DE2647976A1

DE2647976A1 - Anthelmintisches mittel

Info

Publication number: DE2647976A1
Application number: DE19762647976
Authority: DE
Inventors: Harold Berger; James Michael Quinlan; Larry Dean Spicer
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1975-11-03
Filing date: 1976-10-22
Publication date: 1977-05-12
Also published as: ZA766020B; FR2329278A1; US4018932A; AU1866576A

Description

HeImintheninfektionen horaothermer Haus- und Nutztiere führen zu ziemlichen wirtschaftlichen Verlusten in der Viehwirtschaft. Es besteht daher der dringende Wunsch nach einer v/irksamen
Bekämpfung dieser Schädlinge. Dies läßt sich durch Einführen eines entsprechenden Anthelminticums in das Kreislaufsystem, beispielsweise durch direktem Kontakt der Haut mit einem solchen Antheminticum, in einer entsprechend wirksamen Menge
erreichen.

Es wurde nun ein neues anthelmintxsches Mittel gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff

(a) eine Verbindung der Formel

H-N-R

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worin

R für Wasserstoff, Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

steht, in dem X Wasserstoff oder Halogen bedeutet, oder

(b) ein racemisches (dl) Gemisch einer solchen Verbindung oder

(c) ein optisch aktives linksdrehendes Isomer einer derartigen Verbindung

entweder in Form einer freien Base oder eines entsprechenden Säureadditionssalzes hiervon in anthelmintisch wirksamer Menge in einer entsprechenden Lösung enthält.

Die oben beschriebenen Verbindungen sind bekannt, und sie können beispielsweise nach dem in BE-PS 773 062 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Bekämpfung der Anthelminten mit obigem Mittel erfolgt durch Percutanabsorption und/oder Penetration einer entsprechenden flüssigen Formulierung durch direktes Aufbringen dieses Mittels auf die Haut eines Tieres. Als Wirkstoffe werden erfindungsgemäß vorzugsweise solche Verbindungen obiger Formel verwendet, bei denen der Substituent R für Isobutyryl, Pivaloyl, Benzoyl oder m- und p-Chlorbenzoyl steht, wobei es sich bei derartigen Verbindungen dann entweder um die racemisehen (dl) Gemische oder die optischen Isomeren hiervon handeln kann.

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Zur Herstellung flüssiger Formulierungen, die im folgenden auch als topisch anwendbare Lösungen (Gießlösungen) bezeichnet werden, eignen sich insbesondere pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze der obigen Verbindungen. Solche Formulierungen werden direkt auf die Haut von Haus- oder Nutztieren aufgebracht.

Entsprechende Säureadditionssalze obiger Verbindungen lassen sich herstellen, indem man eine derartige Verbindung mit einer stöchiometrischen oder 10 bis 20 % überschüssigen Menge einer organischen oder anorganischen Säure umsetzt, wie beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, einer geradkettigen oder verzweigten Alkansäure mit 5 bis 18 Kohlenstoffatomen, einer Dicarbonsäure mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, einem Halbester einer Dicarbonsäure mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Nikotinsäure.

Für die Verabreichung von Arzneimitteln an homothermische Haus- und Nutztiere gibt es bereits die verschiedensten Systeme. Hierzu gehören beispielsweise Futtervorgemische oder Futterkonzentrate, die einem ernährungstechnisch ausgewogenen Tierfutter zugesetzt oder aufgestreut werden, Pillen, BoIi, Oraltränken oder injizierbare Zubereitungen. Derartige Verabreichungsformen und -arten des Wirkstoffs sind zwar wirksam, sie erfordern jedoch einen ziemlichen Aufwand an Zeit und anderen Mitteln, was insbesondere dann gilt, wenn eine große Anzahl Tiere behandelt werden soll. Bei einigen Verabreichungsarten, beispielsweise bei Injektionen, treten an der Stelle der Injektion ferner häufig auch Nebenreaktionen auf, wie Schwellungen, Erytheme und Gewebenecrosen.

Im Gegensatz dazu lassen sich topisch anwendbare Formulierungen ohne Schwierigkeiten einsetzen und man kann mit ihnen mühelos eine große Anzahl an Tieren behandeln, wobei diese Formulierungen zusätzlich den Vorteil haben, daß sie normalerweise die oben angegebenen unerwünschten Nebeneffekte nicht aufweisen. Ein besonderer Vorteil solcher Formulierungen

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besteht darin, daß der Wirkstoff durch perkutane Absorption rasch in das Zirkulationssystem der Tiere eindringt.

Die anthelmintisch wirksamen Verbindungen der eingangs genannten Formel eignen sich insbesondere zur Bekämpfung von Helmintheninfektionen bei Nutztieren, wie Rindern, Schafen oder Pferden, wenn man sie durch perkutane Absorption und/ oder Penetration in Form einer aufgießbaren Formulierung durch topische Anwendungen auf die Haut der jeweiligen Tiere in deren Kreislaufsystem in Mengen einführt, die 1 bis 30 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Tieres, vorzugsweise 1 bis 10 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Tieres, ergeben.

Flüssige Formulierungen obiger Art haben gegenüber anderen Formulierungen ferner auch den Vorteil, daß der darin enthaltene Wirkstoff von der Haut absorbiert wird, wodurch ein temporäres Reservoir des Wirkstoffs in der Haut entsteht, von dem der Wirkstoff in mehr oder weniger gleichbleibender Menge in das Kreislaufsystem des jeweiligen Tieres abgeführt wird, so daß bis zum Verbrauch der gesamten Wirkstoffmenge im Blut eine verhältnismäßig gleichförmige Wirkstoffkonzentration vorhanden ist.

Zur Herstellung flüssiger Formulierungen obiger Art löst man den eingangs genannten Wirkstoff oder ein Säureadditionssalz hiervon in einem geeigneten Lösungsmittel. Beispiele hierzu geeigneter Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Niederdialkylphthalate, Polypropylenglycole, wie Dipropylenglycol oder Tripropylenglycol, Äthylen- oder Propylencarbonate, Dialkylsulfoxide, wie Dimethyl-, Methyloctyl- oder Methyldecylsulfoxide, Niederalkylester von Alkancarbonsäuren, Alkylester von Lävulin- oder Salicylsäure, niedere aliphatische Alkohole, wie

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Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, niedere cyclische aliphatische Ketone, aliphatische Ketone mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Glycerinformal, Dioxolan, Ν,Ν-Dimethyl- oder N,N-Diäthy!nicotinamid, Thioessigsäureester, wie Nieder alky lthioglyco lat , aliphatische oder cyclische Kohlenwasserstoffe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, aliphatische oder aromatische Aldehyde, Niederalkylester oder aromatische Ester aromatischer Säuren oder Gemische hiervon.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen können den oben angegebenen Wirkstoff in Mengen von 0,5 bis 40 Gewichtsprozent pro Volumen, vorzugsweise 1 bis 10 Gewichtsprozent pro Volumen, enthalten. Um lokale Reizungen oder ein Austrocknen der Haut des Tieres durch das in der Formulierung vorhandene Lösungsmittel zu vermeiden, kann man die erfindungsgemäße Formulierung ferner auch mit weichmachenden Mitteln versetzen, wie Mineralöl, Maisöl, Erdnußöl, Olivenöl, Talk, Lanolin, Polyäthylenglycol oder Äquivalenten hiervon, wobei mit Mengen von 1 bis 20 Volumprozent pro Volumen, vorzugsweise 5 bis 10 Volumprozent pro Volumen , gearbeitet werden kann.

Zur Herabsetzung der Oberflächenspannung der erfindungsgemäßen Formulierungen und Verbesserung der Benetzung der Haut des Tieres durch diese Formulierungen kann man die erfindungsgemäßen flüssigen Zubereitungen ferner auch noch mit irgendeinem handelsüblichen oberflächenaktiven Mittel versetzen. Solche oberflächenaktive Mittel werden der erfindungsgemäßen Formulierung in Mengen von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent pro Volumen, vorzugsweise 0,2 bis 2,0 Gewichtsprozent pro Volumen, zugesetzt. Beispiele geeigneter oberflächenaktiver Mittel sind die Kondensate von Äthylenoxid mit Fettsäuren, Fettsäurealkoholen oder Octy!phenolen,

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die Natriumsalze von Fettsäuren, die Natriumsalze von SuI-fonaten, wie Natriumdodecylsulfonat oder Natriumalkylbenzolsulfonat, sowie die Kondensationsprodukte von Fettsäuren mit N-Methyltaurin.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Herstellung einer Lösung, die dl~6-(m-Benzoylaminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol-hydrochlorid als Wirkstoff enthält

Die oben angegebene Verbindung (0,34 g) und deionisiertes Wasser (2,0 ml) vermischt man in einem geeigneten Reaktionsgefäß und versetzt das Ganze dann zur Einstellung des Volumens der Lösung auf 20,0 ml mit Dimethylsulfoxid. Die auf diese Weise erhaltene klare Lösung enthält 1,6 Gewichtsprozent dl-6- (m-Benzoylaminophenyl) -2,3,5 ,β.-tetrahydroimidazo-/2,1-b/thiazol-hydrochlorid pro Volumen.

In ähnlicher Weise stellt man auch eine Lösung her, die anstelle des obigen Benzoylamxnophenylderivats 1,6 Gewichtsprozent dl-6-/m-Chlorbenzoyl)aminophenyV-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazolhydrochlorid pro Volumen enthält.

Beispiel 2

Herstellung einer Lösung, die 1- oder dl-6-(m-Isobutyrylarainophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol-hydrochlorid

als Wirkstoff enthält

Die obigen Verbindungen (0,34 g) löst man getrennt in Dimethylsulfoxid (8,0 ml) und versetzt die hierdurch erhaltenen Lösungen dann zur Einstellung des Volumens auf 20,0 ml mit

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A*

Cyclohexan. Die auf diese Weise hergestellten klaren Lösungen enthalten jeweils 1,6 Gewichtsprozent 1- oder dl-6-(m-Isobutyrylaminophenyl)-2,3,5,ö-tetrahydroimidazo/^,1-b/-thiazol-hydrochlorid pro Volumen.

In ähnlicher Weise werden entsprechende Lösungen hergestellt, die 1,6 Gewichtsprozent 1- oder dl-6-(m-Pivaloylaminophenyl)-2,3,5, 6-tetrahydroimidazo/_2 ,1 -b/thiazol-hydrochlorid pro Volumen enthalten.

Beispiel 3

Herstellung von Lösungen, die 1- oder dl-6-(m-Isobutyrylaminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol als Wirkstoff enthalten

Die oben angegebenen Verbindungen (0,30 g) werden getrennt in Cyclohexanon gelöst. Die auf diese Weise erhaltenen Lösungen versetzt man dann mit Xylol (5,6 ml) sowie Maisöl (2,0 ml) worauf man das Volumen der einzelnen Lösungen durch Zugabe von Cyclohexanon auf 20,0 ml einstellt. Die auf diese Weise erhaltenen klaren Lösungen enthalten jeweils 1,42 Gewichtsprozent 1- oder dl-6-(m-Isobutyrylaminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol pro Volumen.

In ähnlicher Weise stellt man auch eine Lösung her, die 1,42 Gewichtsprozent dl-6-(m-Pivaloylaminophenyl)-2,3,5,6-te-

trahydroimidazo/^?, 1 -b/thiazol pro Volumen enthält.

Beispiel 4

Herstellung einer Lösung, die dl-6-(m-Isobutyrylaminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol als Wirkstoff enthält

Die oben genannte Verbindung (0,30 g) löst man in Isopropanol, worauf man sie mit Mineralöl (2,O ml) versetzt und dann durch Zugabe von Isopropanol auf ein Volumen von 20,0 ml einstellt.

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Die dabei erhaltene klare Lösung enthält 1,42 Gewichtsprozent dl-6-(m-Isobutyrylarainophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol pro Volumen.

Beispiel 5

Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird im einzelnen wiederholt, wobei man anstelle von Isopropylalkohol hier jedoch Isoamylalkohol verwendet.

Beispiel 6

Herstellung einer Lösung, die dl-6-(m-Benzoylaminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol

Die oben angegebene Verbindung (0,30 g) löst man in Cyclohexanon (13,0 ml) und ergänzt das Volumen der Lösung dann durch Zugabe von Xylol auf 20,0 ml. Die auf diese Weise hergestellte klare Lösung enthält 1,44 Gewichtsprozent dl-6-(m-Benzoylaminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol pro Volumen.

In ähnlicher Weise stellt man auch eine Lösung her, die als Wirkstoff 1,44 Gewichtsprozent dl-6-/m-(3~Chlorbenzoyl)-aminopheny1/-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol pro Volumen enthält.

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fr

Beispiel 7

Herstellung von einer Lösung, die dl-6~(m-Benzoyl}aminophenyl-/2,3,5_f6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol als Wirkstoff enthält

Die oben angegebene Verbindung (0,30 g) löst man in Xsopropanol, worauf man sie mit Mineralöl (2,0 ml) versetzt und anschließend ihr Volumen durch Zugabe von Isopropanol auf 20,O ml einstellt. Die auf diese Weise hergestellte Lösung enthält 1,44 Gewichtsprozent dl-6-(n-Benzoylaminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2, 1-b/thiazol pro Volumen.

Beispiel 8

Das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von Isoamylalkohol anstelle von Isopropy!alkohol wiederholt.

Beispiel 9

Herstellung einer Lösung, die Methyl-5-(phenylthio)-2-benzimidazolcarbamat als Wirkstoff enthält

Die oben angegebene Verbindung (0,42 g) löst man in Dimethylsulfoxid (8,0 ml) und stellt das Volumen dieser Lösung dann mit Cyclohexanon auf 20,0 ml ein. Die in dieser Weise hergestellte klare Lösung enthält 2 Gewichtsprozent Methyl-5-(phenylthio)-2-benzimidazolcarbamat pro Volumen.

Beispiel 10

Dreißig 6 bis 8 Wochen alte weiße Kaninchen (Neuseeland) infiziert man experimentell mit 2000 bis 2500 Larven von Trichostrongylus colubriformis, indem man sie in vorübergehend mit Nembutal anästhesiertem Zustand mit einer das

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Inokulum enthaltenden Spritze, an der ein Gummiballon befestigt ist, inokuliert. 23 Tage nach erfolgter Inokulation führt man vor der eigentlichen Behandlung eine Fäkaleierauszählung durch, um auf diese Weise die Gleichförmigkeit der Infektion beim Versuch zu ermitteln. Im Anschluß daran teilt man die Kaninchen in 10 Gruppen mit jeweils 3 Tieren ein, und zwar jeweils bezogen auf die Fäkaleierauszählung.

Jede der verwendeten experimentellen flüssigen Formulierungen trägt man dann in einer Menge von 0,5 ml pro kg Körpergewicht auf, was einer Wirkstoffmenge (Hydrochlorid) von 8 mg pro kg Körpergewicht entspricht, wobei man als Vergleich ferner auch noch mit einer Menge von 10 mg pro kg Körpergewicht Methyl-5-(phenylthio)-2-benzimidazolcarbamat, nämlich einem handelsüblichen Anthelminticum, arbeitet. Eine Gruppe der Kaninchen dient als infizierte nicht behandelte Kontrollgruppe.

Für den Auftrag der Wirkstofflösung rasiert man die Tiere auf ihrem Rücken in einer Fläche von etwa 2,5 mal 7,5 cm. Um den Hals eines jeden Kaninchens legt man dann eine kreisförmige Manschette mit einem Durchmesser von etwa 17 cm, damit die Tiere bei ihrem Säubern den Wirkstoff nicht ablecken können. Drei Tage nach erfolgter Behandlung werden die Kaninchen nekropsiert, wobei man die noch vorhandenen Würmer entsprechend auszählt. Die Wirksamkeit der einzelnen Mittel wird nach folgender Formel berechnet:

Zahl der Würmer bei den Kontrollen

Prozentuale _ - Zahl der Würmer bei den behandelten Tieren Wirksamkeit ~ Zahl der Würmer bei den Kontrollen

Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor.

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Tabelle I

Prozentuale Wirksamkeit substituierter 6-(m-Aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo
/2,1-b/thiazole gegenüber Trichostrongylus colubriformis beim Kaninchen

	Beispiel	Mittlere Menge der ver- ₃ wendeten Formulierung in cm	Zahl der bei der Nekropsie gefundenen Würmer	Prozentuale Wirksamkeit (%)
O	1	1,03	49	61
OO	2	1,10	3	98
CD	3	1,10	37	70
*"», O co	4	1,02	27	78
co	5	1,05	198	0
	6	1,17	52	58
	7	1,11	54	57
	8	1,16 ·	178	0
	9	1,11	170	0
	Kontrolle		124	_

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Claims

Patentansprüche

1. Anthelmintisches Mittel, dadurch gekenn

zeichnet , daß es als Wirkstoff

(a) eine Verbindung der Formel

worin H-N-R

R für Wasserstoff, Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder einen Rest der Formel

steht, in dem
X Wasserstoff oder Halogen bedeutet, oder

(b) ein racemisches (dl) Gemisch einer solchen Verbindung oder

(c) ein optisch aktives linksdrehendes Isomer einer derartigen Verbindung

entweder in Form einer freien Base oder eines entsprechenden Säureadditionssalzes hiervon in anthe1mintisch wirksamer Menge in einer entsprechenden Lösung erhält.

ORIGINAL INSPECTED

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2. Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff eine solche Verbindung der obigen Formel enthält, bei der der Substituent R für Isobutyryl, Pivaloyl, Benzoyl, n-Chlorbenzoyl oder p-Chlorbenzoyl steht.

3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff 6-(m-Isobutyrylaminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1 -b/thiazol enthält.

4. Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff 6-(ra-Benzoylaminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/-thiazol enthält.

5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es in Form einer Lösung derart auf die Haut der zu behandelnden Tiere verabreicht wird, das sich hierdurch Wirkstoffmengen von etwa 1 bis 30 mg pro kg Körpergewicht des Tieres ergeben.

6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß es in einer derartigen Menge verabreicht wird, daß sich hierdurch Wirkstoffmengen von etwa 1 bis 10 mg pro kg Körpergewicht des Tieres ergeben,

7. Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet , daß man es zur Behandlung von Rindern, Schafen oder Pferden verwendet.

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- ΛΑ -

8. Anthelmintische Lösung, dadurch gekenn

zeichnet , daß sie

(1) etwa 0,5 bis 40 Gewichtsprozent pro Volumen einer Lösung von

(a) einer Verbindung der Formel

H-N-R

für Wasserstoff, Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

steht, in dem
X Wasserstoff oder Halogen bedeutet, oder

(b) einem racemischen (dl) Gemisch einer solchen Verbindung oder

(c) · einem optisch aktiven linksdrehenden Isomer einer derartigen Verbindung

entweder .in Form einer freien Base oder eines entsprechenden Säureadditionssalzes,

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(2) als Rest einen aliphatischen Alkhol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein aliphatisches Keton mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein aliphatisches cyclisches Keton mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cj-C.-Alkylester einer C_g~C. -Alkancarbonsäure, einen C.-C.-Alkylester von Lävulinsäure, einen C₁-C.-Alkylester von Salicylsäure, N,N-Dimethylnikotinamid, Ν,Ν-Diäthylnikotinamid, ein Cj-C.-Dialkylphthalat, Dimethylsulfoxid, Methyloctylsulfoxid, Methyldecylsulfoxid, einen aliphatischen oder cyclischen Kohlenwasserstoff mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Kohlenwasserstoff mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Mineralöl, Maisöl, Erdnußöl, Olivenöl, Dipropylenglycol, Tripropylenglycol oder ein Gemisch hiervon als Lösungsmittel enthält.

9. Anthelmintische Lösung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß sie etwa 1 bis 10 Gewichtsprozent Wirkstoff pro Volumen Lösung enthält.

10. Anthelmintische Lösung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff 6-(m-Isobutyrylaminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/^,1-b/-thiazol enthält.

11. Anthelmintische Lösung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 6-(m-Benzoylaminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/^,1-b/thiazol enthält.

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12. Anthemintische Lösung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff 6-(m-Pivaloylaminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/-thiazol enthält.

13. Anthelinintische Lösung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff 6-/m-(4-Chlorbenzoyl)aminophenyl/-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-/2,1-b/thiazol enthält.

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