormethylcyclohexyl, 3-Trifluormethylcyclohexyl, 2-Trifluormethylcycloheptyl,
3-Trifluormethylcyclopentyl, 3,3-Dimethyl-2-oxapentyl, 3-Methyl-2-oxahexyl, 4,4-Dimethyl-2-oxapentyl,
1,1t4-Trimethyl-2-oxapentyl, 3, 4-Dimethyl-2-oxapentyl, 5-Methyl-2-oxy-4-hexenyl,
2,2-Dimethyl-3-oxaheptyl, 1,1-Dimethyl-3-oxyhexyl, 1,1-Dimethyl-3-oxaoctyl, 1,1,5,5,-Tetramethyl-3-oxahexyl,
1-Methyl-3-oxahexyl, 1-Methyl-3-oxaoctyl, 1,1,6-Trimethyl-3-oxa-5-heptenyl, 1,1,6-Trimethyl-3-oxaheptyl,
7-Methyl-4-oxasoctyl, 1,1-Dimethyl-4-oxa-6-heptenyl, 4-Methoxycyclohexyl, 3-Butoxycyclohexyl,
2-Äthoxycyclohexyl, 3-Äthoxycyclopentyl, 4-Methoxycycloheptyl, 2-Thiapentyl, 2-Thiahexyl,
2-Thiaheptyl, 4, 4-Dimethyl-2-.thiapentyl, 5-Methyl-2-tia-4-hexenyl, 3-Thiapentyl,
3-Thiahexyl, 5,5-Diemthyl-3-thiahexyl, 1,1-Dimethyl-3-thiapentyl, 1,1-Dimethyl-4-thiapentyl,
4-Chlorphenoxymethyl, 3-Chlorphenoxymethyl, 2,3-Dichlor-phenoxymethyl, 2,4-Dichlorphenoxymethyl,
2,5-Dichlorphenoxy-methyl, 2,6-Dichlorphenoxymethyl, 3,4-Dichlorphenoxymethyl, 3,5-Dichlorphenoxymethyl,
2-Chlor-6-methylphenoxymethyl, 2-Chlor-4-methylphenoxymethyl, 3-Chlor-2-methylphenoxymethyl,
4-Chlor-2-methylphenoxymethyl, 5-Chlor-2-methylphenoxy, 4-Trifluormethylphenoxymethyl,
3-Trifluormethylphenoxymethyl, 2-Methyl-5-trifluormethylphenoxymethyl, 3-Methyl-5-trifluormethylphenoxymethyl,
3-Fluorphenoymethyl, 2-Fluorphenoxy, 4-Fluorbenzyloxypropyl, 4-(3-Chlorphenoxy)-cyclohexyl,
4-(3-Trifluormethylphenoxy)-cyclohexyl, 2-Phenoxycyclohexyl, 4-(2-Chlorbenzyloxy)
-cyclohexyl, Benzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 3-Chlorphenyläthyl,
4-Fluorphenyläthy]., 2-Methyl-1 -phenylpropyl-2 1,1-Dimethyl-4-phenyl, 2-Methyl-3-thienyloxymethyl,
2-Chlor-3-thienyloxymethyl, 2-Chlor-4-thienyloxymethyl, 3-Chlor-4-thienyloxymethyl,
2,5-FDiemthyl-3-thienyloxymethyl, 2-Chlor-3-methyl-4-thienyloxy-methyl, 2-Thienyloxymethyl,
4-Methyl-2-thienyloxymethyl, 5-Chlor-2-thienyloxymethyl, , 5-Chlor-.
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3-methyl-2-thienyloxymethyl, 5-Chlor-3-methyl-2-thienyloxymethyl,
3,5-Dimethyl-2-thienyloxymethyl, 1-(3-thienyl)-2-methylpropyl-2, 3- (3-Thienyl)
-1-methylpropyl, (2-Methoxy-thienyl-4)-propyl, 3-Thenyl, 2-Chlor-4-thenyl, 2-Methyl-5-thenyl,
Thienylbutyl, 1 , 1 -Dimethyl-3-thienylpropyl, (4-Methoxy-2-thienyl)-äthyl.
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Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete
2-(5-Acetoxy-pentyl-1)-cyclopent-2-en-1-on der Formel VI kann nach verschiedenen
Verfahren hergestellt werden. Ein im erfindungsgemäßen Verfahren beschrittener Weg
besteht-darin, daß man Cyclopentan-2-oncarbonsäureäthylester der Formel XXIII
mit einem 5-Acetoxypentylhalogenid der Formel XXIV
worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, zu dem 1-substituierten Cyclopentan-2-on-carbonsäureäthylester
der Formel XXV
umsetzt, mit Eisessig / H2O / H2S04 zur Verbindung XXVI verseift und decarboxyliert
und analog zu dem in der DT-OS 24 30 700 beschriebenen Verfehren
über die Verbindungen XXVII
(x = ilalogen) XXVII zur Verbindung II gelangt Das erfindungsgemäße Verfahren besteht
nun darin, daß man an das Cyclopentenon der Formel II einen Malonester der Formel
IV addiert.
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Diese Addition erfolgt bevorzugt in Alkoholen als Lösungsmittel, wobei
man als basischen Katalysator bevorzugt eine geringe Menge des enLsprechenden Akoholates
hinzuEügt. Bevorzugt sind dabei Alkohole'deren Alkoholation bei guter Basizität
nur geringfügig nucleophil ist, z.B. tertiäre Alkohole. Die Reaktionstemperaturen
liegen zwischen +200 und +800C.
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Ein bevorzugtes Verfahren verwendet als CH - acide Komponente den
Maleinsäuredibenzylester in tert Butanol als Lösungsmittel.
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Der so gewonnene Malonester der Formel IV wird nun in die entsprechende
substituierte Malonsäure der Formel V überführt. Zu diesem Zweck ist die alkalische
Verseifung besonders geeignet.
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Bei Estern, deren Rest R6 eine Acylgruppe bedeutet, führt die alkalische
Verseifung zu Säuren der Formel v, deren Rest R6 Wasserstoff bedeutet.
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Ein besonders bewährtes Verfahren zur Herstellung der freien Malonssiuren
V ist die llydrogenolytische Entbenzylierung solcher Malonester der Formel IV, deren
Reste R7 Benzylgruppen sind. Auf diese Weise sind auch solche Malonsäuren zugänylich,
deren Reste R6 einen Acylrest darstellen.
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Zur Decarboxylierung werden die freien Malonsäuren V vorzugsweise
in wäßrigen niederen Carbonsäuren als Lösungsmittel unter Zusatz von Mineralsäure
bis zum Ende der CO2-Entwicklung erwärmt.
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Wenn Malosnäuren eingesetzt werden, deren Rest R6 ein Acylrest ist,
so ist es vorteilhaft, als Lösungsmittel
die entsprechenden Carbonsäuren
zu verwenden, Auf diesem Wege gelangt man zu Cyclopentanonessigsäuren der Formel
VI, die sich gut durch Destillation reinigen lassen.
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Die Umwandlung der Malonsäuren der Formel V in den Esteralkohol der
Formel VII erfolgt durch sauer katalysierte Alkohole in einem Alkohol R80H als Lösungsmittel
bei Temperaturen zwischen +20 und +100°C. Dabei kommt es sowohl zu einer Veresterung
der Carboxylgruppe als auch zur alkoholytischen Abspaltung eines gegebenenfalls
vorhandenen Acylrestes R6.
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Im nächsten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Alkohol
VII zum entsprechenden Aldehyd VIII oxydiert. Dafür kommen Oxydationsmittel in Betracht,
wie sie für die Oxydation von aliphatischen Alkoholen zu Aldehyden gebräuchlich
sind.
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Einige Methoden sind z.B. in Houben-Weyl, Methoden der Organischen
Chemie, Band 7/1, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1954, Seite 159 ff, angegeben.
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Weitere geeignete Oxydationsmittel sind der aus Thioanisol und Chlor
gebildete Komplex (J. Org. Chem. 38, 1233 (1973)), der Chromtrioxyd-Pyridinkomplex
(J. Org. Chem. 35, 4000 t1970)) bzw.
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J. Org. Chem. 26, 4814 (1961), sowie Dimethylsulfoxid mit verschiedenen
Koreaktanten (J. Amer. Chem. Soc. 87, 5661 (1965), 88, 1762 (1966), 89, 5505 (1967)
Chem. Rev. 67, 247 (1967), J. Amer. Chem. Soc. 94, 7586 (1972).
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Ein besonders bevorzugtes Verfahren stellt die Oxydation mit dem aus
Dimethylsulfoxid und Chlor gebildeten Komplex dar. Dabei folgt man im Wesentlichen
den Angaben von E.J. Corey und C.K.
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Kim (Tetrahedron Letters 1973, 919).
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Der Aldehyd der Formel VIII kann nun destillativ oder durch Chromatographie
gereinigt werden, es ist jedoch vorteilhaft, ihn in roher Form in Gegenwart saurer
Katalysatoren in inerten Lösungsmitteln mit Dithiolen der Formel IX zu den Dithioacetalen
der allgemeinen Formel X direkt und selektiv umzusetzen.
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Dabei wird der selektive Schutz der Aldehydgruppe in VIII vor der
ebenfalls in VIII vorhandenen Ketofunktion durch Arbeiten mit stöchiometrischen
Mengen an Dithiolen der Formel IX erreicht, wobei die Reaktion zwischen 10°C und
-300C durchgeführt wird.
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Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht
darin, daß man den rohen Aldehyd VIII mit einem geringen überschuß eines Dithiols
der Formel IX in Gegenwart von Bortrifluoridätherat und gegebenenfalls eines wasserbindenden
Mittels wie Magnesiumsulfat in Benzol oder Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen
-5 und +10°C reagieren läßt.
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Die so entstandenen Dithioacetale X können schließlich durch Destillation
oder Chromatographie gereinigt oder aber direkt mit einem Diol der Formel XI in
Gegenwart saurer Katalysatoren in inerten Lösungsmitteln wie Benzol oder Toluol,gegebenenfalls
in Gegenwart wasserbindender Mittel zu den Ketalen der Formel XII umgesetzt werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht nun darin
daß man das Dithioacetal X mit etwas mehr als der berechneten Menge eines Diols
XI in Benzol oder Toluol mit einem sauren Katalysator wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure
am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt und anschließend in üblicher Weise aufarbeitet.
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Die Ketale der Formel XII können durch Hochvakuumdestillation oder
Chromatographie gereinigt werden und anschließend in an und für sich bekannter Weise
zu den Aldehyden der Formel XIII reduziert werden. Hierfür eignen sich alle für
die Reduktion von Estern zu Aldehyden bekannten Reduktionsmittel, vorzugsweise komplexe
Metallhydride wie Lithiumtriäthoxyaluminiumhydrid. Besonders bevorzugt ist Diisobutylaluminiumhydrid
in inerten Lösungsmitteln wie aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen
oder wasserfreien Äthern wie Diäthyläther, Tetrahyrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan.
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Die Reduktion wird bei -800 bis -300C, vorzugsweise bei -80 bis -500C
durchgeführt.
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Die Reduktion von XII kann man beispielsweise so'durchführen, daß
man bei -780 zu einer Lösung von XII in Toluol die äquimolare Menge oder einen geringen
überschuß an Diisobutylaluminiumhydrid zutropft. Nach zwei bis drei Stunden ist
die Reduktion im allgemeinen beendet.
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Aldehyde der Formel XIII können ohne weitere Reinigung für den nächsten
Verfahrensschritt eingesetzt werden. Gegebenenfalls können sie durch Säulenchromatographie
gereinigt werden. Die Umsetzung der Phosphona-te der Formel XIV mit Verbindungen
der Formel XIII kann unter den für die Horner-Reaktion gebräuchlichen Bedingungen
durchgeführt werden, beispielsweise in Äthern bei Raumtemperatur. Als Äther kommen
bevorzugt in Betracht Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dimethoyäthan. Das Phosphonat
wird zur besseren Vervollständigung der Reaktion im Überschuß eingesetzt.
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Die Reaktion ist gewöhnlich nach 3- 24 Stunden bei Temperaturen zwischen
20 und 500C beendet. Das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel XV wird dann durch
übliche Verfahren aus der Reaktionsmischung isoliert und gereinigt. Einzelheiten
über die Durchführung dieser Reaktion sind in J. Amer. Chem. Soc. 83, 1733 (1961)
beschrieben Die Phosphonate der Formel XIV sind entweder bekannt (J. Org.
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Chem. 30, 680 (1965)) oder können analog zu bekannten Verfahren hergestellt
werden (z.B. J. Amer. Chem. Soc. 88, 5654 (1966)).
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Verbindungen der Formel XVI (R5 = H)können durch die Behandlung der
Verbindungen der Formel XV mit einem Reduktionsmittel erhalten werden. Die Reduktion
kann mit allen Reduktionsmitteln durchgeführt werden, die eine selektive Reduktion
einer Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe in Gegenwart einer olefinischen Doppelbindung
ermöglichen. Bevorzugte Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, insbesondere
die komplexen Borhydride wie Kalium- oder Natriumborhydrid, Zinkborhydrid oder Lithiumperhydro-9b-bora-phenalkylhydrid
(J. Amer. Chem. Soc. 92, 709
(1970)) oder auch Aluminiumhydride
wie z.B. Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid.
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Gewöhnlich wird die Reduktion zwischen -100 und 50"C in gegenüber
den Hydriden inerten Losungsmitteln wie Äthern, z.B.
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Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther
oder Kohlenwasserstoffen wie z.B.
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Benzol oder in einem Alkohol/Wassergemisch wie z.B. Äthanol/Wasser
durchgeführt.
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Zur Herstellung von alkylierten Verbindungen der Formel XVI (R5 0
Alkyl, Alkenyl oder Alkyunyl) werden Ketone der Formel XV mit metallorganischen
Verbindungen der Formel XVII umgesetzt. Als metallorganische Verbindungen eignen
sich insbesondere lithium-oder magnesiumorganische (Grignard-) Verbindungen.
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Diese Reaktion wird in Lösungsmitteln durchgeführt, die unter den
Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise in Kohlenwasserstoffen oder vorzugsweise
Äthern, wie Diäthyläther, THF oder 1,2-Dimethoxyäthan. Dabei kann man bei Temperaturen
zwischen -60 und +30"C, vorzugsweise bei -30 bis -100C, arbeiten.
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Die bei der Reduktion bzw. der metallorganischen Reaktion entstehenden
isomeren - und ß-Hydroxyverbindungen der Formel XVI können mit Hilfe von üblichen
chromatographischen Methoden in die beiden Isomeren getrennt werden. Die nachfolgenden
Reaktionen gelingen auch mit einem Gemisch aus diesen beiden Isomeren, so daß eine
Trennung in ot - und B-Hydroxyverbindungen auf jeder beliebigen, der Reduktion folgenden
Stufe durchgeführt werden kann. Prirzipiell kann die Alkoholfunktion in Verbindungen
der Formel XVI mit allen leicht wieder abspaltbaren Schutz gruppen geschützt werden.
Insbesondere eignen sich für die überfuhrung von Verbindungen der Formel XVI in
Verbindungen der Formel XVIII jene, die durch saure Katalyse eingeführt werden,
hauptsächlich durch Umsetzung mit einem Enoläther. Als Enoläther sind besonders
geeignet 2,3-Dihydropyran, Äthylvinyläther oder Methylisopropenyläther, als saure
Katalysatoren z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise
in einem
aprotischen Lösungsmittel wie z.B. Diäthyläther, Dioxan
oder Benzol durchgeführt, wobei Temperaturen zwischen -200 und +400C eingehalten
werden.
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Die Freisetzung der Aldehyde XIX aus den Dithioacetalen XVI oder XVIII
kann in Gegenwart von Schwermetallsalzen wie HgCl2 oder einem Alkylhalogenid in
einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels mit Wasser erfolgen. Als organische
Lösungsmittel kommen insbesondere die mit Wasser mischbaren in Betracht, z.B.
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THF oder Dioxan, vorzugsweise dipolare aprotische Lösungsmittel wie
Acetonitril, DMF oder DMSO. Die Abspaltung der Schutzgruppe wird vorteilhaft in
Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen
liegen bei 0 bis +1000C, vorzugsweise be +10 - +600C.
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In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens rührt
man die Dithioketale der Formel XVI oder XVI II in einem DMSO-Wasser-Gemisch mit
überschüssigem Methyljodid und Calciumcarbonat 2 - 5 Stunden bei 30 - 50"C. Die
entstehenden Aldehyde der Formel XIX können nach dem Entfernen der anorg. Salze
und des Lösungsmittel direkt weiter umgesetzt oder chromatographisch gereinigt werden.
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Die ungesättigten Aldehyde der Formel XIX können gegebenenfalls zu
yesättigten Aldehyden der Formel XX hydriert werden. Geeignet sind alle bekannten
Verfahren, die selektiv eine isolierte olefinische Doppelbindung reduzieren, ohne
eine Aldehydfunktion anzugreifen.
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Insbesondere eignet sich hierfür die katalytische Hydrierung mit Nickel-,
Palladium- oder Platinkatalysatoren, gegebenenfalls auf einem Trägermaterial wie
Aktivkohle oder CaC03. Als Lösungsmittel eignen sich die für katalytische Hydrierungen
gebräuchlichen, wie niedermolekulare Alkohole, Ester oder Äther, z.B.
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Methanol, Äthylacetat, THF oder Dimethoxyäthan. Eine bevorzugte Ausführungsform
besteht darin, daß man die Verbindungen XX in einem aprotischen Lösungsmittel wie
THF, Dioxan, Dimethoxyäthan,
Essigester oder Aceton mit Raney-Nickel
oder Palladium auf Aktivkohle hydriert, wobei Temperaturen zwischen 20 und 80"C
und Wasserstoffdrucke von 1 - 20 atm. eingehalten werden. Sofern der Rest R5 eine
Mehrfachbindung enthält, wird diese gleichfalls hydriert.
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Die Aldehyde der Formel XIX oder XX werden durch Umsetzung mit einem
einem Phosphoniumylid der Formel XXI, in dem der Rest R12 vorzugsweise Phenyl bedeutet,
in einem geeigneten Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel XVII umgesetzt. Die
Phosphoniumylide und die ihnen zugrundeliegende Phosphoniumsalze werden nach analogen,
in der Literatur beschriebenen Vorschriften hergestellt, (z.B. Organic Reactions,
Volume 14, (1965) S. 270 ff.
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ed. John Wiley and Sons, New York, London, Sidney).
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Die Lösung des resonanzstabilisierten Ylides der allgemeinen Formel
XXI wird dabei in geringem überschuß zu der Lösung der Aldehyde XIX oder XX gegeben
und das Reaktionsgemisch zwischen 2 und 12 Stunden auf 40 - 1000C erhitzt. Als Lösungsmittel
eignen sich beispielsweise Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykold.imethyläther,
Di-nieder-alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid oder Amide von Carbonsäuren wie Dimethylformamid,
Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) oder Kohlenwasserstoffe,
insbesondere Benzol, Toluol, Xylol.
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Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht
darin, daß man zu der Lösung des Aldehydes XIX oder XX in Toluol die Lösung des
Methoxycarbonylmethylentriphenylphosphorans in Toluol in geringem Überschuß zutropft
und das Reaktionsgemisch zwischen 4und 6 Stunden in einer Inertgasatmosphäre - beispielsweise
Argon - auf 40 - 80"C erhitzt und das Ende der Reaktion mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie
bestimmt. Die entstandenen Verbindungen der Formel XXII.werden im allgemeinen nach
üblicher Aufarbeitung durch Chromatographie gereinigt. Sie können jedoch auch als-Rohprodukte
weiter verwendet werden.
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Die Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion und die-Ketalschutzgruppe
können nacheinander oder zusammen in einer Eint opfreaktion abgespalten werden.
Unter milden Bedingungen, z.B. in einem Alkohol-Wassergemisch, das etwa 1 % der
Oxalsäure enthält, vorzugsweise in Äthylenglycol in Gegenwart eines sauren katalysators
wie Dichloressigsäure, Bortrifluorid-Ätherat oder Oxalsäure erhält man bei Temperaturen
zwischen 0 und 30"C über-9 wiegend Verbindungen der Formel XXII (R = H).
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Unter verschärften Hydrolysebedingungen wird neben der Schutzgruppe
auch die Ketalschutzgruppe der Verbindungen XXII abgespalten und man erhält die
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I(R1 und R2 zusammen Sauerstoff). Wählt
man als Lösungsmittel einen niederen Alkohol mit geringem Wasseranteil und einer
kleinen Menge einer starken Säure, so erhält man,gegebenenfalls unter Umesterung,die
Ester unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I.
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Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt bei Temperaturen zwischen
20 und 50"C bei einer Reaktionsdauer von 3 - 24 Stunden. Die Ketonsäuren werden
nach Verdampfen des Lösungsmittels bei tiefen Temperaturen zweckmäßigerweise auf
chromatographischem Wege gereinigt. Sie können aber auch nach dem Entfernen des
sauren Katalysators, z.B. durch Verteilen des Rohproduktes zwischen Wasser oder
gesättigter Kochsalz lösung und einem unpolaren Lösungsmittel wie Benzol, direkt
weiter umgesetzt werden.
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Im allgemeinen werden unter diesen Bedingungen die g ,ß-ungesättigten
Ester der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 zusammen Sauerstoff, R3 # H
und A, R4 und R5 wie angegeben bedeuten, schwer verseift. Um zu Verbindungen der
allgemeinen Formel I zu gelangen, in denen R3 = H ist, schließt man zweckmäßigerweise
eine alkalische Verseifung mit einer Alkalilauge in wäßrig alkoholischer Lösung
an. Ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 und R2 zusammen
Sauerstoff bedeutet und R3 gleich H ist, kann man in bekannter Weise entsprechende
Ester herstellen. Dies geschieht in einfacher Weise durch Reaktion
der
Carbonsäuren mit einem Diazoalkan in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther oder THP.
Auch aromatische Lösungsmittel wie Benzol oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie
Chloroform eignen sich für diese Umsetzungen.
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Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung dieser Ester bietet die Umsetzung
von Salzen der Carbonsäuren mit einem Alkylhalogenid.
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Als Lösungsmittel eignen sich hierfür insbesondere dipolare, aprotische
Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, die Reaktionstemperaturen
können zwischen -100 und +1000C liegen, bevorzugt werden Temperaturen zwischen 20°
ubnd 60°C.
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Prinzipiell kann man nach diesen Methoden alle heliebigen Carbonsäuren
der Formel I (R3 = H) in die entsprechenden Ester überführen.
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Durch Reduktion der Ketogruppe in den Verbindungen der Formel I (R1
und R2 zusammen Sauerstoff) kann man die entsprechenden (R Alkohole der Formel I
(R1 und R2 = ii, OH, wobei R1 f R2) herstellen. Als Reduktionsmittel kommen jene
in Betracht, die eine Ketofunktion gegenüber einer Ester- oder Säurefunktion bevorzugt
reduzieren und die olefinische Doppelbindungen nicht angreifen. Bevorzugt sind kompl>exe
Metallhydride wie Natriumborhydrid, Zinkborhydrid oder Lithiumperhydro-9b-boraphenalkylhydrid.
Aber auch Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, die eine Carboxylfunktion
zu reduzieren vermögen, sind Eür diese Reduktion brauchbar, sofern man keinen überschuß
und tiefe Temperaturen anwendet. Im wesentlichen gelten die für die Herstellung
von XVI aus XV beschriebenen Reaktionsbedingungen.
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Die Reduktion der Ketofunktion in 1-Stellur.g des Cyclopentanringes
verläuft gewöhnlich nicht stereospezifisch. Es entsteht ein Gemisch von &- und
ß-Isomeren bezüglich der Stellung der resultierenden Hydroxylgruppe.
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Das gleiche gilt sowohl für die Reduktion der Ketofunktion in 3-Stellung
der unteren Seitenketten (Reaktion
wie für deren Reaktion mit metallorganischen Verbindungen.
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Die entsprechenden Stereoisomeren können direkt nach deren Entstehung
oder auch nach jeder folgenden Reaktionsstufe getrennt werden. Das bedeutet, daß
alle beschriebenen Reaktionen mit dem reinen o6 - bzw. B-Isomeren durchgeführt werden
können, aber auch mit oi, ß-Isomerengemischen.
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Verbindungen der Formel I, worin R3 = H ist, lassen sich durch Zugabe
der äquimolaren Menge einer Base, eines Carbonats oder eines Amins in die entsprechenden
Metall- oder Ammoniumsalze überführen. Als Amine kommen dabei physioloyisch verträgliche
primäre, sekundäre und tertiäre Amine wie Triäthylamin, Benzylamin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin,
Piperidin oder 4-Äthylmorpholin in Betracht. Geeignete Metallionen sind die der
Alkali- und Erdalkalimetalle.
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In den Verbindungen IV bis VIII, X, XII, XIII, XV, XVI, XVIII bis
XX und XXII können die Seitenketten in 2- und 3-Stellung des Cyclopentanringes cis
bzw. trans zueinander stehen. Nach der Abspaltung der Ketalschutzgruppe in 1-Stellung
des Cyclopentanringes kann sich jedoch die thermodynamisch günstigere trans-Anordnung
der beiden Seitenketten einstellen. Behandelt man daher Verbindungen der Formel
I, worin R1 und R2 zusamuten Sauerstoff bedeuten, mit Basen, so erhält man überwiegend
die trans-Verbindungen bezüglich der Verknüpfung der Seitenketten am Fünfring. Meist
erhält man die trans-Anordnung der Seitenketten schon bei der Herstellung und Reinigung
dieser Verbindungen.
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Die Reaktionen zur Einführung der Doppelbindungen verlaufen nicht
vollkommen stereospezifisch. Im allgemeinen kann man jedoch davon ausgehen, daß
bei der Horner-Reaktion überwiegend eine trans-Verknüpfung erhalten wird und das
entsprechende cis-Produkt nur in geringem Umfang entsteht und durch chromatographische
Reinigungsschritte entfernt wird. Ähnlich wird bei
der Wittig-Reaktion
zur Eiiiführung der Carboxylseitenkette hauptsächlich das entsprechende trans-Olefin
gebildet Auch hier kann das als Nebenprodukt in geringem Maß auftretende cis-Olefin
durch entsprechende Reinigungsoperationen abgetrennt werden.
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Sofern die einzelnen Reaktionsprodukte nicht bereits in genügend reiner
Form anfallen, so daß sie für den folgenden Reaktion schritt eingesetzt werden können,
empfiehlt sich eine Reinigung mittels z.B. Säulen-, Dünnschicht- oder auch Hochdruckflüssigkeitschromatographie.
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Die erfindungsgem;RSen Verbindungen der Formel I werden gewöhnlich
in Form der Racema-Le erhalten. Diese können gegebenenfalls nach den üblichen Methoden
der Racemattrennung in Form der optisch aktiven Antipoden erhalten werden.
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Nach den erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich außer den in den
Beispielen genannten insbesondere auch die folgenden Verbindungen herstellen: 9-Keto-16-hydroxy-20-homo-prosta-2,14-diensäurebenzylester
9-ICet-o-16-hydroxy-prosta-2,14-diensäurehenzylester 9-Keto-16-hydroxy-20-homo-prosta-2,14-diensäurephenyläthylester
9-Xeto-t6-hydroxy-prosta--2,14-diensäurephenylätllylester 9-Keto-1G-nydroxy-20-homo-prosta-2,14-diensäurebutylester
9-Keto-16-hydroxy-prosta-2,14-diensäurebutylester 9-Keto-16-hydroxy-17,17-dimethyl-19-oxa-20-homo-prosta-2,14-diensäurepropylester
9-Keto-16-hydroxy-17,17-dimethyl-19-oxa-prosta-2,14-diensäurepropylester 9-Keto-16-methyl-16-hydroxy-20-homo-prosta-2,14-diensäurehexylester
9-Keto-16-methyl-16-hydroxy-prosta-2,14-diensäurehexylester
9-Keto-16-hydroxy-17-(m-trifluormethylphenyloxy)-18,19,20-trisnorposta-2,14-diensäureheptylester
9,16-Dihydroxy-17-(m-chlor-phenoxy)-18,19,20-tris-norposta-2,14-diensäureäthylester
9,16-Dihydroxy-17-phenoxy-18,19,20-trisnor-prosta-2,14-diensäure-(2-äthoxy-äthylester)
9,16-Dihydroxy-17-(p-fluorphenoxy)-18,19,20-treisnor-2,14-diensäure-(2-n-butoxy-äthyl)ester
9,16-Dihydroxy-17-phenoxy-18m,19,20-trisnor-prosta--2,14-diensäure-(4-äthoxy-n-butylester)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch spasmogene, bronchodulatorische,
blutdrucksenkende, magensaftsekretionshemmende, luteoyltische und abortive Eigenschaften
aus. Sie können daher als Arzneimittel angewandt werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können als freie Säuren,
in Form ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Salze oder
als Ester zur Anwendung kommen Sauren und Salze bzw. Ester können in Form ihrer
wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch gelöst oder suspendiert in pharmakologisch
unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie
z. B. Äthanol, Äthylenglykol oder Glycerin, ölen wie z. B. Sonnenblumenöl oder Lebertran,
Äthern wie z.B. Diäthylenglykoldimethyläther oder auch Polyäthern wie z.B. Polyäthylenglykole
der auch in Gegenwart anderer pharmakologisch unbedenklichen Polymerträger wie z.
B. Polyvinylpyrrolidon zur Anwendung gelangen.
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Als Zubereitungen können die üblichen galenischen Ibnfusions-oder
Injektionslösungen und Tabletten, sowie örtliche anwenrlbare
Zubereitungen
wie Cremes, Emulsionen, Suppositorien, insbesondere auch AerosoLe in Frage kommen.
Eine weitere Anwendung der neuen Verbindungen liegt in der Xombination mit anderen
Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allein Fertilitätsregulierende
Hormone bzw. Releasing-Hormone wie LH, FSH, Oestradiol, LH-RH, Diuretika, wie z.B.
Furosemi(I, Antidiabetika wie z. B. Gylcodiazin, Tolbutamid, Glibenclamid, Pheninform,
Buformin, Mtformin, Kreislaufmittel im weitesten Sinne, z.B. Coronardil statoren
wie Chromonar oder Prenylamin, blutdrucfksenkende Stoffe wie reserpin, α-Methyl-Dopa
oder Clonidin oder Antiarrhytmika, Lipidsenker, Geriatrika und andere stoffweckselwirksame
Präparate, Psychopharma, wie z. B. Chlordiazepoxid, Diazepam oder Meprobamat sowie
Vitamine, oder Prostaglandine oder prostglandin-ähnliche Verbindungen sowie auch
Prostaglandinantagonistem und Prostaglandin-Biosynthesehemmer, wie z. B. nicht-steroidale
Antiphlogistika.
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Die Verbindungen der Formel IV, V, VI, VII, X,XII, XIII, XV, XVI,
XVIII, XIX, XX, XXII sind neue wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von
Verbindungen der Formel I.
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Beispiel 1 2-(5-Acetoxypentyl)-3-carboxymethyl-cyclopentanon-(1) Zu
einer Lösung von 0,1 Mol Natriurrr-tert-butylat in 25Q mL tert. Butanol fügt man
nacheinander 200 g Maolinsäuredibenzylester und 105 g 2-(5-Acetoxy-pentyl)-cyclopent-2-en-1-on,
Man rührt die Reaktionslösung 72 Stunden bei 50. . Anschließend kühlt man ab, neutralisiert
die Lösung durch Zugabe von Eisessig und dampft dann das Lösungsmittel zum grossen
Teil i.V. ab Der rohe Rückstand wird mit 2Äther aufgenommen. Die ätherische Phase
wird mit 1/2 gesättigter nNochsalzlösung und NaHCO3-Lösung gewaschen. Die Ätherphase
wird getrocknet und eingedampft. das so erhaltene Gemisch aus Malonssäure-dibenzylester
und [2-(5-Acetoxypentyl)-3-ketocyclopent-1-yl]-malonsäuredibenzylester wird ohne
weitere Reinigung in Eisessig (1000 ml) mit Pd/C als Katalysator bei Raumtemperatur
ohne Überdruck hydriert.
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Nach beendeter Wassesrtoff-aufnahme saugt man den Katalyautor ab und
erhitzt das Filtrat zur Decarboxylierung der gewonnenen [2-(5-Acetoxypentyl)-3-keto-cyclopent-1-yl]-malonsäure
12 Stunden unter Rückfluß. Anschließend destilliert man i.n Vakuum das Lösungsmittel
ab. Der Rückstand wird mit 1 L Toluol aufgenommen und zur Entfernung des überschüssigen
Eisessigs nochmals eingedampft. Man nimmt nochmals auf mit Äther und extrahiert
mehrfach mit 10 %iger einskalter KHCO3-Lösung. Die vereinigten alkalischen, wässrigen
Extrakte werden sofort festem Natrium-hydrogensulfa angesäuert
und
mehrfach mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte werden getrocknet
und eingedampft, der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
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Man erhält 94 g des gewünschten Produktes bei Kp 0,05 # 1900 NMR (60
MHz, CDCl3) # 9,4 ppm 1H Singulett 4,1 ppm 2 H Triplett 2,8 - l,0 ppm Multiplett
2,0 ppm Singulett Beispiel,2: 2- (5-Hydroxypentyl ) -S-carbometboxymethyl-cyclopentanon
7,0 g 2-(5-Acetoxypentyl)-3-carboxymethyl-cyclopentanon-(1)-wurden in 250 ml absolutem
Methanol gelöst und zusammen mit 1 ml konz. H2SO4 eine Stunde unter Rückfluß gekocht.
Man läßt über Nacht stehen und nimmt am nächsten Tag mit Äther auf. Die ätherische
Lösung wird mit 1/2 ges. NaHC03-Lösung und mit 1/2 gesättigter NaCl-Lösung gewaschen;
getrocknet und eingedampft. Man erhält 6,4 g DC-einheitliches Endprodukt.
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Rf# 0,18 (Silicagel/Cyclohexan, Essigester, Eisessig 60/40/1
NMR
(60 tMI7, COC13) 3,8 ppm Singulett 3 H 3,7 ppm Triplett 2 H 2,8 - 1,0 ppm Multiplett
19 H Singulect bei 2,1 ppm Beispiel 3: 5-(5-Keto-2-carbomethoxymethyl)-cyclopentyl)-veleraldehyd
Man stellt bei OO unter Feuchtigkeitsausschluß eine I;ösung von 4,1 g Chlor in 80
ml absolutem Methylenchlorid her.
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Diese Lösung wird auf - 45°C abgekühlt und tropfenweise unter gutem
Riihren mit einer Mischung von 20 g absolutem DMSO und 22 ml absolutem Methylenchlorid
versetzt. Die Tempenatur soll dabei - 300 nicht übersteigen. Man rührt noch 10 Minuten
nach und tropft dann 5 g 2-(5-Hydroxy-pentyl)-3-carbomethoxymethyl-cyclopentanon
in 7 ml absolutem Methylenchlorid zu. Man rührt noch eine Stunde bei - 500 und drei
Stunden bei - 300. Dann setzt man zur Reaktionsmischung tropfenweise eine Lösung
von 12 g frisch destillierten Triäthylamin in 10 ml absolutem Methylenchlorid zu.
Man rührt 5 Minuten nach und fügt dann 200 ml Tetrachlorkohlenstoff zu.
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Die so gewonnene Lösung wird mit je 50 ml gesättigter Kochsalzlösung
und 1/2 gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Man trocknet dann die organische
Lösung und engt sie bei Temperaturen unter 400 im Vakuum auf ca. 100 ml ein.
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Die so gewonnene Lösung des 5-(5-Keto-2-carbomethoxymethylcyclopentyl)-valeraldehyds
wird ohne weitere Reinigung zur Herstellung des in Beispiel 4 beschriebenen Thioacetats
verwendet.
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DC (Silicagel) Rf ~ 0,38 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60/40/1)
anfärbbar mit 2,4-Dinitrophenyl-hydrazin.
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Beispiel 4: 2-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-carbomethoxy-methylcyclopentanon
Die in Beispiel 3 erhaltene Aldehydlösung wird mit 15 g wasserfreiem Magnesiumsulfat,
2,1 g Dithioglykol und 1 ml Bortrifluoridaetheratlösung (45 %ig in Äther) versetzt,
Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, fügt dann erneut 1 ml Dithioglykol und 0,5
ml Bortrifluorid-Ätherat hinzu und läßt über Nacht stehen. Am nächsten Mogen gießt
man auf 200 ml Eiswasser, trennt die organische Phase ab und wäscht die wässrige
Phase mit Tetrachlorkohlenstoff. Die vereinigten organischen Extrakte werden bei
- 100 mit 100 ml in NaOH und anschliessena zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen.
Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol/Essigester
10/1 an Silicagel chromatographiert. Man erhält 2,3 g des gesuchten Thioacetals.
-
Rf"' 0,204 (Toluol 10/Essigester 1)
NMR (60 MHz,
CDCl3) or 4,5 ppm, 1 H; Triplett 3,6 ppm, 3 H, Singulett' 3,2 ppm, 4 H, Singulett
2,6-1,0 ppm, 16 H, Multiplett Beispiel 5: 6-[4-(2,5-Dithiacyclopenytl)-butyl]-7-carbomethoxymethyl-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
7,5 g 2-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-3-carbomethoxymethyl-cyclopentanon werden
in 200 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 15 :g Äthylenglykol und 2 ml 45 %iger
Bortrifluoridätherat-Lösung 4 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Man laßt abkühlen,
und versetzt mit 50 ml Wasser. Die Toluolphase wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft Man erhält
7.2 g rohes Produkt.
-
DC (Silicagel//CycloheYan 60/Essigester 40/Eisessig 1) Rf # 0,51
NMR: (CDCl3/ 60 MHz) : #3,9 ppm, 4 H, M;ultiplett Beispiel 6: 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-formylmethyl,1,4-bisspiro[4,4]nona
7,2 g 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-carbomethOxymethyl-1,4-bis oxa-spiro[4,4]nona
werden in 150 ml absolutem
-34-48 Toluol gelöst. Man kühlt diese
Lösung auf -70° und versetzt tropfenweise mit 23 ml 20 %iger Diisobutylaluminlumhydridlösung.
Nach 3,5 Stunden fügt man bei - 700 10 g Eisessig in 40 ml Toluol zu. Man läßt auf
0° kommen und gibt dann 50 ml Wasser hinzu. Die organische Phase wird abgetrennt,
die wässrige Phase mehrfach mit Toluol extrahiert. Die vereinen oryanischen Phasen
werden je einmal mit 1/2 gesättigter Natriumchloridlösung und mit 1/2 gesättigter
Bicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedanipft.
Man erhält 6,9 g des gewünschten Aldehyds.
-
DC (Silicagel//Cyclohexan, Essigester, Eisessig 60/40/1) Rf # 0,42
NMR (60 MHz,CDCl3) a" 9,85 ppm, 1 H Triplett 4,50 ppm, 1 EI Triplett 3,95 ppm, 4
H Singulett 3,30 ppm, 4 H Singulett 2,4-1,1 ppm, 16 H Multiplett Beispiel 7 a: 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-keto-non-2-enyl)-2,5-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
420 mg 80 Saiger Natriumhydrid werden in 45 ml absolutem Dimethoxyäthan vorgelegt
und unter Argon mit 2,66 g Dimethyloxoheptylphosphonat in 60 ml Dimethoxyäthan versetzt.
Man
rührt noch eine Stunde bei Raumtemperatur nach und versetzt
dann mit einer Lösung von 3,2 g des Aldehyds aus Beispiel 6.
-
Man rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur, neutralisiert mit
Eisessig, klärt mitetwas Tierkohle und chromatographiert an Silicagel mit Toluol/Essigester
l0/l als Laufmittel.
-
DC (Silicagel/Toluol/Essigester 1 : 1) Rf w 0,68 NiR (CDCl3 / 60
MHz) # 6,6-7,2 ppm, 1 H Multiplett 6,1 ppm, 1 H Dublett 4,5 ppm, 1 H Triplett 3,9
ppm, 4 H Singulett 3,2 ppm, 4 H Singulett 2,8-1,1 ppm, Multiplett, übrige Protonen
In vollkommen analoger Weise wurden hergestellt aus (2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-formylmethyl-1,4-bias-oxaspiro[4,4]nonan
durch Umsetzung mit Beispiel 7 b: Dimethyl-2-oxo-hexylphosphonat das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-keto-oct-2-ebny)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
NMR g 5,8-7,0 ppm, 2 H Multiplett
Beispiel 7 c: Dimethyloxononylphosphat
das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentxyl)butyl 3 - 7-(4-keeoundec-2-enyl) 1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
NMR S 5,8-6,1 ppm Multiplett Beispiel 7 d: Dimethyl-2-cyclohexyl-2-oxo-äthylphosphonat
das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl} 7-(4-keto-4-cyclohesylbut-12-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
NMR # 5,8-7,1 ppm, 2 H, Multiplett Beispiel 7 e: Dimethyl-2-keto-3,3,-dimethyl-5-oxa-heptylphosphonat
das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl z- 7-(*-keto-5,5-dimeFhyl-7-oxa-non-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
NMR g 5,8-7,1 ppm, 2 H, Multiplett 3,4 ppm, 2 H Quartett 3,1 ppm. 2 H Singulett
1,1 ppm, Singulett f. (CH3)2 Beispiel 7 f: Dimethyl-2-keto-3,3-dimethyl-heptyl-phosphonat
das 6[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-keto-5,5-dimethylnon-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
NMR # 5,8-7,2 ppm, 2 H,
Beispiel 7 g: Dimethyl-2-keto-3-m-chlorphenoxy-propylphosphonat
das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-v4-keto-5-m-chlorphenoxy-pent-2-enyl)-l,4-bis-oxa-spiro[4,43nonan
N>E Multiplett von 6,0-7,6 ppm (6 H) Beispiel 7 h: Dimethyl-2-keto-3-phenoxypropyllphosphonat
das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl3--butyl]-7-(4-keto-5-phenoxypent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
NMR 5,8-7,6 ppm, Multiplett 7 H Beispiel 7 i: Dimethyl-2-keto-3- (m-trifluormethyl-phenoxy
) -propylphosphonat das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-[4-keto-5-(m-trifluormethylphenoxy)pnet-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
NMR 5,8-7,7 ppm, Multiplett (6 H) Beispiel 8 a: 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxynon-2-enyl)-2a
5-bis-oa-spiro[4,4inonan 4,1 g des unter Beispiel 7 a beschriebenen α,ß-ungesättigten
Ketons wurden in 30 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Methanol gelöst und zu einer Lösung
von 1,8 g Natriumborhydrid in
-38-52 20 ml Methanol und 2 ml Wasser
bei 0° - 5° zugetropft.
-
Man rührt noch eine Stunde bei 100, neutralisiert m:it Eisessig und
dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, die wässrige Lösung
dann mehrfach mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft.
-
Man erhält 4,1 g des gewünschten Alkohols.
-
DC (siltagelr Toluol/Essigester 1 : 1) Rf # 0,60 NMR (60 MH7, CDCl3)
#5,5-5,7 ppm, 2 H, Multiplett IR: #(OH) # 3500 cm-1 In vollkommen analoger Weise
wurden hergestellt: Beispiel 8 b: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-keto-oct-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxy-oct-2-enyl) 1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
NMR 5,5-5,9 ppm, 2 H, Multiplett IR #(OH) # 3500 cm-1
Beispiel
8c: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-ketoundec-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxyundec-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan;
NMR # 5,5-5,9 ppm, 2H Multiplett IR Pl (GH) # 3500 cm 1 Beispiel 8 d: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-keto-4-cyclo
hexyl-but-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das 6-[4-(2,5-Dithictcyclopentyl)-buLylJ-s-(4-hy-droxy-4-cyclohexyl-but-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
NMR 5,5-5,8 pprn, 2 H Multiplett # (OH) # 3500 cm-1 Beispiel 8 e: Aus 6-[4-(2, 5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-keto-5,
5,5-dimethyl-7-oxa-non-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxy-5,5-dimethyl-7-oxa-non-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
NMR 5,5-5,9 ppm, 2 H Multiplett IR # (OH) # 3450 cm-1
Beispiel
8 f: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-keto-5,5-dimethylnon-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxy-5,5-dimethylnon-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
NMR: cr 5,4-5,8 ppm, 2 H, Multiplett IR # (OH) # 3500 cm-1 Beispiel 8 g: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-keto-5-m-chlorphenoxy-pnet-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
das Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxy-5-m-chlorphenoxy-pent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
NMR: # 5,4-6,1 ppm, Multiplett, 2H IR : # (OH) V 3500 cm Beispiel 8 h: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-Keto-5-phenoxypent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxy-5-phenoxypent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
NMR: # 5,4-6,0 ppm IR: # (OH) # 3500 cm-1
Beispiel 8 Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-[4-keto-5-(m-trifluormethylphenoxy)-pent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-[4-hydroxy-5-(m-trifluormethylphenoxy)-pent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
NMR: S 5,4-6,1 ppm, IR : J 3500 cm Beispiel 9 a: 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-][4-tetrahydropyranyloxy-non-2-enyl)-2,5-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
4,1 g des in Beispiel 8 a erhaltenen Alkohols werden in 120 ml absolutem Äher gelöst,
mit 7 ml 2,3-Dihydropyran und 100 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 5 Stunde1'
bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung schüttelt man die Reaktionslösung mit
1/2 gesättigter Natriumchlorid- und 1/2 gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung,
trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird zur Reinigung an
Silicagel und Toluol/Essigester 10/1 chromatographiert.
-
Man erhält 3,8 g des gewünschten Endproduktes.
-
DC (Silicagel/Toluol-Essigester i : 1) Rf J 0,70
NMR
(60 MHz, CDCl3) # 5,2-5,8 ppm, 2 H, Multiplett 4,3-4,8 ppm, 2 H, Multiplett und
Triplett 3,9 ppm, 4 H, Singulett 3,25 ppm, 4 H, Singulett In vollkommen analoger
Weise wurden hergestellt: Beispiel 9 b: As 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl}-7-(4-hydroxy-oct-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(tetrahydropyranyloxy-oct-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
NMR: # 4,3-4,8 ppm, 2 H, Multiplett mit Triplett Beispiel 9 c: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxyundec--2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4.,4]nonan
das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-undec-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4.,4]nonan
NMR: # 4,3-4,8 ppm, 2 H, Multiplett mit Triplett
Beispiel 9 d:
Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxy-4-cyclohexyl-but-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-4-cyclohexyl-but-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
NMR: ä# 4,3-4,8 ppm, 2 H, Multiplett mit Triplett Beispiel 9 e: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxy-5,5-dimethyl-7-oxa-non-2°enyl)-l,4-bis-oxa
spiro[,3nonan das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-5,5-dimethyl-7-oxa-non-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
NMR: # 4,3-4,8 ppm, 2 H, Multiplett mit Triplett Beispiel 9 f: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxy-5,5-dimethylnon-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-5,5~dimethyl non-2-enyl)
l,4-bis-oxabspirol4,4 Jnonan NMR: # 4,3-4,8 ppm, 2 H, Multiplett mit Triplett
Beispiel
9 g: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-hydroxy-5-m chlorphenoxy-pent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-5-m-chlorphenoxy-pent-2-enyl)-l,4-bis-oxa-spirol4,4]nonan
NMR: # 4,3-4,8 ppm, 2 H, Multiplett mit Triplett Beispiel 9 h: Aus 6-l4-t25-Ditlliacyclopentyl)-butylJ-7-(4-hydroxy-5-phen
pent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan das 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetahydropyranyloxy-5-pnenoxy-pent-2-enyl)-l,4-bis-oxa-spiro[44]nonan
NMR: # 4,3-4,8 ppm, 2 H, Multiplett mit Triplett Beispiel 9 i: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-hydroxy-5-(m-trifluormethylphenoxy)-pent-2-enyl)"l,4-bis-oxa-spirol4,4]nonan
das 6-[4r(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-5"(m trifluormethylphenoxy)-pent-2-enyl)
l,4-bis-oxa-spiro [4,4]nonan NMR: # 4,3-4,8 ppm, 2 H, Multiplett mit Triplett
Beispiel
10 a: 6-(4-Formylbutyl)-7-(4-tetrahydropyranyloxy-non-2-enyl)-2,5-bis -oxa-spiro[4,4]nonan
2,3 g 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxyx-non-2-enyl)-2,5-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
werden gelöst in 23 ml Dimethylsulfoxid, mit 3=6 g gepulvertem Calciumcarbonat,
0,6 ml Wasser und 1,95 ml Methyljodid versetzt und 3 Stunden bei 600 gerührt.
-
Nach dem Abkühlen versetzt man mit Ather und saugt den Festkörper
ab. Das Filtrat wird mit Eiswasser versetzt. Man trennt die ätherische Phase ab
und extrahiert die wässrige Phase mehrfach mit Äther, Die vereinigten Ätherphasen
werden mit wässriger Ntatriumthiosulfatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand
wird durch Filtration über eine kurze Säule mit Silicagel und Äther filtriert. Man
erhält 1,7 g des gewünschten Aldehyds.
-
DC (Silicagel//Toluol/Essigester 1/1) Rf# 0,32, anfa'rbbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin
NMR (60 Mhz, CDcL3) # 9,85 ppm, 1 H, Triplett 5,4-5,8 ppm, 2 H, Multiplett
In
vollkommen analoger Weise wurden hergestellt: Beispiel 10 b: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-oxt-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
das 6- (4-Formylbutyl)-7- (4-tetrahydropyranyloxy-oct-2-enyl)-11 4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
DC (Silicagel//Toluol/Essigester 1/1) Rf - 0,35 anfärbbar mit 24-Dinitrop'nenylhydrazin
N: #9.8 ppm, 1 H Beispiel 10 c: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-undec-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
das 6- (4-Formylbutyl )-7- (4-tetrahydro-pyranyloxyundec-2-enyl )-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
DC (Silicagel//Toluol/Essigester 1/1) Rf # 0,31, anfärbbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin
NMR: # 9, ppm, 1 H, Triplett Beispiel 10 d: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-4-cyclohexyl-but-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]
nonan das
6- (4-Formylbutyl ) -7- (4-tetrahydropyranyloxy-4-'cyclohexylbut-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,]nonan
DC (Toluol/Essigester 1/1) Rf # 0,35 anfärbbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin NMR:
#9,8 ppm, 1 H, Triplett Beispiel 10 e: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-5,5-dimethyl-7-oxa-non-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
das 6-(4-Formylbutyl)-7-(4-tetrahydropyranoyloxy-5,5-dimethyl-7-oxy-non-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
DC (Toluol/Essigester 1/1) Rf # 0,35, anfärrbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin NMR:
# 9,8 ppm, 1 H, Triplett Beispiel 10 f: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-5,5-dimethyl-non-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
das 6-(4-Formylbutyl)-7-(4-tetrahydropyranyloxy-5,5-dimethyl-non-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
DC (Toluol/Essigester 1/1) Rf # 0,35, anfärbbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin NMR:
# 9, ppm, 1 H, Triplett
Beispiel 10 g: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-[4-tetrahydropyranyloxy-5-m-chlorphenoxy-pent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
das 6- (4-Formylbutyl ) -7- (4-tetrahydro-pyranyloxy-5-m-chlorphenoxypent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro-[4,4]nonan
DC (Toluol/Essigester 1/1) Rf#0,30, anfärbarr mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin NMR:
## 9,8 ppm, 1 H, Triplett Beispiel 10 h: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-5-phenoxy-pent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
das 6-(4-Formylbutyl)-7-(4-tetrahydropyranyloxy-5-phenoxy-pnet-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
DC (Toluol/Essigester) Rf # 0,3 anfärbbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin NMR: ' #
9,8 ppm, 1 H, Triplett Beispiel 10 i: Aus 6-[4-(2,5-Dithiacyclopentyl)-butyl]-7-(4-tetrahydropyranyloxy-5-(m-trifluomethyl-phenoxy)-pnet-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro
f4, 4inonan das 6-(4-Formylbutyl)-7-(4-(tetahydropyranyloxy-5-(m-trifluormethylphenoxy)-pent-2-enyl)-1,4-bis-oxa-spiro[4,4]nonan
DC
(Toluol/Essigester 1/1) Rf # 0,35, anfärbbar mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin NMR:-
~9,8 ppm Beispiel 11 a: 9,9-hthylendioxy-l6 tetrahydropyranyloxy-20-homoprosta-2,l4-diensäuremethylester
470 mg 6-(4-FOrmyl7nutyl)-7-(4-tetrahydropyranyloxy-non-2-enyl)-2,5-nbis-oxa-spiro[4,4]nonan
werden in 25 ml absolutem Toluol gelöst und zusammen mit 550 mg Methoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran
5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft die Lösung im Vakuum ein, nimmt den
Rückstand auf mit Äther und filtriert über eine Säule mit Silicagel.
-
Man erhält 490 mg der gesuchten 9 ,9-Äthylendioxy-16-terrahydropyranyloxy-20-homo-prosta-2,14-diensäuremethylester
NMR: 6,8 - 7,4 ppm, l H, Multiplett 5,4 - 6,2 ppm, 3'H, Multiplett 3,8 ppm, 3 H,
Singulett In völlig analoger Weise wurden durch Umsetzung der in den Beispielen
10 b - 10 i beschriebenen Aldehyden mit Methoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran
die folgenden Präparate erhalten.
-
Beispiel 11 b: 9,9-Äthylendioxy-16-terahyxdropyranyloxy-prosta-2,14-diensäuremethylester
NIVIR: 6,8 - 7,4 ppm, 1 H, Multiplett 5,4 - 6,2 ppm, 3 H, Multiplett 3,8 ppm, 3
H, Singulett Beispiel 11 c: 9,9-Äthylendioxy-16-terahyxdropyranyloxy-20-trishomo-prosta-2
£14-diensäuremetliyles Ler NMR: 6,8 - 7,5 ppm, 1 H, Multiplett 5,4 - 6,3 ppm, 3
H, Multiplett 3,8 ppm, 3 H, Singulett Beispiel 11 d: 9,9-Äthylendioxy-16-terahyxdropyranyloxy-16-cyclohexyl-17,18,
19,20-tetranorprosta-2,14-dinesäuremethylester NMR: 6,8 - 7,5 ppm, 1 H, Multiplett
5,4 - 6,3 ppm, 3 H, Multiplett 3,9 ppm 3 H, Singulett Beispiel 11 e: g,9-Äthyl2ndioxy-l5-tetrahydropyranyloxy
l7,l7-dimethyl-l9" oxa-20-homoprosta-2,14-dinesäuremethyleseter
NMR:
6,8 - 7,4 ppm, 1 H, Multiplett 5,4 - 6,4 ppm, 3 H, Multiplett 3,8 ppm, 3 H, Singulett
Beispiel 11 f: 9,9-Äthylendioxy-16-terahyxdropyranyloxy-prosta-17,17-dimethyl-20-homoprosta-2,14-diensäuremethylester
NMR: 6,8 - 7,4 ppm, 1 H, Multiplett 5,4- 6,4- ppm, 3 H, Multiplett 3,8 ppm, 3 H,
Singulett Beispiel 11 g: 9,9-Äthylendioxy-l6-tetrahydropyranyloxyMl7-m-chlorphenoxy-18,19,20-tris-nor-prosta-2,14-diensäuremethylester
NMR: 5,4 - 7,6 ppm, 8 H, Multiplett 3,8 ppm, 3 H, Singulett Beispiel 11 h: 9,9-Äthylendioxy-16-terahyxdropyranyloxy-17-phenoxy-18,19,20-tris-norposta-2,14-dinesäuremethylester
5,4 -7,6 ppm, 9 H, Multiplett 3,8 ppm, 3 H, Singulett Beispiel 11 i: 9,9-Äthylendioxy-16-terahyxdropyranyloxy-17-(m-trifluormethyl
phenoxy)-18,19,20-tris-norprosta-2,14-diensöuremethylester
5,4
- 7,6 ppm, 8 H, Multiplett 3,8 ppm, 3 H, Singulett Beispiel 12 a: 9-Keto-16-hydroxy-20-homo-prosta-2,14-diensäuremethylester
258 mg 9,9-Athvlendioxy-l6-tetrahydropyranyloxy-20-homo-prosta-2,14-diensäuremethylester
werden in 50 ml absolutem Methanol gelöst und mit 2 ml wässriger 10 %iger Oxalsäure
versetzt.
-
Man erwärmt 3 Stunden lang auf 500 und läßt die Reaktion mischung
über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Am nächsten Morgen dampft man im Vakuum weitgehend
ein, nimmt den Rückstand mit Äther auf und wäscht die ätherische Lösung l mal mit
1/2 gesättigter Natriumbic arbonat-Lösung. Man trocknet mit Magnesiumsulfat und
dampft dann die Reaktionslösung ein.
-
Der Rückstand wird mit ToluoljEssigester 60/40 als Laufmittel an Silicagel
chromatographiert.
-
DC (Merck - Fertigplatten//Toluol/Essifgester/Eisessig 40/60/1) Rf
# 0,37 NMR: Die für die THP-Gruppe und die Ketaibrücke typischen Signale bei #=
4,6 ppm und #= 3,9 ppm sind verschwunden # 3,7 ppm, Singulett, 3 H 3s7 - 4,0 ppm,
Multiplett, 1 H 5,4 - 6,0 ppm, Multiplett, 3 H 6,6 - 7,4 ppm, Multiplett, 1 H
Auf
völlig analoge Weise erhält man aus den in Beispiel 11 b bis 11 i beschriebenen
Verbindungen folgende Präparate: Beispiel 12 b: 9-Reto-l6-hydroxy-prosta-2,l4-diensäuremethylester
DC Rf » 0,36 Beispiel 12 c: 9-Keto-16-hydroxy-20-trishomo-prost-2,14-diensäuremethylester
DC Rf # 0,38 Beispiel 12 d: 9-Keto-16-hydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranoprosta-2,
14-diensäuremethylester DC Rf # 0,38 Beispiel 12 e: 9-Keto-16-hydroxy-17,17-dimethyl-20-homoprosta-2,14-dinesäureåiensäuremethylester
DC Rf # 0,36
Beispiel 12 f: 9-Keto-16-hydroxy-17,17-dimethyl-20-homoprosta-2,14-diensäuremethylester
DC Rf » 0,35 Beispiel 12 g: 9-Keto-16-hydroxy-17-m-chlorphenoxy-18,19,20-tris-nor-prosta-2,14-diensäsure-methylester.
-
DC Rf % 0,35 Beispiel 12 h: 9-Keto-l6-hydroxy-l7-phenoxy-l8,l9,20-tris-nor-prosta-2,l4-diensäuremethylester
DC Rf # 0,38 Beispiel 12 i: 9-Keto-1-hydroxy-17-(m-trifluormethyl-phenoxy)-18,19,20-tris-nor-prosta-2,
14-diensäuremethylester DC Rf # 0,38 Die angegebenen DC-Daten beziehen sich auf
Merck-Fertigplatten und das Laufmittel Toluol/Essigester 1/1.
-
Beispiel 13 a: 9-Keto-16-hydroxy-20-homo-prosta-2,14-diensäure 480
mg 9-Keto-16-hydroxy-20-homo-prosta-2,14-diensäuremethylester werden in 10 ml Methanol
gelöst, mit 2 ml in Natronlauge versetzt und bei Raumtemperatur gerührt, Nach 3
Stunden wird der Hauptteil des Methanols am Rotationsverdampfer entfernt und der
Rückstand mit 5 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird 2 mal mit Äther
extrahiert.
-
Die wässrige Lösung wird dann mit 10 %iger Zitronensäurelösung angesäuert
und mehrfach mit Äther extrahiert Die vereinigten sauren Ätherextrakte werden getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit
Essigester 40 / Cyclohexan 60 / Eisessig 1 als Laufmittel gereinigt.
-
DC (Silicagel//Toluol 40/Rssigester 60/Eisessig 1) Rf#0,33 NMR (60
MHz, CDCl3) #6,6 - 7,5 ppm, 1 H, Multiplett #4,8 - 5,0 ppm, 2 H, Multiplett -6,0
ppm, 3 H, Multiplett #3,9 - 4,3 ppm, 1 H, Multiplett Auf völlig analoge Weise wurden
aus den in den Beispielen 12 h - 12 i beschriebenen Estern die in den Beispielen
13 b bis 13 i genannten Säuren dargestellt. Die DC-Daten beziehen sich auf Essigester/Cyclohexan/Eisessig
60/40/1 als Laufmittel (Merck-Fertigplatten).
-
Beispiel 13 b: 9-Keto-16-hydroxy-prosta-2,14-diensäure DC Rf # 0,35
Beispiel 13 c: 9-Keto-l6-hydroxy-20-trishomo-prosta-2,l4-diensäure DC Rf 0,32 Beispiel
13 d: 9-Keto-16.-hydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranoprostan-2, 14-diensäure
DC Rf # 0,32 Beispiel 13 e: 9-Keto-16-hydroxy-17,17-dimethy-19-oxa-20-homoprosta-2,14-diensäure
DC Rf # 0,37 Beispiel 13 f: 9-Keto-16-hydroxy-17,17-dimethyl-20-homoprosta-2,14-diensäure
DC Rf # 0,38 Beispiel 13 g: 9-Keto-16-hydroxy-17-m-chlorphenoxy-18,19,20-tris-nor-prosta
2, 14-diensäure DC Rf # 0,32
Beispiel 13 h: 9-Keto-16-hydroxy-17-phenoxy-18,19,20-tis-nor-prosta-2,14-diensäure
DC Rf ) 0,35 Beispiel 13 i: 9-Keto-16-hydroxy-17-M-trifluormethyl-phenoxy)-18,19,20-trisnor-prosta-2,14-diensäure
DC Rf 0,34 Beispiel 14 a : 9,16~Dihydroxy-20-homo-prosta-2,14-dinsäure 180 mg 9-Keto-16-hydroxy-20-homo-prosta-2,14-diensäure
werden in 10 ;-al Methanol gelöst und bei °0 mit 480 mg Natriumborhydrid in kleinen
Anteilen versetzt.
-
Man rührt noch l5 Minuten bei Raumtemperatur, versetzt darin vorsichtig
bis 0° mit Eisessig und halbesättigter Kochsalzlösung und extrahiert die so gewonnene
Lösung mehrfach mit Äther. Die vereinigten Ätherphasen wurden getrocknet und eingedampft.
Man erhält das gewünschte Produkt als schwachgelbes öl.
-
DC (Laufmittel: Essigester/Cyclohexan/Eisessig 60/40/1) zwei isomere
Produkte weniger polares Produkt Rf # 0,29 polares Produkt Rf # 0,22
NMR(CDCL3)
# 6,5 - 7,5 ppm, 1 H, Multiplett 5,2 - 6,0 ppm, 3 H, Multiplett 4,8 ppm, 3 H, breites
Singulett (3 saure H) 3,5 - 4,3 ppm, 2 H, Multiplett Auf vollkommen analoge Weise
wurden aus den unter Beispiel 13 b - 13 i beschriebenen Verbindungen die in den
folgenden Beispielen 14 b - 14 i genannten 9-Hydroxysäuren dargestellt.
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Die aufgeführten D5-Daten beziehen sich auf Merck-Fertigplatten, Laufmittel-Gemisch
: Essigester/Cyclohexan/Eisessig 60/40/1.
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Beispiel 14 b: 9,16-Dihydroxy-prosta-2,14-diensäure DC Rf # 0,28 bzw.
0,21 Beispiel 14 c: 9,16-Dihydroxy-20-trishomo-prosta-2,14-diensäsure DC Rf" 0,29
bzw. 0,23 Beispiel 14 d: 9,16-Dihydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranor-prosta-2,
14-diensäure DC Rf # 0,27 bzw. 0,21 Beispiel 14 e: 9,16-Dihydroxy-16-cycxlohexyl-9-oxa-20-homoprosta-2,14-diensäure
DC
Rf # 0,29 / 0,22 Beispiel 14 f: 9,l6-Dihydroxy-l7,l7-dimethyl-20-homoprosta-2,l4-diensäure
DC Rf # 0,28/ 0,21 Beispiel 14 g: 9,16-Dihydroxy-17-m-chlorphenoxy-18,19,20-prosta-2,14-diensäure
DC Rf # 0,29 / 0,23 Beispiel 14 h: 9,16-Dihydroxy-17-phenoxy-18,19,20-tris-nor-prosta-2,14.-diensäure
DC Rf w 0,28 / 0,21 Beispiel 14 i: a,l6-Dihydroxy-17-(m-trifluormethylphenoxy)-l8,l3,25-trisnor-prosta-2,l4-diensäure
DC Rf # 0,29 / 0,22