DE2632097C2 - Cyclopentanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

-C(CH₁)J-CH₃-O-C₃H,

^Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der Formel

worin R¹ und R^J die zur Formel I in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, R' Wasserstoff oder eine TeS abspal.bare Schutzgruppe bedeutet und Y eine Elnbehblndung die CH.Gruppe^ oder dte G« κ -C(CH,), darstellt durch saure Solvolyse die Ketalschutzgruppe und, sofern R * H ist, gleichzeitig auch wc * Schutzgmppe R' entfernt, und, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I. worin R Wasserski bedeutet verestert oder in ein physiologisch verträgliches Metallsalz überführt.

4 ARneSStel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder bestehend aus einer solchen Verbindung.

Prostaglandine sind eine Gruppe von Fettsäuren, die In zahlreichen Geweben und OrganeP von^Mensch und Tier vorkommen Das Grundgerüst der natürlichen Prostaglandine besteht aus 20 Kohlenstoffatomen, die In <><> Form eines Fünfrings und zweier benachbarter linearer Sounketten angeordnet sind.

_DTe pha makelogfschen Effekte der Prostaglandine erstrecken s.ch α * auf die Gebiete der R^^ton. de

Bronchialmuskeltonus des Blutdrucks und der Gastroenterologe. Die pharmakologischen Elgenschaf en der

LTSSISÄ.« sind Gegenstand zah.relcher übers.chtsartlkel, ζ B. NH Andersen,und P. W.

Ramwell in Arch Internal Med. 133. 30 (1974); R. L. Jones In Pathobiology Ann. 1972, 359, J. Pike in bucnt.

<> Scan 225 84 U971) oder M. P. L. Caton In Progress in Med. Chem., vol. 8. ed, Butterworth. London.

¹⁹DIe Synthesen von nicht natürlich vorkommenden Analogen von Prostansäuren, in denen die Vielzahl der phSmakologlschen Wirkungen der natürlichen Prostaglandine differenziert s.nrt, gewinnt zunehmend an Bedeu-

6» '"we vorliegende Erfindung betrifft neue, prostaglandinanaloge Cyclopentanderivate der Formel I

COOR¹

λλ/ ι «

(,5 I I

OH

worin R¹ Wasserstoff, geradkettiges Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder ein physiologisch verträgliches Meiallion und R² einen Alkylrcst mit 1-6 C-Atomen, der substituiert sein kann mit Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, oder einen Oycloalkylresl mit 5-7 C-Atomen bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Cyclopcntandcrivalc der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) einen Alkohol der Formel II

CH₂OH

CN zu einem Aldehyd der Formel III oxidiert

CHO

lu

ΙΠ

CN

b) den Aldehyd der Formel III mit einem Dithiol der Formel IV HS — CH₂-X — CH₂-SH

CH₃

worin X eine Einfaehhindur?,, eine CH2-Gruppe oder eine — C- -Gruppe bedeutet,

CH₃

in Gegenwart saurer Katalysatoren in ein Dithioacetal der Formel V

s ο v^ri₂v

CH\ /X

^XS CH₂/

CN

worin X die /ur Formel IV genannte Bedeutung hat selck'iv überführt, c) das Oithioacctal der Formel V mit einem Diol der Formel VI

HO-H₂C-Y-CH₂-OH

CH₃

worin Y eine Einfachbindung, eine CH₂-Gruppe oder eine — C — -Gruppe bedeutet,

CH₃

in Gegenwart saurer Katalysatoren zu einem Ketal der Formel VII

/^Y\

H₂C CH₂

.0

CH

-CH₂

CH₂

CN

IV

35

4(1

VI

vn

65

worin X die zur Formel IV und Y die zur Formel VI genannten Bedeutungen haben, umselzi, d) das Nit.nl der Formel VIT zu einem Aldehyd der Formel VIII

jll

(.11

e:₃c

/^γ\

CH₂

O. ,O

-CH₂

CH:

-CH₂'

VIII

CHO

worin X die zur Formel IV und Y die zur Formel VI genannten Bedeutungen haben, reduziert, e) den Aldehyd der Formel VIII mit einem Phosphonat der Formel IX

O O

(R⁷O)₂P— C H₂— C-R²

IX

worin R² die zur Formel I angegeber·; Bedeutung hat und R⁷ einen unverzweigten (Ci-C)-Aikylrest bedeutet, zu einem ungesättigten Keton der Formel X

H₂C

worin X die zur Formel IV und Y die zur Formel VI angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, D das ungesättigte Keton der Formel X zu einem Alkohol der Formel XI

CH

-CH₂

XI

worin R² die zur Formel I, X die zur Formel IV und Y die zur Formel VI angegebenen Bedeutungen haben, reduziert,

g) die Allkoholfunktion der Verbindung der Formel XI mit einer unter sauren Bedingungen leicht sb.spallbarcn Gruppe schützt, wobei eine Verbindung der Formel XII

¹N,

CH,

XIl

R⁸O

worin K¹ die zur Formel I. X die zur Formel IV, Y die zur Formel VI angegebenen Bedeutungen haben und R* eine leicht abspaltbarc Schutzgruppe bedeutet, entsteh!.

h) die Thloacetalgruppe der Verbindung der Formel XI oder XII schonend abspaltet, wobei ein Aldehyd der Formel XlII

H₂C CH

CHO

R⁹O

worin R² die zur Formel I, Y die zur Formel VI angegebenen Bedeutungen haben und R' Wasserstoff oder eine icichi abspaUbare Schutzgruppe bedeutet, gebildet wird,
j) eine Verbindung der Formel XIlI mit einem YlId der Formel XVI

(R¹V=CH- CO₂R^{1 XIV 2n}

In der die Reste R¹⁰ gleich oder verschieden sein können und geradkettiges Ci-d-Alkyl oder Phenyl bedeuten und R¹ dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, zu einer Verbindung der Formel XV

/^Y\

H₂C CH₂

I I

_x ,COOR¹ -«'

V XV

C R²

R'c/ ^3S

worin R¹ und R* die zur Formel I, R' die zur Formel XIII und Y die zur Formel VI angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,

k) aus der Verbindung der Formel XV, in der R' eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, durch schonende saure Hydrolyse eine Verbindung der Formel XV worin R' Wasserstoff bedeutet, gewinnt, odeir

I) durch saure Solvolyse in der Verbindung der Formel XV die Ketalschutzgruppe und, sofern R' nicht Wssserstoff bedeutet, gleichzeitig auch die Schutzgruppe R' entfernt, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, worin R¹ und R² die zur Formel in Anspruch i angegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls

m) eine Verbindung der Formel I, worin R¹ Wasserstoff bedeutet und R⁴ die zur Formel I in Anspruch 1 ange- ^Ai gebenen Bedeutungen hat, zu einer Verbindung der Formel I, worin R¹ einen geradkettigen Alkylrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen bedeutet, verestert, und gewOnschtenfalls

n) eine Verbindung der Formel I, worin R¹ Wasserstoff bedeutet und R* die zur Formel I in Anspruch I angegebenen Bedeutungen hat, in ein physiologisch verträgliches Meiallsalz überführt.

Das in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwandte 2(l-HydroxypentyI)-3-oxo-cycIopentylnitril der Formel II kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Ein in dem erfindungsgemäßen Verfahren beschrittener Weg besteht darin, daß man Cyclopentan-l-on-carbonsäure-äthylester der Formel XVI

,CO₂R

mit 5-Acetoxy-pentylchIorid der Formel XVII

'I YW

CI-(CHj)₄-CH₂-O-C-CHj ^xvn

II)

zu dem 1-substituierten Cyclopentan^-on-carbonsäureäthylester der Formel XVIII O η

H 'ι

1 /(CH₂J₄-CH₂-O-C-

ι κ XVIII M

CO₂R

umsetzt, mit Eisessig / H₂SCt zur Verbindung XIX decarboxyliert

⁰ B

(CHj)₄-CH₂-O-C-CH₃

XIX _fi

^:" und analog zu dem in der DE-OS 24 30 700 beschriebenen Verfahren über die Verbindungen

O °

/ \K \/ N/ XX

X = Halogen I

.1D

— O —C-CH₃

XXI

P zur Verbindung II gelangt. I

■*" Das erfindungsgemüße Verfahren besteht nun darin, daß man den Alkohol der Formel II zu dem Aldehyd tier Formel III oxydiert.

Die Oxydation von II zu III erfolgt mit Oxydationsmitteln, die für die Oxydation von aliphatischen Alkoholen zu Aldehyden gebräuchlich sind. Einige Methoden sind z, B. in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 7/1, Georg Thleme Verlag Stuttgart 1954, Seite 159 ff. angegeben. ·*> Weitere geeignete Oxydationsmittel sind der aus Thloanlsol und Chlor gebildete Komplex (J. Org. Chem. 38,

1233 (1973), der Chromtrioxyd-Pyridln'komplexe (J. Org. Chem. 35, 4000 (1970) bzw. J. Org. Chem. 26, 4814 (1961)). sowie Dlmethylsulfoxyd mit verschiedenen Koreaktanten (J. Amer. Chem. Soc. 87, 5661 (1965), S8, f

1762 (1966), 89, 5505 (1967) Chem. Rev. 67, 247 (1967)). ®

Ein besonders bevorzugtes Verfahren stellt die Oxydation mit dem aus Dimethylsulfld und N-chlorsucclnimld gebildeten Komplex dar. Dabei folgt man im wesentlichen den Angaben in J. Amer. Chem. Soc. 94, 7586 (1972).

Der Aldehyd der Formel III kann nun destillativ oder durch Chromatographie gereinigt werden, es ist jedoch =

vorteilhaft, ihn in roher Form in Gegenwart saurer Katalysatoren in inerten Lösungsmitteln mit Diihlolen der §

Formel IV zu den Dithioacetalen der allgemeinen Formel V direkt und selektiv umzusetzen. |

Dabei wird der selektive Schutz der Aldehydgruppe in III vor der ebenfalls in III vorhandenen Ketofunktion durch Arbeiten mit in etwa stöchiometrischen Mengen an Dithiolen der Formel IV erreicht, wobei die Reaktion zwischen -10° C und -30° C durchgeführt wird.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man den rohen Aldehyd III mit einem geringen Überschuß eines Dithiols der Formel IV in Gegenwart von Bortrifluoridätherat ^Wl und gegebenenfalls eines wasserbindenden Mittels wie Magnesiumsulfat in Benzol oder Methylenchlorid bei |

Temperaturen zwischen -5 und +10° C reagieren läßt. |

Die so entstandenen Dilhioacetale V können schließlich durch Destillation oder Chromatographie gereinigt oder aber direkt mit einem Diol der Formel VI in Gegenwart saurer Katalysatoren in inerten Lösungsmitteln wie Benzol oder Toluol gegebenenfalls in Gegenwart wasserbindender Mitte! zu den Kelaler. der Forme! VH umgesetzt werden. Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht nun darin, daß man das Dithioacetal V mit etwas mehr als der berechneten Menge eines Diols VI in Benzol oder Toluol mit einem sauren Katalysator wie zum Beispiel p-ToluolsuIfonsäure am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt ||

und anschließend in üblicher Weise aufarbeitet.

Die Ketale der Formel VII können durch Hochvakuumdestillation oder Chromatographie gereinigt werden und anschließend in an und für sich bekannter Weise zu den Aldehyden der Formel VIII reduziert werden. Hierfür eignen sich alle für die Reduktion von Nitrilen zu Aldehyden bekannten Reduktionsmittel, vorzugsweise komplexe Metallhydride wie Lllhlumtrlathoxyaiumlnlumhydrid. Besonders bevorzugt ist Dlisobutylaluminiumhydrld In Incr'.sn Lösungsmitteln wie aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen oder wasser- ^s freien Äthern wie Dläthylilther, Tetrahydrofuran oder 1,2-D!methoxyälhan.

Die Reduktion wird bei -40 bis +40° C, vorzugsweise bei -10 bis +10° C durchgeführt.

Die Reduktion von ViI kann man beispielsweise so durchführen, daß man bei -5 bis +5° C zu einer Losung von VIl in Toluol die aquimolare Menge oder einen geringen Überschuß an Dlisobutylaluminiumhydrid zutropft. Nach zwei bis drei Stunden ist die Reduktion im allgemeinen beendet und das Aldimln kann durch Zugabe von Eisessig und Wasser zum Aldehyd VIII hydrolysiert werden.

Aldehyde der Formel VIII können ohne weitere Reinigung für den nächsten Verfahrensschritt eingesetzt werden. Gegebenenfalls können sie durch Säulenchromatographie gereinigt werden. Die Umsetzung der Phosphonaic der Formel IX mit Verbindungen der Formel VIII kann unter den für die Homer-Reaktion gebräuchlichen Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise in Äthern bei Raumtemperatur. Als Äther kommen bevorzugt in Betracht Diüthyläther, Tetrahydrofuran und Dimethoxyäthan. Das Phosphonat wird zur besseren Vervollständigung der Reaktion Im Überschuß eingesetzt.

Die Ro-itkiiuii ist gewöhnlich nach 3-24 Stunden bei Temperaturen zwischen. 20 und 50° C beendet. Das Reak tlonsprodukl der allgemeinen Formel I wird dann durch übliche Verfahren aus der Reaktionsmischung isoliert und gereinigt. Einzelheiten über die Durchführung dieser Reaktion sind in J. Amer. Chem. Soc. 83, 1733 (1961) beschrieben.

Die Phosphonate der Formel IX sind entweder bekannt [J. Org. Chem. 30, 680 (1965)] oder können analog zu bekannten Veifahren hergestellt werden [z. B. J. Amer. Chem. Soc. 88, 5654 (1966)].

Verbindungen der Formel X! können durch die Behandlung der Verbindungen der Forme! XIV mit einem Reduktionsmittel erhalten werden. Die Reduktion kann mit allen Reduktionsmitteln bewerkstelligt werden, die eine selektive Reduktion einer Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe in Gegenwart einer olefinischen Doppelbindung ermöglichen. Bevorzugte Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, Insbesondere die Borhydride wie Kalium- oder Natriumborhydrid, Zinkborhydrid oder Lithlumperhydro^b-bora-phenalkylhydrid [J. Amer. Chem. Soc. 92, 709 (1970)] oder auch Aluminiumhydride wie z. B. Natrium-b!s-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid oder Diisobutylalumlniumhydrid. Gewöhnlich wird die Reduktion zwischen -10° und 50° C in einem ·^ιη gegenüber den Hydriden Inerten Lösungsmittel wie Äthern, z. B. Dläthylilther. Dlmethoxyäihun. Dioxan. Tetrahydrofuran oder Düithylenglykoldlmethylüther oder Kohlenwasserstoffen wie z. B. Benzol oder in einem Alkohol/Wassergemisch wie z. B. Äthanol/Wasser durchgeführt.

Die bei der Reduktion entstehenden Isomeren z- und /J-Hydroxyverbindungen XI können mit Hilfe dei üblichen chromalogniphischcn Methoden in die beiden Isomeren getrennt werden. Die nachfolgenden Reaktionen -^!> geüngcn auch mit einem Gemisch aus diesen beiden Isomeren, so daß eine Trennung in y.- und /?-Hydro);yverbindungen auf jeder beliebigen, der Reduktion folgenden. Stufe durchgeführt werden kann. Prinzipiell kann die Alkoholfunktion in Verbindungen der Formel XI mit allen leicht wieder abspaltbaren Schutzgruppen geschützt werden. Insbesondere eignen sich für die Überführung von Verbindungen der Formel XI In Verbindungen der Formel XII jene, die durch saure Katalyse eingeführt werden, hauptsächlich durch Umsetzung mit einem F~iolälher. Als Enoläther sind uüsonders geeignet 2,3-Dlhydropyran, Äthylvinyläther oder Methylisopropenyläther, als saure Katalysatoren z. B. p-Toluol-sulfonsäure oder Schwefelsäure. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Diäthyläther, Dioxan oder Benzol durchgeführt, wobei Temperaturen /wischen -20° und +40° C eingehalten werden.

Die Freisetzung der Aldehyde XIII aus den Dithioacetalen XI kann In Gegenwart von Schwermetallsalzen wie ^4:i I IgCI. oder einem Alkylhalogenld in einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels mit Wasser erfolgen. Als organische Lösungsmittel kommen insbesondere die mit Wasser mischbaren in Betracht, z. B. THF oder Dioxan, vorzugsweise dipolarc aprotlsche Lösungsmittel wie Acetonitril oder DMF. Die Abspaltung der Schutzgruppe wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen liegen bei 0 bis 100° C. vorzugsweise bei 10-60° C. ⁵"

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens rührt man die Dithioketale XI in einem DMF-Wasser-Gemisch mit überschüssigen Methyljodtd und Calciumcarbonat 2-5 Stunden bei 30-50° C. Die entstehenden Aldehyde der Formel XIII können nach dem Entfernen der anorg. Salze und des Lösungsmittels direkt weiter umgesetzt oder chromatographisch gereinigt werden.

Die Aldehyde der Formei XIV werden durch Umsetzung mit einem Phosphoniumylid der Formel XIV in ^?> dem der Rest R¹⁰ vorzugsweise Phenyl bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel XV umgesetzt. Die Phosphoniumylide und die ihnen zugrunde liegenden Phosphoniumsalze werden nach analogen, in der Literatur beschriebenen Vorschriften hergestellt, (z. B. Organic Reactions, Volume 14, (1965) S. 270 if. ed. John Wiley and Sons, New York, London, Sidney).

Die Lösung des resonanzstabilisierten Ylides der allgemeinen Formel XIV wird dabei in geringem Überschuß ⁶ⁿ zu der Lösung der Aldehyde XIII gegeben und das Reaktionsgemisch zwischen 2 und 12 Stunden auf 40-100° C erhitzt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Äther wie Diäthyläther. Tetrahydrofuran. Diäthylenglykoldimelhyläther, Di-niederalkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid oder Amide von Carbonsäuren wie Dimethylformamid, Dimethyäacetamid oder Hexamethylphosphcrsäuretriiinid (HMPT), oder Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol, Toluol, Xylol.

F.ine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man zu der Lösung des Aldehyds XIII in Toluol die Lösung des Methoxycarbonylmethyien-triphenylphosphoran in Toluol in geringem Überschuß zulropft und das Reaktionsgemisch zwischen 4 und 6 Stunden in einer Inertgasatmosphäre -

beispielsweise unter Argon - auf 40-80° erhitzt und das Ende der Reaktion mit Hilfe der Dünnschlchlchromatogföphle bestimmt. Die entstandenen Verblödungen der Formel XV werden Im allgemeinen nach üblicher Aufarbeitung durch Chromatography gereinigt. Sie können jedoch auch als Rohprodukte weiter verwendet werden.

Die Schutzgruppe für die Hydroxyfunktlon (R' Φ H) und die Kelalschutzgruppe können nacheinander oder zusammen in einer Eintropfreaktion abgespalten werden. Unter milden Bedingungen, z. B. In einem Alkohol-Wassergemisch, das etwa 1% Oxalsäure enthält, vorzugsweise In Äthylenglycol In Gegenwart eines sauren Katalysators wie Dichloressigsäure, Bortrlfluorid-Ätherat oder Oxalsäure erhält man bei Temperaturen zwischen Q und 30° C überwiegend Verbindungen der Formel XV (R' Φ H).

ι» Unter verschärften Hydrolysebedingungen wird neben der Schutzgruppe R' (sofern R⁹^H) auch die Ketalschutzgruppe der Verbindungen XV abgespalten und man erhält die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I (R' Φ H). Im einzelnen kann man dabei so vorgehen, daß man Verbindungen der Formel XV In einem Äthanol-Wassergemisch löst, das 1-3% Oxalsäure enthält. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt bei Temperaturen /wischen 20 und 50° C bei einer Reaktionsdauer von 3-24 Stunden. Die Ketonsäuren werden nach

is Verdampfen des Lösungsmittels bei tiefen Temperaturen zweckmäßigerweise auf chromatographischem Wege gereinigt Sie können aber auch nach dem Entfernen des sauren Katalsysators, z. B. durch Verteilen des Rohproduktes zwischen Wasser oder gesättigter Kochsalzlösung und einem unpolaren Lösungsmittel wie Benzol, direkt y_rfgiiA>* «!!^-'^sesz* were!**¹"¹
Im dligemeinen werden unter diesen Bedingungen die z, /J-ungesättigten Ester der allgemeinen Formel I

JO (R' Φ )l) schwer verseift. Um zu Verbindungen der allgemeinen Formel I zu gelangen. In denen R' φ Η ist, schließt man zweckmäßigerweise etne alkalische Verseifung mit einer Alkalllauge In wäßrig-alkoholischer Lösung an.

Ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel I. In denen R' gleich H ist, kann man in bekannter Weise entsprechende Ester herstellen

-* Dies geschieht in einfacher Weise durch Reaktion der Carbonsäuren mit einem Dlazoalkan in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther oder THF. Auch aromatische Lösungsmittel wie Benzol oder halogenicrtc Kohlenwasserstoffe wie Chloroform eignen sich für diese Umsetzungen.

Eine v/eitere Möglichkeit zur Herstellung dieser Ester bietet die Umsetzung von Salzen der Carbonsäuren mit einem Alkylhalogenid. Als Lösungsmittel eignen sich hierfür Insbesondere dipolare, aprotlsche Lösungsmittel

3<i wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid; die Reaktionstemperaturen können zwischen -10° und +100° C liegen, bevorzugt werden Temperaturen zwischen 20° und 60° C.

Prinzipiell kann man nach diesen Methoden alle beliebigen Carbonsäuren der Formel I (R¹ = H) in die entsprechenden Ester überführen.
Das gieiche gilt auch für die Reduktion der Ketofunktion in 3-Stellung der unteren Seltenketten (Reaktion X - XI)

Die entsprechenden Stereoisomeren können direkt nach deren Entstehung oder auch nach jeder folgenden Reaktionsstufe getrennt werden. Das bedeutet, daß alle beschriebenen Reaktionen mit dem reinen a- bzw. /I-lsomeren durchgeführt werden können, aber auch mit ar, /3-lsomerengemischen.
Verbindungen der Formel I, worin R^! = H ist. lassen sich durch Zugabe der äquimolaren Menge einer Base,

■"' eines Carbonpts in die entsprechenden Metallsalze überführen. Geeignete Metallionen sind die der Alkali- und Erdalkalimetalle.

In den Verbindungen H-V, VII. VIII. X, XI, XII, XlII und XV können die Seitenketten in 2- und 3-Stcllung des Cyclopentanringes in eis- bzw. trans-Stellung zueinander stehen. Nach Abspaltung der Ketalschu-Zgruppe in 1-Stellung des Cyclopentanringes ist jedoch die trans-Anordnung der beiden Seitenketten thermodynamisch

■'S begünstigt. Behandelt man daher Verbindungen der Formel I, mit Basen, so erhält man überwiegend die transVerbindungen bezüglich der Verknüpfung der Seitenketten im Fünfring. Meist erhält man die trans-Anordnung der Seitenketten schon bei der Herstellung und Reinigung dieser Verbindungen.

Die Reaktionen zur Einführung der Doppelbindungen verlaufen nicht vollkommen stereospezifisch. Im allgemeinen kann man jedoch davon ausgehen, daß bei der Homer-Reaktion, durch die Reaktionsführung bedingt, überwiegend eine trans-Verknüpfung erhalten wird und das entsprechende cis-Produkt nur in geringem Umfang entsteht und durch chromatographische Reinigungsschritte entfernt wird. Ähnlich wird bei der Wittig-Reaktion zur Einführung der Carboxylseltenkette hauptsächlich das entsprechende trans-Olefin gebildet. Auch hier kann das als Nebenprodukt in geringem Maß auftretende cis-Olefin durch entsprechende Reinigungsoperationen abgetrennt werden.

^ Sofern die einzelnen Reaktionsprodukte nicht bereits in genügend reiner Form anfallen, so daß sie für den folgenden Reaktionsschritt eingesetzt werden können, empfiehlt sich eine Reinigung mittels z. B. Säulen-, Dünnschicht- oder auch Hochdruckflüssigkeitschromatographie.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden gewöhnlich in Form der Racemate erhallen. Diese können gegebenenfalls nach den üblichen Methoden der Racemattrennung in Form der optisch aktiven

^l>u Antipoden erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich einerseits durch spasmogene. andererseits durch bronchodilatutorische, ferner blutdrucksenkende, magensaftsekretionshemmende, luteolytische und abortive Eigenschaften aus. Sie können daher als Arzneimittel angewandt werden.

Der pharmakologische Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen verglichen mit Prostaglandinen ähnlicher

⁶-^s Wirkung, z. B. PGE₂ oder PGE₂-analogen Verbindungen, liegt darin, daß sie eine gute blutdrucksenkende Wirkung zeigen, jedoch nur sehr geringe spasmogene Eigenschaften haben.
Die entsprechenden pharmakologischen Werte für einige der erfindungsgemäßen Verbindungen (ermittelt am

narkotisierten Hund nach i. v.-AppHkatlon; spssmogene Wirkung bestimmt am isolierten Rattenmagen) sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt:

Tabelle

Verbindungen der Formel I

Blutdrucksenkung 4p 0,1 mg/kg i.v.

Spasrnogene Wirkung
ED₅₀ (ng/mil

R¹ = H

R² = - C(CH₃)I - CH₂ - O - C₂H₅

R¹ = Na

R² C(CHi)₂ - CH₂ - O - C₂H₅"

systol. diastol.

systol. diastor.

16% 24%

26% 28%

141

141

R1 = H R2 = Cyclohexyl	systol. diastoi.	10% 10%	ED25:160
R1 = CH3	systol.	16%
R2 = - C(CHs)2 - CH2 - O - C2H5	diastol.	40%	n. best.
R1 = H	systol.	24%	100
R2 = C5Hn	diastol.	. 40%
R1 -- C2H, R-7 = C(CHi)2 - CH2 - O - C2H5	durchschn.	10-15%*)	n. best.
R1 = H	systol.	8%	ED25:1600
R2 = - (CHi)2 - O - C2H5	diastol.	8%
R1 = H	systol.	25%	n. best.
R2 = - CH(CH3) - (CH2)2 - O - C2H5	diastol.	38%
R1 = CH3	systol.	30%	3000
R2 = Cyclohexyl	diastol.	30%

Analoge PGE₂-Verbindungen (z. B. R¹ = H, R² = - C(CH₃J₂ - CH₂ - O - C₂H₅) zeigen dagegen bei derselben Applikationsart nach Dcsierung keine signifikante blutdrucksenkende Wirkung, bei einer starken spasmogenen Wirkung (ED50 = 4 ng/ml)

25

'V Λρ-Wcrle hei 0.01 mg/kg i v.

Die crrindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können als freie Säuren, in Form ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Salze oder als Ester zur Anwendung kommen.

Säuren und Salze bzw. Ester können in Form ihrer wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch gelöst oder suspendiert in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie ein- oder mehrwertigen Alkoholen, z. B. Äthanol, Äthylenglykol oder Glycerin, Ölen wie z. B. Sonnenblumenöl oder Lebertran, Athern wie z. B. Diathylenglykoldlmethyläther oder auch Polyäthern wie z. B. Polyäthylenglykole der auch In Gegenwart anderer pharmakologisch unbedenklicher Polymerträger wie z.B. Polyvinylpyrrolidon zur Anwendung gelangen.

Als Zubereitungen können die üblichen galenlschen Infusions- oder Injektionslösungen und Tabletten, sowie örtlich anwendbare Zubereitungen wie Cremes, Emulsionen. Suppositorien, insbesondere auch Aerosole in Frage kommen

!•line weitere Anwendung der neuen Verbindungen liegt In der Kombination mit anderen Wirkstolten. Neben

anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem;

FortlliUllsrcgulicrcnde Hormone bzw. Releasing-Hormone wie LH, FSH, Östradiol. LFI-RH. Diuretika, wie z.B. l-uroscmid, Antidiabctika wie z. B. Glycodlazln, Tolbutamld, Gllbenclamid. Pheninform, Buformiri, Metformin, Kreislaufmittel Im weitesten Sinne, z. B. Coronardll atatoren wie Chromonar oder Prenylamln, blutdrucksenkende Sloffe wie Reserpin, a-Methyl-Dopa oder Clonldlne oder Antiarrhythmika, Lipldsenker, Geriatrlka und andere stoffwechselwirksame Präparate, Psychopharmaka, wie z. B. Chlordiazepoxid. Dlazepam oder Meprobamat sowie Vitamine, oder Prostaglandine oder prostaglandin-ähnllche Verbindungen sowie auch Prostaglandln- »ntugonlslen und Prostaglandln-Blosynthesehemmer. wie z. B. nlcht-steroldale Antlphlogistika.

Die Verbindungen der Formeln II, III, V, VII, VIII, X, XI, XU, XtII, XIV und XV sind neue wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel I.

Beispiel 1
H5-Aceioxypentyl)-2-oxo-cyclopentancaAonsäureäthyIester

18Og [1 15] J-Oxo-cyclopentancarbonsäureäthylester wurden in 30SmI Dimethylformamid mit 170 g [L23] Kaliumcarbonat"versetzt, 281,5g [1.1] 5-Acetoxypentyljodid zugetropft und die Mischung 4 Stunden auf 100_C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bn Vakuum abdesUlliert, der Rückstand in Diäthyläther digeriert da Lösungsmittel vom festen Rückstand abdekantiert, der Äther mit Wasser gewaschen, über Na₂SO, getrocknet

κι jLwSdeT^ g^h^ erhalten, der ohne

weitere Reinigung In die folgende Reaktion eingesetzt wurde.

Beispiel 2

245-AcetoxypentyD-cyclopentanon

300e 1 (5-AcciOxypentyl)-2-oxo-cyclopentancarbonsäureäthylester wurden in 1,51 Essigsäure, 600 ml Wasser und300g Scta »Sure 5 Stunden am Rücknuß gekocht. Danach wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, mit 1 Ltr halbρ ättlgter Kochsalzlösung versetzt und mit Essigsüur-thylester e-.trahiert Die organische Phase wurde mit 500 η gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wurden 50 ml Z JnKrIc"üben und 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Das «mittelI würfe im Vakuum abdeslilliert und der Rückstand über eine 30 cm hohe Kolonne im Vakuum fraktioniert destilliert. Es wurden 170 g. eines hellen Öles vom Siedepunkt Kp₀., 113°-117° C erhalten.

Beispiel 3
2-(5-Acetoxypentyl)-cyclopent-2-cnon

161 κ [0 76] J-fS-AceioxypentyD-cyclopentanon wurden in 440 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und bei 10-15° C unter Rühren die Lösung von 76 ml [0.935] Sulfurylchlorid In 75 ml Tetrachlorkohlenstorrzugciroi.fl und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Toluol gelo'it mit Wasser und Bikarbonatiösung gewaschen und über Magnesiumsuiral getrocknet Die Rltrierte Lösung wurde mit 150 ml [1.25] 2,4,6 Trimethylpyridin versetzt und 15 Stunden unter RuCkRuIi gerührt Nach dem Abkühlen wurde 2 mal mit 2 η HCl. lmal mit Wasser und einmal mit Natriumbikarbonatlösung gewaschein, über Natriumsuirat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdesUlliert. Der Rückstand wurde bei 0.5 mm Druck über eine 10 cm lange Kolonne im Vakuum destilliert und

106 g vom Kp₀ 5 _mm 120-125° C

erhalten

Beispiel 4
2-(5-Acetoxypentyl)-3-oxo-cyclopentancarbonltril

98 κ 11 5] Kaliumcyanld wurden in 600 ml Methanol suspendiert und innerhalb von 2.5 Stunden 105 g [0.51 2-(5-Acetoxypentyl)cyclopent-2-enl-on. gelöst in 45 ml Essigsäure, zugetropft. Nach 20stündtgem Rühren bei R^LtempeVJr wurde in Eiswasser unter Rühren eingetropft. 3mal m't DllihyUther strahiert de Atherph,,-sen vereinigt und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in 200 ml Pyridin und 30 ml Acetanhydrid 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilllert. Der Rückstand wurde im Kugelrohr destilliert und

102 {! vom Kp 180°/0.4 mm
IR: 2.120 cm '

erhalten.

Beispiel 5
2<(5-Hydroxypentyl)-3-oxo-cyclopentancarbonlirlI

102 g 2-(5-Ac_etoxypentyl)-3-oxo-cyclopentancarbonitrlI wurden in 1 I Methanol mit 5 ml konz. Schwefelsaure 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 10 g NaHCO, eingetragen, das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und eingeengt. -,»„-«,,,

Es waren «14,7 g Rohprodukt entstanden, die ohne weitere Reinigung In die folgende Reaktion clngcsct/t werden konnten.

Zur Charakterisierung wurde eine Analysenprobe im Vakuum destilliert.

IR: 3400 cm'¹ (OH)
2240 cm"¹ (CN)

Beispiel 6
2-(4-Formylbutyi)-3-oxo-cyclopeniancarbonitril

19,5 g [0.1] 2-(5-HydroxypentyI)-3-oxo-cyctopentancarbonitrll in 30 ml Toluol wurden zu sineir Suspension von '" [0.5] = 66,8 g N-Chlorsuccinlmid und [0.6] = 43,8 m! Dimethylsulfid in 200 ml absolutem Toluol bei -10° ■ --15° C zugetropft, 3 Std. bei -10 --15° gerührt, anschließend 75 ml ~ [0.6] Triethylamin zugegeben, 1 Stunde bei -10° nachgerührt und die Reaktionsmischung auf eiskalte gesättigte Kochsalzlösung gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 1 η HCl neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es wurden 17 g Aldehyd erhalten.

Die Analysenprobe wurde an Kieselgel Chromatographien

NMR <5 9,7 breites Signal. 1 H

Beispiel 7

2-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl(butyI]-3-oxo-cyclopentancarbonitril

17 g [0.063] 2-(4-Formylbutyl)-3-oxo-cyclopentancarbonItril wurden in 200 ml Toluol gelöst und mit [0.08] = 6,7 ml 1,2-ÄlhandithioI und 2 ml Bortrifluoridätherat 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt., mit Wasser und ^2:> Niitrlumbikarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 15,6 g eines hellen ölcs erhallen.

DIc Annlyscnprobc wurde an Kieselgel chromatographiert.

NMR S 3.? ppm. Singulett, 4 H ^}"

4,3-4,6 ppm. Triplett. 1 H

Beispiel 8
7-{6-[4-( 1,3-Dllhla-2-cyclopentyl)butyll-l ,4-dioxasplro[4.4]nonan(carbonltriI ^3>

6,8g [0.024] 2-[4-0,3-Dlthia-2-cyclopei.tyI)butyl]-3-oxo-cyclopentancarbonitrii wurden in 200ml Toluol mit 10 ml 1,2-Äthandiol und 3 ml Bortrifluorätherat 4 Stunden am Wasserabscheider zum Rückfluß erhitzt, weitere 10 ml 1,2-Äthandiol und 3 ml Bortrlfluoridätherat zugegeben und nochmals 3 Stunden zum Rückriuß erhitzt. Nach dem Erkalten wurde die Lösung auf Eiswasser gegeben, die organische Phase mit Dläthyläther verdünnt und mit 5%iger Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und 6,4 g eines heflen Öles erhalten. Die durch Chromatographie erhaltene Analysenprobe wies im NMR folgende charakteristischen Banden auf:

,5 4,4-4,7 ppm. Triplett, 1 H 3,9 ppm, Singulett, 4 H
3.2 ppm, Singulett. 4 H

Beispiel *>

7-l6-[4-( 1,3-Dithia-2-cyclopentyl)butyl]-l .4-dioxaspiro[4.4]nonan>carbaldehyd

13,3g [0.042] 7-i6-[4-(l,3-Dlthla-2-cyclopentyl)butyl]-l,4-dioxasplo[4.4]nonanicarbonitril wurden in 200ml Toluol gelöst, auf 5° C abgekühlt und 9 g [0.064] ~ 53 ml 20%ige Diisobutylaluminlumhydridlösung in Toluol so langsam zugetropft. daß die Temperatur 7⁰C nicht überstieg. Nach 2stündiger Reaktionszeit wurden 15 ml ^5S Eisessig in 30 ml Toluol zugetropft, anschließend 50 ml Wasser und eine halbe Stünde nachgerührt. Es wurde über ein Klärschichlfllter filtriert, die organische Phase mit Äther verdünnt und vom Wasser abgetrennt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und 11g öliger Aldehyd erhalten. Die Analysenprobe wurde an Kieselgel chromatographiert und wies Im NMR folgende charakteristischen Signale auf.

(5 9,5-9,7 ppm, Doubletl, 1 H

4,3-4,6 ppm. Triplett, 1 H

3,9 ppm.Singulcü, 4 H

3,2 ppm, Singulett, 2 H ^6>

Beispiel 10a
!-{ö-W-dJ-Dithia-l-cyclopentyDbutylll^-dioxaspiroW.^on^-yU-l-trans-octen-S-on

s. [30 mmo!] = 870 mg 80%iges Natriumhydrid wurden in 90 ml Glykoldimethyläther suspendiert und mit [25 tnmol] = 5 55 g Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat in 100 ml Glykoldimethyläther tropfenweise versetzt und 1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit war eine weiße Emulsion entstanden, zu der die Lösung von [20mmol] = 6,32 g 7-{6-[4-<l,3-Dithia-2-cycIopentyl)butyl]-l,4-dioxaspiro[4.4]nonan}-carbaldehyd in 60 ml Glykoldimethyläther zugetropft und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die leicht trübe Losung wurde mit

ίο Essigsäure versetzt, bis eine Probe in Wasser neutral reagierte. Es wurden 2 Spatelspitzen Tierkohle zuse'ugt und über ein Klärschichtfilter filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und ergab 6,7 g eines hellgel-

Die Analysenprobe wurde an Kieselgel Chromatographien und durch Elution mit Toluol/Essigester im Verhältnis 9:1 erhalten.
Sie hatte folgende NMR Daten

δ 5,8-7,0 ppm, Multiplett, 2 H

4,4 ppm, Triplett, 1 H

3,9 ppm. Singulett, 4 H

ίο 3,2 ppm, Singulett, 4 H

In vollkommen analoger Weise v«irde hergestellt aus 7-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cycIopentyl)Dutyl]-l,4-dIoxiispiro[4.4]nonanlcarbaldehyd durch UmsaU mit:

2i Beispiel 10b

Dimethyl^-cyclohexyl^-oxo-äthylphosphonat das non^-yU-S-cyclohexyl-l-trans-propen-S-on.

30 · NMR: «5 5,8-7,1 ppm, Multiplett, 2 H

Beispiel 10c

Dimethyl-2-(l,l-dirnethyl-3-oxapentyl)-2-oxo-äthy!phosphonat das l-{6-[4-(l,3-Dithla-2-cyclopentyl)butyI]-I,4-3' dioxaspiro[4.4]non-7-ylt-3-(l,l-dimethyI-3-oxa-pentyI)-l-trans-propen-3-on,

NMR: i5 5.8-7,0 ppm, Multiplett, 2 H

Beispiel 1Od

Dimethyl^-cycloheptyl^-oxo-äthylphosphonat das l-_lo-[4-(1.3-Dithia-2-cyclopenlyl)buiyl]-l,4-dloxasplro[4.4| non^-yllJ-cycIoheptyl-l-trans-propenJ-on

NMR: δ 5.8-7,0 ppm, Multiplett, 2 H

Beispiel 1Oe

Dimethyl-2-oxo-pentylphosphonat das !-{o-M-d trans-he\en-3-on.

NMR: δ 5.8-7,0 ppm. Multiplett, 2 H

Beispiel 1Of

5* Analog wurde durch Umsatz mit Dimethyl ·2-isobutyl-2-oxo-äthylphojphonat das l-{6-[4-(1.3-Dithia-2-cyclopenty!)butyl]-1.4-dioxaspiro[4.4]non-7-yH-5.5-dirnethy!-l-trans-penten-3-on hergestellt.

NMR: 5,9-7 ppm. Multiplett. 2 H

4.5 ppm. Triplett, 1 H

wi 3,95 ppm. Singulett. 4 H

3,2 ppm, Singulett, 4 H

Beispiel 10g

Analog wurde durch Umsatz mit DimethyU2-(l,l-dirnethylpentyl)-2-oxo-äthylphosphonat das 1 -{6-[4-( 1,3-Dithia-2-cyclope-st,yl)butyl]-l,4-dioxaspiro[4.4]non-7-yU-4,4-dimelhyl-l-trans-octen-3-on hergestellt.

NMR: δ 5,9-7 ppm, Multiplett, 2 H

12

Beispiel 11a
l-{6-[4-d J-Dlthla^-cyclopentyDbutylH^-dioxaspiroH^lnon^-ylKl-trans-octenO-ol

ft,2 g |I5 mmol] l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)butyl)-l,4-dloxasplro[4.41-non-7-y|}-l-irans-ocien-3-on S wurden in 90 ml Methanol gelöst, uuf O⁰C gekühlt und mit einer Lösung von [75 mrnol) = 2,7 g Nairlumborhydrld in 30 ml Methanol und 3 ml Wasser, die ebenfalls auf 0° C gekühlt waren, tropfenweise versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührl, mit Essigsäure neutralisiert und Im WaS-icrsirahlpunnpenvakuum konzentriert. Der Rückstand wurde Iri Dlüthylüther und Wasser gelöst und die organische Phase mehrfach mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum blieben "> fi g eines gelben Öles zurück.

U.R. = 3500 cm ', keine Carbonylbande
NMR: 5,5-5,9 ppm, Multiple», 2 H

4,4 ppm, Triplett, 2 H i>

3,9 ppm, Singulett, 4 H

3,2 ppm, Singulett, 4 H

Beispiel Ub 2"

Aus I-{6-[4-(l,3-Dlthia-2-cyclopentyl)butyl]-l,4-dloxasplro[4.4]non-7-ylt-3-cyc!ohexyl-l-trans-propen-3-on das l-{6-[4-(l,3-Dithla-2-cyclopentyl)butyl]-l,4-dloxaspiro[4.4]non-7-yl}-3-cyclohexyl-l-trans-propen-3-ol.

U.R. 3500 cm ' 25

NMR: 5.5-5.9 ppm. Multiplen, 2 H

Beispiel Hc

Aus !{fi-H-d^-Dilhia^-cyclopentylibutyll-l^-dioxaspiroH^lnon^-yllO-d.l-difnethylO-oxapeTityD-l-trans- 'ⁱⁿ propcn-3-oii das l-!6-[4-(l,3-Dithla-2-cyclopentyl)butyl]-1.4-dioxaspiro[4.4]non-7-yl}-3-(I,l-dimethyl-3-oxapenlylH-l-trans-propen-3-ol.

U.R. 3500 cm '

Aus l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)butyl]-l,4-dioxaspiro[4.4]non-7-ylt-3-cycloheptyl-l-trans-propen-3-on das !-{ö-H-d.S-Dithia^-cyclopentylJbutyll-l^-dioxasplroW^inon^-yU-S-cycloheptyl-l-trans-propen-S-oI.

U.R. 3500 cm"¹

Beispiel He

Aus !-{o-W-n^-DithiaJ-cyclopentyObutylM^-dioxaspiroK^lnon^-ylKl-trans-hexenO-on das l-{6-[4-(l,3- ■*> Dithia^-cyclopentyDbutyll-M-dioxaspiroR^lnon^-yU-l-trans-hexen-S-ol.

U.R. 3500 cm '

Beispiel 1 If A

Analog dem Beispiel 11a wurde hergestellt aus Mo-H-d^-DithiaJ-cyclopentyDbuiyll-M-dioxaspiro [4.4]non-7-yIi-5,5-dimethyl-l-irans-penten-3-on das l-io^-dJ-Dithla^-cyclopentyObutylj-M-dloxaspiro H^lnon^-yll-S.S-dimethyl-l-trans-penten-l-ol.

U.R. 3500 cm"¹

Beispiel Hg

Analog, dem Beispiel Ha wurde hergestellt aus !-{ö-H-dJ-Dithia^-cycIopentyD-butyll-M-dioxaspiro «· [4.4]non-7-yll-4,4-dimethyl-l-trans-octen-3-on das !-{ö-H.d^-DKhiaJ-cycIopentyDbutylj-M-dioxaspiro

U.R. 3500 cm ^!

NMR: 5,3-5,7 ppm, Multiplett, 2 H 65

Beispiel 12a

l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)butyl]-l,4-dloxaspiro[4.4]non-7-yl[-l-trans-octcn-3-ol-tetrahydropyranylnthcr j

3.82g [9.2 mmolIl-iö-H-d^-DithUi^-cv'clopentyDbutyll-l^-dioxaspiro^^lnon-y-yli-l-trans-octenO-ol wurden in 75 ml Diiithylülher mit 4.2 ml 2,3-Dihydropyran und 80 mg p-ToluolsuIfonsäure 4 Stunden bei Raumlcmpcraiur gerührt.

Anschließend wurde mit Ig festem Natriumkarbonat 15 Minuten gerührt. Nach Filtration wurde das Flllral ι» im Vakuum eingeengt und 3,9 g eines hellgelben Öles erhalten.

Die analysenreine Probe erhielt man durch Chromatographie an Kleselgel und Eluleren mit Toluol/Essigcstcr ~ im Verhältnis 9: 1. f

NMR: 3 5,4-5,7 ppm. Multiplen, 4 H

is 4,4-4,8 ppm. Multiple«, 2 H

3,9 ppm, Slngulett. 4 H

3,2 ppm, Slngulett, 4 H

Aus den Alkoholen gemäß Beispiel 1 Ib-IIn wurden vollkommen analog Beispiel 12a die loigenden Tetrahy- yi dropyranyläther hergestellt.

Beispiel 12b |

l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)butyl]-l,4-dloxaspiro[4.4]non-7-yU-3-cyclohexyl-l-trans-propen-3-ol-²⁵ tetrahydropyranylüther

NMR: 4,5-4.8 ppm. Multiplen, 2 H

Beispiel 12c

l-{6-[4.(l,3-Dlthia-2-cyclopentyl)butyl]-l,4-dioxasplro[4,4]non-7-ylr-3-(l,l-dimethyl-3-oxapentyl)-l-transpropen-3-ol-tetrahydropyranylälher.

NMR: 4.5-4,8 ppm. Multiplen, 2 H

Beispiel 12d

l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cyclopentyl)butyl]-l,4-dioxaspiro[4.4]non-7-yl}-3-cycloheptyl-l-trans-propen-3-oltetrahydropyranylüiher.

NMR: 4,5-4,8 ppm. Multiplen. 2 H

Beispiel 12e

■'S !-{ö-H-d.S-Dlthia^-cyclopentyDbutyll-l.'i-dioxasplroH^lnon^-ylt-l-trans-hcxenO-ol-tetrahydropyranylüthcr.

NMR: 4,5-4,8 ppm. Multiplen, 2 H *'

Beispiel 12f
5»

tetrahydropyranyläther.

NMR: 4,5-4,8 ppm. Multiplen, 2 H |

55 $&

Beispiel 12g

l-{6-[4-(l,3-Dithia-2-cycIopentyI)butyl]-l,4-dioxaspiro[4.4]non-7-ylf-4,4-dimethyl-l-trans-oclen-3-oltetrahydropyranyläther.

NMR: 4.5-4.8 ppm. Multiplen, 2 H

Beispiel 13a
65 5-[7-(3-Tetrahydröpyranyioxy-I-trans-octenyI}-i,4-dioxaspiroi4.4]non-6-yijpenianaidehyd

3,9 g [7,8 mmoi] l-{6-[4-(l,3-Dlthia-2-cyclopentyl)butyI]-l,4-dioxaspiro[4.4]non-7-yl}-l-trans-oclen-3-oI-tetrahydropyranyläther wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst, 62,4 mmoi = 6,24 g CaCOi und 1,1 ml H₂O

/.ugcscl/.l und nach Zugabe von 6,93 g [54.6 mmol] 3 Stunden bei 60⁰C gerührt. Nach Abkühlen wurde die Lösung mit Aceton versetzt und nitriert. Das Fillrat wurde im Vakuum zur Trockene gedampft und der Rückstand In Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es wurden 3,2 g eines braunen Öles erhalten. Die Analysenprobe wurde In Diäthylülher gelöst über eine Kleselgelsiiure filtriert. <

NMR: ti 5,35,7 ppm. Multiplen, 2 11

«",7 ppm (c), breites Signal 1 H
U.R. 1730 cm¹

Vollkommen analog Beispiel 13a wurde aus den Tetrahydropyranyläther gemäß Beispiel 12b-12n die folgen- ^l(1 den Aldehyde erhalten.

Beispiel 13b

5-[7-(3-Cyclohexyl-3-letrahydropyranyloxy-l-trans-propenyl)-l,4-dioxaspiro[4.4]non-6-yl]pentaiiiildehyd. '5

U.R. 1730 cm-'

Beispiel 13c

5-(7-I3-(l,l-Dlmethyl-3-oxapentyl)-3-tetrahydropyranyloxy-l-trans-propenyl]-l,4-dioxasp!ro[4.4]non-6-yl}pentanaldehyd

U.R. 1730 cm"¹

Beispiel 13d
5-[7-(3-Cycloheptyl-3-tctrahydropyranyloxy-l-irans-propenyl)-l,4-dloxaspiro[4.4]non-6-yl]pentainaldehyd.

U.R. 1730 cm ' ^M

Beispiel 13e

5-[7-(3-Tctrahydropyranyloxy-l-trans-hexenyl)1.4-dioxasplro[4.41non-6-yl]pentanaldehyd. U.R. 1730 cm¹

Beispiel 13Γ

5-[7-(3-Tetrdhydropyranyloxy-5,5-diniethyl-l-trans-pentenyl)-l,4-dioxaspiro[4.4]non-6-yl]pentanaldehyd herge- ^w stellt.

U.R. 1730 cm"¹

Beispiel 13g -¹⁵

5-[7-(3-Tctrahydropyranyloxy-4,4-dlmethyl-l-trans-octenyl)-l,4-dioxaspirot4.4]non-7-yl]-pentanaldehyd hergestellt.

U.R. 1730 cm ' ~ ⁵"

Beispiel 14a
7-[7-(3-Tetrahydopyranyloxy-l-lrdns-octenyl)-K4-dioxaspiro[4.4]non-6-yI]-2-irans-heptensäuremethylester

2,78 g [6.6 mmol] 5-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy,-l-lrans-octenyl)-l,4-dioxaspiro[4.4]non-6-yl]pentanaldehyd wurden mit 2,88 g [8,6 mmol] Methoxycarbonylmethylentrlphenylphosphoran in 200 ml Toluol 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Diäthyläther gelöst über eine Kieselsäule filtriert. Der Äther wurde verdampft und 2,6 g eines hellen Öles erhalten.

NMR: δ 5,2-7,2 ppm, breites Multiplen, 4 H
3,9 ppm, Singulett, 4 H

3,7 ppm, Singulett, 3 H

In dem Beispiel 14a analoger Weise wurde aus den Pentanaidehyden, wie sie gemäß den Beispielen 13b-13n ^6S erhallen werden, die folgenden Ester synthetisiert.

Beispiel 14b

7-17-(3-Cyclohexyl-3-tetriJhydropyranyloxy-l-trans-propenyl)-l,4-dioxaspiro[4,4]non-7-yl]-2-trans-heptensüuremethylcster.

NMR: δ 3,9 ppm, Singulett, 4 H 3,7 ppm, Singulett, 3 H

Beispiel 14c in

7-{7-[3-(l,l-Dlmethyl-3-oxapentyl)-3-tetrahydropyranyloxy-l-trans-propenyl]-l,4-dloxaspiro[4,4]non-6-yll-2-trans-heptensäuremethylester.

NMR: δ 3,9 ppm, Singulett, 4 H 3,7 ppm Singulett. 3 H

Beispiel 14d

7-[7-(3-CycIoheptyi-3-ietrahydropyranyioxy-i-irans-propenyi)-i,4-dioxaspiro[4,4]non-6-yl]-2-trans-'neptensäuremcthylester

NMR: ö 3,9 ppm. Singuletl. 4 H 3,7 ppm, Singulett, 3 H

-⁵ Beispiel 14e

7-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-l-trans-hexenyl)-l,4-dioxasplro[4,4]non-6-yl]-2-trans-heptensüuremcthylcstcr.

NMR: δ 3,9 ppsri. Singulett, 4 H 3,7 ppm. Singulett, 3 H

Beispiel 14Γ

7-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-5,5-dimethyl-l-trans-pentenyl)-l,4-dioxaspiro[4,4]non-6-yl]-2-trans-heptensüuremethylester.

iLJn. ein Ct .ΐ_Λ·· a LJ

lTin.. υ J,7 μμπι, oiilguiCit, 4 ii

3,7 ppm, Singulett, 3 H

Beispiel 14g

7-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-4,4-dimethyl-l-trans-octenyl)-l,4-dioxaspiro[4,4]non-7-yl]-2-trans-heptensäuremethylester.

■»s NMR: 3,9 ppm, Singulett, 4 H

3,7 ppm, Singulett, 3 H

Beispiel 15a 5" 7-[2-(3-Hydroxy-l-trans-octenyl)-5-oxo-cyclopentyl]-2-trans-heptensäuremethylester

2 g [4,2 mmol] 7-[7-(3-Tetrahydropyranyloxy-l-trans-octenyl)-l,4-dioxaspirö[4,4]non-6-yl]-2-trans-hepicn-

säuremethyles'er wurden in 200 ml Äthanol mit 20 ml 10%iger, wäßriger Oxalsäure 8 Stunden bei 40° C gerührt und anschließend im Vakuum das Lösungsmittel eingeengt. Der Rückstand wurde in Diäthyläther und Wasser

^ gelöst, die organische Phase mehrfach mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Magnesiumsulfat im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen. Es waren 1,3 g eines hellen Öles entstanden.

NMR: δ 3,7 ppm. 3 H. Singuletl

600 mg dieses Öles wurden an Kieselgel chromatographiert und mit Cyclohexan-Essigester im Verhältnis 9 : I 240 mg eines schneller wandernden Isomeren = Isomer B und 160 mg eines langsam wandernden Isomeren = Isomer A erhalten.

Völlig analog Beispiel 15a wurde aus den substituierten Heptensäurestern, wie sie gemäß den Beispielen 14b-14n erhalten werden, die folgenden Heptensäureester erhalten.

16

Beispiel 15b
7-[2-(3-Cyc!ohexyl.?-hydroxy-l-trans-propenyl)-5-oxo-cyc!opentyl]-2-trans-heptensäuremethy!ester.

NMR: δ 3,7 ppm, Singulett, 3 H ⁵

Beispiel 15c

7-{2-[3-(l,l-Dimethyl-3-oxapentyl)-3-hydroxy-l-trans-propenyl]-5-oxo-cyclopentyl]-2-trdns-heptensäuremethyI- ^ r

csier. ' ^m ]

NMR: δ 3,7 ppm, Singulett, 3 H f

Beispiel 15d ,_:

7-[2-(3-Cycloheptyl-3-hydroxy-l-trans-propenyI)-5^xo-cyclopentyl]-2-trans-heptensäuremethyIester. ||

NMR: δ 3,7 ppm, Singulett, 3 H

S Beispiel 15e .²⁰

7-[2-(3-Hydroxy-l-trans-hexenyl)-5-oxo-cyclopentyl]-2-trans-heptensäuremethylester. NMR: i) 3,7 ppm, Singulett. 3 H

Beispiel 15f
7-[2-(3-Hydroxy-5,5-dimethyI-]-trans-pentenyl)-5-oxo-cyclopenlyI]-2-irans-heptensäuremethylester.

NMR: (5 3,7 ppm. Singulett, 3H -'"

Beispiel 15g

7-[2-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-l-trans-octenyl)-5-oxo-cyclopentyl]-2-trans-heptensäuremethylester.

NMR: δ 3,7 ppm, Singulett 3 H

Beispiel 16a
7-]2-(3-Hydroxy-l-trans-octenyl)-5-oxo-cycIopentyl]-2-trans-heptensaure ·"'

340 mg 7-[2-(3-Hydroxy-l-trans-octenyl)-5-oxo-cyf!opentyI]-2-trans-heptensaurcmeihylesicr Isomer B wurden bei Raumtemperatur 60 Stunden mit I η NaOH in methanollsch-wäßrigcr Lösung gerührt und 280 mg rohe SSurc durch Ansäuren und Ausülhern isoliert.

Die analysenreine Substanz hatte folgende analytische Daten: ·»*

NMR: S 5,5-7.2 mehrere Multlpletts. 6 H
4,2 (C) Multlplett, 1 H

Völlig analog Beispiel I6a wurde aus den substituierten Heptensäureestern. wie sie gemäß den Beispiel 5" 15b-15n erhalten werden die folgenden Heptensäuren erhalten.

Beispiel 16b

7-[2-(3-cyclohexyl-3-hydroxy-l-Irans-pro penyD-S-oxo-cycIopentyll^-trans-heptensüure.

NMR; 6,7-7,8 Multiplen. 3 H
5,5-6,0 Multiplen, 3 H
3,8-4,1 Multiplen, 1 H ^ω

Beispiel 16c T^-P-iUl-DimethylO-oxapentyDO-hydroxy-l-trans-propenyll-S-oxo-cyclopentylj^-irdns-hepiensäurc.

NMR: 6.7-7,8	Multiplen,	3	H
5.5-6,0	Multiplen,	3	H
3.9-4,1	Multiplen,	1	H
3,5	Quartett,	2	H
3,3	Singulett,	2	H
1,2	Triplett,	3	H
n,9	Singulett.	6	H

Beispiel 16d i> 7-[2-(3-Cycloheptyl-3-hydroxy-l-irans-propenyl)-5-oxo-cyclopentyl]-2-trans-heptensäure.

NMR: 6,7-7,9 Multiplen, 3 H 5,5-5,0 Multiplen, 3 H 3,8-4,1 M»!üp!eu, 1 H 2«

Beispiel 16e

7-[2-(3-Hydroxy-l-trans-hexenyI)-5-oxo-cyclopentyl]-2-trans-heptensäure.

is NMR: 6,7-8,0 Multiplen, 3 H

5.5-6,0 Multiplen, 3 H 3,8^.1 Multiplen, 1 H

Beispiel 16f .w

7-[2-(3-Hydroxy-5,5-dImethyl-l-trans-pentenyI)-5-oxo-cyclopentyl]-2-trans-heptensäure.

NMR: 6,7-7,8 Multiplen. 3 H 5,5-6,0 Multiplen, 3 H 3,7-4.2 Multiplen. 1 H

Beispiel 16g 7.[2.(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-l-trans-ocienyl)-5-oxo-cyclopcntyl[-2-trans-hcptcnsäurc.

NMR: 6,7-7,8 Multiplen. 3 H

5,5-6,0 Multiplen, 3 H

3,6-3.8 Multiplen. 1 H

0,8-0,9 2 Singulett, 6 H

18

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verbindungen der Formel I
O

COOR¹

OH

worin R¹ Wasserstoff, geradkettiges Alkyl mit 1-6 C-Atomen, oder ein physiologisch ^^"^c]^ "=^lol"^on und R² einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, der substituiert sein kann mit Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, oder i> einen Cycloalkylrest mit 5-7 C-Atomen bedeuten. ,

2. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, worin R¹ die genannten Bedeutungen hat vi R den