DE2648858A1 - Antimikrobielle verbindungen auf der grundlage von bis-carbamylguanidinoazaalkanen - Google Patents

Description

COOPER LABORATORIES INC. 1259 Route Nr. 46, Parsippany, New Jersey 07054, USA

Äntimikrobielle Verbindungen auf der Grundlage von Bis-carbamyl-

guanidinoazaalkanen

Es werden äntimikrobielle Verbindungen geschaffen, die der Formel:

2-B-Y-B-Z . rHA

entsprechen, wobei B die Gruppe Carbamylguanidino oder Thiocarbamylguanidino, Y eine Stickstoffenthaltende Alkylengruppe der Strukturformel

(CR¹R¹¹T

ist, wobei η = 2-4, m = 2-4, ρ = 1,2, q = 2-4, χ = υτ-s, y = 0-2, x=0, wenn y φ 0 und y = 0, wenn χ φ O, und R Wasserstoff oder ein C-j-Cq Kohlenwas ser stoff rest aus der Gruppe der Reste Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl und Aralkyl ist, R¹ und R" sind jeweils Wasserstoff oder ein C1-C4 Alkyl und können gleich oder unterschiedlich sein, und Z ist ausgewählt aus der Gruppe aus C-j-C^ Alkyl, Di-(C-j-C-jQ-alkylamino)-C-jo""^c2 ^mit einem gesamten Kohlenstoffgehalt von C4-C12J ^c3~C-j2 Alkenyl; C3-C12 Alkynyl; C3-C12 Cycloalkenylalkyl, C8-C12 Polycycloalkyl, C9-C14 Polycyclo alkylalkyl, Cs-C-j 2 Polycycloalkenyl, Cg-C^4 Polycycloalkenylalkyl, C-j-Ciq Alkoxy-C-j₀""^c2 Alkyl mit einem gesamten Kohlenstoffgehalt von C3-C14; C-j-C-jo Alkylthio-C-|o"^c2 Alkyl mit einem gesamten Kohlenstoffgehalt von C3-C14; Phenoxy 02-Cg-AIkVl; Phenylthio C2-C6-alkyl; Cg-C^-Aryl; C7-C14 Aralkyl und Arylcycloalkyl; C9-C12 Benzocycloalkyl, und Cg-Ci4 Aryl und Aralkyl substituiert mit einem oder mehreren REsten ausgewählt aus der Gruppe niederes Alkyl, Trifluormethyl, niederes Alkoxy, Trifluormethoxy, Phenoxy, niederes Alkylthio, Halogen, Stickstoff, Cyano, C2-C6 Acyl, Benzoyl, Alkoxycarbonyl, Di-niederes-alkylamino, niederes Alkylsulfonyl, Fluorsulfonyl und Alkylsulfinyl; r = 0, 1/4, 1/3, 1/2, 2/3, 3/4, 1, 5/4, 4/3, 3/2, 5/3, 2, 5/2, 3, 4, 5 und HA ist eine anorganische oder organische Säure.

70982Ö/1Ö4I " ² "

Die Erfindung betrifft neuartige Verbindungen, die als äußerlich anzuwendende antimikrobielle Mittel und insbesondere antimikrobielle Verbindungen geeignet sind, die gegen Mikroorganismen wirksam sind, welche Zahnbelag verursachen und eine längere intraorale Verweilzeit und antimikrobielle Wirksamkeit aufweisen, sowie einen anaehmbaren Geschmack besitzen und nicht die Zähne oder das Zahnfleisch färben.

Zahnbelag ist ein weicher, zäher, bakterieller Niederschlag, der sich auf der Oberfläche der Zähne bildet. Derselbe wird durch die Einwirkung bestimmter Bakterien gebildet, und zwar S. mutans, A. viscosus und A. naeslundi, und zwar auf die in dem Mund vorliegenden Kohlenhydrate. Bezüglich der zahlreichen antimikrobiellen Mittel, die auf ihre Fähigkeit untersucht worden sind den Zahnbelag zu inhibieren, haben sich lediglich als klinisch wirksam gegen den Zahnbelag erweisen können 1,6-Bis-(p-chlorphenylbiguanidino)hexan ( Chlorhexidin) und 1,6-Bis-(2-äthylhexylbiguanidino)hexan (Alexidin). Da diese Verbindungen jedoch extrem starke organische Basen und bei dem in dem Mund vorherrschenden pH-Wert somit fast vollständig kationisch sind, besitzen die folgenden die folgenden Nachteile: (1) dieselben sind extrem bitterschmeckende Substanzen, die einen bis zu mehrere Stunden dauernden verlängerten bitteren Nachgeschmack bedingen, (2) dieselben verändern die Geschmackswahrnehmung von Nahrungsmitteln über mehrere Stunden, (3) bei längerer Anwendung bedingen dieselben Anfärbungen mit verschiedenen Farbtönen der Zähne, Zunge, des Zahnfleisches, der oralen Schleimhäute, (4) dieselben bedingen eine örtliche Reizung der oralen Schleimhäute und der Zunge.

Eine Klasse von äußerlich anzuwendenden antimikrobieilen Verbindungen auf der Grundlage von Carbamylguanidinen, die einige der mit dem Stand der Technik verbundenen Nachteile nicht besitzt, ist in der US-Patentanmeldung 546 549 beschrieben. Die vorliegende Erfindung offenbart weitere antimikrobielle Verbindungen auf der Gründlage von Carbamylguanidinen, die verbesserte Eigenschaften bezüglich sowohl der antimikrobiellen Verbindungen auf der Grundlage der Bisguanidine als auch der Verbindungen gemäß der US-Patentanmeldung 546 549 zeigen.

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Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe besteht somit darin, neuartige Verbindungen zu schaffen, die als äußerlich anzuwendende nicht systemische antimikrobielle Mittel geeignet sind. Eine weitere der ERfindung zugrundeliegende Aufgabe besteht darin, neuartige antimikrobielle Verbindungen zu schaffen, die reversibel an den Zähnen und den oralen Schleimhäuten adsorbiert werden können und gegenüber den Zahnbelag bedingenden Bakterien Inhibitoren mit Langzeitwirkung darstellen, die bei der oralen Verabreichung gegenüber Säugetieren relativ sicher sind und einen annehmbaren Geschmack besitzen, sowie die Geschmackswahrnehmung nicht ändern und die weiterhin nicht die Zähne, das Zahnfleisch, die Zunge oder die oralen Schleimhäute anfärben.

Es wurde gefunden, daß diese der Erfindung zugrundeliegenden Aufgabenstellungen dadurch gelöst werden können, daß antimikrobielle Verbindungen vorgeschlagen werden, die in Beziehung zu den Bisguanidinen stehen, bei denen jedoch die stark basische Biguanid-Funktionen durch die schwächer basischen Funktionen von Carbamylguanidino- oder Thiocarbamylguanidino ersetzt worden sind. Diese der Erfindung zugrundeliegenden Aufgabenstellungen sind dadurch gelöst worden, daß neuartige Verbindungen der Formel

Z-B-Y-B-Z

rHA

vorgeschlagen werden, bei denen B Carbamylgüanidino oder Thiocarbamylguanidino, Y eine stickstoffenthaltende Alkylengruppe der Strukturformel

ist, wobei η = 2-4, m = 2-4, ρ = 1,2, Q = 2-4, χ = 0-3, y = 0-2, und x = 0 wenn y φ 0 und y = 0 wenn χ φ 0, und R ist Wasserstoff oder ein C₁-C₈ Kohlenwasserstoffrest aus der Gruppe der Reste Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl und Aralkyl, und R¹ und R" sind jeweils Wasserstoff oder ein C₁-C₄ Alkyl und können gleich oder unterschiedlich sein, und Z ist ausgewählt aus der Gruppe

70982Ö/iÖ4i - ⁴ -

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auw C₁-C^₂ Alkyl; Di(C₁-C₁₀-alkylamino)-C₁₀-C₂-alkyl mit einem gesamten Kohlenstoffgehalt von C₄-C₁₃; C,-C₁₂-Alkenyl; C₃-C₁₀-alkynyl; C₃-C₁₂-cycloalkyl; C₄-C₁₂ Cycloalkylalkyl; Cg-C₁₂
Cycloalkenyl; C₇-C₁₄ Cycloalkenylalkyl; Cg-C₁₂ Polycycloalky1; C₉-C₁₄ Polycycloalkylalkyl; Cg-C₁₂ Piblycycloalkenyl; C₉-C₁₄
Polycycloalkenylalkyl; C₁-C₁₀ Alkoxy-C₁₀-C₂ Alkyl mit einem
gesamten Kohlenstoffgehalt von C₃-C₁₄; C₁-C₁₀ Alkylthio-C.Q-C₂ Alkyl mit einem gesamten Kohlenstoffgehalt von C--C₁₄; Phenyl
C₂-C₆ Alkyl; Phenylthio C₃-C₆ Alkyl; C₅-C₁₄ Aryl; C₇-C₁₄ Aralkyl und Arylcycloalkyl; C₉-C₁₂ Benzocycloalkyl und Cg-C₄ Aryl und Aralkyl substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus niederem Alkyl, Tr if luormethyl, niederem Alkoxy, Trifluormethoxy. Phenoxy, niederem Alkylthio, Halogen, Stickstoff, Cyano, Cj-Cg Acyl, Benzoyl, Alkoxycarbonyl, Di-niederes Alkylamin, niederes Alkylsulfonyl, Fluorsulfonyl und Alkylsulfinyl und die
pharmakologisch annehmbaren Additionssalze dieser Verbindungen mit Säuren, dargestellt durch rHA, wobei R=O, 1/4, 1/3, 1/2, 2/3, 3/4, 1, 5/4, 4/3, 3/2, 5/3, 2, -5/2, 3, 4, 5 und HA ist
eine anorganische oder organische Säure. Niederes Alkyl bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "Carbamylguanidino" schließt sowohl die nicht substituierten als auch die niederalkylsubstituierten Gruppen der Formel 0 NH

-NH-C-NH-C-N-i

R ein, wobei R Wasserstoff oder C₁-Cg Alkyl sein kann.

Die zentrale Gruppe Y kann mit der substituierten Guanidinogruppe B entweder über den Guanidinoteil der Gruppe oder über das Carbamyl- oder Thiocarbamylteil verknüpft sein. Somit werden erfindungsgemäß Verbindungen der nachfolgenden Strukturen in Betracht gezogen:

X NH NH X

Z-NH-C-NH-C-NR-Y-NR-C-NH-C-NH-Z . rHA

NH X X NH

Z-NR-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NR-Z . rHA

wobei X gleich O oder S ist. und die weiteren Symbole der oben angegebenen Definition entsprechen.

Die erfindungsgemaSen Carbamylguanidino-Verbindungen, die die zweckmäßige antimikrobielle Aktivität der Bisbiguanidverbindungen beibehalten, zeigen gegenüber diesen Verbindungen Verbesserungen. Die erfindungsgemaSen Carbamylguanidino-Verbindungen binden sich reversibel an die Zähne und die orale Schleimhaut und ergeben so eine verlängerte intraorale Verweilzeit: und antimikrobielle Aktivität, dieselben besitzen einen annehmbaren Geschmack und sind bei der oralen Verabreichung an Säugetiere relativ sicher.

Ein spezieller Nachteil der äußerlich anzuwendenden mikrobiellen Mittel auf der Grundlage von Bisbiguanide, wie Chlorhexidin, ist bei dem Versuch den Zahnbelag zu verhindern, darin zu sehen, daß ein Anfärben der Zähne, der Zunge und des Zahnfleisches erfolgt, wie dies bei längerer Anwendung als Mundspülmittel auftritt. Ein von Nordbö (Nordbö, Scand. J. Dental Res. 7£, 356 (1971) vorgeschlagener Hechanismus der Anfärbung geht davon aus, daß eine Umsetzung von Chlorhexidin mit Aldehyden und Ketonen eintritt, die in den Mund als Bestandteile des mikrobiellen Metabolismus gebildet werden und ebenfalls in dem Glycoproteinbestandteil der Dentalpellicel vorliegt. Die Reaktionsprodukte sind gefärbt und können an den Zähnen, dem Zahnfleisch und der Zunge anhaften, wodurch sich ein unansehnlicher Niederschlag bildet. Die Fähigkeit des Chlorhexidins derartige gefärbt· Produkte durch umsetzung mit Aldehyden und Ketonen zu bilden, dürfte auf den Biguanidteil des Moleküls und insbesondere auf das Vorliegen der zwei Iminogruppen des Biguanidrestes zurückzuführen sein. Die erfindungsgemäßen Carbamylguanidinverbindungen weisen-nicht die zwei in dem Biguanidrest vorliegenden laintogruppen auf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit nicht in der Lage eine zur Farbbildung führende Reaktion von Biguaniden, wie Chlorhexidin

mit Aldehyden und Ketonen zu erfahren.

Die erfindungsgemäßen Bis-carbamylguanidinoazaalkane können aufgrund der basischen Stickstoffatome in der Y-Gruppe Säureadditionssalze bilden, die eine größere Wasserlöslichkeit und längere intraorale Verweilzeit und antimikrobielle Wirksamkeit besitzen als dies der Fall bei den Biscarbamylguanidinoalkanen nach der US-Patentanmeldung 546,549 der Fall ist. Die zusätzliche Wasserlöslichkeit dieser Salze stellt eine wesentliche Verbesserung gegenüber dem Stand der Technik dar, "wie er sich durch die Verbindungen nach der US-Patentanmeldung 546,549 ergibt.

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In dem Y-Teil des Moleküls der erfindungsgemäßen Verbindungen kann die Atomkette gerade oder verzweigt sein oder dieselbe kann eine cyclische Struktur besitzen.

Zugeeigneten Y-Gruppen gehören: 3-Aza-1,5-pentandiyl, 3-Methyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-Äthyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-n-Propyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-Isopropyl-3-aza-1,5-pentadiyl, 3-n-Butyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-(1-Methylpropyl)-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-Isobutyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-tert-Butyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-n-Pentyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-(l-Methyl-butyl) -3-aza-1,5-pentandiyl, 3-(-2-Methylbutyl)-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-(3-Methylbuty1)-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-(1-Äthylpropyl)-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-n-Hexyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-(1-Methylpentyl)-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-Allyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-Propargyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-Cyclopentyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-Cyclohexyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-Benzyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-Aza-1,6-heptandiyl, 4-Aza-1,7-heptandiyl, 4-Methyl-4-aza-1,7-heptandiyl, 4-Ä"thyl-4-aza-1,7-heptandiyl, 3-Aza-1,7-heptandiyl, 2,4-Dimethyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 2,3,4-Trimethyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 1,5-Dimethyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 1,3,5-Trimethyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 5-Aza-1,9-nonandiyl, 5-Methyl-5-aza-1,9-nonandiyl, 1,7-Dimethyl-4-aza-1,7-heptandiyl, 1,4,7-Trimethyl-4-aza-1,7-heptandiyl, 3,6-Diaza-1,8-octandiyl, 3,6-Dimethyl-3,6-diaza-1,8-octandiyl, 3,6-Diäthyl-3,6-diaza-1,8-octandiyl, 4,8-Diaza-1,11-undecandiyl, 4,8-Dimethyl-4,8-diaza-1,11-undecandiyl, 2,5,7-Trimethyl-3,6-diaza-1,9-nonandiyl,

5-Methyl-3,7-diaza-1,9-nonandiyl, 3,6,9-Triaza-1,11-undecandijl, 3,6,9-Trimethyl-3,6,9-triaza-1,11-undecandiyl, 1,4-Piperazinbis-(2,1-äthandiyl), 1,4—(1^-Diazacycloheptan)bis(3,1-propandiyl), 1,4-(1_f4-Diazacyclooctan)bis(2,1-äthandiyl), 1,4-Piperazinbis-(3,1-propandiyl), 1,4-Piperazinbis(2-methy1-2,1-äthandiyl), 1,4-Piperazinbis(1-methyl-2,1-äthandiyl), 1,4-Piperazinbis(4,1-butandiyl), cis-2,5-Dimethylpiperazinbis(3,1-propandiyl), trans-2,5-Dimethylpiperazinbis(3,1-propandiyl) , 1,2-Äthanbis{4-(1-piperazin(2,1-äthandiyl))} und dgl.

Von diesen Gruppen sind die bevorzugten Gruppen 3-niederes-Alkyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-niederes-Alkyl-3-aza-1,6-hexandiyl, 5-niederes-Alkyl-5-aza-1,7-heptandiyl, 4-niederes Alkyl-4-aza-1,8-octandiyl, 7-niederes-Alkyl-7-aza-1,9-nonandiyl, 1,4-Piperazinbis-(niederes-alkandiyl), 1,4-Diazacycloheptanbis(niederesalkandiyl), 1^-Diazacyclooctanbisiniederesalkylendiyl), 1,5-Diazacyclooctanbis(niederesalkandiyl). Stärker bevorzugte Gruppen sind 3-Methyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 4-Methyl-4-aza-1,7-heptandiyl, 5-Methyl-5-aza-1,9-nonandiyl, 3,6-Dimethyl-3,6-diaza-1,8-octandiyl, 4,7-Dimethyl-4,7ydiaza-1,10-decandiyl, 1,4-Piperazinbis(2,1-äthandiyl), 1,4-Piperazinbis(3,1-propandiyl), 1,4-Piperazinbis(1-methyl-2,1-äthandiyl), 1,4-Piperazinbis(2-methyl-2,1-äthandiyl), 1,4-Piperazinbis (2-methy1-3,1-propandiyl), 1,4-(1,4-Diazacyclheptan)bis-(3,1-propandiyl) und 1,4-Piperazinbis(4,1-dibutandiyl).

Bezüglich der Gruppe B sind die Carbamylguanidinogruppen bevorzugt und die bevorzugten Verbindungen, die diese Gruppen enthalten, sind diejenigen, bei denen das Guanidinoteil der Gruppe mit der zentralen Gruppe Y verknüpft ist. Somit weisen die bevorzugten Verbindungen die Formel auf:

0 NH NH 0 Z-NH-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NH-Z . r HA

Bevorzugte Gruppen für Z bei den neuartigen Verbindungen sind: C₁-C₁₂ Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, 1-Propyl, 1-Butyl, 1-Pentyl, 1-Hexyl, 1-Heptyl, 1-Octyl, 1-Nonyl, 1-DecyL, 1-ündecyl, 1-Dodecyl, 2-Propyl, i-Butyl, t-Butyl, 2-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl

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1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 2-Äthylbutyl, 1-Mehylhexyl, 2-Athylhexyl, 2-Methylheptyl, 1,5-Dimethylhexyl, 1,2-Dimethylpentyl, 1,3-Dimethylpentyl, 1,4— Dimethylpentyl, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl, Di(C₁-C₁₀)alkylamino-C₃-C₁Q-alkyl, z.B. Diäthylaminoäthyl, 2-(N-Piperidino)äthyl, 2-(N-Morpholino)äthyl; C₃-C₁₂-Alkenyl, z.B. Allyl, 1O-Undecenyl, 2-Äthyl-2-hexenyl, 2,4-Dimethyl-2-penten-3-yl, 9-Decenyl, 5-Hexen-3-yi, C₃-C₁₂ Alkynyl, z.B. 2-Propynyl, 2-Butynyl, 2-Pentynyl, 2-Dodecynyl, 3-Butynyl, 4-Äthyl-1-hexyirf±3-yl; C₃-C₁₂ Cycloalkyl, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, 1-Metfaylcyclopentyl, 2-Methylcyclopentyl, 3-Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Methylcyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl, 3-Methylcyclohexyl, 4— Methylcyclohexyl, 2-Isopropyl-5-methylcyclohexyl, 5-Isopropyl-2-methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cyclododecyl; C₄-C₁₂ Cycloalkylalkyl^ z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopenty!methyl, Cyclohexylmethyl, Cyeloheptylmethyl, 1-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclohexylpropyl, Cyclooctylmethyl; C₁-C₁₀ Alkoxy-C₁₀-C₂ Alkyl, z.B. 2-Äthoxyäthyl, 2-Butoxyäthyl, 2-Hexoxyäthyl, 3-Hexoxypropyl, Cg-C₁₂ Cycloalkenyl, z.B. 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, C₇-C₁₄ Cycloalkenylalkyl, z.B. 2-Cyclohexenylmethyl, 3-Cyclohexeny!methyl, 2-(3-Cyclohexenyl)äthyl; C₀-C_4n Polycycloalkyl, z.B. cis-Hexahydroindan-5-yl, trans-Hexahydroindan-5-yl, 1-cis-Decahydronaphthyl, 2-cis-Decahydronaphthalyi-trans-Decahydronaphthyl, 2-trans-Decahydronaphthyl, Exo-2-norbornyl, Endo-2-norbornyl, 1-Adamantyl; Cq-C₁₄ Polycycloalkylalkyl, z.B. 1-Adamanty!methyl; C₇-C₁₃-Polycycloalkenyl, z.B. Bicyclo{2,2,1}hept-5-ene-2-yl; Cg-C₁₄-Polycycloalkenylalkyl, z.B. Bicyclo i2,2,2}-oct-5-ene-2-yl-jaethyl; C--C_1rk AUCyIOIiO-C₁₀-C₀ Alkyl, z.B. 2-fithylthioäthyl, 2-Butylthioäthyl; Aryloxy C₃-Cg Alkyl, z.B. 2-Phenoxyäthyl, 4-Phenoxybutyl; Phenylthio-C₂-C_& Alkyl, z.B. 2-Phenylthioäthyl; Cg-C₁₄ Aryl, z.B. Phenyl, 4-Biphenylyl, 1-Naphthyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyl; C₇-C₁₄ Aralkyl, z.B. Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylfithyl, C_n-C₁₄ Arylcycloalkyl, z.B. 2-Phenylcyclopropyl, C_n-C₁₄ Benzocycloalkyl, z.B. 1-Indanyl, 2-Indanyl, 1,2,3,4-

- ν - Ab

Tetrahydro-1-naphthyl; Cg-C₁₄ Aryl und Aralkyl substituiert mit Gruppen, wie niederem Alkyl, z.B. 2-Tolyl, 3-Tolyl, 4-Tolyl, 2-Isopropylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-Hexylphenyl_f 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethyphenyl, 2,6-Diäthylphenyl, 2,6-Diisopropylphenyl, 2-Äthyl-6-methylphenyl, 2-Methyl-6-isopropylphenyl, 2,4,5-Trimethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl; Trifluormethyl, z.B. 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2-Trifluormethylbenzyl, 3-Trifluormethylfoenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, 2-(3-Trifluormethy!phenyl)äthyl; niederes Alkoxy, z.B 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Äthoxyphenyl, 4-Butoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl; Trifluormethoxy, z.B. 4-Trifluormethoxyphenyl, Phenoxy, z.B. 4-Phenoxyphenyl; niederes Alkylthio, z.B. 3-Methylthiophenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Äthylthiophenyl, Halogen, z.B. 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Brmmphenyi, 4-Bromphenyi, 4-Jodphenyl, 4-Chlor-1-naphthyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4-Dibromphenyl, 2,5-Dlfluorphenyl, 2,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,3,4,5-Tetrachlorphenyl, 2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl, 2-Chlorbenzyl, 3-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Brombenzyl, 2-(4-Chlorphenyl)äthyl, 1-(4-ehlorphenyl?äthyl; Stickstoff, z.B. 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Nitrobenzyl, Cyano, z.B. 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, Acyl, z.B. 2-Acetylphenyl, 3-Acetylphenyl, 4-Acety!phenyl, 4-Acätylbenzyl, Benzoyl, z.B. 4-Benzoylphenyl, niederes Alkoxycarbonyl, z.B. 2-Äthoxycarbonyl, 3-Äthoxycarbonyl, 4-Äthoxycarbonyl; diniederes Alkylamino, z.B. 3-Dimethylaminophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 4-Diäthylaminophenyl; niederes Alkylsulfonyl, z.B. 4-Butylsulfonylphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl; Fluorsulfonyl, z.B. 3-Fluorsulfonylphenyl; niederes Alkylsufinyl, z.B. 3-Methylsulfinylphenyl, 4-Methylsulfinylphenyl; gemischte Substituenten, z.B. 4-Bromö-2,6-dimethylphenyl, 2-Chlor-6-methy1-

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τ* Jl)

phenyl, 5-Chlor-2-methylphenyl, 2-Chlor-5-trifluormethylphenyl, 4-Chlor-3-trifluormethylphenyl, 2-Chlor-3-nitrophenyl, 2-Chlor-4-nitrophenyl, 2-Chlor-5-nitrophenyl, 4-Chlor-2-nitrophenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2-Methoxy-4-nitrophenyl, 2-Methoxy-5-nitrophenyl, 4-Methyl-2-nitrophenyl, 4-Methyl-3-nitrophenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 3-Chlor-2~methoxyphenyl, 4-Chlor-2-methoxyphenyl, 2-Fluor-3-nitr<bphenyl, 2-Fluor-5-nitrophenyl, Z -Chlor-2- phenoxyphenyl, 3-Chlor-2,4-dimethoxyphenyl, 4,5-Dimethyl-2-nietrophenyl, 4-Methylthio-3-chlorphenyl.

Bei diesen Gruppen sind die bevorzugten Z-Gruppen C₄-C₁₂ Alkyl, geradkettig und verzweigtkettiges ^cc~V-\_O Cycloalkyl, ^cg"C-_Q Cycloalkylalkyl, Cg-C₁₀ Cycloalkenylalkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl C₁-C₄ alkyl, Phenyl-C-j-cycloalkyl, C₁-C₄ Alkylphenyl, C₁-C₃ Alkylbenzyl, Trifluormethylphenyl, Trifluormethylbenzyl, Trifluormethylphenyläthyl, C₁-C₄ Alkoxyphenyl, Trifluorinethoxyphenyl, Phenoxyphenyl, C₁-C₄ Alkylthiophenyl, Halogenphenyl, Halogenbenzyl, Halogenphenyläthyl, C₁-C₄ Acylphenyl, C₁-C₄ AIkoxycarbonylphenyl, C₁-C₄ Alkylsulfonylphenyl, und Trifluormethylphenyläthyl . Insbesondere bevorzugte Gruppen sind 2-Äthylhexyl, 1,5-Dimethylhexyl, 1,3-Dimethylpfentyl, 1,4-Dimethylepntyl, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl, 1-Methylhexyl, Cyclohexylmethyl, Cyclo|ieptylmethyl, 3-Cyclohexen-i-ylmethyl, Phnenyl, 4-Tolyl, 1-Phenyläthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl , 4-Äthoxyphenyl, 3-Methylthiophenyl, 4-Methylthiophenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl$ 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Jodphenyl, 4-Methylthio-3-chlorphenyl, 1-Adamantyl, 2-Norbornyl, 1-Adamantylmethyl, 1-(4-Chlorphenyl)äthyl, 2-(4-Chlorphenyl)äthyl, und'2-(3-Trifluormethylphenyl)äthyl.

Durch Kolmbination der oben beschriebenen Gruppen können unterschiedliche antimikrobielle Verbindungen hergestellt werden. Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, die die größte antimikrobielle Wirksamkeit zeigen und gleichzeitig die längste Dauer der intraoralen Verweilzeit und antimikrobielle Wirksamkeit besitzen. Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, die der nachfolgenden Formel entsprechen:

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O NH NH (D

Z-NH-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NH-Z . rHA

wobei Y ausgewählt ist aus den nachfolgenden Gruppen: 3-Aza-1,5-pentandiyl, 4-Methyl-4-aza-1,8-octandiyl, 4-Methyl-4-aza-1,7-heptandiyl, 1 ,4-Piperazinbis(2, 1-äthandiyl) , und 1,4-Piperazinbis(3,1-propandiyl) und Z ausgewählt ist aus der Gruppe: 2-fithylhexyl, 1,5-Dimethylhexyl, 1 ,.3-Dimethylhexyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl, 1-Methylhexyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Cyclopentylmethyl, 1-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclohexyläthyl, 3-Cyclohexen-i-ylmethyl, Pehnyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Äthoxyphenyl, 3-Methylthiophenyl, 4-Methylthiophenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl_r 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Jodphenyl, 4-Methylthio-3-chlorphenyl, 1-Adamantyl, 2-Norbornyl_f 1-Adamantylmethyl, 2-(4-ehlorphenylethyl, 1-(4-ehlorphenyl) äthyl, 4-Ch<horbenzyl.

Es versteht sich, daß der Ausdruck Diniederalkylamino substituiertes Phenyl sowohl die Verbindungen einschließt, bei denen die Alkylgruppen getrennt vorliegen als auch Verbindungen, bei denen die zwei Alkylgruppen mit den Aminostickstoffatom verknüpft einen Teil eines homocycIisehen oder heterocyclischen Rings darstellen.

Auf dem Gebiet der Pharmakologie ist es allgemein bekannt, daß Saure Additionssalze von pharmakologisch aktiven Aminverbindungen gegenüber den freien Basen derselben keine unterschiedlichen Aktivitäten zeigen. Die Salze ergeben lediglich einen geeigneten Solubilierungsfaktor.

Die erfindungsgemäßen Carbamylguanidinoverbindungen können in deren pharmakologisch annehmbare saure Additionssalze vermittels herkömmlicher Arbeitsweisen umgewandelt werden. Die pharmakologisch annehmbaren erfindungsgeaäßen Salze sind diejenigen, bei denen die Säurekomponente bei demn vorgesehenen Dosierungen pharmakologisch annehmbar ist. Geeignete Salze sind diejenigen, die aus anorganischen Säuren oder organischen Säuren hergestellt werden. Zu diesen Säuren gehören unter anderem Chlorwasserstoffsäure. Bromwasserstoffsäure,

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- MT -

Fluorwassestoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, SuIfaminsäure, die Polyphosphorsäuren, Phosphorsäure, Monofluorphosphorsäure, Glycerophosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, 2,3-Dihydroxypropionsäure, Zuckersäure, Gluconsäure, Lactobionsäure, Phenylessigsäure, Cyclohexylcarbonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Kampfersäure, Benzoesäure, Weinsäure, Aspartinsäure, Salicylsäure, Phthalsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulf onsäure,Toluolsulfonsäure, Nikotinsäure, Ascorbinsäure und dgl. Bevorzugte Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Gluconsäure und Methansulfonsäure.

Die die Carbamylguanidino oder Thiocarbamylguanidinogruppe enthaltenden Verbindungen können vermittels der allgemeinen Umsetzung eines organischen Isocyanates oder Isothiocyanates mit einem substituierten Guanidin gemäß der nachfolgenden allgemeieen Reaktionsgleichung hergestellt werden;

NH X NH

11

R-NCX + H₂NCNH-R¹ > R-NH-C-NH-C-NH-R¹

wobei R und R¹ organische Reste und X Sauerstoff oder Schwefel darstellen.

Die Arbeitsweise für das Durchführen dieser Umsetzung ist beschrieben in Curd, J.Chem. Soc., 1949, 1732-1738.

Um eine erfindungsgemäße Biscarbamylguanidino-Verbindung der

0 NH NH 0

Z-NHC-NHC-NR-Y-NR-C-NH-C-NH-Z herzustellen, wird 1 Mol Bisguanidino-Verbindung der Formel

NH NH H₂N-C-NR-Y-NR-C-NH₂

mit 2 Molen eines Isocyanates der Formel

Z-NCO

vermittels der oben angegebenen Arbeitsweise zur Umsetzung gebracht. Die entsprechende Verbindung, die anstelle von Sauerstoff Schwefel

aufweist, d.h. eine Verbindung der Formel

- 13 -

10$8 20/I O 4I

S NH NH S Z-NHCNHCNR-Y-NRCNHCNH-Z

wird in analoger Weise hergestellt vermittels Umsetzen von 2 Molen eines Isothioxyanates der Formel Z-NCS mit 1 Mol einer Bisguanidino-■Verbindung. Das Isothiocyanat kann ausgehend von dem entsprechenden Isocyanat hergestellt werden vermittels Umsetzung mit Ο,Ο'-Diäthyldithiophosphat gemäß dem Verfahren nach der US-PS 3 409 656.

Wenn eine Verbindung der Formel

NH 0 0 NH Z-NR-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NR-Z

hergestellt werden soll, wird 1 Mol, eines geeigneten Diisocyanates der Formel

OCN-Y-NCO mit 2 Molen eines Guanidins der Formel

NH
Z-NR-C-NH₂

unter den oben angegebenen Bedingungen zur Umsetzung gebracht. In gleicher Weise wird die anstelle von Sauerstoff Schwefel enthaltende analoge Verbindung, dh entsprechend der Formel

NH S S NH Z-NR-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NR-Z

vermittels der gleichen Arbeitsweise hergestellt unter Anwenden eines Diisothiocyanates anstelle des Diisocyanates.

Da sowohl Guanidine als auch Isocyanate leicht aus den entsprechenden Aminoverbindungen hergestellt werden können, können die neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen ausgehend von leicht zugänglichen Aminen vermittels herkömmlicher Verfahren synthetisiert werden. Bei einer herkömmlichen synthetischen Arbeitsweise werden Aminogruppen in Isocyanatgruppen durch Umsetzung mit Phosgen COCl₂ umgewandelt. Eine spezielle Synthese für das Herstellen von/Isocyanaten vermittels

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(H

dieser Umsetzung ist in der GB-PS 901 337 beschrieben. Weitere Synthesen, wie die thermische Umlagerung der Azide von Carbonsäuren (Curtius Umlagerung) und thermische Zersetzung oder vermittels Basen katalysierte Zersetzung von Urethanen, Harnstoffen und dgl. kann ebenfalls für das Herstellen der erforderlichen Isocyanate angewandt werden.

Die für die Synthese dieser erfindungsgemäßen Verbindungen erforderlichen Guanidine oder Bisguanxdine können ausgehend von den entsprechenden Aminen vermittels der allgemein bekannten Umsetzung mit Natriumcyanamid oder durch Umsetzung mit S-Methylisothioharnstoffsulfat nach dem Verfahren der US-PS 1 737 192 hergestellt werden.

Somit läßt sich die Synthese von Verbindungen entweder der Formel

0 NH NH 0 Z-NH-C-NH-C-NR-Y-NR-C-NH-C-NH-Z

oder der Formel NH 0 0 NH

Z-NR-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NR-Z

von leicht zugänglichen Aminen und Diaminen vermittels des folgenden Schemas erläutern.

-W-

CM

hvl

X=C_)

zn si

X=CJ

rnr_sn

ar.

CSi

CO CO

Cd-

rc'

CN

CM

	Em W
	V
U	W
O
	üT
2:	Ü
O
CM

Il <>

Ir C_J

:C5

CNJ

- 16 -

709820/1048

Ein bevorzugtes Verfahren zum Synthetisieren dieser Verbindungen, bei denen Z eine aliphatische, alicyclische oder substituierte aliphatische oder alicyclische Gruppe darstellt, erfolgt vermittels des nachfolgenden Verfahrens. Um Verbindungen der Formel

0 NH NH 0 Z-NH-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NH-Z

zu synthetisieren, werden 2 Mole eines S-Alkylisothiobiuret, z.B. eines 4-Methyl-4-isothiobiurets der Formel

0 S-CH-Z-NH-C-NH-C=NH.HA

wobei A das Anion einer Säure ist, mit 1 Mol eines Diamins der Formel

H₂N-Y-NH₂

gemäß der nachfolgenden Gleichung

9 W • 2Z-NH-C-NHC-S-CH₃.HA + H₃N-Y-NH₂ =

0 NH NH 0 Z-NH-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NH-Z . 2 HA

umgesetzt. Die Umsetzung kann zweckmäßigerwiese dadurch zur Durchführung kommen, daß die Umsetzuhngsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20° bis 100°C zusammengebracht werden.

Es ist bevorzugt das Isothiobiuret und eine Verbindung, die aliphatische Aminogruppen H₃N-Y-NH₂ gelöst oder suspendiert in einem geeigneten Lösungsmittel bei 20° bis 6O⁰C umzusetzen. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Wasser, C₁ , Alkohole und Ketone, Dimethylformamid und Dirnethylsulfoxid und Gemischederselben. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol und Isopropylalkohol. Die Umsetzung ist üblicherweise innerhalb weniger Stunden bis mehrerer Tage Abgeschlossen. Das Umsetzungsprodukt kann sodann in herkömmlicher Weise abgetrennt werden.

Das Verfahren kann unter Anwenden des 1-substituierten-4-Alkyl-4-isothiobiurets in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes durchgeführt werden. Wenn die freie Base angewandt

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7O9Ö2Ö/1Ö48

wird, erhält man Amidinoharnstoff in Form der freien Base. Wenn ein Säureadditionssalz des 1-substituierten-4-Alkyl-4-isothiobiurets als Ausgangsverbindung angewandt wird, erhält man die entsprechenden Additionssalze der Amidinoharnstoffe.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens wird eine Bis(amidinoharnstoff)- Verbindung der Formel

0 NH NH 0 Z-NH-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NH-Z

in der Z eine aliphatische oder alicyclische Gruppe ist und Y eine oder mehrere Aminogruppen enthält vermittels eines Verfahrens synthetisiert, bei dem folgenden Verfahrensschritte auftreten:

1. Es wird ein 1-substituiertes-4-Alkyl-4-isothiobiuret der Formel _{Q S}__R,

Z-NH-C-NH-C-=NH

hergestellt, wobei Z eine aliphatische oder alicyclische Gruppe ist und R¹ eine niedere (C- λ) Alkylgruppe darstellt,

2. dieses 1-substituiferte-4-Alkyl-4-isothiobiuret mit einer Verbindung zur Umsetzung gebracht wird, die zwei aliphatische Aminogruppen enthält.

Das vermittels des ersten Verfahrensschrittes hergestellte 1-substituierte-4-Alkyl-4-isothiobiuredt kann vermittels jeglichen bekannten Verfahrens hergestellt werden. Ein bevorzugtes Verfahren besteht in der Umsetzung eines Isocyanates der Formel Z-N=C=O mit einem S-Alkylisothioharnstoff, vorzugsweise S-Mfethy!isothioharnstoff, in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 80°C. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Wasser und mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie C-o Alkohole, Azeton, Tetrahydrofuran und p-Dioxan, als solche oder in Gemisch mit Wasser.

Es ist bevorzugt, das Isothiobiuret abzutrennen, bevor die zweite Verfahrensstufe durchgeführt wird. Die Abtrennung wird vermittels einschlägiger bekannter Verfahren ausgeführt.

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709820/KHS

1-substituierte-4-Alkyl-4-isothiobiurete können ebenfalls vermittels anderer Verfahren hergestellt werden, insbesondere durch Alkylierung von Thiobiureten, wie es z.B. beschrieben ist in Birthwell, S.; Curd, F.H.S.; Hendry, J.A.; and Rose, F.L., J.Chem. Soc. (London) 1948, 1645 und Lakra, H. und Dains F.B., J.Am. Chem.Soc. 51, 2220 (1929).

Der zweite Verfahrensschritt wird vermittels Umsetzen des 1-substituierten-4-Alkyl-4-isothiobiurets mit einer zwei aliphatische Aminogruppen enthaltenden Verbindung ausgeführt. Die Bedingungen sind im allgemeinen die gleichen wie bei der Ausführung des Verfahrens unter Anwenden einer Verbindung, die eine aliphatische Aminogruppe enthält, mit der Ausnahme, daß zwei Mole des Isothiobiurets mit einem Mol der Diamind>verbindung umgesetzt werden, Geeignete Verbindungen, die zwei aliphatische Aminogruppen enthalten sind unter anderem Polyäthylenpolyamine, wie 1,4-Dimethyldiäthylentriamin und 1,4-Bis(aminoalkyl)piperazine, wie 1,4-Bis-(3-aminopropyl)piperazin. Es ist bei der Synthetisierung von Bis(carbamylguanidino)-Verbindungen bevorzugt, daß lediglich zwei Aminogruppen mit austauschbarem Wasserstoff in der zwei aliphatische Aminogruppe enthaltenden Verbindung vorliegen. Wenn mehr als zwei Aminogruppen mit austauschbarem Wasserstoff vorliegen, können Gemische der Produkte erhalten werden. Somit läßt sich die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen über die Isothiobiuret-Zwischenprodukte ausgehend von Aminen und unter Anwenden allgemein bekannter Umsetzungsteilnehmer und Verfahren vermittels des folgenden Schemas wiedergeben.

Pi

x-o

rH

CM

X=O

id

SS=O Pi

ta

Pi S

I il

W-O

SI

SI

Pi 53 I Il

to—ο

S3

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709820/10^9

Die Umsetzung der substituierten Cyanoharnstoffe mit Diaminen kann ebenfalls für das Herstellen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel

0 NH NH 0 Z-NH-C-NH-C-NR-Y-NR-C-NH-C-NH-Z

angewandt werden. Wenn somit zwei Mole eines substituierten Cyanoharnstoffs der Formel _Q

Z-NH-C-NH-C^N

mit einem Mol eines Diamindihydrochlorids der Formel

HRN-Y-NHR. 2 HCl

umgesetzt werden, können Verbindungen der oben beschriebenen Art erhalten werden.

Es versteht sich für den einschlägigen Fachmann, daß bei Vorliegen eines Polyamine mit zwei primären Aminogruppen und einer oder mehreren sekundären Aminogruppen zwecks umwandlung in eine erfindungsgemäße Verbindung unter Anwenden der oben beschriebenen Arbeitsweise Gemische der Verbindnngen gebildet werden können. Somit kann es sich als erforderlich erweisen, die angestrebten Bisguanidine und Biscarbamylguanidine von den unzweckmäßigen Nebenprodukten abzutrennen , die durch Umsetzung der sekundären Aminogrpppen mit den Umsetzungsteilnehmern gebildet worden sind. Diese Abtrennung kann vermittels allgemein bekannter Verfahrensweisen, wie fraktionierter Kristallisation oder Chromatographie erfolgen.

Wahlweise können die Azagruppen gegenüber der Umsetzung mit ZNCO oder ZNCS dadurch geschützt werden, daß dieselben mit einer Schutzgruppe verknüpft werden, die leicht entfernt werden kann, nachdem die endständigen Aminogruppen gemäß dem obigen Schema zur Umsetzung gebracht worden sind. Die Schutzgruppe kann eine beliebige derjenigen sein, die üblicherweise dazu angewandt werden, vorübergehend sekundäre Aminogruppen zu schützen, z.B. die Gruppen Benzyl, Acetyl oder Carbobenzoxy. Die spezielle ausgewählte Schutzgruppe muß natürlich gegenüber allen bei dem speziellen Syntheseverfahren angewandten Reaktionen stabil sein. Die Schutzgruppe kann mit den Azagruppen dadurch verknüpft werden, daß ein Vorläufer der Schutz-

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709820/I04i

gruppe mit einem geeigneten Polyamin zur Umsetzung gebracht wird? nachdem die endständigen Amingruppen durch Umsetzung mit einer Blockierungsgruppe blockiert worden sind. Wenn die endständigen Aminogruppen primäre Aminogruppen sind, kann eine Phthalimidogruppe, die spezifisch für das Blockieren primärer Amine ist, unter den einschlägigen bekannten Bedingungen angewandt werden. Nachdem die Azagrppen geschützt worden sind, können die endständigen Aminogruppen dadurch regeneiriert werden, daß die Blockierungsgruppen entfernt werden und die Synthese kann in der oben beschriebenen Weise ausgeführt werden. Nachdem die Synthese zum Abschluß gebracht worden ist, werden die Azagruppen dadurch regeneriert, daß die Schutzgruppen vermittels allgemein bekannter Verfahrensweisen entfernt werden, z.B. vermittels katalytischer Hydrierung. Das Einführen und Entfernen der Schutzgruppen für die Amine ist in Standardtexts beschrieben, z.B. J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, New York, 1973. Somit läßt sich die Synthese einer erfindungsgemäßen Verbindung vermittels dieser Verfahrensweise wie folgt darstellen:

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709820/104^

H2N-CH2-CH2-NH-CH2CH2NH2 +2

■>

264885

N-CH₂-CH₂-N-CH₂-CH₂-N

CH

+ 2CH₃S-C-NH₂

CH

NH - \_s=s/ NH

H₂N-C-NHCH₂-CH₂-N-CH₂-CH₂-Nh-C-NH₂ + 2CF -<

NCO

V^H-C-NH-C-NH-CH₂-CH₂-N-Ch₂-CH₂

CH

NH 0 .

-NH-C-NH-C-NH-r

H.

Pd

/^w Pi ¹I^{11 ΝΗ} ° γ

?£ Λ 7-NII-C-NIl-C-NII-CH₂-ClI₂-NII-CII₂-CH₂-NHCNIIC-NII-<

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Nach einer wahlweisen Ausführungsform kann das Polyamin, dessen Azagruppen geschützt worden sind, direkt ausgehend von einem Amin mit den Schutzgruppen hergestellt werden. So kann z.B. die folgende Umsetzung angewandt werden.

NH

H₂N-CH₂-CH₂

Das sich ergebende Polyamin kann sodann für das Herstelen des entsprechenden Carbamylguanidins vermittels des obenangegebenen Umsetzungsschemas angewandt werden und die Benzylgruppe kann durch . katalytische Hydrierung entfernt werden, wodurch man eine erfindungsgemäße Verbindung erhält.

Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem cyclischen Diaminoskelett in der Y-Gruppe angestrebt wird, kann die geeignete PoIyamin-Ausgangsverbindung mit einem geeigneten Halogennitril oder ungesättigtem Nitril umgesetzt werden unter Ausbilden einer Ν,Ν¹-Bisalkylnitriiverbindung, die sodann in das Polyamin durch katalytische Hydrierung umgewandelt werden kann. Somit kann die nachfolgende Umsetzung für das Herstellen eines typischen cyclischen Polyamine angewandt werden.

H NH + 2CH₂=CH-CHN ^ N=C-CH₂-CH₂-N- K

^H2 ^A " H₂N-CH₂-CH₂-CH₂

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_ Ott —

Geeignete Verfahren für das Herstellen von Polyaminen dieser Art finden sich in Mull, R.P.; Mizzoni, R.H.; Dapero, M.R.j und Egbert, M.E., J.Med. Pharm. ehem., _5, 944-949 (1962) und in Behr, L.C; Kirby, J.E.: MacDonald, R.N.; und Todd, C.W., J. Am. Chem. Soc. 68, 1296-1297 (1946). Wenn Polyamine dieser Art als Ausgangsverbindungen für das Herstellen der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt werden, brauchen keine Schutzgruppen herangezogen zu werden, da neben den endständigen Aminogruppen, die die Umsetzung eintreten, lediglich tertiäre Aminogruppen vorliegen, die keinerlei aktiven Wasserstoff tragen und in dem Polyamin angeordnet sind.

Wenn ebenfalls eine erfindungsgemäße Verbindung hergestellt werden soll, die eine offenkettige Y-Gruppe aufweist, die lediglich tertiäre Aminogruppen innerhalb der Kette besitzt, z.B. -CH₂-CH₂-N(CHo)-CH₂-CH₂- wird als Ausgangsverbindung ein geeignetes Polyamin mit endständigen sekundären oder primären Aminogruppen und inneren tertiären Aminogruppen angewandtt Da die tertiären Aminogruppen keinen aktiven Wasserstoff besitzen, werden sich dieselben nicht mit den Umsetzungsteilnehmern umsetzen, die für die obige allgemeine Synthese herangezogen werden. Somit erfolgt die Synthese dieser erfindungsgemäßen Verbindungen einfach und ohne Komplikation.

Die offenkettigen Polyamine, die endständige primäre oder sekundäre Aminogruppen aufweisen und als Ausgangsverbindungen für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen dienen, können in herkömmliher Weise hergestellt werden. Dies gilt z.B. für Amine der Formel

H₂N-CH₂-CH₂-N-CH₂-CH₂-NH₂ , wobei R eine Alkylgruppe ist, die dadurch hergestellt werden können, daß 2 Mole Äthylenimin mit einem primären Amin der Formel RNH₂ umgesetzt werden. In ähnlicher Weise können primäre Amine mit geeigneten Halogennitrilen, wie ClCH₂CN oder Cl-CH₂-CH₂-C=N oder Cl-CH₂-CH₂-CH₂-C=N oder Acrylnitril oder Methacrylnitril kondensiert werden und das Kondensationsprodukt wird katalytisch hydriert unter Ausbilden von Polyaminen, die zwei oder drei oder vier Kohlenstoffatome zwischen Aminogruppenauf weisen.

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!648858

In ähnlicher Weisekönnen vermittels bekannter Arbeitsweisen unsymme trische Polyamine hergestellt werden» So kann s_oB. die nachfolgende Umsetzung herangezogen werden»

+ Cl-CH₉-CH-(CH,)-C=N =

JtjI

Z-WH-CH₉-CH₉-NH-CH₀-CH-(CH,)-C= N =

^{ί £ Δ ά} z.B. ₄

SChUtS-HH-CH₀CH₀-NH-CH₀-CH-(CH,)-CH₀-WH₀

wobei Schutz die herkömmliche Äminofchutzgruppe ist, die nach Abschluß der Synthese entfernt wird.

Amine des Typs 1,2-&thanbis{4-(1-(2-aminoäthyl)piperazin} der Formel.

können dadurch hergestellt werden, daß 1 _r2-Sthanbis(1-piperidin) der Formel

HN N-CH₂-CH₂-N NH

,-N \l

(hergestellt gemäß der Arbeitsweise nach der US-PS 2 943 135) mit Chloracetonitril umgesetzt wird unter Ausbilden von 1,2-Äthanbis-{4-(1-cyanomethyl)piperazin} der Formel

N=C-CH₂-Pf U-CH₂-CH₂-N _> N-CH₉-C=N

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S3

woran sich, wie weiter oben angegeben, die katalytische Reduktion unter Ausbilden des angestrebten Amins anschließt.

Die Säureadditionssalze der neuartigen Verbindungen werden hergestellt vermittels Zugabe einer eine äquivalente Menge der entsprechenden Säure enthaltenden Lösung zu einer Lösung der Verbindung.

Die äquivalente Menge wird durch die Anzahl der in der Säure vorliegenden ionisierbaren Wasserstoffatome und des ansgestrebten Salzes bestimmt. Die neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten drei oder mehr basische Stellen in dem Molekül, und eine oder alle derselben können sich mit den ionisierbaren Wasserstoff atomen der Säure umsetzen. Somit können sich eine oder mehrere Mole einer monobasischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure oder Gluconsäure mit einem Mol der neuartigen Verbindung umsetzen unter Ausbilden von Mono-, bzw. Tri- oder höherem Salz. Auch kann sich 1/2 Mol, 1 Mol oder mehr einer dibasischen Säure, wie Schwefelsäure oder Bernsteinsäure mit einem Mol Biscarbamylguanidin umsetzen. Eine tribasische Säure, wie Phosphorsäure oder Zitronensäure kann sich in Anteilen von 1/3, 1/2, 2/3, 1, 4/3, 3/2, 5/3, 2 oder 3 Molen der Säure pro Mol Biscarbamylguanidin umsetzen, und zwar in Abhängigkeit von der gesamten Anzahl der in dem Molekül vorliegenden Aminogruppen. Es versteht sich, daß die unter den speziellen Bedingungen tatsächlich gebildeten Salze von den Ionisierungskonstanten der Säuren und Basen und dem Molverhältnis, mit dem dieselben vorliegen, abhängen.

Besonders bevorzugte Salze sind diejenigen, die verschiedene Anionen enthalten, wie Trimethansulfonate und Trigluconate der Verbindungen mit drei basischen Gruppen und die Tri- und Tetramethansulfonate und Tri- und Tetragluconate der Verbindungen mit vier basischen Gruppen.

Die antimikrobiell Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden in vitro Prüfungen bestimmt:

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Ein Zoneninhibierungstest wird so durchgeführt, daß eine Filtrierpapierscheibe mit einem Durchmesser von 6,35 mm angefeuchtet mit einer wässrigen Lösung der Testverbindung mit der gewählten Konzentration auf eine Gehirn-Herz-Infusions- oder Tripticase-Sojaagar-Platte gebracht wird, die mit den zu inhibierenden Mikroorganismen beimpft ist. Die Platte wird 24 Stunden lang bei 37°C inkubiert und der Durchmesser der Zone um das Filtrierpapier herum gemessen, in dem das Wachstum des Mikroorganismus inhibiert worden ist. Je größer der Durchmesser der Inhibierungszone, um so wirksamer ist die Verbindung gegen den speziellen Mikroorganismus. Dieser Test kann ebenfalls so durchgeführt werden, daß das Medium mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt wird.

Der quantitative Serienverdünnungstest kann vermittels der folgenden Arbeitsweise zur Durchführung gebracht werden.

Es wird ein 20 mg/ml Lösung der zu prüfenden Verbindung in einem herkömmlichen Hirn-Herz-Infusionsbrühemedium hergestellt, das mit Wasser auf die Hälfte der Standardkonzentration verdünnt worden ist. Serienverdünnungen werden so durchgeführt, daß 1 ml der Lösung zu einem 9 ml des Mediums enthaltenden Reagenzglas gegeben wird. Es werden sodann 5 ml der sich ergebenden Lösung in ein weiteres 5 ml des Mediums enthaltendem Reagenzglas gebracht. Die sich ergebende Lösung wird sodann erneut vermittels der gleichen Arbeitsweise verdünnt, üblicherweise werden 1/10 Verdünnung und vier zweifache Verdünnungen hergestellt. Die Arbeitsweise kann fortgesetzt werden, wenn stärker verdünnte Lösungen erforderlich sind. Jede der die Lösungen zu prüfenden Verbindungen enthaltenden Reagenzglasreihen wird mit 2 Tropfen einer starken Kultur des ausgewählten Mikroorganismus in der Gehirn-Herz-Infusionsbrühe beimpft. Die Reagenzgläser werden 36 Stunden bei 37°C inkubiert und die verdünnte Lösung festgestellt, die kein mikrobielles Wachstum zeigt. Die Konzentration dieser Lösung wird als die kleinste inhibierende Konzentration (kiK) bezeichnet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als antimikrobielle Mittel gegen Mikroorganismen, wie S. mutans, A. viscosus, und A. naeslundi, Staph. aureus, E. CoIi, Ps. aeruginosa und C. alfcicans geeignet.

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Die akute orale Toxizität der ©rfindungsgemäSen Verbindungen wird anhand von Mäusen gemäß der »achfolgenden Arbeitsweise bestimmtο Die Mäuse werden über Nacht gefastet und sodann in Gruppen von 10 für den Test zusaitimengefaßt„ Den Tieren in jeder Gruppe wird eine ausgewählte Dosis verabreicht und die Dosis wird von Gruppe zu Gruppe variiert unter Ausbilden eines Dosisbereiches. Die Gruppen werden sodann 5 Tage lang beobachtet und die Anzahl, der toten Tiere in jeder Gruppe wird jeden Tag festgestellt. Anhand dieser Zahlenwerte wird die LD₅₀ gemäß dem Verfahren von Weil, Biometrics, 8 (3), 249,263 (1952) berechnet*

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine niedrige akute orale Toxizität.

Der Geschmack der erfindnngsgemäßen Verbindungen kann mittels Standardtestpanelen bewertet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen keinen extrem bitteren Geschmack auf, wie dies der Fall bei Chlorhexidin ist und verändern nicht die Geschmacksempfindung nach Spülen des Mundes mit einer Konzentration, die für die mikrobielle Inhibierung geeignet ist.

Die neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind als äußerlich anzuwendende antimikrobielle Mittel geeignet. Geeignete Konzentrationen dieser Verbindungen für die äußerliche Anwendung unter Ausüben ihrer antimikrobiellen Wirksamkeiten liegen in dem Bereich von 0,1 bis 5%, vorzugsweise 0,5 bis 1%.

Die erfindungsgemäßen antimikrobiellen Verbindungen können in dem Mundraum verabreicht werden unter Verringern der Anzahl der in dem Mund den Zahnbelag bildenden Bakterien. Dieselben können Zahnpasten, Zahnpulvern, Mundwässern und dgl. zugegeben werden, und zwar dergefetalt, daß dieselben 0,1 bis 2% der Masse ausmachen.

Ein geeignetes Behandlungsverfahren besteht darin, auf die Zähne einmal oder zweimal pro Tag eine Lösung aufzubringen, die eine Konzentration von 0,1 bis 2% und vorzugsweise von 0,2 bis 1% an der erfindungsgemäßen Carbamylguanidino-Verbindung aufweist. Es wurde gefunden, daß eine derartige Behandlung in erheblichem Umfang die Anzahl der den Zahnbelag bildenden Bakterien in den Mäulern von Tieren verringert.

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In in vivo Tests führten die erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer wesentlichen Verringerung der Anzahl an St Mutans Bakterien in den Mäulern von Hamstern, die mit diesem Organismus infiziert worden sind, und zwar über Zeitspannen bis zu 6 Stunden nach einer einzigen Verabreichung. Die wiederholte tägliche Verabreichung verbessert weiterhin die intraorale antimikrobielle Aktivität dieser Verbindung.

Der ERfindungsgegenstand wird nachfolgend weiterhin anhand einer Reihe Ausführungsbeispiele erläutert.

Beispiel 1

1,7-Bis-(p-chlorphenylcarbamy!amidino)-1,4-dimethyl-1,4,7-triazaheptan-Trihydrochlorid

Dieses Beispiel erläutert die Synthese einer erfindungsgemäßen Verbindung, die eine geradkettige, stickstoffenthaltende Gruppe aufweist.

Es wird 1 g (0,04 Mole) Natrium in 100 ml Azeton gelöst. Zu dieser Lösung werden 6 g N-{2-(1-Methylguanidino)äthyl}-N-(2-guanidinoäthyl) methylamin-Sulfat zugesetzt, und das Gemisch wird eine Stunde ijnd 20 Minuten lang gerührt. Diesem Gemisch werden 6,2 g (0,04 Mole) 4-Chlorphenylisocyanat zugesfetzt. Das sich ergebende Gemisch wird über Nacht gerührt, 4 Stunden lang auf Rückflußtemperatur gebracht, abgekühlt, das ausgefällte Natriumsulfat wird abfiltriert, das Filtrat wird durch Abdestillieren des Azetons im Vakuum eingeengt und sodann in Wasser gegossen. Es wird ein öliges Material gebildet, das von dem Wasser durch Dekantieren abgetrennt und mit Diäthyläther vermischt wird. Der Feststoff wird in 30 ml Chloroform gelöst, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und Chlorwasser stoff gas durch die Lösung hindurchgeperlt, bis dieselbe sauer wird. Das Lösungsmittel wird durch Einengen unter Vakuum entfernt, der Rückstand wird mit wasserfreiem Diäthyläther vermischt und das Trihydrochloridsalz des Produktes auf einem Filter gesammelt. Fp = 22O-225°C (unter Zersetzung).

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0-9 320/104

Beispiel 2 1,4-Bis{2-(4-chlorphenylcarbamylguanidino)propyl}piperazin

Dieses Beispiel erläutert die Synthese einer erfindungsgemäßen Verbindung, die einen hterocyclischen Ring in dem Y-Rest aufweist.

Es werden 20 g (0,1 Mol) N^'-Bis-O-aminopropycBJpiperazin in warmem Wasser gelöst und tropfenweise zu einer warmen wässrigen Lösung von 27,8 g (0,1 Mol) 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-Sulfat unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden lang gerührt, und der ausgebildete Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert.

Es wird 1 g (0,04 Mol) Natrium in Azeton unter Kühlen unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Dieser Lösung werden 7,65 g (0,02 Mol) N,N'-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin-Sulfat zugesetzt, und das Gemisch 2 Stunden lang gerührt. Es werden sodann 6,1 g (0,04 Mol) 4-Chlorphenylisocyanat zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Das Gemisch wird 1 Stunde lang auf Rückflußtemperatur gebracht, abgekühlt und der feste Niederschlag aus Natriumsulfat vermittels Filtrieren entfernt. Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat entfernt und der feste Rückstand zweimal mit Wasser vermischt. Der Rückstand wird sodann zweimal mit Diäthyläther vermischt und auf einem Filter gesammelt. Fp = 199-2O2°C (unter Zersetzung) .

Das Trimethansulfonat-Salz wird hergestellt, indem 0,169 ml (0,00255 Mol) Methansulfonsäure und 0,50 g (0,00085 Mol) der obigen Verbindung zu 50 ml Wasser gegeben werden und das Gemisch über Nacht gerührt wird. Die Lösung wird filtriert unter Ausbilden einer klar durchsichtigen, schwach gelb gefärbten, wässrigen Lösung des Trimethansulfonatsalzes.

Das Dimethansulfonatsalz wird hergestellt, indem 0,500 g (0,00085 Mol) der freien Base in Äthanol suspendiert und 0,163 g (0?0017 Mol) Methansulfonsäure zugesetzt werden. Das Gemisch wird 1,5 Stunden lang gerührt. Das Gemisch enthält einen suspendierten Feststoff, der auf einem Filter gesammelt und mit Äthanol gewaschen wird. Fp = 195-198°C.

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Beispiel 3

Dieses Beispiel erläutert die Synthese verschiedener erfindungsgemäßer Carbamylguanidin-Verbindungen.

Es wird den Arbeitsweisen gemäß Beispiel 2 gefolgt unter Anwenden der in der Tabelle I angegebenen Umsetzungsteilnehmer, wobei die entsprechenden in der Tabelle I angegebenen Verbindungen hergestellt werden.

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Tabelle I

IsocvaNet

Umsetzungsteilnehmer Bisguanidin

Umsetzungs-Produkt

4-Chlorphenylisocyanat 1,S-Bisguanidino-3-azapentan 4-Chlorphenylisocyanat 4-Chlorpheny1isocynat
4-ChlorphenyIisocyanat 4-Chlorphenylisocyanat 4-Chlorphenylisocyanat 4-Chlorphenylisocyanat 4-Chlorpheny1isocyanat

1,5-Bisguanidinoazapentan

1,5-Bisguanidinoazapentan

1,5-Bisguanidinoazapentan

1,5-Bisguanidino-3-azapentan

1,5-Bisguanidino-3-azapentan

1,5-Bisguanidinoazapentan

1_r6-Bisguanidino-

•3-methyl-3-

■3-äthyl-3-

•3-allyl-3-

•3-propargyl-

3-cyclohexyl·

3-benzyl-3-

3-azahexan

4-Chlorpheny1isocyanat 1,7-Bisguanidino-4-az aheptan 4-Chlorphenylisocyanat 4-Chlorpheny1isocyanat 4-Chlorphenylisocyanat

1_r7-Öisguanidino-4-methyl-4> azabeptan

1,5-Bisguanidino,2,3,4-trimethyl-3-azapentan

1_r9-Bisguanidino-5-methyl-5-azanonan

1,5-Bis(4-chlorphenylcarbamylguamidino)-3-azapentan

1,5-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)-3-methyl-3-azapentan

1,5-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)-3-äthy1-3-azapentan

1,5-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)-3-allyl-3-azapentan

1,5-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)-3-propargy1-3-aζapentan

-1,5-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)-3-cyclohexyl-3-azapentan

1,5-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)-3-benzyl-3-azapentan

1,6-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)-3-azahexan

1,7-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)-4-azaheptan

1,7-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)-4-methyl-4-azaheptan

1,5-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)-2,3,4» trimethyl-3-azapentan

1,9-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)5-methyl-5-azanonan

Tabelle I (Fortsetzung)
Isocyanat Bisguanidin Umsetzungsprodukt

4-Chlorphenylisocyanat 1,S-Bisguanidino-S-methyl-S-azanonan 1,9-Bis(4-chlorphenylcarbamylguanidino-)

5-methyl-5-azanonan

4-Chlorphenylisocyanat 1,8-Bisguanidino-3,6-diazaoctan 1 ,8-Bis(4-chlorphenylcarbamylguanidino)-

3,6-dimethyl-3,6-diazaoctan

4-Chlorphenylisocyanat 1,11-Bisguanidino-4,8-diazaundecan 1,11-Bis(4-chlorphenylcarbamylguanidino)-

4,8-diazaundecan

4-Chlorphenylisocyanat 1,11-Bisguanidino-4,8-dimethyl-4,8- 1,11-Bis(4-chlorphenylcarbamylguanidino)-

diazaundecan 4,8-dimethyl-4,8-diazaundecan

4-Chlorphenylisocyanat 1,11-Bisguanidino-3,6,9-tirazaundecan 1,11-Bis(4-chlorphenylcarbamylguanidino)-

3,6,9-triazaundecan

4-Chlorphenylisocyanat 1,4-Bis(2-guanidinoäthyl)piperazin 1,4-Bis{2-(4-chlorphenylcarbamylguanidino) -äthyDpiperazin

4-Chlorphenylisocyanat 1,4-Bis(2-guanidinoäthyl)-1,4-diaze- 1,4-Bis{2-(4-chlorphenylcarbamylguani-

pin dino)-äthy1}-1,4-diazepin

° 4-Chlorphenylisocyanat 1,4-Bis(4-guanidinobutyl)piperazin 1,4-Bis{4-(4-chlorphenylcarbamyIguani- ^! **** dino)-butylIpiperazin

ο 4-Bromphenylisoc yanat 1,5-Bisguanidino-3-methyl-3-azapentan 1,5-Bis(4-biiQmphenlcarbamylguanidino)-5-
** ■ methyl-3-azapentan

2-Chlorphenylisocyanat 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis{3-(2-chlorphenylcarbamylguanidino-

propyl}piperazin

3-Trifluormethylphenyl- 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis{3-(3-trifluormethylphenylcarbaisocyanat my lguanidino) propyDpiperazin

Phenylisocyanat 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis{3-(phenylcarbamylguanidino)-

propyD-piperazin .

4-Fluorphenylisocyanat 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis{3-(4-fluorphenylcarbamylguanidino) propyl}piperazin

Tabelle I (Fortsetzung)

Isocyanat

Bisguanidin Umsetzungsprodukt

O CD 00 fs»

ο»

4-Tolylisocyanat 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis(3-(1,6-Diäthylphenylcarbamylguani-

dino)propyl)piperazin

2,6-Diäthylphenyl- 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis{3-(2,6-diäthylphenylcarbamylguaniisocyanat dino) propyDpiperazin

3,4-Dichlorphenyl- 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1^-BisO-tS^-dichlorphenylcarbamylguaniisocyanat dino) propyDpiperazin

4-Butoxyphenyliso- 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis{3-(4-butoxyphenylcarbamylguanidinocyanat propyDpiperazin

4-TBifluormethoxy- 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis 3-(4-trifluormethoxyphenylcarbamylphenylisocyanat guanidino)propyl piperazin

4-Butylthiophenyl- 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis{3-(4-butylthiophenylcarbamylguaniisocyanat dino) propyDpiperazin

4-Bromphenyliso- 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-BisO-(4-bromphenylcarbamylguanidino)-cyanat ^ propyDpiperazin A

4-Butylsulfonylphenylisocyanat

Heptylisothiocyanat 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-BiSO-(heptylthiocarbamylguanidino)-

propyDpiperazin

Benzylisothiocyanat 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-BisO-(banzylthiocarbamylguanidino)-

propyl}piperazin

4-Chlorphenylisothio-1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-BisO-(4-Chlorphenylthiocarbamylguanicyanat - dino)propyl}piperakin

3-Trifluormethyl- 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bisi3-(3-Trifluormethylphenylthiocarbaphenylisothiocyanat mylguanidino)propyDpiperazin

1-Naphthy1isocyanat 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis(3-(1-naphthylcarbamylguanidino)-

propyl)piperazin

4-Chlorphenylisocyanat 1,4-Bis(1-methyl-2-guanidinoä-thy1-1,4-Bisi2-(4-Chlorphenylcarbamylguanidino)J^

piperazin 1-methylathyDpiperazin OD

1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis{3-(4-butylsulfonylphenylcarbamyl-

guanidino)propyl}piperazin

Tabelle I (Fortsetzung) Isocyanat Bisguanldin Umsetzungsprodukt

4-Chlorphenylisocyanat 1,4-Bis(2-methyl-2-guanidinoäthyl)- 1,4-Bls{2-(4-chlorphenylcarbamylguanidi·

piperazin no)2-methyläthyl}piperazin

4TChlorphenylisocyanat 1_r4-Bis(4-guanidinobutyl)piperazin 1_r4-Bis}4-(4-chlorphenylcarbamylguanidi·

nobutyl}piperazin

ο to CO

O Ott

U)

CX) CO cn CX)

Beispiel 4

1,4-Bis i 3- (1 -Adamantylcarbamylguanidino) propyl }piperaz in-Dihyäro=-

chlorid

Es werden 1,750 g (5,76 mMol) 1-(1-AdamantyL)-4-methyl-4-isothio~ biuret-Hydrochlorid und 0,571 g 1,4-Bis(3-aminopropylJpiperazin in 5 ml Methanol gelöst. Man läßt bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Ein gebildeter Niederschlag wird abfiltriert und aufeinanderfolgend mit Isopropylalkohol, Isopropylalkohol-Diäthyläthergemisch und Diäthylather gewaschen. Die Ausbeute belauft sich auf 1,4 g entsprechend 68% der Theorie. Fp = 176-179°C.

Beispiel 5

Dieses Beispiel erläutert die Herstelung von 1_r4-Bis{3-(cyclohexanmethylcarbamylguanidino)propyl}piperazin-Salzen

Eine Lösung von 5,6 g (0,1 Mol) Kaliumhydroxid in 15 ml Wasser wird in einen 250 ml Kolben eingeführt, der mit einem magnetischen Rührer versehen ist. Es werden sodann 13,9 g (0,05 Mol, 0,1 Äquivalent) S-Methylisothiuronium-Sulfat zugesetzt. Die Suspension wird sodann mit 30 ml Tetrahydrofuran verdünnt.

Es wird eine Lösung von 13,9 g (0,1 Mol) Cyclohexanmethylxsocyanat und 30 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren zugesetzt, während der Kolben in Eiswasser gekühlt wird. Die Hauptmenge des Tetrahydrofurans wird auf einem Drehverdampfer entfernt. Nach Zusatz einer geringen Wassermenge wird das gebildete öl aus der wässrigen Phase mit mehreren Anteilen an Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und unter wasserfreiem K₂CO₃ getrocknet. Die Filtration und das Einengen führt zu 21,6 g eines geringfügig getrübten Öls aus 1-Cyclohexanmethyl-4-methyl-4-isothiobiuret.

14,3 g dieses Öls werden in 28 ml Isopropylalkohol gelöst, die Lösung wird filtriert und mit 6,3 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert während dieselbe in einem Eisbad gekühlt wird. Es bildet sich ein fester Niederschlag. Es werden 25 ml Diäthyläther zugesetzt

X) Λ

und das Gemisch wird filtriert und gerührt.

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Es werden 6,2 g 1-Cyclohexanmethyl-4-methyl-4=isothiobiuret-Hydrochlorid erhalten, Fp = 177-181⁰C₀ Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol beläuft sich der Fp auf 181,5°c.

Es werden 5,4 g (23,5 mMole) des obigen Öls aus 1-Cyclohexanmethyl-4-methyl-4-isothiobiuret in 25 ml Isopropylalkohol gelöst und es werden 2^26 g (23, 5 mMole, 1,53 ml) Methansulf onsäure zugesetzt» Es bildet sich eindicker, weißer Niederschlag aus 1-Cyclohesanmethyl-4-methyl-4-isothiobiuret-Methansulfoaatsalz ans, der abfilitriert und mit einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Diäthylather gewaschen wird. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol beläMt sich der Fp auf 185-186,5°C.

Es werden 1,045 g (3,$93 mMole) 1-Cyclohexanmethyl-4-methyl-4-isothiobiuret-Hydrochlorid und 394 mg (1,97 mMole) 1,4-Bisi3-aminopropyl)piperazin in 5 ml Methanol gelöst. Man läßt bei Raumtemperatur 7 Tage lang stehen. Nach dem Zusatz von Diäthyiäther fällt ein öl aus, das mit Äther verrührt wird und nach Ausbilden eines hygroskopischen kristallinen Materials in Form von 1,4-Bis{3-(cyclohexanmethylcarbamylguanidino)-propyllpiperazin-Di- und Trihydrochloriden (gefunden 2,5 Mole HCl) FP = 115-12O°C.

Es werden 65 g (0,2 Mol) i-Cyclohexanmethyl^-methyl^-isothiobiuret-Methansulfonsäuresalz in 100 ml Methanol verrührt unter Ausbilden einer Suspension. Es wird eine Lösung von 20 g (0,1 Mol) 1,4-Bis-(3-aminopropyl)piperazin in 30 ml Methanol vermittels eines Tropftrichters zugesetzt. Es werden weitere 20 ml Methanol durch den Tropftrichter zugesetzt. Man läßt das Umsetzungsgemisch 5 Tage lang stehen. Die klare Lösung wird sodann mit etwa 1 Liter Diäthyiäther unter Rühren versetzt. Der sich bildende weiße Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, mit Diäthyiäther gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,4-Bis{3-(cyclohexanmethylcarbamylguanidinoJpropyDpiperazin-Dimethansulfonsäuresalz mit einem Fp = 178-180°C erhält.

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Beispiel 6

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 1_r4-Bis{3-(tert.-octylcarbamylguanidino)propyl}piperazin.

Es werden 15,3 g (0,07 Mol) S-Methylisothiuroniumjodid in 75 ml wasserfreiem Aceton gelöst und 11 ml Triethylamin zugesetzt, wobei die Lösung in einem Eisbad gekühlt wird. Es werden 10,87 g (0,07 Mol) tert.-Octylisocyanat gelöst in 10 ml Azeton tropfenweise innerhalb einer Zeitspanne von 5 Minuten zugesetzt. Es bildet sich sofort ein Niederschlag. Das Gemisch wifd 3,5 Stunden lang gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das FiI-trat mit Wasser versetzt. Man läßt über Nacht im Kühlschrank stehen. Die sich gebildete zähe Masse wird von dem Wasser durch Dekantieren abgetrennt und im Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird mit Wasser extrahiert und der Äther bei Raumtemperatur abgezogen. Man erhält so 15,3 g eines klardurchsichtigen Öls. 7 g dieses Öls werden in 30 ml Isopropylalkohol gelöst und tropfenweise 2,9 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Die sich ergebende Suspension wird mit 15 ml Diäthyläther versetzt. Der sich bildende weiße Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt und aus Isopropylalkbhol umkristallisiert. Man erhält so 3,8 g 1-tert.-Dctyl-4-methyl-4-isothiobiuret-Hydrochlorid mit einem Fp = 187-19O°C.

Es werden 8 g des obigen Öls in 30 ml Isopropylalkohol gelöst und 3,2 g (2,2 ml) 98%ige Methansulfonsäure tropfenweise unter Rühren und Kühlen zugesetzt. Das- Ausfällen wird durch Kratzen von der Wandung des Kolbens inganggesetzt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit einem Gemisch aus Isopropjlalkohol und Diäthyläther gewaschen und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält so 4,9 g i-tert.-Octyl^-methyl^-isothiobiuret-Methansulfonsäuresalz mit einem Fp = 141-144°C.

Es werden 3 g (0,0106 Mol) 1-tert.-Octyl-4-methyl-4-isothiobiuret-Hydrochlorid, wie oben hergestellt, und 1,07 g (0,0053 Mol) 1,4-Bis(3-aminopropyl)piperazin in 10 ml Methanol gelöst. Man läßt über Nacht stehen. Die Lösung wird mit 150 ml Äther versetzt und 2 Stundenlang gekühlt. Der sich gebildete Nieder-

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gesammelt,
schlag wird/mit Äther verrührt und getrocknet. Man erhält so 3 g eines Gemisches des Di- und Trihydrochlorides des 1,4-Bis-I3-tert.-octylcarbamylguanidino)propyl}piperazins (gefunden 2,2 Mole HCl) Fp = 135-139°C (unter Aufschäumen).

Beispiel 7

Das Beispiel erläutert die Synthese des 1,4-Bis-3-(2-äthylhexyl)carbamylguanidino)propylpiperazins.

Es werden 15,3 g (0,07 Mol) S-Methylisothiuroniumjodid in 75 ml Azeton gelöst, das 11 ml Triethylamin enthlt. Es werden 10,9 g (0,07 Mol) 2-Äthylhexylisocyanat in 10 ml Azeton gelöst, tropfenweise zugesetzt. Man läßt das Gemisch 2 Stunden lang stehen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat ergibt nachdem Versetzen mit 500 ml Wasser ein öl. Dasselbe wird in kaltem Isopropylalkohol gelöst. Es wird tropfenweise konzentrierte Chlorwaseerstoffsäure zugesetzt, bis die Lösung sauer ist. Bei dem Rühren und Abkühlen wird ein Niederschlag gebildet, der gesammelt, mit Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet wird. Man erhält so ein 1-(2-Äthylhexyl)-4-methyl-4-isothiobiuret-Hydrochlorid mit einem Fp = 128-13O°C.

Es v/erden etwa 9,4 g des obigen Öls in 20 ml Isopropylalkohol gelöst und 3,8 g einer 98%igen Methansulfonsäure zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, mit Isopropylalkohol gewaschen und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält so ein 1-(2-Äthylhexyl) -^-methyl^-isothiobiuret-Methansulfonsäuresalz mit einem Fp = 112-114°C.

Es werden 1,5 g (0,0053 Mol) 1-(2-Äthylhexyl)-4-methyl-4-isothiobiuret-Hydrochlorid, wie oben hergestellt, und 0,53 g (0,00266 Mol) eines 1,4-Bis(3-aminopropyl)piperazine in 3 ml Äthanol gelöst. Man läßt mehrere Stunden lang stehen. Das Umsetzungsgemisch wird sodann mit etwa 150 ml Diäthyläther versetzt und 3 Tage lang gekühlt. Der Äther wird sodann dekantiert, frischer Äther zugesetzt und der Niederschlag verrührt, bis derselbe sich verfestigt hat. Der Niederschlag wird sodann auf einem Filter gesammelt 4nd getrocknet. Man erhält ein Gemisch aus Di- und Tri-Hydrochloridsalzen des 1,4-Bisi3-(2-äthylhexyl)-carbamylguanidino)propylIpiperazins (gefunden 2,2 Mole HGl) mit einem Fp = 85-120°C. - 40 -

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Beispiel 8

Dieses Beispiel erläutert die Synthese von 1,10-Bis(cyclohexanmethylcarbamylguanidino)-1,4,7,iO-tetramethyl-1,4,7,1O-tetraazadecan.

Es werden 3,19 g (0,012 Mol) 1-CyclohexylE?ethyl-4~methyi-4~ieothiobiuret-Hydrochlorid und 1,21 g (0,006 Mol) 1,4,7=1O-Tetramethyltriäthylentetramin in 10 ml Methanol gelöst. Man last 2 Tage lang stehen. Es werden sodann 200 ml Diäfchylather zugesetzt. Man läßt das Gemisch über Nacht in einem Kühlschrank stehen. Der Äther wird dekantiert und der Rückstand mit frischem Diäthylather verrührt, sodann gekühlt, bis sich ein Feststoff bildet, derselbe auf einem Filter gesammelt und mit Diäthylather gewaschen. Anschließend wird getrocknet und man erhält ein Gemisch aus den Di- und Trihydrochloriden des 1,10-Bisicyclohexanmethylcarbamylguanidino)-1,4,7,1O-tetrmethyl-1,4,7,10-tetraazadecans
schäumen).

azadecans (gefunden 2,5 Mole HCl), Fp = 100-120⁰C (unter Auf-

Beispiel 9

Dieses Beispiel erläutert die Synthese von 1_f4-Bis-2-{cyclohexanmethylcarbamylguanidino)äthylpiperazin mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Es werden 6,5 g (0,02 Mol) 1 -Cyclohexanmethyl-^-methyl^- isothiobiuret-Methansulfonsäuresalz und 1,7 g (O,O1 Mol) 1,4-(2-Aminoäthyl)piperazin in 10 ml Methanol miteiander vermischt. Die sich ergebende Suspension läßt man eine Woche lang stehen. Der Niederschlag wird gesammelt, mit kaltem Methanol gerührt, wiederum gesammelt , mit Methanol gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so 3,6 g 1,4-Bis-2-(cyclohexanmethylcarbamylguanidino) äthylpiperazin-Dimethansulfonsäuresalz mit einem Fp = 192-193,5°C.

Beispiel 10

Dieses Beispiel erläutert die Synthese weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen.

Es wird nach den Arbeitsweisen der Beispiele XV bis IX gearbeitet, wobei die in der Tabelle II wiedergegebenen Verbindungen durch umsetzen der in der Tabelle angegebenen Reaktionspartner hergestellt werden. - 41-

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Tabelle II

Isothiobiuret

Umsetzungsteilnehmer
Diamln

Umsetzungsprodukt

"!-(n-OctylJ-lf-methyl-U-isothiobiuret Hydrochlorid

1-(2-Äthylhexyl)-i|-methyl-^-isothiobiuret-Hydrochlorid

1-(1 ,1 ,3,3-Tetramethylbutyl)-ll·- methyl-U-isothiobiuret-Hydrochlorid

1,U-Dimethyl-4-isothiobiuret-Hydrochlorid

1,U-Bis(3-aminopropyl)piperazin 1,U-Bis(3- (n-octylcarbamyl-

guanidino)propyl}piperazin-Dihydrochlorid

3-aminopropyl)piperazin 1 ,U-bisi3-(2-äthylhexylcarba-

m-ylguanidino)propyl}piperazin-Dihydrochlorid

3-aminopropyl)piperazin 1 ,4-Bis i3-(1,1,3, 3-tetramethyl-

butylcarbamylguanidino)propyl}-piperazin-Dihydrochlorid

,U-Bis ( 3-aminopropyl (piperazin 1 ,li--Bis{3-(methylcarbamylguani-

dino)propyl}piperazin-Dihydrochlorid

i-Dodecyl-U-methyl-U-isothiobiuret- 1 , If-Bi s ( 3-aminopropyl) pip ζ er az in Hydrochlorid

-( dodecylcarbamylguanidino)propyl piperazin-Dihydrochlorid

1-(1 ^-DimethylhexyD-lf-methyl-U-isothiobiuret-Hydrochlorid

1-( 1,3-Dimethylpentyl)-U-methyl-U-isothiobiuret-HyArOchlorid

1-( 1 ,U-DimethylpentyD-U-methyl-U-isothiobiuret-Hydrochlorid

1-(1-Methylhexyl)4-methyl-U-isothio biuret-HydroChlorid ,1+-Bi s ( 3-aminoipropyl )piperazin 1,^-Bisi3-(1 »5-Dimethylhexyl-

carbamylguanidino)propyl}piperazin-Dihydrochlorid

,If-Bis (3-aminopropyl )piperazin 1 ,U-Bisi 3-(1 ,8-dimethylpentylcar-

bamylguanidino)propylJpiperazin-Dihydrοchlorid

,If-Bis (3-aminopropyl)piperazin 1 ,U-Bis{3-( 1 ,U-dimethylpentyl-

carbamylguanidino) propyl}piperazin-Dihydrochlorid

,U-Bis(3-aminopropyl)piperazin 1,U-Bisi 3-(1-methylhexylcarbamyl-

guanidino)propyl}piperazin Dihydrochlorid

Tabelle II (Fortsetzung)

Is οthiobiuret

Diamin Umsetzungsprodukt

1-(9-Decenyl)-l*-methyl-H-isothiobiuret-Hydrochlorid

1-(3-Butynyl)-l*-methyl-U-isothiobiuret-Hydrochlorid

1-Cyclohexyl-U-methyl-U-isothiobiuret-Methansulfonsäuresalz

1 ,U-Bis(3-aminopropyl)· piperazin

1 ,U-Bis(3-aminopropyl)· piperazin

1 ,!+-Bis (3-aminopropyl)· piperazin

i-Cyclohexylmethyl-U-methyl-H-isothio- 1 ,!«--Bis (3-aminopro biuret-HydroChlorid

1 - (U-Chlorbenzyl )-U-isothiobiuret
Hydrochlorid

1-{2-(U-Chlorphenyl)äthyl}-i)·-
methyl-U-isothiobiuret Hydrochlorid

pyl)piperazin

1 ,l+-Bis(3-aminopropyl·)·- piperazin

1 ,!»--Bis (3-aminopropyl)-piperazin

1-{1-(U-Chlorphenyl)äthyl}-Itmethyl-U-isothiobiuret Hydrochlorid

1 ,!+-Bis (3-aminopropyl)· piperazin

1-{2-(l+-Chlorphenyl-1 ,1-dimethyl)- 1 ,U-Bis (3-aminopropyl) äthyli^-methyl-it-isothiobiuret piperazin Hydrochlorid

1-(3-Trifluormethylbenzyl-U-methyl-i,U-Bis(3-aminopropyl) 4-isothiobiuret Hydrochlorid piperazin

1-(3-Cyclohexen-1-ylmethyl)-kmethyl-4-isothiobiuret Hydrochlorid

1,^-Bis(3-aminopropyl)-piperazin 1 , i«·—Bi s {3- (9-decenyl carbamylguanidino )propyl}piperazin-DihyÄroChlorid

3-(3-butynylcarbamylguanidino)propyl)piperazin-Dihydrochlorid

1,U-Bis{3-(cyclohexylcarbamylguanidino)propyl}piperazin-Dimethansulfonsäuresalz

1 ,U-{3-(cyclohexylmethylcarbamylguanidino)propyl}Piperazin-Dihydrochlorid

1,U-Bis{3-(benzylcarbamylguanidino)-propylpiperazin-Dihydrochlorid

1,U-Bis{3-(2-(U-chlorphenyl)äthyl)-carbamylguanidino)propyl}piperazin-Dihydrochlorid

1,U-Bis{3-(1-(h-chlormethyl)äthy1carbamylguanidino )propyl}piperazin Dihynrochlorid

1 ,i+-Bisi3-(2-(U-chlorphenyl-1 ,1-dimethyl)äthylcarbamylguanidino)propyl}-piperazin Dihydrochlorid

1,4-Bisl3-(3-trifluormethylbenzylcarbamylguanidino)propylJpiperazin Dihydrochlorid

1,U-Bisi3-(3-cyclohexen-1-ylmethyl)-carbamylguanidino)propyl}piperazin Dihydrochlorid

CD -P--CO OO

Tabelle II (Fortsetzung)

Isothiobiurete

Diamin

Umsetzungsprodukt

1-(2-Norbornyl)-U-methyl-U-isothiobiuret Hydrochlorid

1-(i-Adamantyl)-U-methyl-U-isothiobiuret Methansulfonsäuresalz

1-(1-Adamantylmethyl)-U-methyl-U-isothiobiuret Hydroohlorid

1-( 1 ,2,3, !+-Tetrahydro-1-naphthyl)-U-methyl-U-isothiobiuret Hydrochlorid

1 - ( U-Chlorphenyl) -U-methyl-U-isothiobiuret Hydrochlorid

1-Benzyl-U-methy1-k-isothiobiuret Hydrochlorid

2-Indanyl-4-methy1-4-isothiobiuret Hydrochlorid

1-Cyclohexylmethyl-H-methyl-4-isothiobiuret Hydrochlorid

i-Cyclohexylmethyl-U-methyllt-isothiobiuret Hydrochlorid

1-Cyclohexylmethyl-ll-methyl-l+-
isothiobiuret Hydrochlorid

1,U-Bis(3-aminopropyl)■ piperazin

1,U-Bis(3-aminopropyl)-piperazin

-1,U-Bis(3-aminopropyl)" piperazin

1,U-Bis(3-aminopropyl)· piperazin

1,U-Bis(3-aminopropyl)-piperazin

1,U-Bis(3-aminopropyl)■ piperazin

1,U-Bis(3-aminopropyl)-piperazin

H,N-Bis(3-aminopropyl)· Diethylamin

1 ,U-Bis(2aminoäthyl)-piperazin

1 ,U-Bis (3-aminopropyl·)·- 1 ,U-diazacycloheptan

1-Cyclohexylmethyl-U-methyl-U- N,N-Bis(2-aminoäthyl)

iso-2 ,U-dithiobiuret Hydro- Diethylamin Chlorid

1 ,U-Bis{3-(2-norbornylcarbamylguanidino)-propyl}piperazin Dihynrochlorid

1,U-Bisi3-(1-adamantylcarbamylguanidino)-propylj·piperazin Dimethansulfonsäure-salz

1 ,4-Bis{3-(1-adamantylmethylcarbamylguanidino)propyl}piperazin Dihydrochlorid

J-(1 ,2 ,3 ,U ,-tetrahydro-1-naphthyl)-carbamylguanidino)propyl}piperazin Dihydrochlorid

1 ,U-{3-(U-chlorphenylcarbamylguanidino)-propyl}piperazin Dihydrochlorid

1 ,U-Bis{3-(benzylcarbamylguanidino)propyl}-piperazin Dihydrochlorid

1,U-Bisl3-(2-indanylcarbamylguanidino)-propyl}piperazin Dihydrochlorid

1 ,7-Bis(cyclohexymmethylcarbamylguanidino)-3-methyl-3-azaheptan Trihydrochlorid

1 ,U-Bis{2-(cyclohexylmethylcarbamylguanidino)äthyl}piperazin Dihydrochlorid

1,U-Bis{3-(eyelohexylmethyIcarbamylguanidino)propyl}-1 ,U-diazacycloheptan Dihydrochlorid

1 ,5-Bis (cjcclohexylmethylthiocarbamylguanidino)-methyl-U-azapentan Trihydrochlorid

Tabelle II (Fortsetzung)

Isothiobiurete

Diamin Unisetzungsprodukt

CO
OO
NJ

-C
CT₁

1-Cyclohexylmethyl-U-methyl-U· isothiobiuret Methansulfonsäuresalz

1-Cyclohexylmethyl-U-methyl-U-isothiobiuret Hyirochlorid

1-Cyclohexylmethyl-U-methyl-U-isothiobiuret Hydrochlorid

1 ,U-Bis(2-aminoäthyl)ö piperazin

lis(3-aminopropyl)-methylamin

5,8-Dimethyl-2,5,8-;11-tetraazadodecan

1-(1-Adamantyl)-U-methyl-U-iso- 1,U-Bis(2-aminoäthyl)-thiobiuret Methansulfonsäure- piperazin salz

1-( 1-Adamantyl)-U-methyl-U-iso- 1 ,U-Bis(U-aminobutyl)-thiobiuret Methansulfonsäure- piperazin salz

1-(1-Adamantyl)-U-methyl-U-iso- 1,U-Bis(2-aminopropyl)-thiobiuret Methansulfonsäure- piperazin salz

1-tert.-Bttyl-U-methyl-U-isothiobiuret Methansulfonsäuresalz

1-Cycloheptyl-U-methyl-U-isothiobiuret Methansulfonsäuresalz

1-n-Hexyl-U-methyl-U-isothiobiuret Methansulfonsäuresalz

1-(1-Cyolohexyläthyl)-U-methylisothiobiuret Methansulfonsäuresalz

1-tert.-Oetyl-H-methyl-U-is©thiobiuret Methansulfonsäuresalz 1 ,U-Bis fe-(cyclohexylmethylcarbamylguanidino)äthyl }piperazin Dimethansulfonsäuresalz

1,7-Bis{(cyclohexylmethyl)carbamylgaunidino}-U-methyl-U-azaheptan Dihydrochlorid

1,10-Bis {(cyclohexylmethyl)carbamylguanidino}-1,U,7,10-tetramethyl-1,U ,7,10-tetraazadecan Dihydrochlorid

1,U-Bis {2-((1-adamantyl)carbamylguanidino)-äthyl }piperazin Dimethansulfonsäuresalz

1,U-Bis{U-((1-adamantyl)carbamylguanidino)-piperazin Dimethansulfonsäuresalz

1 ,U-Bis[ U-(2-( (1-adamantyl)carbamylguanidino)propyl }piperazin Dimethansulfonsäure salz

1 _?U-Bis( 3-aminopropyl)- 1 ,U-Bis {3*-(tert .-butylcarbamylguanidino )-piperazin propylJpiperazin Dimethansulfonsäuresalz

1_?U-Bis(3-piperazin

1,U-Bie(3-piperazin

1_?U-Bis(2-piperazin aminopropyl)-aminopropyl)"
aminoäthyl)-

1 ,U-BisiS-icycloheptylcarbamylguanidino)-propyl}piperazin Dimethansulfonsäuresalz

y(2-aminoäthyl)-piperazin ,{3-(n-hexylcarbamylguanidino)propyl} piperazin Dimethansulfonsäuresalz

1,U-Bis{2-((1-cyclohexyläthyl)carbamylguani dino)äthyl}pip»erazin Dimethansulfonsäuresalz

1,U-Bis{2-(tert.-OetylcarbamylguanidinoJ-äthyllpiperaion Dimethansulfonsäuresalz

Beispiel 11

Dieses Beispiel erläutert die antimikrobiell Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro.

Die kleinste Inhibierende Konzentration einer Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen wird bezüglich des Mikroorganismus S. Mutans, Sorte OMZ 176E vermittels der oben bschriebenen Arbeitsweise bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengefaßt. Als Kontrollprodukt wird Chlorhexidindiacetat angewandt, das ein handelsgängiges gutes antimikrobielles Mittel ist.

- 46 -

709820/1048

Tabelle III

Verbindung KIK

γ/ml

1,7-Bis(4-chlorphenylcarbamylguanidin)-4-methyl-4-azaheptan O,625

1,4-Bis{3-(4-chlorphenylcarbamylguanidino)propyDpiperazin 0,156-0,312

1,8-Bis(4-chlorphenylcarbamylguanidino)-3,6-dimethyl-3,6-diazaheptan 1,25

1,4-Bis(3-(1-adamantylcarbamylguanidino)propyl)piperazin Dihydrochlorid 0,625

1,4-Bis{33-cyclohexylmethylcarbamylguanidino)propyl}pipaerazin Dihydrochlorid 1,25

^3 1,4-Bis{3-(1,1,3,3-tetramethylbutylcarb auylguanidino)propyDpiperazin Dihydro- 1,25 ^ö - Chlorid

öö 1,4-Bis{3-(n-octylcarbamylguanidino)propyDpiperazin Dihydrochlorid 2,50

_o 1,4-Bis{3-(2-äthylhexylcarbamylguanidino)propyDpiperazin Dihydrochlorid 5,0

*"** 1,4-Bis{3-(2-chlorphenyl)äthylcarbamylguanidino)propyl}piperazin Dihydrochlorid 1,25

O Chlorhexidin Diacetat 0,156-0,312

OO CX)

Beispiel 12

Es wird eine Anzahl erfindungsgemäßer Verbindungen in vitro bezüglich der antimikrobiellen Aktivität gegenüer verschiedenen phathogenen Mikroorganismen geprüft, wobei die oben beschriebene Arbeitsweise mit der Ausnahme angewandt wird, daß anstelle einer Gehirn-Herzinfusion halber Konzentration Tryptikase Sojabohnenbrühe als das Medium angewandt wird. Die in der Tabelle IV wiedergegebenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antimikrobielle Wirksamkeit gegenüber den üblichen pathogenen Mikroorganismen E. coli, S. aureus, C. Albicans, A.niger und Ps. aeruginosa aufweisen.

709820/1048 " ⁴⁸ "

Tabelle IV

kleinste inhibierende Konzentration (γ/ml) Verbindung E.coli S.aureus Ps.aeruginosa C.albicans A.niger

i^-BisO-fcyclohexylmethylcarbamyl- 6,25 0,78 100 6,25 12,5

guanidino) propyDpiperazin Dimethansulfonsäuresalz

1,4-Bis{3-((1-adamantyl)carbamylgua- 25 6,25 50 12,5 12,5

nidino) propyDpiperazin Dimethansulfonsäuresalz

^ i^-BisiS-icyclohexylcarbamylguanidi- 1Φ0 50 100 50 100

_o no) propyDpiperazin Dimethansuffon-

CD säuresalz

* 1,4-Bisl3-(cycloheptylmethylcarbamyl- 12,5

_ö guahidino)propy 1 >piperazin Dimethan- Cn*.

•ν. sulfonsäuresalz υ\φ

^ t;4-Bisl2-((1-adamantyl)carbamylgua- 12,5

^ nidino) äthyDpiperazin Dimethansul-

oo fonsäuresalz

1,4-Biel3-((1-methylhexyl)carbamylgu- 12,5 anidino) propyDpiperazin Dihydrochlorid

Chlorhexidin 1,56

0,78	12,5	0,78	50
0,39	6,25	0,78	50
1,56	25	6,25	25
0,39	50	3,12	12,5

26A8858

SG

Beispiel 14

Die Anfärbexgenschaften der Verbindung nach Beispiel 2 werden mit denjenigen von Chlorhexidin vermittels der folgenden Arbeitsweise verglichen.

Es werden Testlösungen hergestellt, die O,2% und 1% Chlorhexidin und 0,2% und 1% der Verbindung nach dem Beispiel 2 als das Trimethansulfonatsalζ enthalten.

Es werden extrahierte menschliche Schneidezähne, die ohne Säubern oder andere Behandlung, die das dentale Pellikle entfernen würde, an Drähten aufgehängt. Täglich wird jeder Zahn 10 Minuten lang in eine der Testlösungen eingetaucht, sodann in stimulierten Speichel aufgehängt und 24 Stunden lang bei 37°C inkubiert.

Nachdem die Zähne den Testlösungen 10 Tage lang ausgesetzt worden sind, wird lediglich an den Chlorhexidin ausgesetzten Zähnen eine grau-braune Verfärbung festgestellt. Der Betrag der Verfärbung schien unabhängig von der Konzentration dieses Mittels zu sein. Die der Verbindung nach Beispiel 2 ausgesetzten Zähne zeigen keinerlei Abzeichen von Verfärbung.

709820/1049 ⁵°

Claims (44)

1. Patentansprüche

   Verbindung der Formel Z-B-Y-B-Z, bei der Y eine stickstoffent haltende Alkylengruppe der Strukturformel:

   (CR'R")

   (CR¹R":

   darstellt, in der:

   η = 2-4, m = 2-4, ρ = 1,2, q = 2-4, χ = 0τ3, y = 0-2 und X=O, wenn y ψ 0 und y = 0, wenn χ ψ 0, R ist Wasserstoff oder ein C₁-Cg Kohlenwasserstoffrest ausgewählt aus der Gruppe der REste Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl und Aralkyl, R¹ und R" sind jeweils Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl und können gleich oder unterschiedlich sein; B ist eine substituierte Guanidinogruppe ausgewählkt aus Carbamylguanidino und Thiocarbamylguanidino; Z ist ausgewählt aus der Gruppe C₁-C₁₂ Alkyl, DitCj-C^-alkylamino)-C₁₀-C₂-alkyl mit einem gesamten Kohlenstoffgehalt von C₄-C₁₂r C₃-C₁₂ Alkenyl, C₃-C₁₂ Alkynyl, C₃-C₁₂ Cycloalkyl, C₄-C₁₂ Cycloalkylalkyl, Cg-C₁₂ Cycloalkenyl, C₇-C₁₄ Cycloalkenylalkyl, C₃-C₁₂ Polycycloalkyl, C₉-C₁₄ Polycycloalkylalkyl, Cg-C₁₂ Polycycloalkenyl, C₉-C₁₄ Polycycloalkenylalkyl, C₁-C₁₀ Alkoxy-C₁₀-C₂ alkyl mit einem gesamten Kohlenstoffgehalt von C₃-C₁₄, C₁-C₁₀ Alkylthio-C₁₀-C₂ alkyl mit einem gesamten Kohlenstoffgehalt von C₃-C₁₄, Phenoxy-C₂-Cg alkyl, Phenylthio-C^Cg-alkyl, Phenylthio-C^Cgalkyl, Cg-C₁₄ Aryl, C₇-C₁₄ Aralkyl und Arylcycloalkyl, C₉-C₁₂ Benzocycloalkyl und Cg-C₁₄ Aryl und Aralkyl substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe niederes Alkyl, Trifluormethyl, niederes Alkoxy, Trifluormethoxy, Phenoxy, niederes Alkylthio, Halogen, Stickstoff, Cyano, C₃-C₆ Acyl, Benzoyl, Alkoxycarbonyl, Di-niedres-alkylaraino, niederes Alkylsulfonyl, Fluorsulfonyl und Alkylsulfinyl sowie den pharmakologisch annehmbaren Additionssalzen dieser Verbindungen mit Säuren.

   - 51 ORIGINAL INSPECTED
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z aus der Gruppe der Reste C₄-C₁₂ Alkyl, C₅-C₁₀ Cycloalkyl, Cg-C₁₀ Cycloalkylalkyl, 3-Cyclohexen-1-ylmethyl, C₇-C₁₀ Polycycloalkyl, Cg-C₁₂ Polycycloalkylalkyl. Phenyl, Naphthyl, Phenyl C₁-C₄ alkyl, Phenyl C, cycloalkyl, C₁-C₄ Alkylphenyl, C₁-C₃ Alkylbenzyl, Trifluormethylphenyl, Trifluormethylbenzyl, Trifluormethylphenyläthyl, C₁-C₄ Alkoxyphenyl, Trifluormethoxyphenyl, Phenoxyphenyl, C₁-C₄ Alkylthiophenyl, Halogenphenyl, Halogenbenzyl, Halogenphenyläthyl, C₂-C₄ Acylphenyl, C₁-C₄ Alkoxycarbonylphenyl, und C₁-C₄ Alkylsulfonylphenyl ausgewählkt ist.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1 der folgenden Formel:

   NH (D 0 NH Z-NH-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NH-Z
4. 4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:

   0 NH NH 0 Z-NH-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NH-Z
5. 5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y eine stickstoffenthaltende Alkylengruppe der Strukturformel

   -CH

   n"2n

   -N-CH

   m"2m

   darstellt, in der η = 2-4, m = 2-4, χ = 1-3.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y eine stickstoffenthaltende Cycloalkylengruppe der Strukturformel

   in der η = 2-4, m = 2-4, ρ = 1 oder 2, g * 2-4.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Z aus der Gruppe der Reste C₄-C₁₂ Alkyl, C₅-C₁₀ Cycloalkyl, Cg-C₁₀ Cycloalkyl, 3-Cyclohexen-1-ylmethyl, C₇-C₁₀ Polycycloalkyl, C₃-C₁₃ Polycycloalkylalkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl C₁-C₄ alkyl. Phenyl C₃ cycloalkyl, C₁-C₄ Alkylphenyl, C₁-C₃ Alkylbenzyl, Trifluormethylphenyl, Trifluormethylphenyläthyl, C₁-C₄ Alkoxyphenyl, Trifluormethoxyphenyl, Phenoxyphenyl, C₁-C₄ Alkylthiophenyl, Halogenphenyl, Halogenbemzyl,

   Halogenphenyläthyl, C₃-C₄ Acylphenyl, C₁-C₄ Alkoxycarbonylphenyl, und C₁-C₄ Alkylsulfonylphenyl ausgewählt ist.
8. 8. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y aus der Gruppe 3-nideres Alkfl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-niederes-Alkyl-3-aza-1,6-hexandiyl, 5-niederes-Alkyl-S-aza-i,7-heptandiyl, 4-niederes Alkyl-4-aza-1,8-octandiyl, 7-niederes-Alkyl-7-aza-1,9-nonandiyl, 1,4-Piperazinbis-(niederes-alkandiyl), 1,4-Diazacycloheptanbis(niederes alkandiyl), 1,4-Diazacyclooctanbis(niederes alkandiyl), 1,5-Diazacyclooctanbis(niederes-alkandiyl), und Z aus der Gruppe der Reste C₄-C₁₂ Alkyl, Cc-C₁₀ Cycloalkyl, C_g-C₁₀ Cycloalkylalkyl, 3-Cyclohexen-iylmethyl, C₇-C₁₀ Polycycloalkyl, C₃-C₁₂ Polycycloalkylalkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C.J-C₄-alkyl, Phenyl-C₃-cycloalkyl, C₁-C₄ Alkylphenyl, C₁-C₃ Alkylbenzyl, Trifluormethylphenyl, Trifluormethylbenzyl, Trifluormethylphenyläthyl, C₁-C₄ Alkoxyphenyl, Tr ifluormethoxyphenyl, Phenoxyphenyl, C₁-C₄ Alkylthiophenyl, Halogenphenyl, Halogenbenzyl, Halogenphenyläthyl, C₅-C₄ Acylphenyl, C₁-C₄ Alkoxycarbonylphenyl und C₁-C₄ Alkylsulfonylpeenyl ausgewählt ist.
9. 9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei Y ausgewählkt ist aus 3-Methyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 4-Methyl-4-aza-1,7-heptandiyl, 5-Methyl-5-aza-1,9-nonandiyl, 3,6-Dimethyl-3,6-äiaza-1,8-octandiyl, 4,7-Dimethyl-4,7-diaza-1,10-decandiyl, 1,4-Piperazinbis-(2,1-äthandiyl), 1,4-Piperazinbis(3,1-propandiyl), 1,4-Piperazinbis(1 -methyl,2,1-äthandiyl), 1,4-Piperazinbis(2-methyl-2,1-äthandiyl ), 1,4-Piperazinbis(2-methyl-3,1-propandiyl), 1,4-(1,4-Diazacycloheptan)bis(3,1-propandiyl), und Z ausgewählt ist aus der Gruppe der Reste 2-Äthylhexyl, 1,3-Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1,5-Dimethylhexyl, 1,1,3,3-Tetraraethy1-butyl, 1-Methylhexyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Cyclopentylmethyl, 3-Cyclohexen-i-ylmethyl, 1-Adamantyl, 2-Norbornyl, 1-Adamantylinethyl, Phenyl, 4-Tolyl, 1 -Phenyläthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Äthoxyphenyl, 3-Methylthiophenyl, 4-Methylthiophenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl_# 4-Bhlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Jodphenyl, 4-Methylthio-3-chlorphenyl, 1-(4-ehlorphenyl)äthyl, 2-(4-Chlorphenyl)äthyl

   - 53 -

   und 2-(3-Trifluormethylphenyläthyl.
10. 10. Verbindung nach Anspruch 8, wobei Y 1,4-Piperazinbis(3,1-propandiyl) und Z Halogenphenyl ist.
11. 11. Verbindung nach Anspruch 8, wobei Y 1,4-Piperazinbis(3,1-propandiyl) und Z Trifluormethylphenyl ist.
12. 12. Verbindung nach Anspruch 8, wobei Y 1,4-Piperazinbis(3,1-propandiyl) und Z Adamantyl ist.
13. 13. Verbindung nach Anspruch 8, wobei Y 1,4-Piperazinbis(3,1-propandiyl) und Z Cyclohexy!methyl ist.
14. 14. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Z-B-Y-B-Z . rHA, in der r 1/4, 1/3, 1/2, 2/3, 3/4, 1, 5/4, 4/3, 3/2, 2, 5/3, 3, 4, 5 und HA eine anorganische oder organische Säure ist.
15. 15. Verbindu-ng nach Anspruch 14, wobei die Säure HA aus der Gruppe aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpeter, säure. Schwefelsäure, Essigsäure, Glycolsäure, 2,3-Dihydroxypropionsäure, Zuckersäure, Gluconsäure, Lactobionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure und Ascorbinsäure ausgewählt ist.
16. 16. 1,4-Bisi3-(4-chlorphenylcarbamylguanidino)propyl}piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
17. 17. 1-{5-(4-Chlorphenylcarbamyl)-1-methyl-i-guanidino}-5-(4-chlorphenylcarbamylguanidino)-3-methyl-3-azapentan und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
18. 18. 1,4-Bisi3-(1-Adamantylcarbamylguanidino)propyl}piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
19. 19. 1,4-Bisi3-(cyclohexyImethylcarbamylguanidino)propyl}piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
20. 20. 1,4-Bis{3-(1,1,3,3-tetramethylbutylcarbamylguanidino)propyl}-piperaiin und dessen pharmakolgäsch annehmbare Säureadditidnssalze.
21. 21. 1,1O-Bis(cyclohexylmethylcarb amylamidino)-1,4,7,1O-tetramethyl-1,4,7,10-tetraazadecan und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.

    - 54 -

    709820/1041
22. 22. 1,4-Bis{3-(n-octylcarbamylguanidino)propyl}piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
23. 23. 1,4-BiSO-(4-chlorphenyläthylcarbaraylguanidino)propyl}-piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
24. 24. 1 _#4-Bis{3- (2-äthylhexylcarbamylgu^:.nidino)propyl}piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
25. 25. 1,4-Bis{2-(1-adamantylcarbamylguanidino)-1-methyläthyl}-piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
26. 26. 1,4-Bis{2-(1-Adamantylcarbamylguanidino-2-methyläthyl}-piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
27. 27. 1,4-Bis{4-(1-adamantylcarbamylguanidino)butyl}piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
28. 28. 1,4-Bis{2-(1-methylhexylcarbamylguanidino)äthyl}piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
29. 29. 1,4-Bis{2-(1-adamantylmethyl)carbamylguanidino)äthyl}piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
30. 30. 1,4-Bis{2-((1-adamantyl)carbamylguanidino)äthyl}-trans-2,5-dimethylpiperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze .
31. 31. 1,4-Bis{2-((1-adamantyl)carbamylguanidino)äthyl}piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare, Säureadditionssalze.
32. 32. 1,4-Bis{2-((2-indanyl)carbamylguanidino)äthyDpiperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
33. 33. Verfahren zum Herstellen von Bis(carbamylguanidino)-Verbindungen der Formel

    O NH NH O Z-NH-C-NH-C-NH-y-NH-C-NH-C-NH-Z

    in der Z eine aliphatische oder alicyclische Gruppe und Y eine aliphatische, alicyclische, heterocyclische Gruppe oder Kombination derselben ist, dadurch gekennzeichnet , daß ein 1-substituiertes-4-Alkyl-4-isothiobiuret mit einer zwei aliphatische Aminogruppen enthaltenden Verbindung umgesetzt wird.

    709820/104

    - 55 -
34. 34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß als 1-substituiertes-4-Alkyl-4-isothiobiuret ein Alkyl-4-alkyl-4-isothiobiuret angewandt wird.
35. 35. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß die folgenden Verfahrensschritte in Anwendung kommen:

    1) Ausbilden eines 1-substituierten-4-alkyl-4-isothiobiurets der

    Formel

    0 . S-R¹

    Z-NH-C-NH-C=NH

    wobei Z eine aliphatische oder alicyclische Gruppe und R¹ eine niedere Alky!gruppe ist,

    2) Umsetzen des 1-substituierten-4-Alkyl-4-isothiobiurets mit einer zwei aliphatische Aminogruppen enthaltenden Verbindung.
36. 36. Verfahren nach Anspruch 33, gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschritte:

    1) Ausbilden eines 1-substituierten-4-Alkyl-4-isothiobiurets der Formel _? ^₁

    Z-NH-C-NH-C=NH

    wobei Z eine aliphatische oder alicyclische Gruppe und R¹ eine niedere Alkylgruppe ist,

    2) Abtrennen des 1 -substituierten^-Alkyl^-isothiobiurets,

    3) Umsetzen des 1-substituierten-4-Alkyl-4-isothiobiurets mit einer zwei aliphatische Aminogruppen enthaltenden Verbindung.
37. 37. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Anwenden von Methanol als ein Lösungsmittel für die Umsetzgngsteilnehmer durchgeführt wird.
38. 38. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Anwenden von Isopropylalkohol als ein Lösungsmittel für die Umsetzungsteilnehmer durchgeführt wird.
39. 39. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß dasselbe bei einer Temperatur von 20 bis 60⁰C durchgeführt wird.
40. 40. Verfahren zum Herstellen von Bis(carbamylguanidioo)-Verbindungen der Formel

    - 56 709820/1041

    _Q NH NH O

    Z-NH-C-NH-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NH-Z

    in der Z eine Arylgruppe und Y eine aliphatische, alicyclische, heterocyclische Gruppe oder Kombination derselben ist, dadurch gekennzeichnet , daß ein Arylisocyanat der Formel

    ZN=C=O

    mit einer Bisguanidino-Verbindung der Formel

    0 0

    11 ti

    NH₂-C-NH-Y-NH-C-NH₂

    umgesetzt wird.
41. 41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichn e t , daß als Arylgruppe eine 4-Chlorphenylgruppe angewandt wird.
42. 42. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichn e t , daß als heterocyclische Gruppe ein 1,4-Piperazinbis-

    (3,1-propandiyl) angewandt wird.
43. 43. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß als heterocyclische Gruppe ein 1,4-PiperAzinbis-(3,1-äthandiyl) angewandt wird.
44. 44. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet daß die Umsetzung in Azeton durchgeführt wird.