DE2648858A1 - Antimikrobielle verbindungen auf der grundlage von bis-carbamylguanidinoazaalkanen - Google Patents
Antimikrobielle verbindungen auf der grundlage von bis-carbamylguanidinoazaalkanenInfo
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Description
COOPER LABORATORIES INC. 1259 Route Nr. 46, Parsippany, New Jersey 07054, USA
Äntimikrobielle Verbindungen auf der Grundlage von Bis-carbamyl-
guanidinoazaalkanen
Es werden äntimikrobielle Verbindungen geschaffen, die der
Formel:
2-B-Y-B-Z . rHA
entsprechen, wobei B die Gruppe Carbamylguanidino oder Thiocarbamylguanidino,
Y eine Stickstoffenthaltende Alkylengruppe der Strukturformel
(CR1R11T
ist, wobei η = 2-4, m = 2-4, ρ = 1,2, q = 2-4, χ = υτ-s,
y = 0-2, x=0, wenn y φ 0 und y = 0, wenn χ φ O, und R
Wasserstoff oder ein C-j-Cq Kohlenwas ser stoff rest aus der
Gruppe der Reste Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl und Aralkyl ist, R1 und R" sind jeweils Wasserstoff oder ein
C1-C4 Alkyl und können gleich oder unterschiedlich sein,
und Z ist ausgewählt aus der Gruppe aus C-j-C^ Alkyl, Di-(C-j-C-jQ-alkylamino)-C-jo""c2
mit einem gesamten Kohlenstoffgehalt
von C4-C12J c3~C-j2 Alkenyl; C3-C12 Alkynyl; C3-C12
Cycloalkenylalkyl, C8-C12 Polycycloalkyl, C9-C14 Polycyclo
alkylalkyl, Cs-C-j 2 Polycycloalkenyl, Cg-C^4 Polycycloalkenylalkyl,
C-j-Ciq Alkoxy-C-j0""c2 Alkyl mit einem gesamten
Kohlenstoffgehalt von C3-C14; C-j-C-jo Alkylthio-C-|o"c2
Alkyl mit einem gesamten Kohlenstoffgehalt von C3-C14;
Phenoxy 02-Cg-AIkVl; Phenylthio C2-C6-alkyl; Cg-C^-Aryl;
C7-C14 Aralkyl und Arylcycloalkyl; C9-C12 Benzocycloalkyl,
und Cg-Ci4 Aryl und Aralkyl substituiert mit einem oder
mehreren REsten ausgewählt aus der Gruppe niederes Alkyl, Trifluormethyl, niederes Alkoxy, Trifluormethoxy, Phenoxy,
niederes Alkylthio, Halogen, Stickstoff, Cyano, C2-C6 Acyl, Benzoyl, Alkoxycarbonyl, Di-niederes-alkylamino,
niederes Alkylsulfonyl, Fluorsulfonyl und Alkylsulfinyl;
r = 0, 1/4, 1/3, 1/2, 2/3, 3/4, 1, 5/4, 4/3, 3/2, 5/3, 2, 5/2, 3, 4, 5 und HA ist eine anorganische
oder organische Säure.
70982Ö/1Ö4I " 2 "
Die Erfindung betrifft neuartige Verbindungen, die als äußerlich anzuwendende antimikrobielle Mittel und insbesondere antimikrobielle
Verbindungen geeignet sind, die gegen Mikroorganismen wirksam sind, welche Zahnbelag verursachen und eine längere intraorale
Verweilzeit und antimikrobielle Wirksamkeit aufweisen, sowie einen anaehmbaren Geschmack besitzen und nicht die Zähne oder
das Zahnfleisch färben.
Zahnbelag ist ein weicher, zäher, bakterieller Niederschlag, der sich auf der Oberfläche der Zähne bildet. Derselbe wird durch
die Einwirkung bestimmter Bakterien gebildet, und zwar S. mutans, A. viscosus und A. naeslundi, und zwar auf die in dem Mund vorliegenden
Kohlenhydrate. Bezüglich der zahlreichen antimikrobiellen Mittel, die auf ihre Fähigkeit untersucht worden sind den
Zahnbelag zu inhibieren, haben sich lediglich als klinisch wirksam gegen den Zahnbelag erweisen können 1,6-Bis-(p-chlorphenylbiguanidino)hexan
( Chlorhexidin) und 1,6-Bis-(2-äthylhexylbiguanidino)hexan
(Alexidin). Da diese Verbindungen jedoch extrem starke organische Basen und bei dem in dem Mund vorherrschenden
pH-Wert somit fast vollständig kationisch sind, besitzen die folgenden die folgenden Nachteile: (1) dieselben sind
extrem bitterschmeckende Substanzen, die einen bis zu mehrere Stunden dauernden verlängerten bitteren Nachgeschmack bedingen,
(2) dieselben verändern die Geschmackswahrnehmung von Nahrungsmitteln über mehrere Stunden, (3) bei längerer Anwendung bedingen
dieselben Anfärbungen mit verschiedenen Farbtönen der Zähne, Zunge, des Zahnfleisches, der oralen Schleimhäute, (4) dieselben
bedingen eine örtliche Reizung der oralen Schleimhäute und der Zunge.
Eine Klasse von äußerlich anzuwendenden antimikrobieilen Verbindungen
auf der Grundlage von Carbamylguanidinen, die einige der
mit dem Stand der Technik verbundenen Nachteile nicht besitzt, ist in der US-Patentanmeldung 546 549 beschrieben. Die vorliegende
Erfindung offenbart weitere antimikrobielle Verbindungen auf der Gründlage von Carbamylguanidinen, die verbesserte Eigenschaften
bezüglich sowohl der antimikrobiellen Verbindungen auf der Grundlage der Bisguanidine als auch der Verbindungen gemäß
der US-Patentanmeldung 546 549 zeigen.
— ^^ —
/ο
Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe besteht somit darin, neuartige Verbindungen zu schaffen, die als äußerlich anzuwendende
nicht systemische antimikrobielle Mittel geeignet sind. Eine weitere der ERfindung zugrundeliegende Aufgabe besteht darin, neuartige
antimikrobielle Verbindungen zu schaffen, die reversibel an den Zähnen und den oralen Schleimhäuten adsorbiert werden können
und gegenüber den Zahnbelag bedingenden Bakterien Inhibitoren mit Langzeitwirkung darstellen, die bei der oralen Verabreichung
gegenüber Säugetieren relativ sicher sind und einen annehmbaren Geschmack besitzen, sowie die Geschmackswahrnehmung nicht ändern
und die weiterhin nicht die Zähne, das Zahnfleisch, die Zunge oder die oralen Schleimhäute anfärben.
Es wurde gefunden, daß diese der Erfindung zugrundeliegenden Aufgabenstellungen
dadurch gelöst werden können, daß antimikrobielle Verbindungen vorgeschlagen werden, die in Beziehung zu den Bisguanidinen
stehen, bei denen jedoch die stark basische Biguanid-Funktionen durch die schwächer basischen Funktionen von Carbamylguanidino-
oder Thiocarbamylguanidino ersetzt worden sind. Diese der Erfindung zugrundeliegenden Aufgabenstellungen sind
dadurch gelöst worden, daß neuartige Verbindungen der Formel
Z-B-Y-B-Z
rHA
vorgeschlagen werden, bei denen B Carbamylgüanidino oder Thiocarbamylguanidino,
Y eine stickstoffenthaltende Alkylengruppe der Strukturformel
ist, wobei η = 2-4, m = 2-4, ρ = 1,2, Q = 2-4, χ = 0-3, y = 0-2,
und x = 0 wenn y φ 0 und y = 0 wenn χ φ 0, und R ist Wasserstoff
oder ein C1-C8 Kohlenwasserstoffrest aus der Gruppe der Reste
Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl und Aralkyl, und R1 und R"
sind jeweils Wasserstoff oder ein C1-C4 Alkyl und können gleich
oder unterschiedlich sein, und Z ist ausgewählt aus der Gruppe
70982Ö/iÖ4i - 4 -
264885
auw C1-C^2 Alkyl; Di(C1-C10-alkylamino)-C10-C2-alkyl mit einem
gesamten Kohlenstoffgehalt von C4-C13; C,-C12-Alkenyl; C3-C10-alkynyl;
C3-C12-cycloalkyl; C4-C12 Cycloalkylalkyl; Cg-C12
Cycloalkenyl; C7-C14 Cycloalkenylalkyl; Cg-C12 Polycycloalky1; C9-C14 Polycycloalkylalkyl; Cg-C12 Piblycycloalkenyl; C9-C14
Polycycloalkenylalkyl; C1-C10 Alkoxy-C10-C2 Alkyl mit einem
gesamten Kohlenstoffgehalt von C3-C14; C1-C10 Alkylthio-C.Q-C2 Alkyl mit einem gesamten Kohlenstoffgehalt von C--C14; Phenyl
C2-C6 Alkyl; Phenylthio C3-C6 Alkyl; C5-C14 Aryl; C7-C14 Aralkyl und Arylcycloalkyl; C9-C12 Benzocycloalkyl und Cg-C4 Aryl und Aralkyl substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus niederem Alkyl, Tr if luormethyl, niederem Alkoxy, Trifluormethoxy. Phenoxy, niederem Alkylthio, Halogen, Stickstoff, Cyano, Cj-Cg Acyl, Benzoyl, Alkoxycarbonyl, Di-niederes Alkylamin, niederes Alkylsulfonyl, Fluorsulfonyl und Alkylsulfinyl und die
pharmakologisch annehmbaren Additionssalze dieser Verbindungen mit Säuren, dargestellt durch rHA, wobei R=O, 1/4, 1/3, 1/2, 2/3, 3/4, 1, 5/4, 4/3, 3/2, 5/3, 2, -5/2, 3, 4, 5 und HA ist
eine anorganische oder organische Säure. Niederes Alkyl bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Cycloalkenyl; C7-C14 Cycloalkenylalkyl; Cg-C12 Polycycloalky1; C9-C14 Polycycloalkylalkyl; Cg-C12 Piblycycloalkenyl; C9-C14
Polycycloalkenylalkyl; C1-C10 Alkoxy-C10-C2 Alkyl mit einem
gesamten Kohlenstoffgehalt von C3-C14; C1-C10 Alkylthio-C.Q-C2 Alkyl mit einem gesamten Kohlenstoffgehalt von C--C14; Phenyl
C2-C6 Alkyl; Phenylthio C3-C6 Alkyl; C5-C14 Aryl; C7-C14 Aralkyl und Arylcycloalkyl; C9-C12 Benzocycloalkyl und Cg-C4 Aryl und Aralkyl substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus niederem Alkyl, Tr if luormethyl, niederem Alkoxy, Trifluormethoxy. Phenoxy, niederem Alkylthio, Halogen, Stickstoff, Cyano, Cj-Cg Acyl, Benzoyl, Alkoxycarbonyl, Di-niederes Alkylamin, niederes Alkylsulfonyl, Fluorsulfonyl und Alkylsulfinyl und die
pharmakologisch annehmbaren Additionssalze dieser Verbindungen mit Säuren, dargestellt durch rHA, wobei R=O, 1/4, 1/3, 1/2, 2/3, 3/4, 1, 5/4, 4/3, 3/2, 5/3, 2, -5/2, 3, 4, 5 und HA ist
eine anorganische oder organische Säure. Niederes Alkyl bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "Carbamylguanidino" schließt sowohl die nicht substituierten
als auch die niederalkylsubstituierten Gruppen der Formel 0 NH
-NH-C-NH-C-N-i
R ein, wobei R Wasserstoff oder C1-Cg Alkyl sein kann.
Die zentrale Gruppe Y kann mit der substituierten Guanidinogruppe B entweder über den Guanidinoteil der Gruppe oder über das Carbamyl-
oder Thiocarbamylteil verknüpft sein. Somit werden erfindungsgemäß
Verbindungen der nachfolgenden Strukturen in Betracht gezogen:
X NH NH X
NH X X NH
wobei X gleich O oder S ist. und die weiteren Symbole der oben
angegebenen Definition entsprechen.
Die erfindungsgemaSen Carbamylguanidino-Verbindungen, die die
zweckmäßige antimikrobielle Aktivität der Bisbiguanidverbindungen beibehalten, zeigen gegenüber diesen Verbindungen Verbesserungen.
Die erfindungsgemaSen Carbamylguanidino-Verbindungen binden sich
reversibel an die Zähne und die orale Schleimhaut und ergeben so eine verlängerte intraorale Verweilzeit: und antimikrobielle Aktivität,
dieselben besitzen einen annehmbaren Geschmack und sind bei der oralen Verabreichung an Säugetiere relativ sicher.
Ein spezieller Nachteil der äußerlich anzuwendenden mikrobiellen Mittel auf der Grundlage von Bisbiguanide, wie Chlorhexidin, ist
bei dem Versuch den Zahnbelag zu verhindern, darin zu sehen, daß ein Anfärben der Zähne, der Zunge und des Zahnfleisches erfolgt,
wie dies bei längerer Anwendung als Mundspülmittel auftritt. Ein von Nordbö (Nordbö, Scand. J. Dental Res. 7£, 356 (1971)
vorgeschlagener Hechanismus der Anfärbung geht davon aus, daß eine Umsetzung von Chlorhexidin mit Aldehyden und Ketonen eintritt,
die in den Mund als Bestandteile des mikrobiellen Metabolismus gebildet werden und ebenfalls in dem Glycoproteinbestandteil
der Dentalpellicel vorliegt. Die Reaktionsprodukte sind gefärbt und können an den Zähnen, dem Zahnfleisch und der Zunge
anhaften, wodurch sich ein unansehnlicher Niederschlag bildet. Die Fähigkeit des Chlorhexidins derartige gefärbt· Produkte
durch umsetzung mit Aldehyden und Ketonen zu bilden, dürfte auf den Biguanidteil des Moleküls und insbesondere auf das Vorliegen
der zwei Iminogruppen des Biguanidrestes zurückzuführen sein. Die erfindungsgemäßen Carbamylguanidinverbindungen weisen-nicht
die zwei in dem Biguanidrest vorliegenden laintogruppen auf. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit nicht in der Lage eine zur Farbbildung führende Reaktion von Biguaniden, wie Chlorhexidin
mit Aldehyden und Ketonen zu erfahren.
Die erfindungsgemäßen Bis-carbamylguanidinoazaalkane können aufgrund
der basischen Stickstoffatome in der Y-Gruppe Säureadditionssalze bilden, die eine größere Wasserlöslichkeit und längere
intraorale Verweilzeit und antimikrobielle Wirksamkeit besitzen als dies der Fall bei den Biscarbamylguanidinoalkanen nach der
US-Patentanmeldung 546,549 der Fall ist. Die zusätzliche Wasserlöslichkeit
dieser Salze stellt eine wesentliche Verbesserung gegenüber dem Stand der Technik dar, "wie er sich durch die Verbindungen
nach der US-Patentanmeldung 546,549 ergibt.
- £■■-
In dem Y-Teil des Moleküls der erfindungsgemäßen Verbindungen
kann die Atomkette gerade oder verzweigt sein oder dieselbe kann eine cyclische Struktur besitzen.
Zugeeigneten Y-Gruppen gehören: 3-Aza-1,5-pentandiyl, 3-Methyl-3-aza-1,5-pentandiyl,
3-Äthyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-n-Propyl-3-aza-1,5-pentandiyl,
3-Isopropyl-3-aza-1,5-pentadiyl, 3-n-Butyl-3-aza-1,5-pentandiyl,
3-(1-Methylpropyl)-3-aza-1,5-pentandiyl,
3-Isobutyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-tert-Butyl-3-aza-1,5-pentandiyl,
3-n-Pentyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-(l-Methyl-butyl) -3-aza-1,5-pentandiyl, 3-(-2-Methylbutyl)-3-aza-1,5-pentandiyl,
3-(3-Methylbuty1)-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-(1-Äthylpropyl)-3-aza-1,5-pentandiyl,
3-n-Hexyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-(1-Methylpentyl)-3-aza-1,5-pentandiyl,
3-Allyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-Propargyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-Cyclopentyl-3-aza-1,5-pentandiyl,
3-Cyclohexyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-Benzyl-3-aza-1,5-pentandiyl,
3-Aza-1,6-heptandiyl, 4-Aza-1,7-heptandiyl, 4-Methyl-4-aza-1,7-heptandiyl,
4-Ä"thyl-4-aza-1,7-heptandiyl, 3-Aza-1,7-heptandiyl, 2,4-Dimethyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 2,3,4-Trimethyl-3-aza-1,5-pentandiyl,
1,5-Dimethyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 1,3,5-Trimethyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 5-Aza-1,9-nonandiyl,
5-Methyl-5-aza-1,9-nonandiyl, 1,7-Dimethyl-4-aza-1,7-heptandiyl,
1,4,7-Trimethyl-4-aza-1,7-heptandiyl, 3,6-Diaza-1,8-octandiyl,
3,6-Dimethyl-3,6-diaza-1,8-octandiyl, 3,6-Diäthyl-3,6-diaza-1,8-octandiyl,
4,8-Diaza-1,11-undecandiyl, 4,8-Dimethyl-4,8-diaza-1,11-undecandiyl,
2,5,7-Trimethyl-3,6-diaza-1,9-nonandiyl,
5-Methyl-3,7-diaza-1,9-nonandiyl, 3,6,9-Triaza-1,11-undecandijl,
3,6,9-Trimethyl-3,6,9-triaza-1,11-undecandiyl, 1,4-Piperazinbis-(2,1-äthandiyl),
1,4—(1^-Diazacycloheptan)bis(3,1-propandiyl),
1,4-(1f4-Diazacyclooctan)bis(2,1-äthandiyl), 1,4-Piperazinbis-(3,1-propandiyl),
1,4-Piperazinbis(2-methy1-2,1-äthandiyl),
1,4-Piperazinbis(1-methyl-2,1-äthandiyl), 1,4-Piperazinbis(4,1-butandiyl),
cis-2,5-Dimethylpiperazinbis(3,1-propandiyl), trans-2,5-Dimethylpiperazinbis(3,1-propandiyl)
, 1,2-Äthanbis{4-(1-piperazin(2,1-äthandiyl))}
und dgl.
Von diesen Gruppen sind die bevorzugten Gruppen 3-niederes-Alkyl-3-aza-1,5-pentandiyl,
3-niederes-Alkyl-3-aza-1,6-hexandiyl, 5-niederes-Alkyl-5-aza-1,7-heptandiyl,
4-niederes Alkyl-4-aza-1,8-octandiyl, 7-niederes-Alkyl-7-aza-1,9-nonandiyl, 1,4-Piperazinbis-(niederes-alkandiyl),
1,4-Diazacycloheptanbis(niederesalkandiyl),
1^-Diazacyclooctanbisiniederesalkylendiyl), 1,5-Diazacyclooctanbis(niederesalkandiyl).
Stärker bevorzugte Gruppen sind 3-Methyl-3-aza-1,5-pentandiyl,
4-Methyl-4-aza-1,7-heptandiyl, 5-Methyl-5-aza-1,9-nonandiyl,
3,6-Dimethyl-3,6-diaza-1,8-octandiyl, 4,7-Dimethyl-4,7ydiaza-1,10-decandiyl,
1,4-Piperazinbis(2,1-äthandiyl),
1,4-Piperazinbis(3,1-propandiyl), 1,4-Piperazinbis(1-methyl-2,1-äthandiyl),
1,4-Piperazinbis(2-methyl-2,1-äthandiyl), 1,4-Piperazinbis
(2-methy1-3,1-propandiyl), 1,4-(1,4-Diazacyclheptan)bis-(3,1-propandiyl)
und 1,4-Piperazinbis(4,1-dibutandiyl).
Bezüglich der Gruppe B sind die Carbamylguanidinogruppen bevorzugt
und die bevorzugten Verbindungen, die diese Gruppen enthalten, sind diejenigen, bei denen das Guanidinoteil der Gruppe mit der
zentralen Gruppe Y verknüpft ist. Somit weisen die bevorzugten Verbindungen die Formel auf:
0 NH NH 0 Z-NH-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NH-Z . r HA
Bevorzugte Gruppen für Z bei den neuartigen Verbindungen sind: C1-C12 Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, 1-Propyl, 1-Butyl, 1-Pentyl,
1-Hexyl, 1-Heptyl, 1-Octyl, 1-Nonyl, 1-DecyL, 1-ündecyl, 1-Dodecyl,
2-Propyl, i-Butyl, t-Butyl, 2-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl
2848858
1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 2-Äthylbutyl, 1-Mehylhexyl, 2-Athylhexyl, 2-Methylheptyl, 1,5-Dimethylhexyl,
1,2-Dimethylpentyl, 1,3-Dimethylpentyl, 1,4— Dimethylpentyl, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl, Di(C1-C10)alkylamino-C3-C1Q-alkyl,
z.B. Diäthylaminoäthyl, 2-(N-Piperidino)äthyl, 2-(N-Morpholino)äthyl; C3-C12-Alkenyl, z.B. Allyl, 1O-Undecenyl,
2-Äthyl-2-hexenyl, 2,4-Dimethyl-2-penten-3-yl, 9-Decenyl, 5-Hexen-3-yi,
C3-C12 Alkynyl, z.B. 2-Propynyl, 2-Butynyl, 2-Pentynyl,
2-Dodecynyl, 3-Butynyl, 4-Äthyl-1-hexyirf±3-yl; C3-C12 Cycloalkyl,
z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, 1-Metfaylcyclopentyl,
2-Methylcyclopentyl, 3-Methylcyclopentyl, Cyclohexyl,
1-Methylcyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl, 3-Methylcyclohexyl, 4—
Methylcyclohexyl, 2-Isopropyl-5-methylcyclohexyl, 5-Isopropyl-2-methylcyclohexyl,
Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl,
Cyclododecyl; C4-C12 Cycloalkylalkyl^ z.B. Cyclopropylmethyl,
Cyclobutylmethyl, Cyclopenty!methyl, Cyclohexylmethyl,
Cyeloheptylmethyl, 1-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclohexylpropyl, Cyclooctylmethyl;
C1-C10 Alkoxy-C10-C2 Alkyl, z.B. 2-Äthoxyäthyl,
2-Butoxyäthyl, 2-Hexoxyäthyl, 3-Hexoxypropyl, Cg-C12 Cycloalkenyl,
z.B. 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, C7-C14 Cycloalkenylalkyl,
z.B. 2-Cyclohexenylmethyl, 3-Cyclohexeny!methyl, 2-(3-Cyclohexenyl)äthyl;
C0-C4n Polycycloalkyl, z.B. cis-Hexahydroindan-5-yl,
trans-Hexahydroindan-5-yl, 1-cis-Decahydronaphthyl, 2-cis-Decahydronaphthalyi-trans-Decahydronaphthyl,
2-trans-Decahydronaphthyl, Exo-2-norbornyl, Endo-2-norbornyl, 1-Adamantyl;
Cq-C14 Polycycloalkylalkyl, z.B. 1-Adamanty!methyl; C7-C13-Polycycloalkenyl,
z.B. Bicyclo{2,2,1}hept-5-ene-2-yl; Cg-C14-Polycycloalkenylalkyl,
z.B. Bicyclo i2,2,2}-oct-5-ene-2-yl-jaethyl;
C--C1rk AUCyIOIiO-C10-C0 Alkyl, z.B. 2-fithylthioäthyl, 2-Butylthioäthyl;
Aryloxy C3-Cg Alkyl, z.B. 2-Phenoxyäthyl, 4-Phenoxybutyl;
Phenylthio-C2-C& Alkyl, z.B. 2-Phenylthioäthyl; Cg-C14
Aryl, z.B. Phenyl, 4-Biphenylyl, 1-Naphthyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyl;
C7-C14 Aralkyl, z.B. Benzyl, 1-Phenylethyl,
2-Phenylfithyl, Cn-C14 Arylcycloalkyl, z.B. 2-Phenylcyclopropyl,
Cn-C14 Benzocycloalkyl, z.B. 1-Indanyl, 2-Indanyl, 1,2,3,4-
- ν -
Ab
Tetrahydro-1-naphthyl; Cg-C14 Aryl und Aralkyl substituiert mit
Gruppen, wie niederem Alkyl, z.B. 2-Tolyl, 3-Tolyl, 4-Tolyl,
2-Isopropylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-Hexylphenylf
2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethyphenyl, 2,6-Diäthylphenyl,
2,6-Diisopropylphenyl, 2-Äthyl-6-methylphenyl, 2-Methyl-6-isopropylphenyl, 2,4,5-Trimethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl,
2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl;
Trifluormethyl, z.B. 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl,
4-Trifluormethylphenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl,
2-Trifluormethylbenzyl, 3-Trifluormethylfoenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl,
2-(3-Trifluormethy!phenyl)äthyl; niederes Alkoxy, z.B
2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Äthoxyphenyl, 4-Butoxyphenyl,
2,4-Dimethoxyphenyl; Trifluormethoxy, z.B. 4-Trifluormethoxyphenyl,
Phenoxy, z.B. 4-Phenoxyphenyl; niederes Alkylthio, z.B.
3-Methylthiophenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Äthylthiophenyl,
Halogen, z.B. 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl,
3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Brmmphenyi,
4-Bromphenyi, 4-Jodphenyl, 4-Chlor-1-naphthyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl,
3,4-Dichlorphenyl, 2,4-Dibromphenyl, 2,5-Dlfluorphenyl,
2,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,3,4,5-Tetrachlorphenyl,
2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl, 2-Chlorbenzyl,
3-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Brombenzyl,
2-(4-Chlorphenyl)äthyl, 1-(4-ehlorphenyl?äthyl; Stickstoff, z.B. 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Nitrobenzyl,
Cyano, z.B. 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, Acyl,
z.B. 2-Acetylphenyl, 3-Acetylphenyl, 4-Acety!phenyl, 4-Acätylbenzyl,
Benzoyl, z.B. 4-Benzoylphenyl, niederes Alkoxycarbonyl,
z.B. 2-Äthoxycarbonyl, 3-Äthoxycarbonyl, 4-Äthoxycarbonyl;
diniederes Alkylamino, z.B. 3-Dimethylaminophenyl, 4-Dimethylaminophenyl,
4-Diäthylaminophenyl; niederes Alkylsulfonyl,
z.B. 4-Butylsulfonylphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl; Fluorsulfonyl,
z.B. 3-Fluorsulfonylphenyl; niederes Alkylsufinyl, z.B.
3-Methylsulfinylphenyl, 4-Methylsulfinylphenyl; gemischte Substituenten,
z.B. 4-Bromö-2,6-dimethylphenyl, 2-Chlor-6-methy1-
- 10 -
709820/104
τ*
Jl)
phenyl, 5-Chlor-2-methylphenyl, 2-Chlor-5-trifluormethylphenyl,
4-Chlor-3-trifluormethylphenyl, 2-Chlor-3-nitrophenyl, 2-Chlor-4-nitrophenyl,
2-Chlor-5-nitrophenyl, 4-Chlor-2-nitrophenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2-Methoxy-4-nitrophenyl, 2-Methoxy-5-nitrophenyl,
4-Methyl-2-nitrophenyl, 4-Methyl-3-nitrophenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl,
3-Chlor-2~methoxyphenyl, 4-Chlor-2-methoxyphenyl,
2-Fluor-3-nitr<bphenyl, 2-Fluor-5-nitrophenyl, Z -Chlor-2-
phenoxyphenyl, 3-Chlor-2,4-dimethoxyphenyl, 4,5-Dimethyl-2-nietrophenyl,
4-Methylthio-3-chlorphenyl.
Bei diesen Gruppen sind die bevorzugten Z-Gruppen C4-C12 Alkyl,
geradkettig und verzweigtkettiges cc~V-\O Cycloalkyl, cg"C-Q
Cycloalkylalkyl, Cg-C10 Cycloalkenylalkyl, Phenyl, Naphthyl,
Phenyl C1-C4 alkyl, Phenyl-C-j-cycloalkyl, C1-C4 Alkylphenyl,
C1-C3 Alkylbenzyl, Trifluormethylphenyl, Trifluormethylbenzyl,
Trifluormethylphenyläthyl, C1-C4 Alkoxyphenyl, Trifluorinethoxyphenyl,
Phenoxyphenyl, C1-C4 Alkylthiophenyl, Halogenphenyl,
Halogenbenzyl, Halogenphenyläthyl, C1-C4 Acylphenyl, C1-C4 AIkoxycarbonylphenyl,
C1-C4 Alkylsulfonylphenyl, und Trifluormethylphenyläthyl
. Insbesondere bevorzugte Gruppen sind 2-Äthylhexyl,
1,5-Dimethylhexyl, 1,3-Dimethylpfentyl, 1,4-Dimethylepntyl,
1,1,3,3-Tetramethylbutyl, 1-Methylhexyl, Cyclohexylmethyl,
Cyclo|ieptylmethyl, 3-Cyclohexen-i-ylmethyl, Phnenyl,
4-Tolyl, 1-Phenyläthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl
, 4-Äthoxyphenyl, 3-Methylthiophenyl, 4-Methylthiophenyl,
2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl$
3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl,
4-Bromphenyl, 4-Jodphenyl, 4-Methylthio-3-chlorphenyl, 1-Adamantyl,
2-Norbornyl, 1-Adamantylmethyl, 1-(4-Chlorphenyl)äthyl,
2-(4-Chlorphenyl)äthyl, und'2-(3-Trifluormethylphenyl)äthyl.
Durch Kolmbination der oben beschriebenen Gruppen können unterschiedliche
antimikrobielle Verbindungen hergestellt werden. Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, die die größte antimikrobielle
Wirksamkeit zeigen und gleichzeitig die längste Dauer der intraoralen Verweilzeit und antimikrobielle Wirksamkeit besitzen.
Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, die der nachfolgenden Formel entsprechen:
- 11 -
?0982Ö/1(H§
O NH NH (D
wobei Y ausgewählt ist aus den nachfolgenden Gruppen: 3-Aza-1,5-pentandiyl,
4-Methyl-4-aza-1,8-octandiyl, 4-Methyl-4-aza-1,7-heptandiyl,
1 ,4-Piperazinbis(2, 1-äthandiyl) , und 1,4-Piperazinbis(3,1-propandiyl)
und Z ausgewählt ist aus der Gruppe: 2-fithylhexyl,
1,5-Dimethylhexyl, 1 ,.3-Dimethylhexyl, 1,4-Dimethylpentyl,
1,1,3,3-Tetramethylbutyl, 1-Methylhexyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl,
Cyclopentylmethyl, 1-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclohexyläthyl,
3-Cyclohexen-i-ylmethyl, Pehnyl, 3-Trifluormethylphenyl,
4-Trifluormethylphenyl, 4-Äthoxyphenyl, 3-Methylthiophenyl, 4-Methylthiophenyl,
3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl,
3-Chlorphenylr 4-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl,
4-Jodphenyl, 4-Methylthio-3-chlorphenyl, 1-Adamantyl,
2-Norbornylf 1-Adamantylmethyl, 2-(4-ehlorphenylethyl, 1-(4-ehlorphenyl)
äthyl, 4-Ch<horbenzyl.
Es versteht sich, daß der Ausdruck Diniederalkylamino substituiertes
Phenyl sowohl die Verbindungen einschließt, bei denen die Alkylgruppen getrennt vorliegen als auch Verbindungen, bei denen
die zwei Alkylgruppen mit den Aminostickstoffatom verknüpft einen Teil eines homocycIisehen oder heterocyclischen Rings darstellen.
Auf dem Gebiet der Pharmakologie ist es allgemein bekannt, daß Saure Additionssalze von pharmakologisch aktiven Aminverbindungen
gegenüber den freien Basen derselben keine unterschiedlichen Aktivitäten zeigen. Die Salze ergeben lediglich einen geeigneten
Solubilierungsfaktor.
Die erfindungsgemäßen Carbamylguanidinoverbindungen können in deren
pharmakologisch annehmbare saure Additionssalze vermittels herkömmlicher Arbeitsweisen umgewandelt werden. Die pharmakologisch annehmbaren
erfindungsgeaäßen Salze sind diejenigen, bei denen die Säurekomponente
bei demn vorgesehenen Dosierungen pharmakologisch annehmbar ist. Geeignete Salze sind diejenigen, die aus anorganischen
Säuren oder organischen Säuren hergestellt werden. Zu diesen Säuren gehören unter anderem Chlorwasserstoffsäure. Bromwasserstoffsäure,
- 12 -
- MT -
Fluorwassestoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, SuIfaminsäure,
die Polyphosphorsäuren, Phosphorsäure, Monofluorphosphorsäure, Glycerophosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Bernsteinsäure,
Glycolsäure, 2,3-Dihydroxypropionsäure, Zuckersäure,
Gluconsäure, Lactobionsäure, Phenylessigsäure, Cyclohexylcarbonsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Kampfersäure, Benzoesäure, Weinsäure, Aspartinsäure, Salicylsäure,
Phthalsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulf
onsäure,Toluolsulfonsäure, Nikotinsäure, Ascorbinsäure und dgl. Bevorzugte Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Gluconsäure
und Methansulfonsäure.
Die die Carbamylguanidino oder Thiocarbamylguanidinogruppe enthaltenden
Verbindungen können vermittels der allgemeinen Umsetzung eines organischen Isocyanates oder Isothiocyanates mit einem substituierten
Guanidin gemäß der nachfolgenden allgemeieen Reaktionsgleichung hergestellt werden;
NH X NH
11
R-NCX + H2NCNH-R1 >
R-NH-C-NH-C-NH-R1
wobei R und R1 organische Reste und X Sauerstoff oder Schwefel darstellen.
Die Arbeitsweise für das Durchführen dieser Umsetzung ist beschrieben
in Curd, J.Chem. Soc., 1949, 1732-1738.
Um eine erfindungsgemäße Biscarbamylguanidino-Verbindung der
0 NH NH 0
Z-NHC-NHC-NR-Y-NR-C-NH-C-NH-Z herzustellen, wird 1 Mol Bisguanidino-Verbindung der Formel
NH NH H2N-C-NR-Y-NR-C-NH2
mit 2 Molen eines Isocyanates der Formel
Z-NCO
vermittels der oben angegebenen Arbeitsweise zur Umsetzung gebracht.
Die entsprechende Verbindung, die anstelle von Sauerstoff Schwefel
aufweist, d.h. eine Verbindung der Formel
- 13 -
10$8 20/I O 4I
S NH NH S Z-NHCNHCNR-Y-NRCNHCNH-Z
wird in analoger Weise hergestellt vermittels Umsetzen von 2 Molen
eines Isothioxyanates der Formel Z-NCS mit 1 Mol einer Bisguanidino-■Verbindung.
Das Isothiocyanat kann ausgehend von dem entsprechenden Isocyanat hergestellt werden vermittels Umsetzung mit Ο,Ο'-Diäthyldithiophosphat
gemäß dem Verfahren nach der US-PS 3 409 656.
Wenn eine Verbindung der Formel
NH 0 0 NH Z-NR-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NR-Z
hergestellt werden soll, wird 1 Mol, eines geeigneten Diisocyanates
der Formel
OCN-Y-NCO mit 2 Molen eines Guanidins der Formel
NH
Z-NR-C-NH2
Z-NR-C-NH2
unter den oben angegebenen Bedingungen zur Umsetzung gebracht. In gleicher Weise wird die anstelle von Sauerstoff Schwefel enthaltende
analoge Verbindung, dh entsprechend der Formel
NH S S NH Z-NR-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NR-Z
vermittels der gleichen Arbeitsweise hergestellt unter Anwenden eines Diisothiocyanates anstelle des Diisocyanates.
Da sowohl Guanidine als auch Isocyanate leicht aus den entsprechenden
Aminoverbindungen hergestellt werden können, können die neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen ausgehend von leicht zugänglichen
Aminen vermittels herkömmlicher Verfahren synthetisiert werden. Bei einer herkömmlichen synthetischen Arbeitsweise werden Aminogruppen
in Isocyanatgruppen durch Umsetzung mit Phosgen COCl2 umgewandelt.
Eine spezielle Synthese für das Herstellen von/Isocyanaten vermittels
- 14 709820/1048
(H
dieser Umsetzung ist in der GB-PS 901 337 beschrieben. Weitere
Synthesen, wie die thermische Umlagerung der Azide von Carbonsäuren (Curtius Umlagerung) und thermische Zersetzung oder vermittels
Basen katalysierte Zersetzung von Urethanen, Harnstoffen und dgl. kann ebenfalls für das Herstellen der erforderlichen Isocyanate
angewandt werden.
Die für die Synthese dieser erfindungsgemäßen Verbindungen erforderlichen
Guanidine oder Bisguanxdine können ausgehend von den entsprechenden
Aminen vermittels der allgemein bekannten Umsetzung mit Natriumcyanamid oder durch Umsetzung mit S-Methylisothioharnstoffsulfat
nach dem Verfahren der US-PS 1 737 192 hergestellt werden.
Somit läßt sich die Synthese von Verbindungen entweder der Formel
0 NH NH 0 Z-NH-C-NH-C-NR-Y-NR-C-NH-C-NH-Z
oder der Formel NH 0 0 NH
Z-NR-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NR-Z
von leicht zugänglichen Aminen und Diaminen vermittels des folgenden
Schemas erläutern.
-W-
CM
hvl
X=C_)
zn si
X=CJ
rnr_sn
ar.
CSi
CO CO
Cd-
rc'
CN
CM
Em W | |
V | |
U | W |
O | |
üT | |
2: | Ü |
O | |
CM | |
Il <>
Ir
C_J
:C5
CNJ
- 16 -
709820/1048
Ein bevorzugtes Verfahren zum Synthetisieren dieser Verbindungen, bei denen Z eine aliphatische, alicyclische oder substituierte
aliphatische oder alicyclische Gruppe darstellt, erfolgt vermittels des nachfolgenden Verfahrens. Um Verbindungen der Formel
0 NH NH 0 Z-NH-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NH-Z
zu synthetisieren, werden 2 Mole eines S-Alkylisothiobiuret, z.B. eines 4-Methyl-4-isothiobiurets der Formel
0 S-CH-Z-NH-C-NH-C=NH.HA
wobei A das Anion einer Säure ist, mit 1 Mol eines Diamins der Formel
H2N-Y-NH2
gemäß der nachfolgenden Gleichung
9 W • 2Z-NH-C-NHC-S-CH3.HA + H3N-Y-NH2 =
0 NH NH 0 Z-NH-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NH-Z . 2 HA
umgesetzt. Die Umsetzung kann zweckmäßigerwiese dadurch zur Durchführung
kommen, daß die Umsetzuhngsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20° bis 100°C zusammengebracht
werden.
Es ist bevorzugt das Isothiobiuret und eine Verbindung, die aliphatische
Aminogruppen H3N-Y-NH2 gelöst oder suspendiert in einem
geeigneten Lösungsmittel bei 20° bis 6O0C umzusetzen. Zu geeigneten
Lösungsmitteln gehören Wasser, C1 , Alkohole und Ketone,
Dimethylformamid und Dirnethylsulfoxid und Gemischederselben. Bevorzugte
Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol und Isopropylalkohol. Die Umsetzung ist üblicherweise innerhalb weniger Stunden bis mehrerer
Tage Abgeschlossen. Das Umsetzungsprodukt kann sodann in herkömmlicher Weise abgetrennt werden.
Das Verfahren kann unter Anwenden des 1-substituierten-4-Alkyl-4-isothiobiurets
in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes durchgeführt werden. Wenn die freie Base angewandt
- 17 -
7O9Ö2Ö/1Ö48
wird, erhält man Amidinoharnstoff in Form der freien Base. Wenn
ein Säureadditionssalz des 1-substituierten-4-Alkyl-4-isothiobiurets
als Ausgangsverbindung angewandt wird, erhält man die entsprechenden
Additionssalze der Amidinoharnstoffe.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens wird
eine Bis(amidinoharnstoff)- Verbindung der Formel
0 NH NH 0 Z-NH-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NH-Z
in der Z eine aliphatische oder alicyclische Gruppe ist und Y eine oder mehrere Aminogruppen enthält vermittels eines Verfahrens
synthetisiert, bei dem folgenden Verfahrensschritte auftreten:
1. Es wird ein 1-substituiertes-4-Alkyl-4-isothiobiuret der Formel Q S_R,
Z-NH-C-NH-C-=NH
hergestellt, wobei Z eine aliphatische oder alicyclische Gruppe ist und R1 eine niedere (C- λ) Alkylgruppe darstellt,
2. dieses 1-substituiferte-4-Alkyl-4-isothiobiuret mit einer Verbindung
zur Umsetzung gebracht wird, die zwei aliphatische Aminogruppen enthält.
Das vermittels des ersten Verfahrensschrittes hergestellte 1-substituierte-4-Alkyl-4-isothiobiuredt
kann vermittels jeglichen bekannten Verfahrens hergestellt werden. Ein bevorzugtes Verfahren
besteht in der Umsetzung eines Isocyanates der Formel Z-N=C=O mit einem S-Alkylisothioharnstoff, vorzugsweise S-Mfethy!isothioharnstoff,
in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 80°C. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind
Wasser und mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie C-o Alkohole, Azeton, Tetrahydrofuran und p-Dioxan, als solche
oder in Gemisch mit Wasser.
Es ist bevorzugt, das Isothiobiuret abzutrennen, bevor die zweite Verfahrensstufe durchgeführt wird. Die Abtrennung wird vermittels
einschlägiger bekannter Verfahren ausgeführt.
- 18 -
709820/KHS
1-substituierte-4-Alkyl-4-isothiobiurete können ebenfalls vermittels
anderer Verfahren hergestellt werden, insbesondere durch Alkylierung von Thiobiureten, wie es z.B. beschrieben ist in
Birthwell, S.; Curd, F.H.S.; Hendry, J.A.; and Rose, F.L., J.Chem.
Soc. (London) 1948, 1645 und Lakra, H. und Dains F.B., J.Am. Chem.Soc. 51, 2220 (1929).
Der zweite Verfahrensschritt wird vermittels Umsetzen des 1-substituierten-4-Alkyl-4-isothiobiurets
mit einer zwei aliphatische Aminogruppen enthaltenden Verbindung ausgeführt. Die Bedingungen
sind im allgemeinen die gleichen wie bei der Ausführung des Verfahrens unter Anwenden einer Verbindung, die eine aliphatische
Aminogruppe enthält, mit der Ausnahme, daß zwei Mole des Isothiobiurets mit einem Mol der Diamind>verbindung umgesetzt werden,
Geeignete Verbindungen, die zwei aliphatische Aminogruppen enthalten sind unter anderem Polyäthylenpolyamine, wie 1,4-Dimethyldiäthylentriamin
und 1,4-Bis(aminoalkyl)piperazine, wie 1,4-Bis-(3-aminopropyl)piperazin.
Es ist bei der Synthetisierung von Bis(carbamylguanidino)-Verbindungen bevorzugt, daß lediglich zwei
Aminogruppen mit austauschbarem Wasserstoff in der zwei aliphatische Aminogruppe enthaltenden Verbindung vorliegen. Wenn mehr
als zwei Aminogruppen mit austauschbarem Wasserstoff vorliegen, können Gemische der Produkte erhalten werden. Somit läßt sich
die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen über die Isothiobiuret-Zwischenprodukte
ausgehend von Aminen und unter Anwenden allgemein bekannter Umsetzungsteilnehmer und Verfahren vermittels
des folgenden Schemas wiedergeben.
Pi
x-o
rH
CM
X=O
id
SS=O
Pi
ta
Pi S
I il
W-O
SI
SI
Pi 53 I Il
to—ο
S3
- 20 -
709820/10^9
Die Umsetzung der substituierten Cyanoharnstoffe mit Diaminen kann
ebenfalls für das Herstellen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
0 NH NH 0 Z-NH-C-NH-C-NR-Y-NR-C-NH-C-NH-Z
angewandt werden. Wenn somit zwei Mole eines substituierten Cyanoharnstoffs
der Formel Q
Z-NH-C-NH-C^N
mit einem Mol eines Diamindihydrochlorids der Formel
HRN-Y-NHR. 2 HCl
umgesetzt werden, können Verbindungen der oben beschriebenen Art erhalten werden.
Es versteht sich für den einschlägigen Fachmann, daß bei Vorliegen
eines Polyamine mit zwei primären Aminogruppen und einer oder mehreren sekundären Aminogruppen zwecks umwandlung in eine erfindungsgemäße
Verbindung unter Anwenden der oben beschriebenen Arbeitsweise Gemische der Verbindnngen gebildet werden können. Somit kann
es sich als erforderlich erweisen, die angestrebten Bisguanidine und Biscarbamylguanidine von den unzweckmäßigen Nebenprodukten abzutrennen
, die durch Umsetzung der sekundären Aminogrpppen mit den Umsetzungsteilnehmern gebildet worden sind. Diese Abtrennung
kann vermittels allgemein bekannter Verfahrensweisen, wie fraktionierter
Kristallisation oder Chromatographie erfolgen.
Wahlweise können die Azagruppen gegenüber der Umsetzung mit ZNCO
oder ZNCS dadurch geschützt werden, daß dieselben mit einer Schutzgruppe
verknüpft werden, die leicht entfernt werden kann, nachdem die endständigen Aminogruppen gemäß dem obigen Schema zur Umsetzung
gebracht worden sind. Die Schutzgruppe kann eine beliebige derjenigen sein, die üblicherweise dazu angewandt werden, vorübergehend
sekundäre Aminogruppen zu schützen, z.B. die Gruppen Benzyl, Acetyl oder Carbobenzoxy. Die spezielle ausgewählte Schutzgruppe muß
natürlich gegenüber allen bei dem speziellen Syntheseverfahren
angewandten Reaktionen stabil sein. Die Schutzgruppe kann mit den Azagruppen dadurch verknüpft werden, daß ein Vorläufer der Schutz-
- 21 -
709820/I04i
gruppe mit einem geeigneten Polyamin zur Umsetzung gebracht wird?
nachdem die endständigen Amingruppen durch Umsetzung mit einer Blockierungsgruppe blockiert worden sind. Wenn die endständigen
Aminogruppen primäre Aminogruppen sind, kann eine Phthalimidogruppe,
die spezifisch für das Blockieren primärer Amine ist, unter den einschlägigen bekannten Bedingungen angewandt werden.
Nachdem die Azagrppen geschützt worden sind, können die endständigen Aminogruppen dadurch regeneiriert werden, daß die Blockierungsgruppen entfernt werden und die Synthese kann in der oben beschriebenen
Weise ausgeführt werden. Nachdem die Synthese zum Abschluß gebracht worden ist, werden die Azagruppen dadurch regeneriert, daß
die Schutzgruppen vermittels allgemein bekannter Verfahrensweisen entfernt werden, z.B. vermittels katalytischer Hydrierung. Das
Einführen und Entfernen der Schutzgruppen für die Amine ist in Standardtexts beschrieben, z.B. J.F.W. McOmie, Protective Groups
in Organic Chemistry, Plenum Press, New York, 1973. Somit läßt sich die Synthese einer erfindungsgemäßen Verbindung vermittels
dieser Verfahrensweise wie folgt darstellen:
- 22 -
709820/104^
H2N-CH2-CH2-NH-CH2CH2NH2 +2
■>
264885
N-CH2-CH2-N-CH2-CH2-N
CH
+ 2CH3S-C-NH2
CH
NH - \s=s/ NH
H2N-C-NHCH2-CH2-N-CH2-CH2-Nh-C-NH2 + 2CF -<
NCO
V^H-C-NH-C-NH-CH2-CH2-N-Ch2-CH2
CH
NH 0 .
-NH-C-NH-C-NH-r
H.
Pd
/^w Pi 1I11 ΝΗ ° γ
?£ Λ 7-NII-C-NIl-C-NII-CH2-ClI2-NII-CII2-CH2-NHCNIIC-NII-<
709820/1048
- 23 -
Nach einer wahlweisen Ausführungsform kann das Polyamin, dessen
Azagruppen geschützt worden sind, direkt ausgehend von einem Amin mit den Schutzgruppen hergestellt werden. So kann z.B. die
folgende Umsetzung angewandt werden.
NH
H2N-CH2-CH2
Das sich ergebende Polyamin kann sodann für das Herstelen des entsprechenden
Carbamylguanidins vermittels des obenangegebenen Umsetzungsschemas angewandt werden und die Benzylgruppe kann durch .
katalytische Hydrierung entfernt werden, wodurch man eine erfindungsgemäße Verbindung erhält.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem cyclischen Diaminoskelett
in der Y-Gruppe angestrebt wird, kann die geeignete PoIyamin-Ausgangsverbindung
mit einem geeigneten Halogennitril oder ungesättigtem Nitril umgesetzt werden unter Ausbilden einer Ν,Ν1-Bisalkylnitriiverbindung,
die sodann in das Polyamin durch katalytische Hydrierung umgewandelt werden kann. Somit kann die nachfolgende
Umsetzung für das Herstellen eines typischen cyclischen Polyamine angewandt werden.
H NH + 2CH2=CH-CHN ^ N=C-CH2-CH2-N- K
H2 A " H2N-CH2-CH2-CH2
709820/1048
- 24 -
_ Ott —
Geeignete Verfahren für das Herstellen von Polyaminen dieser Art finden sich in Mull, R.P.; Mizzoni, R.H.; Dapero, M.R.j und Egbert,
M.E., J.Med. Pharm. ehem., _5, 944-949 (1962) und in Behr, L.C;
Kirby, J.E.: MacDonald, R.N.; und Todd, C.W., J. Am. Chem. Soc.
68, 1296-1297 (1946). Wenn Polyamine dieser Art als Ausgangsverbindungen für das Herstellen der erfindungsgemäßen Verbindungen
angewandt werden, brauchen keine Schutzgruppen herangezogen zu werden, da neben den endständigen Aminogruppen, die die Umsetzung
eintreten, lediglich tertiäre Aminogruppen vorliegen, die keinerlei aktiven Wasserstoff tragen und in dem Polyamin angeordnet sind.
Wenn ebenfalls eine erfindungsgemäße Verbindung hergestellt werden
soll, die eine offenkettige Y-Gruppe aufweist, die lediglich tertiäre Aminogruppen innerhalb der Kette besitzt, z.B.
-CH2-CH2-N(CHo)-CH2-CH2- wird als Ausgangsverbindung ein geeignetes
Polyamin mit endständigen sekundären oder primären Aminogruppen und inneren tertiären Aminogruppen angewandtt Da die tertiären
Aminogruppen keinen aktiven Wasserstoff besitzen, werden sich dieselben nicht mit den Umsetzungsteilnehmern umsetzen, die für die
obige allgemeine Synthese herangezogen werden. Somit erfolgt die Synthese dieser erfindungsgemäßen Verbindungen einfach und ohne
Komplikation.
Die offenkettigen Polyamine, die endständige primäre oder sekundäre
Aminogruppen aufweisen und als Ausgangsverbindungen für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen dienen, können in herkömmliher
Weise hergestellt werden. Dies gilt z.B. für Amine der Formel
H2N-CH2-CH2-N-CH2-CH2-NH2 , wobei R eine Alkylgruppe ist, die dadurch
hergestellt werden können, daß 2 Mole Äthylenimin mit einem primären Amin der Formel RNH2 umgesetzt werden. In ähnlicher Weise
können primäre Amine mit geeigneten Halogennitrilen, wie ClCH2CN
oder Cl-CH2-CH2-C=N oder Cl-CH2-CH2-CH2-C=N oder Acrylnitril oder
Methacrylnitril kondensiert werden und das Kondensationsprodukt wird katalytisch hydriert unter Ausbilden von Polyaminen, die zwei
oder drei oder vier Kohlenstoffatome zwischen Aminogruppenauf weisen.
- 25 - '
709820/1048
!648858
In ähnlicher Weisekönnen vermittels bekannter Arbeitsweisen unsymme
trische Polyamine hergestellt werden» So kann soB. die nachfolgende
Umsetzung herangezogen werden»
+ Cl-CH9-CH-(CH,)-C=N =
JtjI
Z-WH-CH9-CH9-NH-CH0-CH-(CH,)-C= N =
ί £ Δ ά z.B. 4
SChUtS-HH-CH0CH0-NH-CH0-CH-(CH,)-CH0-WH0
wobei Schutz die herkömmliche Äminofchutzgruppe ist, die nach Abschluß
der Synthese entfernt wird.
Amine des Typs 1,2-&thanbis{4-(1-(2-aminoäthyl)piperazin} der Formel.
können dadurch hergestellt werden, daß 1 r2-Sthanbis(1-piperidin)
der Formel
HN N-CH2-CH2-N NH
,-N \l
(hergestellt gemäß der Arbeitsweise nach der US-PS 2 943 135) mit
Chloracetonitril umgesetzt wird unter Ausbilden von 1,2-Äthanbis-{4-(1-cyanomethyl)piperazin} der Formel
N=C-CH2-Pf U-CH2-CH2-N >
N-CH9-C=N
- 26 -
S3
woran sich, wie weiter oben angegeben, die katalytische Reduktion unter Ausbilden des angestrebten Amins anschließt.
Die Säureadditionssalze der neuartigen Verbindungen werden hergestellt
vermittels Zugabe einer eine äquivalente Menge der entsprechenden Säure enthaltenden Lösung zu einer Lösung der Verbindung.
Die äquivalente Menge wird durch die Anzahl der in der Säure vorliegenden
ionisierbaren Wasserstoffatome und des ansgestrebten
Salzes bestimmt. Die neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten drei oder mehr basische Stellen in dem Molekül, und
eine oder alle derselben können sich mit den ionisierbaren Wasserstoff atomen der Säure umsetzen. Somit können sich eine oder mehrere
Mole einer monobasischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure
oder Gluconsäure mit einem Mol der neuartigen Verbindung umsetzen unter Ausbilden von Mono-, bzw. Tri- oder höherem Salz.
Auch kann sich 1/2 Mol, 1 Mol oder mehr einer dibasischen Säure, wie Schwefelsäure oder Bernsteinsäure mit einem Mol Biscarbamylguanidin
umsetzen. Eine tribasische Säure, wie Phosphorsäure oder Zitronensäure kann sich in Anteilen von 1/3, 1/2, 2/3, 1, 4/3, 3/2,
5/3, 2 oder 3 Molen der Säure pro Mol Biscarbamylguanidin umsetzen,
und zwar in Abhängigkeit von der gesamten Anzahl der in dem Molekül vorliegenden Aminogruppen. Es versteht sich, daß die unter
den speziellen Bedingungen tatsächlich gebildeten Salze von den Ionisierungskonstanten der Säuren und Basen und dem Molverhältnis,
mit dem dieselben vorliegen, abhängen.
Besonders bevorzugte Salze sind diejenigen, die verschiedene Anionen
enthalten, wie Trimethansulfonate und Trigluconate der Verbindungen
mit drei basischen Gruppen und die Tri- und Tetramethansulfonate und Tri- und Tetragluconate der Verbindungen mit vier basischen
Gruppen.
Die antimikrobiell Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
wird durch die folgenden in vitro Prüfungen bestimmt:
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Ein Zoneninhibierungstest wird so durchgeführt, daß eine Filtrierpapierscheibe
mit einem Durchmesser von 6,35 mm angefeuchtet mit einer wässrigen Lösung der Testverbindung mit der gewählten Konzentration
auf eine Gehirn-Herz-Infusions- oder Tripticase-Sojaagar-Platte
gebracht wird, die mit den zu inhibierenden Mikroorganismen beimpft ist. Die Platte wird 24 Stunden lang bei 37°C inkubiert
und der Durchmesser der Zone um das Filtrierpapier herum gemessen, in dem das Wachstum des Mikroorganismus inhibiert worden
ist. Je größer der Durchmesser der Inhibierungszone, um so wirksamer
ist die Verbindung gegen den speziellen Mikroorganismus. Dieser Test kann ebenfalls so durchgeführt werden, daß das Medium
mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt wird.
Der quantitative Serienverdünnungstest kann vermittels der folgenden
Arbeitsweise zur Durchführung gebracht werden.
Es wird ein 20 mg/ml Lösung der zu prüfenden Verbindung in einem herkömmlichen Hirn-Herz-Infusionsbrühemedium hergestellt, das mit
Wasser auf die Hälfte der Standardkonzentration verdünnt worden ist. Serienverdünnungen werden so durchgeführt, daß 1 ml der Lösung
zu einem 9 ml des Mediums enthaltenden Reagenzglas gegeben wird. Es werden sodann 5 ml der sich ergebenden Lösung in ein weiteres
5 ml des Mediums enthaltendem Reagenzglas gebracht. Die sich ergebende Lösung wird sodann erneut vermittels der gleichen Arbeitsweise
verdünnt, üblicherweise werden 1/10 Verdünnung und vier
zweifache Verdünnungen hergestellt. Die Arbeitsweise kann fortgesetzt werden, wenn stärker verdünnte Lösungen erforderlich sind.
Jede der die Lösungen zu prüfenden Verbindungen enthaltenden Reagenzglasreihen wird mit 2 Tropfen einer starken Kultur des ausgewählten
Mikroorganismus in der Gehirn-Herz-Infusionsbrühe beimpft. Die Reagenzgläser werden 36 Stunden bei 37°C inkubiert und die
verdünnte Lösung festgestellt, die kein mikrobielles Wachstum
zeigt. Die Konzentration dieser Lösung wird als die kleinste inhibierende Konzentration (kiK) bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als antimikrobielle Mittel
gegen Mikroorganismen, wie S. mutans, A. viscosus, und A. naeslundi,
Staph. aureus, E. CoIi, Ps. aeruginosa und C. alfcicans
geeignet.
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Die akute orale Toxizität der ©rfindungsgemäSen Verbindungen wird
anhand von Mäusen gemäß der »achfolgenden Arbeitsweise bestimmtο
Die Mäuse werden über Nacht gefastet und sodann in Gruppen von 10 für den Test zusaitimengefaßt„ Den Tieren in jeder Gruppe wird
eine ausgewählte Dosis verabreicht und die Dosis wird von Gruppe zu Gruppe variiert unter Ausbilden eines Dosisbereiches. Die
Gruppen werden sodann 5 Tage lang beobachtet und die Anzahl, der
toten Tiere in jeder Gruppe wird jeden Tag festgestellt. Anhand dieser Zahlenwerte wird die LD50 gemäß dem Verfahren von Weil,
Biometrics, 8 (3), 249,263 (1952) berechnet*
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine niedrige akute orale Toxizität.
Der Geschmack der erfindnngsgemäßen Verbindungen kann mittels
Standardtestpanelen bewertet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
weisen keinen extrem bitteren Geschmack auf, wie dies der Fall bei Chlorhexidin ist und verändern nicht die Geschmacksempfindung
nach Spülen des Mundes mit einer Konzentration, die für die mikrobielle Inhibierung geeignet ist.
Die neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind als äußerlich anzuwendende antimikrobielle Mittel geeignet. Geeignete Konzentrationen
dieser Verbindungen für die äußerliche Anwendung unter Ausüben ihrer antimikrobiellen Wirksamkeiten liegen in dem Bereich
von 0,1 bis 5%, vorzugsweise 0,5 bis 1%.
Die erfindungsgemäßen antimikrobiellen Verbindungen können in
dem Mundraum verabreicht werden unter Verringern der Anzahl der in dem Mund den Zahnbelag bildenden Bakterien. Dieselben können
Zahnpasten, Zahnpulvern, Mundwässern und dgl. zugegeben werden, und zwar dergefetalt, daß dieselben 0,1 bis 2% der Masse ausmachen.
Ein geeignetes Behandlungsverfahren besteht darin, auf die Zähne einmal oder zweimal pro Tag eine Lösung aufzubringen, die eine
Konzentration von 0,1 bis 2% und vorzugsweise von 0,2 bis 1% an der erfindungsgemäßen Carbamylguanidino-Verbindung aufweist.
Es wurde gefunden, daß eine derartige Behandlung in erheblichem Umfang die Anzahl der den Zahnbelag bildenden Bakterien in den
Mäulern von Tieren verringert.
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In in vivo Tests führten die erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer wesentlichen Verringerung der Anzahl an St Mutans Bakterien
in den Mäulern von Hamstern, die mit diesem Organismus infiziert
worden sind, und zwar über Zeitspannen bis zu 6 Stunden nach einer einzigen Verabreichung. Die wiederholte tägliche Verabreichung
verbessert weiterhin die intraorale antimikrobielle Aktivität dieser Verbindung.
Der ERfindungsgegenstand wird nachfolgend weiterhin anhand einer
Reihe Ausführungsbeispiele erläutert.
1,7-Bis-(p-chlorphenylcarbamy!amidino)-1,4-dimethyl-1,4,7-triazaheptan-Trihydrochlorid
Dieses Beispiel erläutert die Synthese einer erfindungsgemäßen Verbindung, die eine geradkettige, stickstoffenthaltende Gruppe
aufweist.
Es wird 1 g (0,04 Mole) Natrium in 100 ml Azeton gelöst. Zu dieser
Lösung werden 6 g N-{2-(1-Methylguanidino)äthyl}-N-(2-guanidinoäthyl)
methylamin-Sulfat zugesetzt, und das Gemisch wird eine Stunde ijnd
20 Minuten lang gerührt. Diesem Gemisch werden 6,2 g (0,04 Mole) 4-Chlorphenylisocyanat zugesfetzt. Das sich ergebende Gemisch wird
über Nacht gerührt, 4 Stunden lang auf Rückflußtemperatur gebracht, abgekühlt, das ausgefällte Natriumsulfat wird abfiltriert, das
Filtrat wird durch Abdestillieren des Azetons im Vakuum eingeengt und sodann in Wasser gegossen. Es wird ein öliges Material gebildet,
das von dem Wasser durch Dekantieren abgetrennt und mit Diäthyläther vermischt wird. Der Feststoff wird in 30 ml Chloroform
gelöst, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und Chlorwasser stoff gas durch die Lösung hindurchgeperlt, bis dieselbe sauer
wird. Das Lösungsmittel wird durch Einengen unter Vakuum entfernt, der Rückstand wird mit wasserfreiem Diäthyläther vermischt
und das Trihydrochloridsalz des Produktes auf einem Filter gesammelt. Fp = 22O-225°C (unter Zersetzung).
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Beispiel 2 1,4-Bis{2-(4-chlorphenylcarbamylguanidino)propyl}piperazin
Dieses Beispiel erläutert die Synthese einer erfindungsgemäßen Verbindung, die einen hterocyclischen Ring in dem Y-Rest aufweist.
Es werden 20 g (0,1 Mol) N^'-Bis-O-aminopropycBJpiperazin in
warmem Wasser gelöst und tropfenweise zu einer warmen wässrigen Lösung von 27,8 g (0,1 Mol) 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoff-Sulfat
unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden lang gerührt, und der ausgebildete Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt,
mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert.
Es wird 1 g (0,04 Mol) Natrium in Azeton unter Kühlen unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Dieser Lösung werden 7,65 g (0,02 Mol)
N,N'-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin-Sulfat zugesetzt, und das
Gemisch 2 Stunden lang gerührt. Es werden sodann 6,1 g (0,04 Mol) 4-Chlorphenylisocyanat zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt.
Das Gemisch wird 1 Stunde lang auf Rückflußtemperatur gebracht, abgekühlt und der feste Niederschlag aus Natriumsulfat
vermittels Filtrieren entfernt. Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat entfernt und der feste Rückstand zweimal mit Wasser vermischt.
Der Rückstand wird sodann zweimal mit Diäthyläther vermischt und auf einem Filter gesammelt. Fp = 199-2O2°C (unter Zersetzung)
.
Das Trimethansulfonat-Salz wird hergestellt, indem 0,169 ml
(0,00255 Mol) Methansulfonsäure und 0,50 g (0,00085 Mol) der obigen Verbindung zu 50 ml Wasser gegeben werden und das Gemisch
über Nacht gerührt wird. Die Lösung wird filtriert unter Ausbilden einer klar durchsichtigen, schwach gelb gefärbten, wässrigen
Lösung des Trimethansulfonatsalzes.
Das Dimethansulfonatsalz wird hergestellt, indem 0,500 g (0,00085 Mol) der freien Base in Äthanol suspendiert und 0,163 g (0?0017 Mol)
Methansulfonsäure zugesetzt werden. Das Gemisch wird 1,5 Stunden lang gerührt. Das Gemisch enthält einen suspendierten Feststoff,
der auf einem Filter gesammelt und mit Äthanol gewaschen wird. Fp = 195-198°C.
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Dieses Beispiel erläutert die Synthese verschiedener erfindungsgemäßer
Carbamylguanidin-Verbindungen.
Es wird den Arbeitsweisen gemäß Beispiel 2 gefolgt unter Anwenden der in der Tabelle I angegebenen Umsetzungsteilnehmer, wobei die
entsprechenden in der Tabelle I angegebenen Verbindungen hergestellt werden.
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IsocvaNet
Umsetzungsteilnehmer Bisguanidin
Umsetzungs-Produkt
4-Chlorphenylisocyanat 1,S-Bisguanidino-3-azapentan
4-Chlorphenylisocyanat 4-Chlorpheny1isocynat
4-ChlorphenyIisocyanat 4-Chlorphenylisocyanat 4-Chlorphenylisocyanat 4-Chlorphenylisocyanat 4-Chlorpheny1isocyanat
4-ChlorphenyIisocyanat 4-Chlorphenylisocyanat 4-Chlorphenylisocyanat 4-Chlorphenylisocyanat 4-Chlorpheny1isocyanat
1,5-Bisguanidinoazapentan
1,5-Bisguanidinoazapentan
1,5-Bisguanidinoazapentan
1,5-Bisguanidino-3-azapentan
1,5-Bisguanidino-3-azapentan
1,5-Bisguanidinoazapentan
1r6-Bisguanidino-
•3-methyl-3-
■3-äthyl-3-
•3-allyl-3-
•3-propargyl-
3-cyclohexyl·
3-benzyl-3-
3-azahexan
4-Chlorpheny1isocyanat 1,7-Bisguanidino-4-az aheptan
4-Chlorphenylisocyanat 4-Chlorpheny1isocyanat
4-Chlorphenylisocyanat
1r7-Öisguanidino-4-methyl-4>
azabeptan
1,5-Bisguanidino,2,3,4-trimethyl-3-azapentan
1r9-Bisguanidino-5-methyl-5-azanonan
1,5-Bis(4-chlorphenylcarbamylguamidino)-3-azapentan
1,5-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)-3-methyl-3-azapentan
1,5-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)-3-äthy1-3-azapentan
1,5-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)-3-allyl-3-azapentan
1,5-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)-3-propargy1-3-aζapentan
-1,5-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)-3-cyclohexyl-3-azapentan
1,5-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)-3-benzyl-3-azapentan
1,6-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)-3-azahexan
1,7-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)-4-azaheptan
1,7-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)-4-methyl-4-azaheptan
1,5-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)-2,3,4»
trimethyl-3-azapentan
1,9-Bis(4-chlorphenylcarbamyIguanidino)5-methyl-5-azanonan
Tabelle I (Fortsetzung)
Isocyanat Bisguanidin Umsetzungsprodukt
Isocyanat Bisguanidin Umsetzungsprodukt
4-Chlorphenylisocyanat 1,S-Bisguanidino-S-methyl-S-azanonan 1,9-Bis(4-chlorphenylcarbamylguanidino-)
5-methyl-5-azanonan
4-Chlorphenylisocyanat 1,8-Bisguanidino-3,6-diazaoctan 1 ,8-Bis(4-chlorphenylcarbamylguanidino)-
3,6-dimethyl-3,6-diazaoctan
4-Chlorphenylisocyanat 1,11-Bisguanidino-4,8-diazaundecan 1,11-Bis(4-chlorphenylcarbamylguanidino)-
4,8-diazaundecan
4-Chlorphenylisocyanat 1,11-Bisguanidino-4,8-dimethyl-4,8- 1,11-Bis(4-chlorphenylcarbamylguanidino)-
diazaundecan 4,8-dimethyl-4,8-diazaundecan
4-Chlorphenylisocyanat 1,11-Bisguanidino-3,6,9-tirazaundecan 1,11-Bis(4-chlorphenylcarbamylguanidino)-
3,6,9-triazaundecan
4-Chlorphenylisocyanat 1,4-Bis(2-guanidinoäthyl)piperazin 1,4-Bis{2-(4-chlorphenylcarbamylguanidino) -äthyDpiperazin
4-Chlorphenylisocyanat 1,4-Bis(2-guanidinoäthyl)-1,4-diaze- 1,4-Bis{2-(4-chlorphenylcarbamylguani-
pin dino)-äthy1}-1,4-diazepin
° 4-Chlorphenylisocyanat 1,4-Bis(4-guanidinobutyl)piperazin 1,4-Bis{4-(4-chlorphenylcarbamyIguani- !
**** dino)-butylIpiperazin
ο 4-Bromphenylisoc yanat 1,5-Bisguanidino-3-methyl-3-azapentan 1,5-Bis(4-biiQmphenlcarbamylguanidino)-5-
** ■ methyl-3-azapentan
** ■ methyl-3-azapentan
2-Chlorphenylisocyanat 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis{3-(2-chlorphenylcarbamylguanidino-
propyl}piperazin
3-Trifluormethylphenyl- 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis{3-(3-trifluormethylphenylcarbaisocyanat
my lguanidino) propyDpiperazin
Phenylisocyanat 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis{3-(phenylcarbamylguanidino)-
propyD-piperazin .
4-Fluorphenylisocyanat 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis{3-(4-fluorphenylcarbamylguanidino)
propyl}piperazin
Isocyanat
O CD 00 fs»
ο»
4-Tolylisocyanat 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis(3-(1,6-Diäthylphenylcarbamylguani-
dino)propyl)piperazin
2,6-Diäthylphenyl- 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis{3-(2,6-diäthylphenylcarbamylguaniisocyanat
dino) propyDpiperazin
3,4-Dichlorphenyl- 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1^-BisO-tS^-dichlorphenylcarbamylguaniisocyanat
dino) propyDpiperazin
4-Butoxyphenyliso- 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis{3-(4-butoxyphenylcarbamylguanidinocyanat
propyDpiperazin
4-TBifluormethoxy- 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis 3-(4-trifluormethoxyphenylcarbamylphenylisocyanat
guanidino)propyl piperazin
4-Butylthiophenyl- 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis{3-(4-butylthiophenylcarbamylguaniisocyanat
dino) propyDpiperazin
4-Bromphenyliso- 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-BisO-(4-bromphenylcarbamylguanidino)-cyanat
^ propyDpiperazin A
4-Butylsulfonylphenylisocyanat
Heptylisothiocyanat 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-BiSO-(heptylthiocarbamylguanidino)-
propyDpiperazin
Benzylisothiocyanat 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-BisO-(banzylthiocarbamylguanidino)-
propyl}piperazin
4-Chlorphenylisothio-1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-BisO-(4-Chlorphenylthiocarbamylguanicyanat
- dino)propyl}piperakin
3-Trifluormethyl- 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bisi3-(3-Trifluormethylphenylthiocarbaphenylisothiocyanat
mylguanidino)propyDpiperazin
1-Naphthy1isocyanat 1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis(3-(1-naphthylcarbamylguanidino)-
propyl)piperazin
4-Chlorphenylisocyanat 1,4-Bis(1-methyl-2-guanidinoä-thy1-1,4-Bisi2-(4-Chlorphenylcarbamylguanidino)J^
piperazin 1-methylathyDpiperazin OD
1,4-Bis(3-guanidinopropyl)piperazin 1,4-Bis{3-(4-butylsulfonylphenylcarbamyl-
guanidino)propyl}piperazin
Tabelle I (Fortsetzung)
Isocyanat Bisguanldin Umsetzungsprodukt
4-Chlorphenylisocyanat 1,4-Bis(2-methyl-2-guanidinoäthyl)- 1,4-Bls{2-(4-chlorphenylcarbamylguanidi·
piperazin no)2-methyläthyl}piperazin
4TChlorphenylisocyanat 1r4-Bis(4-guanidinobutyl)piperazin 1r4-Bis}4-(4-chlorphenylcarbamylguanidi·
nobutyl}piperazin
ο to CO
O Ott
U)
CX) CO cn CX)
1,4-Bis i 3- (1 -Adamantylcarbamylguanidino) propyl }piperaz in-Dihyäro=-
chlorid
Es werden 1,750 g (5,76 mMol) 1-(1-AdamantyL)-4-methyl-4-isothio~
biuret-Hydrochlorid und 0,571 g 1,4-Bis(3-aminopropylJpiperazin
in 5 ml Methanol gelöst. Man läßt bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Ein gebildeter Niederschlag wird abfiltriert und aufeinanderfolgend
mit Isopropylalkohol, Isopropylalkohol-Diäthyläthergemisch und Diäthylather gewaschen. Die Ausbeute belauft sich auf 1,4 g
entsprechend 68% der Theorie. Fp = 176-179°C.
Dieses Beispiel erläutert die Herstelung von 1r4-Bis{3-(cyclohexanmethylcarbamylguanidino)propyl}piperazin-Salzen
Eine Lösung von 5,6 g (0,1 Mol) Kaliumhydroxid in 15 ml Wasser wird
in einen 250 ml Kolben eingeführt, der mit einem magnetischen Rührer versehen ist. Es werden sodann 13,9 g (0,05 Mol, 0,1 Äquivalent)
S-Methylisothiuronium-Sulfat zugesetzt. Die Suspension wird sodann
mit 30 ml Tetrahydrofuran verdünnt.
Es wird eine Lösung von 13,9 g (0,1 Mol) Cyclohexanmethylxsocyanat
und 30 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren zugesetzt, während der Kolben in Eiswasser gekühlt wird. Die Hauptmenge des
Tetrahydrofurans wird auf einem Drehverdampfer entfernt. Nach Zusatz einer geringen Wassermenge wird das gebildete öl aus der wässrigen
Phase mit mehreren Anteilen an Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und
unter wasserfreiem K2CO3 getrocknet. Die Filtration und das Einengen
führt zu 21,6 g eines geringfügig getrübten Öls aus 1-Cyclohexanmethyl-4-methyl-4-isothiobiuret.
14,3 g dieses Öls werden in 28 ml Isopropylalkohol gelöst, die
Lösung wird filtriert und mit 6,3 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert
während dieselbe in einem Eisbad gekühlt wird. Es bildet sich ein fester Niederschlag. Es werden 25 ml Diäthyläther zugesetzt
X) Λ
und das Gemisch wird filtriert und gerührt.
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Es werden 6,2 g 1-Cyclohexanmethyl-4-methyl-4=isothiobiuret-Hydrochlorid
erhalten, Fp = 177-1810C0 Nach dem Umkristallisieren
aus absolutem Äthanol beläuft sich der Fp auf 181,5°c.
Es werden 5,4 g (23,5 mMole) des obigen Öls aus 1-Cyclohexanmethyl-4-methyl-4-isothiobiuret
in 25 ml Isopropylalkohol gelöst und es werden 2^26 g (23, 5 mMole, 1,53 ml) Methansulf
onsäure zugesetzt» Es bildet sich eindicker, weißer Niederschlag
aus 1-Cyclohesanmethyl-4-methyl-4-isothiobiuret-Methansulfoaatsalz
ans, der abfilitriert und mit einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Diäthylather gewaschen wird. Nach dem
Umkristallisieren aus Äthanol beläMt sich der Fp auf 185-186,5°C.
Es werden 1,045 g (3,$93 mMole) 1-Cyclohexanmethyl-4-methyl-4-isothiobiuret-Hydrochlorid
und 394 mg (1,97 mMole) 1,4-Bisi3-aminopropyl)piperazin
in 5 ml Methanol gelöst. Man läßt bei Raumtemperatur 7 Tage lang stehen. Nach dem Zusatz von
Diäthyiäther fällt ein öl aus, das mit Äther verrührt wird und nach Ausbilden eines hygroskopischen kristallinen Materials
in Form von 1,4-Bis{3-(cyclohexanmethylcarbamylguanidino)-propyllpiperazin-Di-
und Trihydrochloriden (gefunden 2,5 Mole HCl) FP = 115-12O°C.
Es werden 65 g (0,2 Mol) i-Cyclohexanmethyl^-methyl^-isothiobiuret-Methansulfonsäuresalz
in 100 ml Methanol verrührt unter Ausbilden einer Suspension. Es wird eine Lösung von
20 g (0,1 Mol) 1,4-Bis-(3-aminopropyl)piperazin in 30 ml Methanol vermittels eines Tropftrichters zugesetzt. Es werden
weitere 20 ml Methanol durch den Tropftrichter zugesetzt. Man läßt das Umsetzungsgemisch 5 Tage lang stehen. Die klare
Lösung wird sodann mit etwa 1 Liter Diäthyiäther unter Rühren versetzt. Der sich bildende weiße Niederschlag wird auf einem
Filter gesammelt, mit Diäthyiäther gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,4-Bis{3-(cyclohexanmethylcarbamylguanidinoJpropyDpiperazin-Dimethansulfonsäuresalz
mit einem Fp = 178-180°C erhält.
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Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 1r4-Bis{3-(tert.-octylcarbamylguanidino)propyl}piperazin.
Es werden 15,3 g (0,07 Mol) S-Methylisothiuroniumjodid in
75 ml wasserfreiem Aceton gelöst und 11 ml Triethylamin zugesetzt,
wobei die Lösung in einem Eisbad gekühlt wird. Es werden 10,87 g (0,07 Mol) tert.-Octylisocyanat gelöst in 10 ml Azeton
tropfenweise innerhalb einer Zeitspanne von 5 Minuten zugesetzt. Es bildet sich sofort ein Niederschlag. Das Gemisch wifd 3,5 Stunden
lang gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das FiI-trat mit Wasser versetzt. Man läßt über Nacht im Kühlschrank
stehen. Die sich gebildete zähe Masse wird von dem Wasser durch Dekantieren abgetrennt und im Diäthyläther gelöst. Die Lösung
wird mit Wasser extrahiert und der Äther bei Raumtemperatur abgezogen. Man erhält so 15,3 g eines klardurchsichtigen Öls.
7 g dieses Öls werden in 30 ml Isopropylalkohol gelöst und
tropfenweise 2,9 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt.
Die sich ergebende Suspension wird mit 15 ml Diäthyläther versetzt. Der sich bildende weiße Niederschlag wird auf einem Filter
gesammelt und aus Isopropylalkbhol umkristallisiert. Man erhält so 3,8 g 1-tert.-Dctyl-4-methyl-4-isothiobiuret-Hydrochlorid mit
einem Fp = 187-19O°C.
Es werden 8 g des obigen Öls in 30 ml Isopropylalkohol gelöst
und 3,2 g (2,2 ml) 98%ige Methansulfonsäure tropfenweise unter Rühren und Kühlen zugesetzt. Das- Ausfällen wird durch Kratzen
von der Wandung des Kolbens inganggesetzt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit einem Gemisch aus Isopropjlalkohol und Diäthyläther
gewaschen und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält so 4,9 g i-tert.-Octyl^-methyl^-isothiobiuret-Methansulfonsäuresalz
mit einem Fp = 141-144°C.
Es werden 3 g (0,0106 Mol) 1-tert.-Octyl-4-methyl-4-isothiobiuret-Hydrochlorid,
wie oben hergestellt, und 1,07 g (0,0053 Mol) 1,4-Bis(3-aminopropyl)piperazin in 10 ml Methanol gelöst.
Man läßt über Nacht stehen. Die Lösung wird mit 150 ml Äther versetzt und 2 Stundenlang gekühlt. Der sich gebildete Nieder-
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gesammelt,
schlag wird/mit Äther verrührt und getrocknet. Man erhält so 3 g eines Gemisches des Di- und Trihydrochlorides des 1,4-Bis-I3-tert.-octylcarbamylguanidino)propyl}piperazins (gefunden 2,2 Mole HCl) Fp = 135-139°C (unter Aufschäumen).
schlag wird/mit Äther verrührt und getrocknet. Man erhält so 3 g eines Gemisches des Di- und Trihydrochlorides des 1,4-Bis-I3-tert.-octylcarbamylguanidino)propyl}piperazins (gefunden 2,2 Mole HCl) Fp = 135-139°C (unter Aufschäumen).
Das Beispiel erläutert die Synthese des 1,4-Bis-3-(2-äthylhexyl)carbamylguanidino)propylpiperazins.
Es werden 15,3 g (0,07 Mol) S-Methylisothiuroniumjodid in
75 ml Azeton gelöst, das 11 ml Triethylamin enthlt. Es werden
10,9 g (0,07 Mol) 2-Äthylhexylisocyanat in 10 ml Azeton gelöst,
tropfenweise zugesetzt. Man läßt das Gemisch 2 Stunden lang stehen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das
Filtrat ergibt nachdem Versetzen mit 500 ml Wasser ein öl. Dasselbe wird in kaltem Isopropylalkohol gelöst. Es wird tropfenweise
konzentrierte Chlorwaseerstoffsäure zugesetzt, bis die Lösung sauer ist. Bei dem Rühren und Abkühlen wird ein Niederschlag
gebildet, der gesammelt, mit Isopropylalkohol gewaschen
und getrocknet wird. Man erhält so ein 1-(2-Äthylhexyl)-4-methyl-4-isothiobiuret-Hydrochlorid
mit einem Fp = 128-13O°C.
Es v/erden etwa 9,4 g des obigen Öls in 20 ml Isopropylalkohol gelöst und 3,8 g einer 98%igen Methansulfonsäure zugesetzt.
Der gebildete Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, mit Isopropylalkohol gewaschen und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.
Man erhält so ein 1-(2-Äthylhexyl) -^-methyl^-isothiobiuret-Methansulfonsäuresalz
mit einem Fp = 112-114°C.
Es werden 1,5 g (0,0053 Mol) 1-(2-Äthylhexyl)-4-methyl-4-isothiobiuret-Hydrochlorid,
wie oben hergestellt, und 0,53 g (0,00266 Mol) eines 1,4-Bis(3-aminopropyl)piperazine in 3 ml
Äthanol gelöst. Man läßt mehrere Stunden lang stehen. Das Umsetzungsgemisch wird sodann mit etwa 150 ml Diäthyläther versetzt
und 3 Tage lang gekühlt. Der Äther wird sodann dekantiert, frischer Äther zugesetzt und der Niederschlag verrührt, bis derselbe
sich verfestigt hat. Der Niederschlag wird sodann auf einem Filter gesammelt 4nd getrocknet. Man erhält ein Gemisch
aus Di- und Tri-Hydrochloridsalzen des 1,4-Bisi3-(2-äthylhexyl)-carbamylguanidino)propylIpiperazins
(gefunden 2,2 Mole HGl) mit einem Fp = 85-120°C. - 40 -
109820/1048
648858
Dieses Beispiel erläutert die Synthese von 1,10-Bis(cyclohexanmethylcarbamylguanidino)-1,4,7,iO-tetramethyl-1,4,7,1O-tetraazadecan.
Es werden 3,19 g (0,012 Mol) 1-CyclohexylE?ethyl-4~methyi-4~ieothiobiuret-Hydrochlorid
und 1,21 g (0,006 Mol) 1,4,7=1O-Tetramethyltriäthylentetramin
in 10 ml Methanol gelöst. Man last 2 Tage lang stehen. Es werden sodann 200 ml Diäfchylather zugesetzt.
Man läßt das Gemisch über Nacht in einem Kühlschrank stehen. Der Äther wird dekantiert und der Rückstand mit frischem
Diäthylather verrührt, sodann gekühlt, bis sich ein Feststoff
bildet, derselbe auf einem Filter gesammelt und mit Diäthylather
gewaschen. Anschließend wird getrocknet und man erhält ein Gemisch aus den Di- und Trihydrochloriden des 1,10-Bisicyclohexanmethylcarbamylguanidino)-1,4,7,1O-tetrmethyl-1,4,7,10-tetraazadecans
schäumen).
schäumen).
azadecans (gefunden 2,5 Mole HCl), Fp = 100-1200C (unter Auf-
Dieses Beispiel erläutert die Synthese von 1f4-Bis-2-{cyclohexanmethylcarbamylguanidino)äthylpiperazin
mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Es werden 6,5 g (0,02 Mol) 1 -Cyclohexanmethyl-^-methyl^-
isothiobiuret-Methansulfonsäuresalz und 1,7 g (O,O1 Mol) 1,4-(2-Aminoäthyl)piperazin
in 10 ml Methanol miteiander vermischt. Die sich ergebende Suspension läßt man eine Woche lang stehen.
Der Niederschlag wird gesammelt, mit kaltem Methanol gerührt, wiederum gesammelt , mit Methanol gewaschen, getrocknet und aus
Methanol umkristallisiert. Man erhält so 3,6 g 1,4-Bis-2-(cyclohexanmethylcarbamylguanidino)
äthylpiperazin-Dimethansulfonsäuresalz mit einem Fp = 192-193,5°C.
Dieses Beispiel erläutert die Synthese weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen.
Es wird nach den Arbeitsweisen der Beispiele XV bis IX gearbeitet,
wobei die in der Tabelle II wiedergegebenen Verbindungen durch umsetzen der in der Tabelle angegebenen Reaktionspartner
hergestellt werden. - 41-
709820/1048
Isothiobiuret
Umsetzungsteilnehmer
Diamln
Diamln
"!-(n-OctylJ-lf-methyl-U-isothiobiuret
Hydrochlorid
1-(2-Äthylhexyl)-i|-methyl-^-isothiobiuret-Hydrochlorid
1-(1 ,1 ,3,3-Tetramethylbutyl)-ll·-
methyl-U-isothiobiuret-Hydrochlorid
1,U-Dimethyl-4-isothiobiuret-Hydrochlorid
1,U-Bis(3-aminopropyl)piperazin 1,U-Bis(3- (n-octylcarbamyl-
guanidino)propyl}piperazin-Dihydrochlorid
3-aminopropyl)piperazin 1 ,U-bisi3-(2-äthylhexylcarba-
m-ylguanidino)propyl}piperazin-Dihydrochlorid
3-aminopropyl)piperazin 1 ,4-Bis i3-(1,1,3, 3-tetramethyl-
butylcarbamylguanidino)propyl}-piperazin-Dihydrochlorid
,U-Bis ( 3-aminopropyl (piperazin 1 ,li--Bis{3-(methylcarbamylguani-
dino)propyl}piperazin-Dihydrochlorid
i-Dodecyl-U-methyl-U-isothiobiuret- 1 , If-Bi s ( 3-aminopropyl) pip ζ er az in
Hydrochlorid
-( dodecylcarbamylguanidino)propyl piperazin-Dihydrochlorid
1-(1 ^-DimethylhexyD-lf-methyl-U-isothiobiuret-Hydrochlorid
1-( 1,3-Dimethylpentyl)-U-methyl-U-isothiobiuret-HyArOchlorid
1-( 1 ,U-DimethylpentyD-U-methyl-U-isothiobiuret-Hydrochlorid
1-(1-Methylhexyl)4-methyl-U-isothio
biuret-HydroChlorid ,1+-Bi s ( 3-aminoipropyl )piperazin 1,^-Bisi3-(1 »5-Dimethylhexyl-
carbamylguanidino)propyl}piperazin-Dihydrochlorid
,If-Bis (3-aminopropyl )piperazin 1 ,U-Bisi 3-(1 ,8-dimethylpentylcar-
bamylguanidino)propylJpiperazin-Dihydrοchlorid
,If-Bis (3-aminopropyl)piperazin 1 ,U-Bis{3-( 1 ,U-dimethylpentyl-
carbamylguanidino) propyl}piperazin-Dihydrochlorid
,U-Bis(3-aminopropyl)piperazin 1,U-Bisi 3-(1-methylhexylcarbamyl-
guanidino)propyl}piperazin Dihydrochlorid
Tabelle II (Fortsetzung)
Is οthiobiuret
Diamin Umsetzungsprodukt
1-(9-Decenyl)-l*-methyl-H-isothiobiuret-Hydrochlorid
1-(3-Butynyl)-l*-methyl-U-isothiobiuret-Hydrochlorid
1-Cyclohexyl-U-methyl-U-isothiobiuret-Methansulfonsäuresalz
1 ,U-Bis(3-aminopropyl)·
piperazin
1 ,U-Bis(3-aminopropyl)· piperazin
1 ,!+-Bis (3-aminopropyl)·
piperazin
i-Cyclohexylmethyl-U-methyl-H-isothio- 1 ,!«--Bis (3-aminopro
biuret-HydroChlorid
1 - (U-Chlorbenzyl )-U-isothiobiuret
Hydrochlorid
Hydrochlorid
1-{2-(U-Chlorphenyl)äthyl}-i)·-
methyl-U-isothiobiuret Hydrochlorid
methyl-U-isothiobiuret Hydrochlorid
pyl)piperazin
1 ,l+-Bis(3-aminopropyl·)·-
piperazin
1 ,!»--Bis (3-aminopropyl)-piperazin
1-{1-(U-Chlorphenyl)äthyl}-Itmethyl-U-isothiobiuret
Hydrochlorid
1 ,!+-Bis (3-aminopropyl)·
piperazin
1-{2-(l+-Chlorphenyl-1 ,1-dimethyl)- 1 ,U-Bis (3-aminopropyl)
äthyli^-methyl-it-isothiobiuret piperazin
Hydrochlorid
1-(3-Trifluormethylbenzyl-U-methyl-i,U-Bis(3-aminopropyl)
4-isothiobiuret Hydrochlorid piperazin
1-(3-Cyclohexen-1-ylmethyl)-kmethyl-4-isothiobiuret
Hydrochlorid
1,^-Bis(3-aminopropyl)-piperazin
1 , i«·—Bi s {3- (9-decenyl carbamylguanidino
)propyl}piperazin-DihyÄroChlorid
3-(3-butynylcarbamylguanidino)propyl)piperazin-Dihydrochlorid
1,U-Bis{3-(cyclohexylcarbamylguanidino)propyl}piperazin-Dimethansulfonsäuresalz
1 ,U-{3-(cyclohexylmethylcarbamylguanidino)propyl}Piperazin-Dihydrochlorid
1,U-Bis{3-(benzylcarbamylguanidino)-propylpiperazin-Dihydrochlorid
1,U-Bis{3-(2-(U-chlorphenyl)äthyl)-carbamylguanidino)propyl}piperazin-Dihydrochlorid
1,U-Bis{3-(1-(h-chlormethyl)äthy1carbamylguanidino
)propyl}piperazin Dihynrochlorid
1 ,i+-Bisi3-(2-(U-chlorphenyl-1 ,1-dimethyl)äthylcarbamylguanidino)propyl}-piperazin
Dihydrochlorid
1,4-Bisl3-(3-trifluormethylbenzylcarbamylguanidino)propylJpiperazin
Dihydrochlorid
1,U-Bisi3-(3-cyclohexen-1-ylmethyl)-carbamylguanidino)propyl}piperazin
Dihydrochlorid
CD -P--CO OO
Isothiobiurete
Diamin
1-(2-Norbornyl)-U-methyl-U-isothiobiuret
Hydrochlorid
1-(i-Adamantyl)-U-methyl-U-isothiobiuret Methansulfonsäuresalz
1-(1-Adamantylmethyl)-U-methyl-U-isothiobiuret
Hydroohlorid
1-( 1 ,2,3, !+-Tetrahydro-1-naphthyl)-U-methyl-U-isothiobiuret
Hydrochlorid
1 - ( U-Chlorphenyl) -U-methyl-U-isothiobiuret
Hydrochlorid
1-Benzyl-U-methy1-k-isothiobiuret
Hydrochlorid
2-Indanyl-4-methy1-4-isothiobiuret
Hydrochlorid
1-Cyclohexylmethyl-H-methyl-4-isothiobiuret
Hydrochlorid
i-Cyclohexylmethyl-U-methyllt-isothiobiuret
Hydrochlorid
1-Cyclohexylmethyl-ll-methyl-l+-
isothiobiuret Hydrochlorid
isothiobiuret Hydrochlorid
1,U-Bis(3-aminopropyl)■
piperazin
1,U-Bis(3-aminopropyl)-piperazin
-1,U-Bis(3-aminopropyl)"
piperazin
1,U-Bis(3-aminopropyl)· piperazin
1,U-Bis(3-aminopropyl)-piperazin
1,U-Bis(3-aminopropyl)■
piperazin
1,U-Bis(3-aminopropyl)-piperazin
H,N-Bis(3-aminopropyl)·
Diethylamin
1 ,U-Bis(2aminoäthyl)-piperazin
1 ,U-Bis (3-aminopropyl·)·-
1 ,U-diazacycloheptan
1-Cyclohexylmethyl-U-methyl-U- N,N-Bis(2-aminoäthyl)
iso-2 ,U-dithiobiuret Hydro- Diethylamin
Chlorid
1 ,U-Bis{3-(2-norbornylcarbamylguanidino)-propyl}piperazin
Dihynrochlorid
1,U-Bisi3-(1-adamantylcarbamylguanidino)-propylj·piperazin
Dimethansulfonsäure-salz
1 ,4-Bis{3-(1-adamantylmethylcarbamylguanidino)propyl}piperazin
Dihydrochlorid
J-(1 ,2 ,3 ,U ,-tetrahydro-1-naphthyl)-carbamylguanidino)propyl}piperazin
Dihydrochlorid
1 ,U-{3-(U-chlorphenylcarbamylguanidino)-propyl}piperazin
Dihydrochlorid
1 ,U-Bis{3-(benzylcarbamylguanidino)propyl}-piperazin
Dihydrochlorid
1,U-Bisl3-(2-indanylcarbamylguanidino)-propyl}piperazin
Dihydrochlorid
1 ,7-Bis(cyclohexymmethylcarbamylguanidino)-3-methyl-3-azaheptan
Trihydrochlorid
1 ,U-Bis{2-(cyclohexylmethylcarbamylguanidino)äthyl}piperazin
Dihydrochlorid
1,U-Bis{3-(eyelohexylmethyIcarbamylguanidino)propyl}-1
,U-diazacycloheptan Dihydrochlorid
1 ,5-Bis (cjcclohexylmethylthiocarbamylguanidino)-methyl-U-azapentan
Trihydrochlorid
Tabelle II (Fortsetzung)
Isothiobiurete
Diamin
Unisetzungsprodukt
CO
OO
NJ
OO
NJ
-C
CT1
CT1
1-Cyclohexylmethyl-U-methyl-U·
isothiobiuret Methansulfonsäuresalz
1-Cyclohexylmethyl-U-methyl-U-isothiobiuret
Hyirochlorid
1-Cyclohexylmethyl-U-methyl-U-isothiobiuret
Hydrochlorid
1 ,U-Bis(2-aminoäthyl)ö piperazin
lis(3-aminopropyl)-methylamin
5,8-Dimethyl-2,5,8-;11-tetraazadodecan
1-(1-Adamantyl)-U-methyl-U-iso- 1,U-Bis(2-aminoäthyl)-thiobiuret
Methansulfonsäure- piperazin salz
1-( 1-Adamantyl)-U-methyl-U-iso- 1 ,U-Bis(U-aminobutyl)-thiobiuret
Methansulfonsäure- piperazin salz
1-(1-Adamantyl)-U-methyl-U-iso- 1,U-Bis(2-aminopropyl)-thiobiuret
Methansulfonsäure- piperazin salz
1-tert.-Bttyl-U-methyl-U-isothiobiuret
Methansulfonsäuresalz
1-Cycloheptyl-U-methyl-U-isothiobiuret
Methansulfonsäuresalz
1-n-Hexyl-U-methyl-U-isothiobiuret
Methansulfonsäuresalz
1-(1-Cyolohexyläthyl)-U-methylisothiobiuret
Methansulfonsäuresalz
1-tert.-Oetyl-H-methyl-U-is©thiobiuret
Methansulfonsäuresalz 1 ,U-Bis fe-(cyclohexylmethylcarbamylguanidino)äthyl
}piperazin Dimethansulfonsäuresalz
1,7-Bis{(cyclohexylmethyl)carbamylgaunidino}-U-methyl-U-azaheptan
Dihydrochlorid
1,10-Bis {(cyclohexylmethyl)carbamylguanidino}-1,U,7,10-tetramethyl-1,U
,7,10-tetraazadecan Dihydrochlorid
1,U-Bis {2-((1-adamantyl)carbamylguanidino)-äthyl
}piperazin Dimethansulfonsäuresalz
1,U-Bis{U-((1-adamantyl)carbamylguanidino)-piperazin
Dimethansulfonsäuresalz
1 ,U-Bis[ U-(2-( (1-adamantyl)carbamylguanidino)propyl
}piperazin Dimethansulfonsäure salz
1 ?U-Bis( 3-aminopropyl)- 1 ,U-Bis {3*-(tert .-butylcarbamylguanidino )-piperazin
propylJpiperazin Dimethansulfonsäuresalz
1?U-Bis(3-piperazin
1,U-Bie(3-piperazin
1?U-Bis(2-piperazin aminopropyl)-aminopropyl)"
aminoäthyl)-
aminoäthyl)-
1 ,U-BisiS-icycloheptylcarbamylguanidino)-propyl}piperazin
Dimethansulfonsäuresalz
y(2-aminoäthyl)-piperazin
,{3-(n-hexylcarbamylguanidino)propyl} piperazin Dimethansulfonsäuresalz
1,U-Bis{2-((1-cyclohexyläthyl)carbamylguani
dino)äthyl}pip»erazin Dimethansulfonsäuresalz
1,U-Bis{2-(tert.-OetylcarbamylguanidinoJ-äthyllpiperaion
Dimethansulfonsäuresalz
Dieses Beispiel erläutert die antimikrobiell Wirksamkeit der
erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro.
Die kleinste Inhibierende Konzentration einer Anzahl der erfindungsgemäßen
Verbindungen wird bezüglich des Mikroorganismus S. Mutans, Sorte OMZ 176E vermittels der oben bschriebenen Arbeitsweise
bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengefaßt. Als Kontrollprodukt wird Chlorhexidindiacetat
angewandt, das ein handelsgängiges gutes antimikrobielles Mittel ist.
- 46 -
709820/1048
Verbindung KIK
γ/ml
1,7-Bis(4-chlorphenylcarbamylguanidin)-4-methyl-4-azaheptan O,625
1,4-Bis{3-(4-chlorphenylcarbamylguanidino)propyDpiperazin 0,156-0,312
1,8-Bis(4-chlorphenylcarbamylguanidino)-3,6-dimethyl-3,6-diazaheptan 1,25
1,4-Bis(3-(1-adamantylcarbamylguanidino)propyl)piperazin Dihydrochlorid 0,625
1,4-Bis{33-cyclohexylmethylcarbamylguanidino)propyl}pipaerazin Dihydrochlorid 1,25
^3 1,4-Bis{3-(1,1,3,3-tetramethylbutylcarb auylguanidino)propyDpiperazin Dihydro- 1,25
ö - Chlorid
öö 1,4-Bis{3-(n-octylcarbamylguanidino)propyDpiperazin Dihydrochlorid 2,50
o 1,4-Bis{3-(2-äthylhexylcarbamylguanidino)propyDpiperazin Dihydrochlorid 5,0
*"** 1,4-Bis{3-(2-chlorphenyl)äthylcarbamylguanidino)propyl}piperazin Dihydrochlorid 1,25
O Chlorhexidin Diacetat 0,156-0,312
OO CX)
Es wird eine Anzahl erfindungsgemäßer Verbindungen in vitro bezüglich der antimikrobiellen Aktivität gegenüer verschiedenen
phathogenen Mikroorganismen geprüft, wobei die oben beschriebene Arbeitsweise mit der Ausnahme angewandt wird, daß anstelle einer
Gehirn-Herzinfusion halber Konzentration Tryptikase Sojabohnenbrühe
als das Medium angewandt wird. Die in der Tabelle IV wiedergegebenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine antimikrobielle Wirksamkeit gegenüber den üblichen pathogenen Mikroorganismen E. coli, S. aureus, C. Albicans,
A.niger und Ps. aeruginosa aufweisen.
709820/1048 " 48 "
kleinste inhibierende Konzentration (γ/ml)
Verbindung E.coli S.aureus Ps.aeruginosa C.albicans A.niger
i^-BisO-fcyclohexylmethylcarbamyl- 6,25 0,78 100 6,25 12,5
guanidino) propyDpiperazin Dimethansulfonsäuresalz
1,4-Bis{3-((1-adamantyl)carbamylgua- 25 6,25 50 12,5 12,5
nidino) propyDpiperazin Dimethansulfonsäuresalz
^ i^-BisiS-icyclohexylcarbamylguanidi- 1Φ0 50 100 50 100
o no) propyDpiperazin Dimethansuffon-
CD säuresalz
* 1,4-Bisl3-(cycloheptylmethylcarbamyl- 12,5
ö guahidino)propy 1
>piperazin Dimethan- Cn*.
•ν. sulfonsäuresalz υ\φ
^ t;4-Bisl2-((1-adamantyl)carbamylgua- 12,5
^ nidino) äthyDpiperazin Dimethansul-
oo fonsäuresalz
1,4-Biel3-((1-methylhexyl)carbamylgu- 12,5
anidino) propyDpiperazin Dihydrochlorid
Chlorhexidin 1,56
0,78 | 12,5 | 0,78 | 50 |
0,39 | 6,25 | 0,78 | 50 |
1,56 | 25 | 6,25 | 25 |
0,39 | 50 | 3,12 | 12,5 |
26A8858
SG
Die Anfärbexgenschaften der Verbindung nach Beispiel 2 werden
mit denjenigen von Chlorhexidin vermittels der folgenden Arbeitsweise verglichen.
Es werden Testlösungen hergestellt, die O,2% und 1% Chlorhexidin
und 0,2% und 1% der Verbindung nach dem Beispiel 2 als das Trimethansulfonatsalζ
enthalten.
Es werden extrahierte menschliche Schneidezähne, die ohne Säubern oder andere Behandlung, die das dentale Pellikle entfernen würde,
an Drähten aufgehängt. Täglich wird jeder Zahn 10 Minuten lang in eine der Testlösungen eingetaucht, sodann in stimulierten Speichel
aufgehängt und 24 Stunden lang bei 37°C inkubiert.
Nachdem die Zähne den Testlösungen 10 Tage lang ausgesetzt worden sind, wird lediglich an den Chlorhexidin ausgesetzten Zähnen eine
grau-braune Verfärbung festgestellt. Der Betrag der Verfärbung schien unabhängig von der Konzentration dieses Mittels zu sein.
Die der Verbindung nach Beispiel 2 ausgesetzten Zähne zeigen keinerlei Abzeichen von Verfärbung.
709820/1049 5°
Claims (44)
- PatentansprücheVerbindung der Formel Z-B-Y-B-Z, bei der Y eine stickstoffent haltende Alkylengruppe der Strukturformel:(CR'R")(CR1R":darstellt, in der:η = 2-4, m = 2-4, ρ = 1,2, q = 2-4, χ = 0τ3, y = 0-2 und X=O, wenn y ψ 0 und y = 0, wenn χ ψ 0, R ist Wasserstoff oder ein C1-Cg Kohlenwasserstoffrest ausgewählt aus der Gruppe der REste Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl und Aralkyl, R1 und R" sind jeweils Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl und können gleich oder unterschiedlich sein; B ist eine substituierte Guanidinogruppe ausgewählkt aus Carbamylguanidino und Thiocarbamylguanidino; Z ist ausgewählt aus der Gruppe C1-C12 Alkyl, DitCj-C^-alkylamino)-C10-C2-alkyl mit einem gesamten Kohlenstoffgehalt von C4-C12r C3-C12 Alkenyl, C3-C12 Alkynyl, C3-C12 Cycloalkyl, C4-C12 Cycloalkylalkyl, Cg-C12 Cycloalkenyl, C7-C14 Cycloalkenylalkyl, C3-C12 Polycycloalkyl, C9-C14 Polycycloalkylalkyl, Cg-C12 Polycycloalkenyl, C9-C14 Polycycloalkenylalkyl, C1-C10 Alkoxy-C10-C2 alkyl mit einem gesamten Kohlenstoffgehalt von C3-C14, C1-C10 Alkylthio-C10-C2 alkyl mit einem gesamten Kohlenstoffgehalt von C3-C14, Phenoxy-C2-Cg alkyl, Phenylthio-C^Cg-alkyl, Phenylthio-C^Cgalkyl, Cg-C14 Aryl, C7-C14 Aralkyl und Arylcycloalkyl, C9-C12 Benzocycloalkyl und Cg-C14 Aryl und Aralkyl substituiert mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe niederes Alkyl, Trifluormethyl, niederes Alkoxy, Trifluormethoxy, Phenoxy, niederes Alkylthio, Halogen, Stickstoff, Cyano, C3-C6 Acyl, Benzoyl, Alkoxycarbonyl, Di-niedres-alkylaraino, niederes Alkylsulfonyl, Fluorsulfonyl und Alkylsulfinyl sowie den pharmakologisch annehmbaren Additionssalzen dieser Verbindungen mit Säuren.- 51 ORIGINAL INSPECTED
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z aus der Gruppe der Reste C4-C12 Alkyl, C5-C10 Cycloalkyl, Cg-C10 Cycloalkylalkyl, 3-Cyclohexen-1-ylmethyl, C7-C10 Polycycloalkyl, Cg-C12 Polycycloalkylalkyl. Phenyl, Naphthyl, Phenyl C1-C4 alkyl, Phenyl C, cycloalkyl, C1-C4 Alkylphenyl, C1-C3 Alkylbenzyl, Trifluormethylphenyl, Trifluormethylbenzyl, Trifluormethylphenyläthyl, C1-C4 Alkoxyphenyl, Trifluormethoxyphenyl, Phenoxyphenyl, C1-C4 Alkylthiophenyl, Halogenphenyl, Halogenbenzyl, Halogenphenyläthyl, C2-C4 Acylphenyl, C1-C4 Alkoxycarbonylphenyl, und C1-C4 Alkylsulfonylphenyl ausgewählkt ist.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1 der folgenden Formel:NH (D 0 NH Z-NH-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NH-Z
- 4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:0 NH NH 0 Z-NH-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NH-Z
- 5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y eine stickstoffenthaltende Alkylengruppe der Strukturformel-CHn"2n-N-CHm"2mdarstellt, in der η = 2-4, m = 2-4, χ = 1-3.
- 6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y eine stickstoffenthaltende Cycloalkylengruppe der Strukturformelin der η = 2-4, m = 2-4, ρ = 1 oder 2, g * 2-4.
- 7. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Z aus der Gruppe der Reste C4-C12 Alkyl, C5-C10 Cycloalkyl, Cg-C10 Cycloalkyl, 3-Cyclohexen-1-ylmethyl, C7-C10 Polycycloalkyl, C3-C13 Polycycloalkylalkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl C1-C4 alkyl. Phenyl C3 cycloalkyl, C1-C4 Alkylphenyl, C1-C3 Alkylbenzyl, Trifluormethylphenyl, Trifluormethylphenyläthyl, C1-C4 Alkoxyphenyl, Trifluormethoxyphenyl, Phenoxyphenyl, C1-C4 Alkylthiophenyl, Halogenphenyl, Halogenbemzyl,Halogenphenyläthyl, C3-C4 Acylphenyl, C1-C4 Alkoxycarbonylphenyl, und C1-C4 Alkylsulfonylphenyl ausgewählt ist.
- 8. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Y aus der Gruppe 3-nideres Alkfl-3-aza-1,5-pentandiyl, 3-niederes-Alkyl-3-aza-1,6-hexandiyl, 5-niederes-Alkyl-S-aza-i,7-heptandiyl, 4-niederes Alkyl-4-aza-1,8-octandiyl, 7-niederes-Alkyl-7-aza-1,9-nonandiyl, 1,4-Piperazinbis-(niederes-alkandiyl), 1,4-Diazacycloheptanbis(niederes alkandiyl), 1,4-Diazacyclooctanbis(niederes alkandiyl), 1,5-Diazacyclooctanbis(niederes-alkandiyl), und Z aus der Gruppe der Reste C4-C12 Alkyl, Cc-C10 Cycloalkyl, Cg-C10 Cycloalkylalkyl, 3-Cyclohexen-iylmethyl, C7-C10 Polycycloalkyl, C3-C12 Polycycloalkylalkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-C.J-C4-alkyl, Phenyl-C3-cycloalkyl, C1-C4 Alkylphenyl, C1-C3 Alkylbenzyl, Trifluormethylphenyl, Trifluormethylbenzyl, Trifluormethylphenyläthyl, C1-C4 Alkoxyphenyl, Tr ifluormethoxyphenyl, Phenoxyphenyl, C1-C4 Alkylthiophenyl, Halogenphenyl, Halogenbenzyl, Halogenphenyläthyl, C5-C4 Acylphenyl, C1-C4 Alkoxycarbonylphenyl und C1-C4 Alkylsulfonylpeenyl ausgewählt ist.
- 9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei Y ausgewählkt ist aus 3-Methyl-3-aza-1,5-pentandiyl, 4-Methyl-4-aza-1,7-heptandiyl, 5-Methyl-5-aza-1,9-nonandiyl, 3,6-Dimethyl-3,6-äiaza-1,8-octandiyl, 4,7-Dimethyl-4,7-diaza-1,10-decandiyl, 1,4-Piperazinbis-(2,1-äthandiyl), 1,4-Piperazinbis(3,1-propandiyl), 1,4-Piperazinbis(1 -methyl,2,1-äthandiyl), 1,4-Piperazinbis(2-methyl-2,1-äthandiyl ), 1,4-Piperazinbis(2-methyl-3,1-propandiyl), 1,4-(1,4-Diazacycloheptan)bis(3,1-propandiyl), und Z ausgewählt ist aus der Gruppe der Reste 2-Äthylhexyl, 1,3-Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1,5-Dimethylhexyl, 1,1,3,3-Tetraraethy1-butyl, 1-Methylhexyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Cyclopentylmethyl, 3-Cyclohexen-i-ylmethyl, 1-Adamantyl, 2-Norbornyl, 1-Adamantylinethyl, Phenyl, 4-Tolyl, 1 -Phenyläthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Äthoxyphenyl, 3-Methylthiophenyl, 4-Methylthiophenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl# 4-Bhlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Jodphenyl, 4-Methylthio-3-chlorphenyl, 1-(4-ehlorphenyl)äthyl, 2-(4-Chlorphenyl)äthyl- 53 -und 2-(3-Trifluormethylphenyläthyl.
- 10. Verbindung nach Anspruch 8, wobei Y 1,4-Piperazinbis(3,1-propandiyl) und Z Halogenphenyl ist.
- 11. Verbindung nach Anspruch 8, wobei Y 1,4-Piperazinbis(3,1-propandiyl) und Z Trifluormethylphenyl ist.
- 12. Verbindung nach Anspruch 8, wobei Y 1,4-Piperazinbis(3,1-propandiyl) und Z Adamantyl ist.
- 13. Verbindung nach Anspruch 8, wobei Y 1,4-Piperazinbis(3,1-propandiyl) und Z Cyclohexy!methyl ist.
- 14. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Z-B-Y-B-Z . rHA, in der r 1/4, 1/3, 1/2, 2/3, 3/4, 1, 5/4, 4/3, 3/2, 2, 5/3, 3, 4, 5 und HA eine anorganische oder organische Säure ist.
- 15. Verbindu-ng nach Anspruch 14, wobei die Säure HA aus der Gruppe aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpeter, säure. Schwefelsäure, Essigsäure, Glycolsäure, 2,3-Dihydroxypropionsäure, Zuckersäure, Gluconsäure, Lactobionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure und Ascorbinsäure ausgewählt ist.
- 16. 1,4-Bisi3-(4-chlorphenylcarbamylguanidino)propyl}piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
- 17. 1-{5-(4-Chlorphenylcarbamyl)-1-methyl-i-guanidino}-5-(4-chlorphenylcarbamylguanidino)-3-methyl-3-azapentan und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
- 18. 1,4-Bisi3-(1-Adamantylcarbamylguanidino)propyl}piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
- 19. 1,4-Bisi3-(cyclohexyImethylcarbamylguanidino)propyl}piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
- 20. 1,4-Bis{3-(1,1,3,3-tetramethylbutylcarbamylguanidino)propyl}-piperaiin und dessen pharmakolgäsch annehmbare Säureadditidnssalze.
- 21. 1,1O-Bis(cyclohexylmethylcarb amylamidino)-1,4,7,1O-tetramethyl-1,4,7,10-tetraazadecan und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.- 54 -709820/1041
- 22. 1,4-Bis{3-(n-octylcarbamylguanidino)propyl}piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
- 23. 1,4-BiSO-(4-chlorphenyläthylcarbaraylguanidino)propyl}-piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
- 24. 1 #4-Bis{3- (2-äthylhexylcarbamylgu:.nidino)propyl}piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
- 25. 1,4-Bis{2-(1-adamantylcarbamylguanidino)-1-methyläthyl}-piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
- 26. 1,4-Bis{2-(1-Adamantylcarbamylguanidino-2-methyläthyl}-piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
- 27. 1,4-Bis{4-(1-adamantylcarbamylguanidino)butyl}piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
- 28. 1,4-Bis{2-(1-methylhexylcarbamylguanidino)äthyl}piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
- 29. 1,4-Bis{2-(1-adamantylmethyl)carbamylguanidino)äthyl}piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
- 30. 1,4-Bis{2-((1-adamantyl)carbamylguanidino)äthyl}-trans-2,5-dimethylpiperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze .
- 31. 1,4-Bis{2-((1-adamantyl)carbamylguanidino)äthyl}piperazin und dessen pharmakologisch annehmbare, Säureadditionssalze.
- 32. 1,4-Bis{2-((2-indanyl)carbamylguanidino)äthyDpiperazin und dessen pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
- 33. Verfahren zum Herstellen von Bis(carbamylguanidino)-Verbindungen der FormelO NH NH O Z-NH-C-NH-C-NH-y-NH-C-NH-C-NH-Zin der Z eine aliphatische oder alicyclische Gruppe und Y eine aliphatische, alicyclische, heterocyclische Gruppe oder Kombination derselben ist, dadurch gekennzeichnet , daß ein 1-substituiertes-4-Alkyl-4-isothiobiuret mit einer zwei aliphatische Aminogruppen enthaltenden Verbindung umgesetzt wird.709820/104- 55 -
- 34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß als 1-substituiertes-4-Alkyl-4-isothiobiuret ein Alkyl-4-alkyl-4-isothiobiuret angewandt wird.
- 35. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß die folgenden Verfahrensschritte in Anwendung kommen:1) Ausbilden eines 1-substituierten-4-alkyl-4-isothiobiurets derFormel0 . S-R1Z-NH-C-NH-C=NHwobei Z eine aliphatische oder alicyclische Gruppe und R1 eine niedere Alky!gruppe ist,2) Umsetzen des 1-substituierten-4-Alkyl-4-isothiobiurets mit einer zwei aliphatische Aminogruppen enthaltenden Verbindung.
- 36. Verfahren nach Anspruch 33, gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschritte:1) Ausbilden eines 1-substituierten-4-Alkyl-4-isothiobiurets der Formel ? ^1Z-NH-C-NH-C=NHwobei Z eine aliphatische oder alicyclische Gruppe und R1 eine niedere Alkylgruppe ist,2) Abtrennen des 1 -substituierten^-Alkyl^-isothiobiurets,3) Umsetzen des 1-substituierten-4-Alkyl-4-isothiobiurets mit einer zwei aliphatische Aminogruppen enthaltenden Verbindung.
- 37. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Anwenden von Methanol als ein Lösungsmittel für die Umsetzgngsteilnehmer durchgeführt wird.
- 38. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Anwenden von Isopropylalkohol als ein Lösungsmittel für die Umsetzungsteilnehmer durchgeführt wird.
- 39. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß dasselbe bei einer Temperatur von 20 bis 600C durchgeführt wird.
- 40. Verfahren zum Herstellen von Bis(carbamylguanidioo)-Verbindungen der Formel- 56 709820/1041Q NH NH OZ-NH-C-NH-C-NH-C-NH-Y-NH-C-NH-C-NH-Zin der Z eine Arylgruppe und Y eine aliphatische, alicyclische, heterocyclische Gruppe oder Kombination derselben ist, dadurch gekennzeichnet , daß ein Arylisocyanat der FormelZN=C=Omit einer Bisguanidino-Verbindung der Formel0 011 tiNH2-C-NH-Y-NH-C-NH2umgesetzt wird.
- 41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichn e t , daß als Arylgruppe eine 4-Chlorphenylgruppe angewandt wird.
- 42. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichn e t , daß als heterocyclische Gruppe ein 1,4-Piperazinbis-(3,1-propandiyl) angewandt wird.
- 43. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß als heterocyclische Gruppe ein 1,4-PiperAzinbis-(3,1-äthandiyl) angewandt wird.
- 44. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet daß die Umsetzung in Azeton durchgeführt wird.
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