DE2647807A1 - Verfahren zur herstellung von garamin und garaminderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von garamin und garaminderivatenInfo
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Description
Merck Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Darmstadt
21. Oktober 1976
Verfahren zur Herstellung von Garamin und Garaminderivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Garamin und Garaminderivateri der allgemeinen Formel I
OH
JiR1CH,
CH,
HHR
R2
OH
NIIR
809317/0 289
worin
die Reste R jeweils H oder Aminoschutzgruppeii und
2
die Reste R jeweils H oder Hydroxyschutzgruppen
die Reste R jeweils H oder Hydroxyschutzgruppen
bedeuten.
Bei den Verfahrensprodukten handelt es sich im einzelnen um Gararain (I, R = RT ■= H) und diejenigen Derivate dieses
Stoffes, bei denen die Amino- und/oder Hydroxygruppen ganz oder teilweise geschützt sind.
Gararain ist bekannt, die geschützten Verfahrensprodukte sind teilweise bekannt, teilweise neu.
Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte
für die Herstellung von neuen halbsynthetischen Aminoglykosid-Antibiotika, die den klinisch wichtigen
Gentamycinen verwandt sind.
Gi;ramin ist bisher nur durch partielle Hydrolyse von
Sisomycin zugänglich. Beim Pisomycin läßt sich die Einheit
des ungesättigten 2,6-Diaminozuckers relativ leicht abspalten, wobei dann die Gararain-Einheit erhalten wird.
Zur Hydrolyse wird in der Regel das Penta-N-carbobenzoxysisomycin eingesetzt. Nach Angaben der Literatur (vgl,
J. CS. Perkin 1976, S. 1088) kann Garamin dagegen nicht aus den klinisch wichtigen Gentamycinen G,, C0 und G1
χ. δ JLa
(oder aus dem natürlichen Gentamyein-Komplex, einem Geraisch
dieser Stoffe) hergestellt werden, da infolge der Gegenwart einer 2.'-Aminogruppe die Glykosidbindungen der
Purpurosamin-Einheit gegenüber saurer Hydrolyse stabiler
sind.
809817/0289
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein weiteres und besseres Herstellungsverfahren für Garamin, ausgehend
von Gentamycin, aufzufinden. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens
gelöst.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sich aus Gentamycin (in Form des Komplexes oder in Form einzelner
Gentamycine) durch partielle Spaltung in saurem Medium Garamin und Garamin-Derivate gewinnen lassen, wenn man
^O voneinem Gentamycin-Derivat ausgeht, das mindestens in der
2'-Stellung eine durch eine Acylgruppe geschützte Aminogruppe
enthält. Die übrigen funktioneilen (Amino- oder Hydroxy-) Gruppen im Ausgangsstoff können geschützt oder
ungeschützt sein.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Garamin und Garaminderivaten der Formel I durch
selektive Spaltung funktioneHer Derivate von Saccharidantibiotika,
welche die Garamin-Einheit enthalten, mit
starken Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff
eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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NR1R4
CHR"
R1CH,
R3NH
NHR1
OR
mir
II
OR2
worin
R4 und R5 R1 und R2
eine Acylgruppe und
jeweils H oder CH-. bedeuten und
die oben angegebene Bedeutung haben, verwendet und, falls erwünscht, in dem ίrhaltenen Produkt
gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen in an sich bekannter Weise hydrolytisch oder hydrogenolytisch entfernt.
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Die Ausgangsstoffe der Formel II umfassen im wesentlichen Gentamycin C-, Gentamycin C„ und Gentamycin C- sowie den
natürlichen Gentamycin-Komplex (exn Gemisch dieser Stoffe), ferner Sagamycin, sowie deren Derivate, die anstelle einer
oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten,
wobei jedoch immer die Aminogruppe in 2'-Stellung
in acylierter Form vorliegen muß. Die Ausgangsstoffe der
Formel II sind im wesentlichen bekannt; neue Ausgangsstoffe der Formel II können analog zu den bekannten nach literaturbekannten
Methoden hergestellt v/erden.
In den Verbindungen dsr Formel I und II bedeuten die Reste R jeweils H oder (vorzugsweise) Aminoschutzgruppen.
Die einzelnen Beste R können dabei gleich oder voneinander verschieden sein, sie können auch voneinander verschiedene
Aminoschutzgruppen bedeuten. Vorzugsweise sind die in einem Molekül vorhandenen Aminoschutzgruppen jedoch gleich.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und
bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe
vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte
chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere
unsubstituierte oder substituierte Acylgruppen, ferner unsubstituierte oder substitutierte Aryl- (z.B.
2,4-Dinitrophenyl) oder Aralkylgruppen (z.B. Benzyl,
4-Nitrobenzyl, Triphenylmethyl). Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge)
entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit
1 - 20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe
" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen
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araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen
sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige
Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl;
Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl,
2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl;
Äralkyloxycarbony1 wie Benzyloxycarbonyl
("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl usw..
Bevorzugte Acylgruppen sind Carbobenzoxy und Acetyl.
In den Formeln I und II bedeuten die Reste IT jeweils H oder (vorzugsweise) Hydroxyschutzgruppen, wobei sie
gleich oder voneinander verschieden sein können. Falls die Reste R Hydroxyschutzgruppen bedeuten, so sind diese
vorzugsweise gleich; sie können jedoch auch voneinander verschieden sein.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein
bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen,
die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt
worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-,
Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen.
Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion
oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1 - 20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele
für Hydroxyschutzgruppen sind u.a. Benzyl, p-Nitrobenzoyl,
p-Toluolsulfonyl und Acetyl, wobei Benzyl und Acetyl besonders
bevorzugt sind.
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Der Rest R3 in den Verbindui.o-·ΐι uer Formel II bedeutet
eine der oben genannten Acylgruppen (in weiterem Sinne).
Bevorzugt ist auch hier die Carbobenzoxygruppe und, in zweiter Linie, die Acetylgruppe.
Falls einer oder mehrere der Reste R (eine) Aminoschutzgruppe(n) bedeuten, so ist (sind) diese vorzugsweise die
glei
oxy.
oxy.
gleiche(n) Gruppe(n) wie der Rest R , insbesondere Car"bobenz-
Die Spaltung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel I gelingt mit starken Säuren, zweckmäßig
mit Trifluoressigsäure oder Perchlorsäure, aber auch
mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure
oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber in der Regel nicht erforderlich.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, wasserlösliche Lösungsmittel, beispielsweise
Carbonsäuren wie Essigsäure, Aether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone wie Aceton, Nitrile wie Acetonitril,
ferner auch Alkohole wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol sowie Wasser, Ferner kommen Gemische der vorgenannten
Lösungsmittel in Frage. Trifluoressigsäure wird vorzugsweise im Ueberschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsraittels
verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis
9 : 1. Die Reaktionstemperatureη für die Spaltung
liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Bevorzugt wird die Spaltung in wasserfreiem oder zumindest wasserarmen Medium vorgenommen, beispielsweise bei Wassergehalten
von weniger als 5, vorzugsweise weniger als 1 %.
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Trifluoressigsäure ist als Spaltungsmittel besonders
bevorzugt; sie wird zweckmäßig bei Raumtemperatur eingesetzt und kann durch Destillation zurückgewonnen werden.
Falls erwünscht, können in dem erhaltenen Produkt vorhandene Schutzgruppen in an sich bekannter Weise hydrolytisch
oder hydrogenolytisch entfernt werden.
Eine hydrolytische Entfernung von Schutzgruppen muß unter milden Bedingungen erfolgen, damit nicht gleichzeitig die
Aetherbindungen im Garamin-molekül gespalten werden.
Zweckmäßig hydrolysiert man in alkalischem Medium.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z.B. Carbobenzoxy oder Benzyl) können z.B. durch Behandeln mit
Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem
Träger wie Kohle) abgespalten v/erden. Als Lösungsmittel eignen sich bei der Hydrogenolyse z.B. Alkohole wie Methanol
oder Aethanol. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 100° und Drucken
zwischen etwa 1 und 200 at, bevorzugt bei 2o - 3o° und 1-10 at durchgeführt.
Verfahrensprodukte,in denen alle Aminogruppen sowie die
beiden Hydroxygruppen in 2'- und 5-Stellung geschützt sind,
werden bevorzugt. Diese Verbindungen enthalten nur noch eine reaktive Hydroxygruppe in 4-Stellung, die für weitere
Umsetzungen zur Verfügung steht, z.B. mit geeignet substituierten Glucopyranosy!halogeniden zu Gentamycin-Analogen
(vgl. DT-OS 23 49 974).
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a) Eine Lösung von 3 g Penta-N-carbobenzoxy~gentamyciu
(erhältlich durch Zutropfen von Ch lorame ise ns äurebenzylester
zu einer Lösung von Gentamycin-Komplex in wässeriger Natriumcarbonatlösung bei 0°) in 10 ml
Trifluoressigsäure wird 2,5 Stunden bei 25° stehengelassen,
eingedampft, zweimal mit je 6 ml Toluol versetzt und erneut eingedampft. Behandeln des Rückstands
mit 10 ml Aether, erneutes Eindampfen und Chroraatographie an Kieselgel (Laufraittel: Dichlormethan :
Methanol 10 : 1) liefert Tri-N-carbobenzoxy~garamin,
F. 105 - 110°,
Das gleiche Produkt ist analog aus Penta-N-carbobenzoxygentamycin
C^, Penta-N-carbobenzoxy-gentamycin C„, Penta-N-carbobenzoxy~gentamycin
CL oder Penta-N-carbobenzoxysagamycin
erhältlich.
b) Hydrogenolyse von 2,02 g Tri-N-carbobenzoxy~garamin
in 100 ml Methanol an 1 g 10 %iger Pd-Kohle bei 25° und 3,4 at liefert in bekannter Weise Garamin, F. 89 - 99°.
c) Man kocht eine Lösung von 500 mg Tri-N-carbobenzoxygaramin
und 2 g NaOH in 20 ml Dioxan und 20 ml Wasser 18 Stunden, kühlt ab und neutralisiert mit Amberlit
IRC-50-Harz. Das Harz wird mit Wasser gewaschen und 1,5 η Ammoniaklösung eluiert. Man dampft zur Trockne,
Chromatographiert an Kieselgel (Laufmittel: untere Phase
eines Chloroform-Methanol-konzentriertes Amraoniumhydroxid
(2:1:1)-Systems) und erhält Garamin, F. 89 - 99°.
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Analog Beispiel 1 erhfilt nan aus Di-O-acetyl-penta-N-carboben?oxy~gentaraycin
(erhältlich durch 24-ntündiges Stehen von Penta-N-carbobenzoxy-gentamycin mit Acetanhydrid
in Pyridin bei 20 und anschließendes 9-stündiges Erhitzen auf 75 ) mit Trifluoressigsäure (Reaktionszeit:
1 Stunde) das 2',5—Di-O-acetyl-tri-N-carbobenzoxygaramin,
F. 107 - 112°.
Das gleiche Produkt ist analog aus Di-O-acetyl-penta-N-jQ
carbobenzoxy-gentamycin C, , Di-O-acetyl-penta-N-carbo-
benzoxygentamycin C?, Di-O-acetyl-penta-N-carbobsnzoxygentainycin
C^ oder Di-O-acetyl-penta-N-carbobenzoxysagamycin
erhältlich.
Analog Beispiel 1 erhält man aus D i-0-benzyl-pent a-N-carbobeii3oxy~gentani3rcin
(erhältich durch halbstündiges Rühren von 600 mg Penta-N-carbobonzoxy-gentamycin mit
Natriumhydrid in Dimethylformamid bei 0 , Zutropfen von Benzylbromid und anschließendes 3,5-stündiges Rühren bei
O°)das 2',5-Di-O-benzyl-tri-N-carbobenzoxy-garamin,
F. 77 - 80°.
Das gleicte Produkt ist analog aus Di-O-benzylpenta-N-carbobenzoxy-gentamycin
CL, Di-O-benzyl-penta-N-carbobenzoxy-gentamycin
C2, Di-O-benzyl-penta-N-carbobenzoxygentamycin
C1 oder Di-O-benzyl-penta-N-carbobenzoxysagamycin
erhältlich.
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Eine Lösung von 3 g Penta-N-carbobenzoxy-gontamycin in
einem Gemisch aus 27 ml Essigsäure und 3 ml 70%iger Perchlorsäure
v/ird über Nacht bei 25° stehengelassen und analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält Tri-N-carbobenzoxy-garamin,
F. 105 - 110°.
Analog Beispiel 1 erhält man aus Penta-N-carbäthoxygentamycin
(erhältlich aus Chlorarneisensäureäthylester und
Gentaraycin-Komplex) das Tri-N-carbäthoxy-garamin, F. 128 -
Analog Beispiel 1 erhält man:
aus Penta-N-acetyl-gentamycin:
Tri-N-acetyl-garamin, F. 190 - 195°;
aus 2",S-Di-O-acetyl-penta-N-acetyl-gentamycin:
2', 5-Di-O-acetyl-tri-N-acety 1-garamin;
aus Pe nt a-N- acetyl- 2"-0-acetylr-gentamycin:
Tri-N-acetyl-2'-0-acetyl-garamin;
aus Penta-N-(2,4-dinitrophenyl)-gentamycin: Tri-N-(2,4-dinitrophenyl)-garamin, F. 192 - 205°;
aus Tri-O-acetyl-penta-N-carbobenzoxy-gentamycin:
2',4',5-Tri-O-acetyl-tri-N-carbobenzoxy-garamin, F. 101- lOJ
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Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Garamin und Garaminderivaten
der allgemeinen Formel I
OH
CH,
NR1CH,
»B2
JHRU
oir
ÖH
worin
die !teste R1 die Reste R
bedeuten
jeweils H oder Arninoschutzgruppen und
jeweils H oder Hydroxyschutzgruppen
durch selektive Spaltung funktioneHer Derivate von Saccharid-Antibiotika,
welche die Garamin-Einheit enthalten, mit
starken Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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NR1R4
CHF^
R1CH,
R3NII
OR
mn*
worin *■
R eine Acylgruppe und
4 5
R und R jeweils H oder CHo bedeuten und
R und R die oben angegebene Bedeutung haben, verwendet und, falls erwünscht, in dem erhaltenen Produkt
gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen in an sich bekannter Weise hydrolytisch oder, hydrogenolytisch entfernt.
2. 2',5-Di-O-benzyl-tri-N-carbobenzoxy-garamin.
809817/0289
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