DE2651750C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE2651750C2 DE2651750C2 DE2651750A DE2651750A DE2651750C2 DE 2651750 C2 DE2651750 C2 DE 2651750C2 DE 2651750 A DE2651750 A DE 2651750A DE 2651750 A DE2651750 A DE 2651750A DE 2651750 C2 DE2651750 C2 DE 2651750C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- derivative
- group
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/61—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung ist auf die in den Patentansprüchen
näher definierten Gegenstände gerichtet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen führen zu einer überlegenen
Stimulation der β₂-Rezeptoren. Bekanntlich wurde die
Suche nach spezifischeren β₂-adrenergen Mitteln durch die
Entdeckung zweier verschiedener β₂-Rezeptoren ausgelöst;
vgl. A. M. Lands und T. T. Brown Jr. Proc. Soc. Exp. Biol. Med.
116:331 (1964). Die Stimulation der β₁-Rezeptoren führt zu
einem Ansteigen der Herzfrequenz und -aktion, zur Erschlaffung
der glatten Darmmuskulatur und zur Erhöhung der Lipolyse.
Die β₂-Rezeptoren bewirken die Erschlaffung der Bronchial-
und der Uterusmuskulatur sowie der glatten vaskulären Muskulatur.
Bekanntlich werden seit einigen Jahren Katecholamin-Analoga
und nicht-spezifische β₂-adrenerge Agonisten hergestellt
und als Bronchodilatoren verwendet.
In struktureller Hinsicht sind diese Verbindungen durch eine
Äthanolaminkette gekennzeichnet, die an einen Phenylring gebunden
ist, welcher in meta- bzw. para-Position zur Äthanolaminkette
zwei Hydroxy- oder Hydroxymethylgruppen trägt. Diese
beiden letzteren Gruppen sind somit ortho-ständig zueinander.
In einigen Fällen ist eine der beiden Hydroxygruppen
durch verschiedene andere Gruppen vergleichbarer Azidität
substituiert.
Obgleich einige der bisher hergestellten Verbindungen klinisch
in weitem Umfang als Bronchodilatoren verwendet werden,
verursachen sie starke
kardiovaskuläre Nebeneffekte. Diese beruhen auf
der β₁-Rezeptorstimulation in der Herz- und vaskulären glatten
Muskulatur.
Darüber hinaus weisen diejenigen Verbindungen, in denen sich
zwei ortho-ständige Hydroxygruppen befinden, nur eine kurze
Wirkungsdauer auf, weil sie durch die Katechol-O-methyl-
transferase (COMT) schnell metabolisiert werden.
Es wurden auch Versuche unternommen, einige Katecholamin-
Analoge herzustellen, die anstelle der üblichen 3,4-Position
im Phenylring zwei Hydroxygruppen in der 3,5-Position enthalten.
Jedoch haben diese Verbindungen sehr unbefriedigende Eigenschaften
gezeigt, was dazu geführt hat, daß man keine in
3,5-Stellung substituierten Phenyläthanolamine mehr herstellte,
sondern vielmehr die allgemein angenommene Vorstellung
betonte, daß es sich bei der ortho-Position zwischen beiden
Hydroxygruppen (oder äquivalenten Gruppen) am Phenylring
der Phenyläthanolamine um ein wesentliches Element handle,
um zu guten bronchodilatorischen Verbindungen zu gelangen.
Es ist daher unerwartet, daß erfindungsgemäß festgestellt
wurde, daß Verbindungen der Formel I spezifische Bronchodilatoren
darstellen, die bei den Dosen, welche bei der glatten
Bronchialmuskulatur wirksam sind, keinerlei Herzmuskelaktivität
aufweisen. Darüber hinaus werden die erfindungsgemäßen Verbindungen
durch COMT in keiner Weise metabolisiert und besitzen
somit im Organismus eine Langzeitwirkung.
Im Stand der Technik (z. B. in der US-PS 38 79 442) sind
bereits verschiedene adrenerge Verbindungen beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich gegenüber
den bekannten Verbindungen unter anderem durch eine hohe
β₂-Selektivität aus; es wird diesbezüglich verwiesen auf
die weiter unten erläuterten pharmakologischen Untersuchungen.
Nachstehend wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung
der Verbindung der allgemeinen Formel I näher
erläutert. Weitere Einzelheiten finden sich in den Beispielen.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man
wie folgt vor:
- a) Der aus 5-Nitroisophthalsäure nach bekannten Arbeitsweisen (F. Müller, Ber. 42, 433 (1909); JMC 6, 24 (1963); D. Pitre, L. Fumagalli, E. Lorenzetti "Il Farmaco", Ed. Sc. 20, 517 (1965)) hergestellte 5-Nitroisophthaloylchlorid- monomethylester wird mit Hilfe von Diazomethan und HBr in das 5-Nitro-3-carbomethoxy-α-bromacetophenon überführt:
- b) Man rezduziert das substituierte Bromacetophenon durch 90%iges NaBH₄ zum entsprechenden Epoxidderivat der Formel: oder durch 99%iges NaBH₄ in einem inerten organischen Lösungsmittel zum entsprechenden Bromhydrin der Formel
- c) Beide in Stufe b) erhaltenen Verbindungen können mit dem gewünschten Amin umgesetzt werden, wobei man die folgende Verbindung erhält: worin R₁ die für die Produkte der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt.
- d) Die 5-Nitroverbindung wird in Form der freien Base mit Wasserstoff auf einem Pd/C-Katalysator zur entsprechenden 5-Aminoverbindung reduziert:
Geht man von dem erhaltenen 1-(5-Amino-
3-carbomethoxy)-phenyl-2-aminoäthanol (II) aus und will
man die Produkte der Formel (I) herstellen, in denen
R₂ = H ist, dann muß man die Gruppe -COOCH₃
mit Hilfe von LiAlH₄ zu -CH₂OH reduzieren.
Will man Produkte der Formel (I) herstellen, in denen R₂ =
-CO-Alkyl bedeutet, so muß man das Produkt (I), in dem
R₂ H bedeutet, und das wie zuvor beschrieben erhalten
wurde, in Form der freien Base mit dem entsprechenden
Acylchlorid oder, in Form des Hydrochlorids, mit
dem entsprechenden Anhydrid umsetzen.
Will man Produkte der Formel (I) herstellen, in denen R₂ =
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wird die
Verbindung (II) zunächst mit dem entsprechenden
Acylchlorid umgesetzt, um das Acylderivat der Formel:
worin R₂ ein Acylrest (-CO-Alkyl) ist, zu erhalten;
anschließend wird die so erhaltene Verbindung mit LiAlH₄
behandelt, wobei man das Produkt der Formel III
in dem R₂ = Alkylrest (III), erhält.
Es ist offensichlich, daß das obige Produkt (III) auch
erhalten werden kann, indem man das aus dem Produkt (II)
wie zuvor defindiert erhaltene Acylderivat mit LiAlH₄
behandelt.
Will man Produkte der Formel (I) herstellen, in denen R₂ =
Carbamoyl bedeutet, wird die Verbindung (II) zuerst
mit dem entsprechenden Isocyanat umgesetzt zum Ureidoderivat
der Formel:
worin R₂ eine unsubstituierte oder am Stickstoffatom durch
Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte
Carbamoylgruppe darstellt,
anschließend werden diese Verbindungen mit LiAlH₄ reduziert,
wobei man die Verbindungen der Formel:
worin R₂ die vorstehende Defination besitzt, erhält.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der
Erfindung. Dabei bedeutet ÄA = Äthylacetat.
5′-Nitroisophthaloylchlorid-monomethylester (24,2 g; 0,0999
Mol), gelöst in Äthyläther, wird bei -10°C zu einer äthanolischen
Lösung von Diazomethan (10 g) zugegeben. Nach 1 Std.
wird der Niederschlag abfiltriert und in Essigsäure (180 ml)
suspendiert.
Zur Suspension gibt man ausreichend 40%ige wäßrige HBr zu,
um die vollständige Entwicklung von Stickstoff sicherzustellen;
anschließend wird Wasser zugesetzt und der Niederschlag
nach 12 Std. filtriert, wobei man 5-Nitro-3-methoxy
carbonyl-α-bromacetophenon (21 g) erhält. Ausbeute
70,2%; Schmelzpunkt = 69 bis 70°C.
C₁₀H₈BrNO₅
ber.:C 39,76 H 2,65 N 4,63%
gef.:C 39,13 H 2,62 N 4,59%
Zu einer gerührten Lösung des 5-Nitro-3-methoxycarbonyl-α-bromacetophenons
(17,2 g; 0,057 Mol) in wasserfreiem Methanol
(800 ml), gibt man 90%iges NABH₄ (2,90 g; 0,078 Mol) zu. Nach
12stündigem Rühren bei 10°C wird das Lösungsmittel teilweise
abgedampft und die Lösung mit 2n H₂SO₄ sauer gemacht. Man
verdünnt mit Eiswasser und extrahiert mit Diäthyläther.
Die organische Phase wird mit einer Lösung von KOH
(1 g) in H₂O (20 ml) gerührt. Man dampft die Ätherphase ein,
wobei man das 1-Epoxyäthyl-5-nitro-3-methoxycarbonybenzol in
einer Menge von 12,5 erhält. Ausbeute 98,2%;
Fp. 59 bis 60°C.
C₁₀H₉NO₅
Fp. 59 bis 60°C.
C₁₀H₉NO₅
ber.:C 53,83 H 4,03 N 6,27%
gef.:C 53,02 H 4,00 N 6,21%
Alternativ zur Epoxyverbindung kann das nachfolgende Bromhydrin
hergestellt werden.
Zu einer gerührten Lösung des 5-Nitro-3-methoxycarbonyl-α-bromacetophenons
(16 g; 0,53 Mol). in Methanol (750 ml) gibt man
99%iges NaBH₄ (3 g; 0,071 Mol). Nach 12stündigem Rühren bei
10°C wird das Lösungsmittel teilweise eingedampft und die
Lösung mit 2n H₂SO₄ sauer gemacht. Die Mischung wird mit Eiswasser
verdünnt und mit Äther extrahiert. Man rührt die
organische Schicht mit einer Lösung von KOH (1 g) in Wasser
(20 ml). Die Ätherphase wird eingedampft, wobei man 13,69 g
1-(5-Nitro-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-bromäthanol erhält.
Ausbeute 85%; Fp. 75 bis 76°C.
C₁₀H₁₀BrNO₅
C₁₀H₁₀BrNO₅
ber.:C 39,50 H 3,28 N 4,60%
gef.:C 39,42 H 3,20 N 4,53%
Eine Mischung aus 1-Epoxyäthyl-3-methoxycarbonyl-5-nitrobenzol
(12 g; 0,054 Mol) und tert.-Butylamin (14 ml) in 180 ml
Methanol wird 5 Std. unter Rückfluß gehalten. Nach dem Eindampfen
des Lösungsmittels wird der Rückstand aus ÄA kristallisiert,
wobei man das 1-(5-Nitro-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-
tert.-butylaminoäthanol (10,5 g) erhält. Ausbeute 65,7%;
Fp. 86 bis 87°C.
C₁₄H₂₀N₂O₅
Fp. 86 bis 87°C.
C₁₄H₂₀N₂O₅
ber.:C 56,78 H 6,75 N 9,45%
gef.:C 55,92 H 6,64 N 9,30%
Dieselbe Verbindung kann auch ausgehend von 1-(5-Nitro-3-
methoxycarbonyl)-phenyl-2-bromäthanol hergestellt werden.
Eine Mischung aus 1-(5-Nitro-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-bromäthanol
(12,5 g; 0,041 Mol) und tert.-Butylamin (11 ml) in
160 ml Methanol wird 5 Std. unter Rückfluß gehalten. Nach dem
Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit NaOH
(10%) behandelt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase
wird eingedampft und der Rückstand aus ÄA
kristallisiert, wobei man 1-(5-Nitro-3-methoxycarbonyl)-
phenyl-2-tert.-butylaminoäthanol (6,4 g) erhält. Ausbeute
53%; Fp. 86 bis 87°C.
Das 1-(5-Nitro-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-tert.-butylaminoäthanol,
das entweder aus 1-Epoxyäthyl-5-nitro-3-
methoxycarbonylbenzol oder aus 1-(5-Nitro-3-methoxycarbonyl)-
phenyl-2-bromäthanol (11,84 g; 0,04 Mol) hergestellt wurde,
wird in Äthanol gelöst, unter Wasserstoff in Gegenwart von
10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (4 g) geschüttelt. Nach
vollständiger Reduktion wird der Katalysator abfiltriert und
die Lösung eingedampft, wobei man 10,24 g 1-(5-Amino-3-
methoxycarbonyl)-phenyl-2-tert.-butylaminoäthanol erhält. Ausbeute
96,24%; Fp. 79 bis 80°C.
C₁₄H₂₂N₂O₃
C₁₄H₂₂N₂O₃
ber.:C 63,13 H 8,33 N 10,52%
gef.:C 62,9 H 8,04 N 11,40%
Eine Lösung von 1-(5-Amino-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-tert.-
butylaminoäthanol (8 g; 0,03 Mol) in 140 ml THF wird tropfenweise
unter Rühren zu einer kochenden Suspension von
LiAlH₄ (2,8 g; 0,074 Mol) in 140 ml THF zugegeben und 3 Std.
unter Rückfluß gehalten. Anschließend gibt man 15 ml Wasser zu.
Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird eingedampft,
wobei man 1-(5-Amino-3-hydroxymethyl)-phenyl-2-tert.-
butylaminoäthanol erhält.
Das Produkt wird aus ÄA kristallisiert, wobei man 5,5 g
Produkt erhält. Ausbeute 77%; Fp. 140 bis 141°C.
C₁₃H₂₂H₂O₂
C₁₃H₂₂H₂O₂
ber.:C 65,56 H 9,24 N 11,76%
gef.:C 65,69 H 9,41 N 11,66%
Eine Mischung aus 1-Epoxyäthyl-5-nitro-3-methoxycarbonylbezol
(12 g; 0,054 Mol), wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt,
und Cyclohexylamin (16,9 ml) in 230 ml Methanol wird 5 Std.
unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wird teilweise eingedampft
und 12 Std. bei 0°C gehalten. Man filtriert den Niederschlag
und kristallisiert aus Methanol, wobei man 8,35 g
1-(5-Nitro-3-carbomethoxy)-phenyl-2-cyclohexylaminoäthanol
erhält. Ausbeute 48%; Fp. 135 bis 136°C.
C₁₆H₂₂N₂O₅
C₁₆H₂₂N₂O₅
ber.:C 59,65 H 6,83 N 8,69%
gef.:C 59,58 H 6,70 N 8,59%
Unter Befolgung der Arbeitsweise des Beispiels 1 wird das
1-(5-Nitro-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-cyclohexylaminoäthanol
(6,44 g; 0,002 Mol) mit Wasserstoff und Pd/C reduziert, wobei
man 5 g 1-(5-Amino-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-cyclohexylaminoäthanol
erhält. Ausbeute 85,5%; Fp. 118
bis 119°C.
C₁₆H₂₄N₂O₃
C₁₆H₂₄N₂O₃
ber.:C 65,77 H 8,21 N 9,58%
gef.:C 66,50 H 8,38 N 9,73%
Unter Befolgung der Arbeitsweise des Beispiels 1 wird das
1-(5-Amino-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-cyclohexylaminoäthanol
(4,5 g; 0,015 Mol) mit LiAlH₄, wobei man 2,77 g
1-(5-Amino-3-hydroxymethyl)-phenyl-2-cyclohexylaminoäthanol
erhält. Ausbeute 70%;
C₁₅H₂₄N₂O₂
C₁₅H₂₄N₂O₂
ber.:C 68,20 H 9,08 N 10,60%
gef.:C 68,30 H 9,13 N 10,82%
Eine Mischung aus 1-Epoxyäthyl-5-nitro-3-methoxycarbonylbenzol,
hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben (11 g; 0,049 Mol)
und 1-p-Methoxyphenyl-2-propylamin (20 g; 0,12 Mol) in 300 ml
Methanol wird 5 Std. unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wird
eingedampft und der Überschuß an 1-p-Methoxyphenyl-2-propylamin
wird durch Wasserdampfdestillation entfernt. Den Rückstand
extrahiert man mit ÄA. Die organische Schicht wird
eingedampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Äther
gelöst und Chlorwasserstoff wird zugesetzt, um das 1-(5-
Nitro-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-(1-p-methoxyphenyl-2-propyl-
amino)-äthanol-hydrochlorid (6,2 g) zu erhalten. Ausbeute
30%; Fp. 186 bis 187°C.
C₂₀H₂₅ClN₂O₆
C₂₀H₂₅ClN₂O₆
ber.:C 56,56 H 5,89 N 6,59%
gef.:C 56,37 H 5,87 N 6,48%
Unter Befolgung der Arbeitsweise des Beispiels 1 wird 1-(5-
Nitro-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-(1-p-methoxyphenyl-2-propylamino)--
äthanol-hydrochlorid (6 g; 0,014 Mol) mit Wasserstoff
und Pd/C reduziert, wobei man das 1-(5-Amino-3-methoxycarbonyl)-
phenyl-2-(1-p-methoxyphenyl-2-propylamino)-äthanol-hydrochlorid
erhält. Diese ölige Aminoäthanolverbindung wird mit
Chlorwasserstoff behandelt, wobei man das entsprechende Dihydrochlorid
(5,30 g) erhält. Ausbeute 88%;
Fp. 240 bis 242°C (Zersetzung).
C₂₀H₂₈Cl₂N₂O₄
C₂₀H₂₈Cl₂N₂O₄
ber.:C 55,70 H 6,49 N 6,49%
gef.:C 55,61 H 6,32 N 6,41%
Unter Befolgung der Arbeitsweise des Beispiels 1 wird das
1-(5-Amino-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-(1-p-methoxyphenyl-2-
propylamino)-äthanol-dihydrochlorid (4,8 g; 0,011 Mol) mit
LiAlH₄ reduziert, wobei man 3,19 g 1-(5-Amino-3-hydroxy
methyl)-phenyl-2-(1-p-methoxyphenyl-2-propylamino)-äthanol-
dihydrochlord erhält. Ausbeute 72%; Fp. 260
bis 262°C.
C₁₉H₂₈Cl₂N₂O₃
C₁₉H₂₈Cl₂N₂O₃
ber.:C 56,60 H 6,94 N 6,94%
gef.:C 56,41 H 7,00 N 6,81%
Zu einer Lösung von 1-(5-Amino-3-hydroxymethyl)-phenyl-2-
tert.-butylaminoäthanol, gemäß Beispiel 1 hergestellt (3 g;
0,013 Mol) in 120 ml THF gibt man Acetylchlorid (0,85 ml).
Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther verrieben,
wobei man 2,6 g 1-(5-Acetamido-3-hydroxymethyl)-phenyl-
2-tert.-butylaminoäthanol-hydrochlorid erhält. Ausbeute 63,2%;
Fp. 208 bis 209°C
C₁₅H₂₅ClN₂O₃:
C₁₅H₂₅ClN₂O₃:
ber.:C 56,89 H 7,89 N 8,84%
gef.:C 56,75 H 7,70 N 8,66%
Das gemäß Beispiel 3 hergestellte 1-(5-Amino-3-
methoxycarbonyl)-phenyl-2-tert.-butylaminoäthanol (5 g; 0,018 Mol)
wird mit Acetylchlorid acetyliert, wobei man gemäß der Arbeitsweise
des Beispiels 4 das 1-(5-Acetamido-3-methoxycarbonyl)-
phenyl-2-tert.-butylaminoäthanol-hydrochlorid (6 g) erhält.
Ausbeute 96,7%.
Die freie Base wird aus ÄA kristallisiert, wobei man
4,7 g Produkt mit Fp. 114 bis 115°C erhält.
C₁₆H₂₄N₂O₄
C₁₆H₂₄N₂O₄
ber.:C 62,36 H 7,79 N 9,09%
gef.:C 62,43 H 7,68 N 8,96%
Das 1-(5-Acetamido-3-methoxycarbonyl)-phenyl-2-tert.-butylamino-
äthanol (4,3 g; 0,013 Mol) wird mit LiAlH₄ (2,7 g; 0,071 Mol)
unter Befolgung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise
reduziert, wobei man 2,8 g 1-(5-Äthylamino-3-hydroxymethyl)-
phenyl-2-tert.-butylaminoäthanol erhält. Ausbeute 74%.
Das in Äther gelöste und mit Chlorwasserstoff behandelte
Produkt ergibt das Dihydrochlorid, das aus 2-Propanol umkristallisiert
wird. Fp. 190 bis 192°C (Zersetzung).
C₁₅H₂₈Cl₂N₂O₂ · H₂O
C₁₅H₂₈Cl₂N₂O₂ · H₂O
ber.:C 50,44 H 7,84 N 7,84%
gef.:C 50,69 H 7,31 N 7,75%
Das gemäß Beispiel 4 hergestellte 1-(5-Acetamido-3-hydroxymethyl)-
phenyl-2-tert.-butylaminoäthanol (1,2 g; 0,004 Mol)
wird mit LiAlH₄ reduziert, wobei man 0,76 g Butylaminoäthanol
erhält. Ausbeute 71%.
Das in Äther gelöste und mit Chlorwasserstoff behandelte
Produkt ergibt die Dihydrochloridverbindung vom
Fp. 190 bis 192°C (Zersetzung).
C₁₅H₁₈Cl₂N₂O₂
C₁₅H₁₈Cl₂N₂O₂
ber.:C 53,13 H 8,26 N 8,26%
gef.:C 52,00 H 8,12 N 8,17%
Wie bereits ausgeführt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine starke selektive broncho-dilatatorische Aktivität
auf.
Sowohl mit verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen als
auch mit mehreren Vergleichsverbindungen wurden die nachstehend
beschriebenen "in-vivo" und "in-vitro" - Untersuchungen
durchgeführt, und zwar:
- - In-vivo-Untersuchung des experimentellen Bronchospasmus gemäß Konzett und Rössler (Arch. G. exp. Phatol. Pharmakol, 193-71 (1940). Dieser Test dient zur Bestimmung der β-stimulierenden Wirkung.
- - Stimulation des isolierten Atriums beim Meerschweinchen. Dieser Test dient zur Bestimmung des stimulierenden Effekts beim Herzmuskel.
- - In-vitro-Untersuchung der spiral geschnittenen Trachea nach Castillo und Beer (J. Pharmacol. Expert Ther. 1947-90 Seite 104). Dieser Test dient als Index der β-bronchodilatorischen Wirkung.
- - Untersuchung der spontan schlagenden Meerschweinchen Aurikulae. Dieser Test dient zur Messung der β-stimulierenden Wirkung auf den Herzmuskel.
Die mit den oben stehenden Untersuchungen erzielen Testergebnisse
sind in der weiten unten wiedergegebenen Tabelle
aufgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich insbesondere
durch ihre β-Selektivität aus. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind bronchodilatatorisch wirksam und frei
von unerwünschten cardiovaskulären Wirkungen. Die wird
insbesondere aus dem Abstandsverhältnis des ED₂₅-Wertes
(bei der in-vitro-Untersuchung der spiralig geschnittenen
Trachea) zu dem ED₅₀-Wert (bei der Untersuchung der spontan
schlagenden Aurikulae.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen ist es daher möglich,
einen unter Asthma leidenden herzkranken Patienten zu behandeln,
da sie selektiv β₂-stimulierend wirken. Sie stimulieren
somit die glatte Muskulatur der Atemwege, jedoch nicht die
Muskulatur des Herzens.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch wertvoll als Uterusrelaxans.
Auch im Hinblick auf die akute Toxizität sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
als sehr gut zu werten.
So weist beispielsweise die Verbindung VAL 5000/PM eine
LD₅₀ von 295 (277 bis 314) mg/kg auf. Dieser Wert wurde bei Swiss-Mäusen nach i. p. Verabreichung gemäß
Litchfield und Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Th. 95, 99-,
1949, bestimmt. Er ist mit der LD₅₀ von Orciprenalin, die
380 (342 bis 422) mg/kg beträgt, vergleichbar.
Die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden
durch β-Blocker, wie Propanolol, inhibiert; dies zeigt
ihre β₂-Spezifität an.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral oder als
Aerosol verabreicht werden.
Zur oralen Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit
Verdünnungsmitteln, wie Lactose und Cellulose, vereinigt
und in Form von Tabletten hergestellt. Zur parenteralen
Verabreichung löst man die vorzugsweise in einem Kochsalzträger
und gibt sie im Ampullen. Aerosole werden hergestellt,
indem man die Verbindungen in übliche Träger, wie
Isopropylmyristat, dispergiert. Aerosole stellen bei der
Behandlung von Bronchospasmen die übliche Verabreichungsart
dar.
Claims (3)
1. 1-Phenyl-2-aminoäthanolderivate der allgemeinen Formel I
worinR₁ einen linearen oder verzweigkettigen (C₁-C₆)-
Alkylrest, einen (C₃-C₆)-Cycloalkylrest, oder
einen Phenylalkylrest bedeutet, wobei
die Phenylgruppe durch eine Methoxy- oder Hydroxygruppe
substituiert ist, und
R₂ ein Wasserstoffatom, einen (C₁-C₄)-Alkylrest, einen (C₂-C₄)-Acylrest, eine unsubstituierte Carbamoylgruppe oder eine am Stickstoffatom durch (C₁-C₄)-Alkylreste mono- oder di-substituierte Carbamoylgruppe bedeutet.
R₂ ein Wasserstoffatom, einen (C₁-C₄)-Alkylrest, einen (C₂-C₄)-Acylrest, eine unsubstituierte Carbamoylgruppe oder eine am Stickstoffatom durch (C₁-C₄)-Alkylreste mono- oder di-substituierte Carbamoylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) 5-Nitro-3-methoxycarbonyl-a-bromacetophenon der Formel mit NaBH₄ zu einem Epoxidderivat der Formel oder zu einem Bromhydrinderivat der Formel: reduziert,
B) das in A) erhaltene Derivat mit einem Amin der Formel NH₂R₁, worin R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen besitzt, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels zu einem Aminoäthanolderivat der allgemeinen Formel: C) das so erhaltene Aminoäthanolderivat mit Wasserstoff zur entsprechenden 5-Aminoverbindung der allgemeinen Formel: reduziert, und entweder
D) die-COOCH₃-Gruppe der in Stufe C) erhaltenen Verbindungen mit LiAlH₄ zur-CH₂OH-Gruppe reduziert, oder
E) die in Stufe C) erhaltenen Verbindungen mit einem Isocyanat zu einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin R₃und R₄ für Wasserstoff oder einen (C₁-C₃)- Alkylrest stehen, umsetzt und dann die COOCH₃-Gruppe wie in Stufe D) angegeben zur-CH₂OH-Gruppe reduziert, oder
F) die in Stufe C) erhaltenen Verbindungen mit einem Acylierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin R₅ für Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl steht, acyliert und die so erhaltenen Verbindungen mit LiAlH₄ zum entsprechenden Alkylderivat der allgemeinen Formel: worin R₁ und R₅ die oben angegenbenen Bedeutungen besitzen, reduziert.
A) 5-Nitro-3-methoxycarbonyl-a-bromacetophenon der Formel mit NaBH₄ zu einem Epoxidderivat der Formel oder zu einem Bromhydrinderivat der Formel: reduziert,
B) das in A) erhaltene Derivat mit einem Amin der Formel NH₂R₁, worin R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen besitzt, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels zu einem Aminoäthanolderivat der allgemeinen Formel: C) das so erhaltene Aminoäthanolderivat mit Wasserstoff zur entsprechenden 5-Aminoverbindung der allgemeinen Formel: reduziert, und entweder
D) die-COOCH₃-Gruppe der in Stufe C) erhaltenen Verbindungen mit LiAlH₄ zur-CH₂OH-Gruppe reduziert, oder
E) die in Stufe C) erhaltenen Verbindungen mit einem Isocyanat zu einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin R₃und R₄ für Wasserstoff oder einen (C₁-C₃)- Alkylrest stehen, umsetzt und dann die COOCH₃-Gruppe wie in Stufe D) angegeben zur-CH₂OH-Gruppe reduziert, oder
F) die in Stufe C) erhaltenen Verbindungen mit einem Acylierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin R₅ für Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl steht, acyliert und die so erhaltenen Verbindungen mit LiAlH₄ zum entsprechenden Alkylderivat der allgemeinen Formel: worin R₁ und R₅ die oben angegenbenen Bedeutungen besitzen, reduziert.
3. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß
es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch
1 in Mischung mit therapeutisch geeigneten Verdünnungsmittels
oder Trägern enthält.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB46677/75A GB1521089A (en) | 1975-11-12 | 1975-11-12 | Aminoethanol derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2651750A1 DE2651750A1 (de) | 1977-05-26 |
DE2651750C2 true DE2651750C2 (de) | 1988-05-26 |
Family
ID=10442171
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19762651750 Granted DE2651750A1 (de) | 1975-11-12 | 1976-11-12 | Aminoaethanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4252824A (de) |
JP (1) | JPS602300B2 (de) |
AR (1) | AR215869A1 (de) |
CA (1) | CA1084528A (de) |
DE (1) | DE2651750A1 (de) |
FI (1) | FI67840C (de) |
FR (1) | FR2331330A1 (de) |
GB (1) | GB1521089A (de) |
HU (1) | HU176344B (de) |
MX (1) | MX4836E (de) |
SE (1) | SE439303B (de) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3635522A1 (de) * | 1986-10-18 | 1988-04-28 | Euro Celtique Sa | Pharmazeutische zusammensetzung |
US5582980A (en) * | 1989-07-17 | 1996-12-10 | Tropix, Inc. | Chemiluminescent 1,2-dioxetanes |
ATE251608T1 (de) * | 1996-01-10 | 2003-10-15 | Asahi Chemical Ind | Neue trizyklische verbindungen und arzneimittelzusammensetzungen die diese enthalten |
CA2755348C (en) * | 2009-03-25 | 2017-12-12 | Abbott Laboratories | Substituted aryl antiviral compounds and uses thereof |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE453614A (de) * | 1943-06-24 | |||
US3969410A (en) * | 1972-01-12 | 1976-07-13 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 1-(2'-Alkyl-3',4'-dihydroxy-phenyl)-2-(phenylalkyl-amino)-alkanols-(1) and salts thereof |
US3937838A (en) * | 1966-10-19 | 1976-02-10 | Aktiebolaget Draco | Orally active bronchospasmolytic compounds and their preparation |
NL7112938A (de) * | 1970-09-30 | 1972-04-05 | ||
US3917847A (en) * | 1971-01-11 | 1975-11-04 | Smithkline Corp | Alpha-aminoalkyl-4-hydroxy-3-ureidobenzyl alcohols as bronchodilators |
US3933913A (en) * | 1971-06-01 | 1976-01-20 | Smithkline Corporation | N,N'-bis[3-substituted-4-hydroxypheyl)-2-hydroxyethyl)]-polymethylenediamines |
BE794414A (fr) * | 1972-01-25 | 1973-07-23 | Sandoz Sa | Nouveaux amino-alcools, leur preparation et leur application comme medicament |
JPS4919214A (de) * | 1972-06-15 | 1974-02-20 | ||
US3885047A (en) * | 1972-06-16 | 1975-05-20 | Mead Johnson & Co | Ocular hypotensive process employing dextrorotatory phenethanolamines |
US4003930A (en) * | 1972-07-03 | 1977-01-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2,3-Trans-5-[3-(amino)-2-hydroxy-propoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-3-(or 2)-amino-2-(or 3)-hydroxy-naphthalenes and salts thereof |
US3879442A (en) * | 1972-07-27 | 1975-04-22 | Warner Lambert Co | 5-hydroxy-{60 (substituted aminomethyl)-mu-xylene-{60 ,{60 -diols |
US3943173A (en) * | 1972-11-22 | 1976-03-09 | Smithkline Corporation | 3-Alkylamino- alpha-aminomethyl-4-hydroxybenzyl alcohols |
US3950422A (en) * | 1974-06-20 | 1976-04-13 | The Regents Of The University Of California | 6-Amino-isoproterenol |
-
1975
- 1975-11-12 GB GB46677/75A patent/GB1521089A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-11-09 SE SE7612455A patent/SE439303B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-09 FI FI763212A patent/FI67840C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-10 FR FR7633907A patent/FR2331330A1/fr active Granted
- 1976-11-10 US US05/740,658 patent/US4252824A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-11 HU HU76VA1486A patent/HU176344B/hu unknown
- 1976-11-12 CA CA265,517A patent/CA1084528A/en not_active Expired
- 1976-11-12 JP JP51135486A patent/JPS602300B2/ja not_active Expired
- 1976-11-12 DE DE19762651750 patent/DE2651750A1/de active Granted
- 1976-11-12 MX MX765127U patent/MX4836E/es unknown
- 1976-11-12 AR AR265446A patent/AR215869A1/es active
-
1980
- 1980-10-02 US US06/193,136 patent/US4337272A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE439303B (sv) | 1985-06-10 |
SE7612455L (sv) | 1977-05-13 |
FI67840C (fi) | 1985-06-10 |
DE2651750A1 (de) | 1977-05-26 |
AR215869A1 (es) | 1979-11-15 |
FI67840B (fi) | 1985-02-28 |
US4252824A (en) | 1981-02-24 |
FI763212A (de) | 1977-05-13 |
CA1084528A (en) | 1980-08-26 |
JPS5289632A (en) | 1977-07-27 |
FR2331330B1 (de) | 1982-07-02 |
JPS602300B2 (ja) | 1985-01-21 |
MX4836E (es) | 1982-10-28 |
HU176344B (en) | 1981-01-28 |
US4337272A (en) | 1982-06-29 |
GB1521089A (en) | 1978-08-09 |
FR2331330A1 (fr) | 1977-06-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AT363096B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phthalazinderivaten und deren salzen | |
DE2434911C2 (de) | Phenyläthylamin-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DD202001A5 (de) | Verfahren zur herstellung von aminoaethanolen | |
EP0103833A2 (de) | Diazabicyclo-(3,3,1)-nonane | |
DE2305092C2 (de) | ||
DE3875600T2 (de) | Antiarrythmische derivate 2. | |
EP0271013B1 (de) | Basisch substituierte Phenylacetonitrile, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE1801750C3 (de) | Prostaglandin-E-Carbinole und deren Tricarbonsäureester | |
DE2651750C2 (de) | ||
DE2640972A1 (de) | Aminoaethanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE68905171T2 (de) | Benzol-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten. | |
DE2723051A1 (de) | N-(acyl)-p-amino-n'-(monosubstit.)- benzamide sowie diese enthaltende arzneimittel | |
DE2755771A1 (de) | Derivate des 4-oxo-imidazolins, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2336671A1 (de) | Oxyessigsaeureaether von o-thymotinsaeureestern | |
DE2834107A1 (de) | Benzylalkoholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
EP0054873A1 (de) | 3,4-Disubstituierte 1,2,5-Oxadiazol-2-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
EP0003298B1 (de) | 4-Hydroxy-2-benzimidazolin-thion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2923817B1 (de) | (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsaeureanilide und deren physiologisch vertraegliche Saeureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen | |
DE3012190C2 (de) | Verwendung von 1,3,5-substituierten Biuret-Verbindungen | |
DE2819215C2 (de) | ||
DE2530515C2 (de) | 4- bzw. 7-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-c] bzw.[2,3-c] pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen | |
EP0024560A1 (de) | Neue 3-Amino-1-benzoxepin-Derivate und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DD142875A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-aminoaethanolderivaten | |
DD150897A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen pyrazolo(1,5-c)chinazolinderivaten | |
DE1445638C (de) | 9 geschweifte Klammer auf gamma eckige Klammer auf N* (beta hydroxyaryl) piperazino eckige Klammer zu propyl geschweifte Klam mer zu 9,10 dihydro 9,10 athano (1,2) anthra zen und seme Salze, Verfahren zu deren Her stellung und pharmazeutisches Mittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OD | Request for examination | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |