DE2646700A1

DE2646700A1 - Neue oxadiazine, verfahren zu ihrer herstellung und anti-androgene pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2646700A1
Application number: DE19762646700
Authority: DE
Inventors: Claude Bonne; Jacques Perronnet; Andre Teche
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1975-10-15
Filing date: 1976-10-15
Publication date: 1977-04-21
Also published as: US4108993A; JPS6319513B2; NL7611412A; JPS6058727B2; FR2327788B1; GB1563831A; CA1086730A; NL186768C; GB1563832A; DE2646700C2; BE847290A; CH617685A5; IE44037B1; JPS5251380A; JPS6156173A; NL186768B; IE44037L; LU76005A1; DK462176A; DK150543B

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Or, R. Ko*?nigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. μ. KMngsoisen ■ Dr. F. Zumstein jun.

PATEN fAiNWÄLie

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⁸ MÜNCHEN 2,

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ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich

Neue Oxadiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und
anti-androgene pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft anti-androgene pharmazeutische Zusammensetzungen mit lokaler Wirkung, die als Wirkstoff mindestens ein Oxadiazin der allgemeinen Formel I

enthalten, worin

X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, einen.Trifluormethylrest, einen Nitrorest oder einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und

ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Benzylrest
oder einen Hydroxymethylrest darstellt.

Unter den Halogenen, die X und Y darstellen können, seien insbesondere Chlor und Brom genannt.

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Unter den Alkylthioresten, die X und Y darstellen können, seien insbesondere der Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, sek.-Butylthio und tert.-Butylthiorest genannt.

Unter den Alkylresten, die R darstellen kann, seien insbesondere der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-und tert.-Pentylrest genannt.

Die Erfindung betrifft insbesondere anti-androgene pharmazeutische Zusammensetzungen mit lokaler Wirkung, die mindestens ein Oxadiazin der vorstehenden Formel I enthalten, worin X und Y ein Chloratom, eine Nitrogruppe oder einen Trifluormethylrest darstellen und R einen Methylrest darstellt.

Unter den Oxadiazinen der allgemeinen Formel I seien insbesondere das 2-Methyl-4-(3',4'-dichlorphenyl^S-oxo-Sje-dihydrol^j'i-oxadiazin und das 2-Methyl-4-(3'-trifluormethyl-4'-nitrophenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin genannt.

Die Oxadiazine der allgemeinen Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen insbesondere eine bemerkenswerte anti-androgene Aktivität, insbesondere bei lokaler Anwendung, auf.

Diese Aktivität wird nachstehend im experimentellen Teil veranschaulicht.

Die Oxadiazine der Formel I inhibieren die Effekte der Androgene auf die peripheren Rezeptoren, ohne die normale Funktion der Hypophyse zu beeinträchtigen. Sie können somit bei den Heranwachsenden angewandt werden, ohne eine Stillstand des Wachstums befürchten zu müssen, während sie den Erwachsenen verabreicht werden können, ohne bestimmte Effekte einer chemischen Kastration befürchten zu müssen.

Sie finden insbesondere Anwendung als Arzneimittel bei der Behandlung lokaler Erkrankungen, die mit Hyperandrogenitat ver-

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bunden sind, wie der Hirsutismus, die Alcne, die Seborrhöe oder die Hyperpilosität.

Sie können ebenfalls in der Veterinärmedizin angewandt werden.

Die Oxadiazine der allgemeinen Formel I können unter üblicher Verabreichung angewandt werden, jedoch sind sie insbesondere dazu bestimmt, lokal angewandt zu werden,- zu welchem Zweck sie in Form von Lösungen, Emulsionen, Cremes, Salben und Lotionen vorliegen.

Die pharmazeutischen Präparate werden nach den üblichen Verfahren hergestellt. Der Wirkstoff kann in Excipienten eingearbeitet werden, die üblicherweise in diesen Zusammensetzungen verwendet werden, wie die wäßrigen oder nicht—wäßrigen Träger, Lactose, Stärke, die Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, die paraffinischen Derivate, die Glykole, die verschiedenen Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und die Konservierungsmittel.

Die übliche Dosis, die mit dem zu behandelnden Patienten und der Erkrankung variiert, kann beispielsweise 1 bis 3 Anwendungen einer 5- bis 10%-igen Salbe pro Tag beim Menschen betragen.

Die Oxadiazine der Formel I können ebenfalls in der Kosmetik Anwendung finden.

Somit betrifft die Erfindung darüber hinaus kosmetische Zusammensetzungen, die mindestens ein Oxadiazin der Formel I enthalten.

Die Erfindung betrifft auch die neuen Oxadiazine der allgemeinen Formel Ia

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worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Nitrorest, einen Trifluormethylrest oder einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Benzylrest oder einen Hydroxymethylrest darstellt, wobei entweder mindestens einer der Reste X oder Y einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder R einen Benzyl- oder Hydroxymethylrest darstellt, und insbesondere das

2-Methyl-4-(4'-methylthio-3 '-trif luormethylphenyl )-3-oxo-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin,

das 2-Benzyl-4-(3* ^'-
und

das 2-Hydroxymethyl-4-(3',4'-dichlorphenyl)-3-oxo-5,6—dihydro-112,4-oxadiazin.

Die Erfindung betrifft ferner die neuen Oxadiazine der allgemeinen Formel I, worin,
wenn R einen Methylrest darstellt, der Phenylrest entweder durch Chloratome in 2¹- und 4'-Stellung

oder in 3'- und 5'-Stellung oder durch einen Trifluormethylrest in 3'-Stellung

und einen Nitrorest oder ein Chloratom in 4'-Stellung
oder durch einen Nitrorest in 3'-Stellung

substituiert ist, und

wenn R einen Phenylrest, ein Wasserstoffatom oder einen n-Pentylrest darstellt, der Phenylrest, der an das Stickstoffatom in 4-Stellung des Oxadiazinkerns gebunden ist, durch Chloratome in 3'— und 4'-Stellung substituiert ist, und insbesondere

das 2-Methyl-4-(3'-trifluormethyl-4'-nitrophenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-1,2,4-oxadi azin.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib

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Ib

worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen Nitrorest oder einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Benzylrest darstellt, wobei entweder mindestens einer der Reste X oder Y einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder R¹ einen Benzylrest darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel lib

lib

mit einem 1,2-Dihalogenäthan umsetzt, um eine Verbindung der Formel Ib zu erhalten.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens ist das 1,2-Dihalogenäthan vorzugsweise das 1,2-Dichloräthan, wobei man jedoch ebenfalls das Ij2-Dibromäthan verwenden kann.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie DimethylsuIfoxyd, man kann jedoch auch andere polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid, verwenden.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Salzes, wie Kaliumcarbonat, man kann jedoch auch Natriumcarbonat oder eine tertiäre Aminbase, wie Triäthylamin, verwenden.

70981S/1179 DREIMAL INSPECTED

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ic, die den Verbindungen der vorstehenden Formel I entspricht und worin R ein Wasserstoffatom darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel III

N=C=O

worin X und Y die vorstehende Bedeutung haben, mit 0-(2-Bromäthy1)-hydroxylamiη behandelt, um eine Verbindung der Formel IV

CH₂CH₂Br

zu erhalten, die man mit einer Base behandelt, um durch Cyclisierung eine gewünschte Verbindung der Formel Ic

zu erhalten, die den Verbindungen der Formel I entspricht,
worin R ein Wasserstoffatom darstellt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens erfolgt die Addition des O-(2-Bromäthyl)-hydroxylamins in Gegenwart einer Base. Diese Base ist vorzugsweise Triäthylamin, man kann jedoch auch andere Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat verwenden;

erfolgt die Reaktion vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, wobei man jedoch ebenfalls andere polare !Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphortriamid,verwenden kann;

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erfolgt die Cyclisierung der erhaltenen Verbindung der Formel IV in Gegenwart einer Base, die vorzugsweise Kaliumcarbonat ist,-wobei man jedoch ebenfalls Natriumcarbonat oder eine tertiäre Aminbase, wie Triäthylamin, verwenden kann;

erfolgt die Cyclisierungsreaktion vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Aceton, wobei man auch andere Lösungsmittel, wie Methyläthylketon oder Äthylacetat, verwenden kann.

Die Erfindung betrifft darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ic, die den vorstehenden Verbindungen der Formel I entsprechen, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Hydrogenolyse der Verbindungen der Formel Id

Id

die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin R einen Benzylrest darstellt, mit Hilfe eines Hydrogenolyse-Katalysators durchführt, um die gewünschten Verbindungen der Formel Ic zu erhalten.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens ist der Hydrogenolyse-Katalysator vorzugsweise Palladiumchlorid auf Kohlenstoff bzw· Aktivkohle in Essigsäure, wobei man jedoch auch andere Katalysatoren, wie Platin, andere Träger, wie Bariumsulfat, und andere Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, verwenden kann.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ie, die den Verbindungen der vorstehenden Formel I entsprechen, worin R einen Hydroxymethylrest darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der vorstehenden Formel Ic mit Formaldehyd umsetzt, um die gewünschte Verbindung der Formel Ie

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-CH₂OH Ie

zu erhalten.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens erfolgt die Reaktion in Dioxan und in Gegenwart von Natriumacetat, wobei man jedoch auch andere Salze, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, und andere Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,verwenden kann.

Schließlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel If

1f

worin X. und Y., die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest oder einen Nitrorest darstellen und R^ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 1,2-Dihalogenäthan auf eine Verbindung der Formel II

worin X-, Y₁ und R. die vorstehende Bedeutung haben, einwirken läßt, um eine Verbindung der Formel If zu erhalten.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens ist das 1,2-Dihalogenäthan vorzugsweise 1,2-Dichloräthan, wobei man jedoch auch das 1,2-Dibromäthan verwenden kann.

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Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, man kann jedoch auch andere polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid, verivenden.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Salzes, wie Kaliumcarbonat, wobei man jedoch auch Natriumcarbonat oder eine tertiäre Aminbase, wie Triäthylarnin, verwenden kann.

Die Verbindungen der Formel lib können durch Einwirkung des Hydroxylamins R«-NHOH auf das Isocyanat der Formel III

III N = C = O ·

hergestellt werden.

Beispiele sind im experimentellen Teil angegeben. Das Isocyanat kann, falls es nicht bekannt ist, durch Einwirkung von Phosgen auf das entsprechende Anilin hergestellt werden. Ein Beispiel für eine solche Herstellung ist im experimentellen Teil angegeben.

Angegeben ist auch ein Beispiel für die Herstellung eines Anilins mit einem Alkylthio-Substituenten. Diese Herstellung, die die Herstellung der anderen Aniline, die diesen Substituenten tragen, ermöglicht, besteht darin, daß man das entsprechende Mercaptan auf das Nitrobenzol, das ein Chloratom in geeigneter Stellung trägt, einwirken läßt und anschließend die Nitrofunktion reduziert.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.

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Beispiel 1

2-Methyl-4-(2',4'-dich lorphenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin

Man rührt eine Mischung aus 11 g N-Methyl-N-hYdroxy-N'-(2,4-

dichlorphenyD-harnstoff und 55 g Kaliumcarbonat in 66 cm Dimethyl suIfoxyd 15 Minuten bei 2O°C, führt 11 g Dichloräthan ein und rührt 16 Stunden bei 20 bis 25°C.

Man gießt in Wasser, saugt den erhaltenen Niederschlag ab, nimmt mit Äthylacetat auf, trocknet und destilliert im Vakuum zur Trockne. Die Verbindung wird aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei man 8 g der gewünschten Verbindung erhält. P = 94 bis 95°C.

Analyse: C₁₀H₁₀Cl₂N₂O₂

Berechnet: C 46,0 H 3,86 Cl 27,26 N 10,73 % Gefunden: 46,0 3,9 27,1 10,6

Beispiel 2

2-Methyl-4-(3' , 5 *-di chlor phenyl )-3-oxo-5,6-dihydro-l, 2,4-oxadiazin

Indem man in derselben Weise wie in Beispiel 1 angegeben vorgeht, ausgehend von 16 g N-Methyl-N-hydroxy-N'-(3,5-dichlor-

3 phenyl)-harnstoff, 80 g Kaliumcarbonat, 100 cm Dimethylsulfoxyd und 16 g Dichloräthan, erhält man 20 g der Verbindung, die man auf Siliciumdioxydgel mit einer Benzol/Aceton-Mischung (8/2) chromatographiert.

Man erhält 12 g der gewünschten Verbindung. P = 105 bis 106 C.

Analyse: ^C-_1O ^H1O^C12^N2°2

Berechnet: C 46,0 H 3,86 Cl 27,16 N 10,73 %

Gefunden: 45,8 3,9 27,0 10,5 %

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Der als Ausgangsverbindung verwendete N-Methyl-N—hydroxy-N'-(3,5-dichlorphenyl)-harnstoff wurde wie folgt hergestellt:

Man rührt eine Mischung aus 10 g N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid in 100 cm Chloroform und führt bei 0°C 18 cm Triäthylamin ein. Man führt anschließend zwischen 10 und 15°C

3 20 g 3,5-Dichlorphenylisocyauat in 30 cm Chloroform ein. Man rührt 5 Stunden bei 2O C und destilliert im Vakuum. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf, trocknet und erhält 22 g der gewünschten Verbindung. F = 131 bis 132°C.

Beispiel 3

2-Methyl-4-(4'-nitro-3'-trifluormethylphenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-1,2,4-oxadi azin

Man rührt eine Mischung aus 15 g N-Methyl-N-hydroxy-N'-(3-trifluormethyl-4-nitrophenyl)-harnstoff, 75 g Kaliumcarbonat und 90 cm Dimethylsulfoxyd bei 20°C, führt 15 g Dichloräthan ein und rührt 16 Stunden bei 20°C. Man gießt in Eiswasser, dekantiert ab, nimmt das Öl in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert unter vermindertem Druck. Man reinigt das Produkt durch Chromatographie mit einer Benzol/Aceton-Mischung (8/2) und erhält 8 g der gewünschten Verbindung· F = 104 bis 105°C.

Analyse: C₁₁H₁₀^^N3°'4

Berechnet: C 43,28 H 3,30 N 13,77 F 18,67 % Gefunden: 43,5 3,4 13,8 18,5 %

Der als Ausgangsverbindung verwendete N-Hydroxy-N-methyl-N¹-(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)-harnstoff wurde wie folgt hergestellt:

Man rührt eine Mischung aus 15 g N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid in 100 cm Chloroform, kühlt auf 0 C ab und führt

3
innerhalb 5 Minuten 24 cm Triäthylamin und dann bei 20 bis 25 C 37,5 g 3-Trifluormethyl-4-nitrophenylisocyanat ein. Man

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rührt 16 Stunden bei 20 C, gießt in Wasser, saugt die gebildeten Kristalle ab und trocknet im Vakuum.

Das erhaltene Rohprodukt wird in der Hitze in Isopropyläther aufgenommen. Man behandelt mit Aktivkohle, destilliert unter vermindertem Druck und erhält 20 g der gewünschten Verbindung. F » 129 bis 13O°C.

Beispiel 4

2-Phenyl-4-(3',4'-dichlorphenyl)-3-OXO-5,6-dihvdro-l,2,4-oxa~ diazin

Ausgehend von 40 g N-(3',4'-dichlorphenyl)-N'-hydroxy-N^fphenylhamstoff erhält man in derselben Weise wie in Beispiel beschrieben 28 g der gewünschten Verbindung. F = 112 bis 113°C.

Analyse; ^c ₁5^Hi2^C12^N2°2

Berechnet: C 55,74 H 3,74 Cl 21,94 N 8,67 % Gefunden: 55,7 3,7 21,7 8,6 %

Beispiel 5

4-(3 ? ,4 '-DichlorphenyD-S-oxo-S^-dihydro-l^^-oxadiazin

Stufe A: N-2-Bromäthoxy-N^t-(3,4-dichlorphenyl)-harnstoff

Man vermischt 25 g 0-(2-Bromäthyl)-hydroxylamin-hydrobromid

3
und 250 cm Dimethylformamid, gibt tropfenweise 11 g Triäthyl-

amin hinzu, rührt bei 20 bis 25°C und saugt das gebildete Triäthylamin-hydrobromid ab. Mam führt in kleinen Anteilen 18,8 g 3,4-Dichlorphenylisocyanat ein. Man rührt 3 Stunden, gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man erhält 11 g der gewünschten Verbindung. F = 126°C.

Stufe B: 4-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-oxo-5,6-dihvdro-l,2,4-oxadiazin

Man rührt eine Mischung aus 40 g des in Stufe A hergestellten

Produkts und 27 g Kaliumcarbonat in 400 cm Aceton 16 Stunden

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bei 20 bis 25 C, filtriert und verdampft im Vakuum zur Trockne. Nach der Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man 5 g der gewünschten Verbindung. F = 152 C.

Analyse; C₉HgCl₂N₂O₂

Berechnet: C 43,75 H 3,26 N 11,34 Cl 28,70 % Gefunden: 43,8 3,3 11,3 28,7 %

Beispiel 6

2-Methyl-4-(3'-nitrophenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin

Ausgehend von .30 g N-Methyl-N-hydroxy-N'-(3'-nitrophenyl)-harnstoff, erhält man in derselben Weise ' wie in Beispiel 1 angegeben 10 g der gewünschten Verbindung nach der Chromatographie mit einer Benzol/Aceton-Mischung (7/3). F = 107 bis 108°C.

Analyse; C₁₀H₁₁N₃O₄

Berechnet: C 50,63 H 4,67 N 17,71 % Gefunden: 50,6 4,6 17,8 %

Beispiel 7

2-Methyl-4-(4'-chlor-3'-trifluormethylphenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin

Ausgehend von 30 g N-Methyl-N-hydroxy-N'-(4'-chlor-3'-trifluormethylphenyl) -harnstoff , erhält man in derselben Weise wie in Beispiel 1 angegeben 23 g der gewünschten Verbindung vom F = •72 bis 73°C.

Analyse: C₁₁H₁₀₃₂₂

Berechnet: C 44,83 H 3,42 F 19,34 N 9,51 % Gefunden: 45,1 3,5 19,0 9,3 %

Der als Ausgangsverbindung verwendete N-Methyl-N-hydroxy-N'-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-harnstoff wird wie folgt hergestellt:

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Man rührt eine Mischung aus 21 g N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid in 200 cm Chloroform und führt bei O⁰C 33 cm Triethylamin und dann 44,3 g 4—Chlor—3—trifluormethylphenyliso-

3
cyanat in 200 cm Chloroform ein. Man rührt 16 Stunden bei 20 C, wäscht mit Wasser, destilliert im Vakuum bis zu einem

Volumen von 100 cm , kühlt mit Eis, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 37 g der gewünschten Verbindung vom P β 114 bis 115°C.

Beispiel 8

2-Methyl-4-(4'-methylthio-3'-trifluormethylphenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin

Ausgehend von 2,5 g N-(3-Trifluormethyl-4-methylthiophenyl)-N'-methyl-N'-hydroxy-harnstoff erhält man in derselben Weise wie in Beispiel 1 und nach der Reinigung durch Chromatographie auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Methylenchlorid/Äthyl acetat-Mischung (9/l) 0,9 g der gewünschten Ver-. bindung vom F = 60 C.

Analyse: ^c ₁2^Hi3^F3^N2°2^S

Berechnet: C 47,05 H 4,27 N 9,14 P 18,60 S 10,46 %

Gefunden: 46,9 4,4 9,2 18,4 10,6 %

Der als Ausgangsverbindung verwendete N-(3-Trifluormethyl-4-methylthiophenyl)-N'-methyl-N^t-hydroxy-harnstoff wird wie folgt hergestellt:

Stufe A: 4-Methylthio-3-trifluormethylnitrobenzol

Man führt 12,5 g Natrium in 500 cm Äthanol ein, kühlt anschließend auf 10°C ab und führt 30 g Methylmercaptan in 50 cm Äthanol ein. Man gibt anschließend 63 g 3-Trifluormethyl-4-chlornitrobenzol hinzu. Man läßt 17 Stunden bei Raumtemperatur stehen, saugt den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 22 g der gewünschten Verbindung. F = 158⁰C.

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Stufe B; 4-Methylthio-3-trifluormethylanilin

Man führt 16,5 g des in Stufe A hergestellten Produkts in eine

3 .. 3 3

Mischung aus 110 cm Äthanol, 100 cm Wasser und 1 cm Chlorwasserstoff säure von 22 Be und dann 47 g Hämatit-Schmelze ein. Man erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß, filtriert in der Hitze, wäscht mit Methylenchlorid, konzentriert im Vakuum und erhält

22
6 g der gewünschten Verbindung, n_ = 1,553.

Stufe C; 4-Methylthio-3- trif luormethylphenyli socyanat .

Man führt 6 g des in Stufe B hergestellten Produkts in 60 cm Toluol ein und gießt auf 150 cm mit Phosgen gesättigtes Toluol, Man erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß unter einem Phosgenstrom und läßt 17 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne, nimmt den trockenen Extrakt mit xsopropyläther auf, löst in der Wärme auf, kühlt mit Eis, .saugt ab und erhält 3,4 g der gewünschten Verbindung. P = 40°C.

Stufe D: N-{4-Methylthio-3-trifluormethylphenyl)-N'-methyl-N^f -hydroxy-h am s tof f

Man rührt eine Mischung aus 1,6 g N-Methylhydroxylamin-hydro-

3 3

Chlorid in 16 cm Chloroform und 2,4 cm Triäthylamin, gibt dann bei 0 C 3,4 g 4-Methylthio-3-trifluormethylphenylisocyanat, hergestellt in Stufe C, in 34 cm Chloroform hinzu und läßt 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wonach im Vakuum zur Trockne verdampft, in Äther aufgenommen und filtriert •wird, wobei man 2,5 g der gewünschten Verbindung erhält. F = 125°C.

Beispiel 9

2~Benzvl-4-(3', 4'-dichlorphenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin

Man vermischt 15,5 g N-Hydroxy-N-benzyl-N'-(3',4^f-dichlorphe-

3 nyl)-harnstoff und 77,5 g Kaliumcarbonat in 93 cm Dimethylsulfoxyd. Man rührt l/2 Stunde und gibt 15,5 g Dichloräthan hinzu. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in Was-

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ser, saugt das ausgefällte Produkt ab und wäscht es mit Wasser. Man nimmt mit Äthylacetat auf, trocknet, filtriert und konzentriert zur Trockne. Man isoliert 18 g des kristallinen Produkts, das man aus Isopropyläther umkristallisiert· Man erhält 14,5 g der gewünschten Verbindung. F = 76 C.

Analyse: ^c-ic^H-i4^C12^N2^O2

Berechnet: C 56,99 H 4,18 N 8,30 Cl 21,02 % Gefunden: 56,7 4,3 8,3 21,0 %

Der als Ausgangsverbindung verwendete N-Hydroxy-N-benzyl—N^f-(3^f,4'-dichlorphenyl)-harnstoff wurde wie folgt hergestellt:

3 Man führt 13,3 g N-Benzylhydroxylamin in 260 cm wasserfreiem Benzol in eine Losung von 20,3 g 3,4-Dichlorphenylisocyanat in 400 cm wasserfreiem Benzol ein. Man erhitzt l/2 Stunde zum Rückfluß und läßt unter Rühren abkühlen. Das kristallisierte Produkt wird abgesaugt. Man teigt mit Benzol an und erhält 28,2 g der gewünschten Verbindung. F = 157°C.

Beispiel 10

2-Pentyl-4-(3',4'-dichlorphenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin

Ausgehend von 20 g N-Pentyl-N-hydroxy-N'-(3^f,4'-dichlorphenyl)~ harnstoff erhält man in derselben Weise wie in Beispiel 1 angegeben 13 g der gewünschten Verbindung. Das Endprodukt wird durch Chromatographie auf Aluminiumoxyd unter Eluierung mit einer CycDohexan/Äthylacetat-Mischung (8/2) erhalten. F<40°C.

Analyse: ^C ₁4^H ₁8^C12^N2°2

Berechnet: C 53,01 H 5,72 Cl 22,35 N 8,83 % Gefunden: 52,7 5,7 22,6 8,7 %

Der als Ausgangsverbindung verwendete N-Pentyl-N-hydroxy—N¹-(3,4-dichlorphenyl)-harnstoff wurde wie folgt hergestellt:

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3 Man gibt 29,2 g 3,4-Dichlorphenylisocyanat zu 500 cm Isopropyläther und führt anschließend 16 g N-Pentylhydrοxylamiη in 80 cm Isopropylather ein. Man rührt 16 Stunden, verdampft zur Trockne, nimmt mit Petroläther auf und erhält 45 g der gewünschten Verbindung. P = 88 C.

Beispiel 11

2-Hydroxymet:livl--4-(3 ', 4 '-dichlorphenyl )-3-oxo-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin

In eine Mischung aus 30 g 4-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin, hergestellt gemäß Beispiel 5, und

3 30 g wasserfreies Natriumacetat in 300 cm Dioxan führt man 300 cm einer 30%-igen wäßrigen Formaldehyd-Lösung ein. Man rührt 2 Stunden bei 20 bis 25°C, säuert an, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet und verdampft im Vakuum zur Trockne, nimmt, mit Isopropyläther auf, saugt ab und trocknet. Man erhält 30 g der gewünschten Verbindung. F = 134°C.

Analyse: C₁₀H₁₀N₂Cl₂O₃

Berechnet: C 43,34 H 3,64 N 10,11 Cl 25,59 0 17,32 % Gefunden: 43,4 3,8 10,0 25,3 %

Beispiel 12

4-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-oxo-5,6-dihydr3-l,2,4-oxadiazin

Man vermischt 3,3 7 g 2-Benzyl-4-(3',4'-dichlorphenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin, hergestellt gemäß Beispiel 9,

3 3

70 cm Essigsäure, 680 mg Tierkohle und 0,6 cm einer 20%-igen Palladiumchloridlösung. Man hydriert bis zur Beendigung der Absorption, filtriert ab, spült mit Essigsäure, gießt in Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet und konzentriert zur Trockne. Man nimmt das kristallisierte Produkt mit Isopropyläther auf und erhält 2,37 g der gewünschten Verbindung. F =· 152°C.

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Beispiel 13

Man stellt eine Salbe zur topischen Anwendung her, enthaltend:

2-Methyl-4-(3'-trifluormethyl-4'-nitrophenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin 100 mg

Excipient, quantum satis auf 1 g

Beispiel 14 Dermatologische Zusammensetzung

2-Methyl-4-(4'-nitro-3 ^f-trifluormethy!phenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin 10 %

Propylencarbonat 30 %

Eutanol (2-Octyldodecanol) 8 %

Äthanol 52 %

Pharmakologische Untersuchung

Nachstehend werden als Verbindung A das 2-Methyl-4-(3',4'-dichlorphenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin, als Verbindung B das 2-Methyl-4-(4'-chlorphenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin und als Verbindung C das 2-Äthyl-4-(3·,4·- dichlorphenyl)-3-cxc-5,6-dihydrc 1,2,4-cxadiazin bezeichnet.

A) Test der Inhibierung der Prostata-Aufnähme von Radioakti-

3 vität nach der Injektion einer Spur-Dosis von H-Testo steron an der kastrierten Ratte

Gruppen von 3 männlichen Ratten Sprague-Dawley SPP von 70 ί 10 g, die seit 24 Stunden kastriert waren, erhalten eine intraperitoneale Injektion von 5 mg der zu testenden Verbindung. 16 Stunden danach erhalten die Tiere eine intramuskuläre Injektion von 10 μ Ci/l00 g la- H-Testosteron (26 Ci/mMol) als alkoholische Lösung. Die Tiere werden 1 Stunde nach der Injektion des tritierten Hormons getötet. Die Bauchprostata wird entnommen, in einer isotonischen Natriumchloridlösung gespült, gewogen und dann in 1 ml Soluene [r* (Packard): starke organische Base in Toluol] gelöst.

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Die Radioaktivität der Proben wird nach der Zugabe von 15 ml der szintillierenden Flüssigkeit gemessen.

Die erhaltenen Ergebnisse werden als prozentuale Inhibierung der Testosteron-Aufnähme bzw. -Inkorporierung ausgedrückt:

Aufnahme dpm/mg *

Prozent Inhibierung

( Vergleich (

( Verbindung A

#dpm/mg = Zersetzung des frischen Prostata-Gewebes pro Minute pro g.

Für die anderen Verbindungen der Formel I waren die Ergebnisse, ausgedrückt als prozentuale Inhibierung, wie folgt:

Verbindung Verbindung Verbindung Verbindung Verbindung Verbindung "Verbindung Verbindung Verbindung

B: C:

des Beispiels 1; des Beispiels 2: des Beispiels 3: des Beispiels 4: des Beispiels 5: des Beispiels 6: des Beispiels 7:

33 % Inhibierung

40 % Inhibierung

41 % Inhibierung 61 % Inhibierung 68 % Inhibierung 50 % Inhibierung 35 % Inhibierung 37 % Inhibierung 44 % Inhibierung

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B) Lokale anti~androgene Aktivität; Test an der organotypischen Prο st a t a-Ku 1 tür

Seit 24 Stunden kastrierte Ratten werden mit Äther anästhetisiert. Man entnimmt die Prostata aseptisch und spült sie in einer Tyrode-Lösung bei O bis 4°C· Das Prostatagewebe wird in Stückchen von etwa 2 χ 3 χ 3 mm aufgeteilt, indem man das Stroma zerschneidet, das die Alveolärformationen trennt.

Die Stückchen bzw. Fragmente werden anschließend nach der Methode von Lasnitzki [j.Endocr. 3C», 325 (1964)] in leicht abgewandelter Form in 2 ml des modifizierten synthetischen Milieus 199 (Institut Pasteur), das 100 ΙΕ/ml Penicillin G und 0,1 mg/ml Streptomycin enthält, kultiviert.

Die so erhaltenen Explantate werden einerseits in einem Milieu ohne Hormon (Vergleich) und andererseits in Gegenwart eines andrögenen Hormons (Androstanolon) und schließlich in Gegenwart von Androstanolon und der zu testenden Verbindung kultiviert.

Zum Zeitpunkt des Beginns der Kultur der Prostataexplantate werden dem Mileu als wäßrige Lösung von 0,1 ml 1 ii Ci H-Thymidin (26 Ci/mMol) zugegeben.

Nach 72-stündiger Kultivierung werden die Explantate gespült und mit Hilfe eines Potter-Homogenisators in einer 0,25-molaren Saccharose-Lösung, die 1,5 mMol CaCl₂ enthielt, homoge-'nisiert.

Die Aktivität der alkalischen Phosphatase wird bei einem pH-Wert von 10,5 nach der Methode von Bessey et coll. (J.Biol. Chem. 164, 321) am Überstehenden des Zentrifugats des Homogenats der Explantate bestimmt.

3
Für die Messung der Aufnahme von H-Thymidin in Desoxyribonucleinsäure (ADN) wird der Bodensatz des Zentrifugierens während 1 Stunde bei 37 C mit 1 ml ln-Natronlauge aufgenommen

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26A6700

und dann dreimal mit 4 ml 5%-iger Trichloressigsäure gewaschen. Die Radioaktivität des Bodensatzes der Zentrifugierung. wird nach der Aufnahme in 0,5 ml Soluene R (Packard) bestimmt.

Die Ergebnisse werden in dpm H-Thymidin, das in ADN pro mg Gewebe aufgenommen wurde, ausgedrückt.

Der Antagonismus der durch Androstanolon hervorgerufenen Effekte (Erhöhung der Aktivität der alkalischen Phosphatase und der Aufnahme von H-Thymidin in ADN) zeigt die lokale antiandrogene Aktivität der getesteten Verbindung.

Man erhält die folgenden Ergebnisse:

Konzentration molar

Alkalische Phos phatase m E/mg

Aufnahme von

^H-Thymidin ) dpm/mg )

( Vergleich

52

208

( Androstanolon

5 , 10

5 .10" 10

108

724

( Androstanolon ( + Verbindung des \ Beispiels 3

-6

36 40

343 458

( Vergleich

( Androstanolon

5 _# 10

-8

90

874

( Androstanolon (. + Verbindung A

68

511

Die Verbindung des Beispiels 3 bewirkt eine Inhibierung der Aufnahme des tritierten Hormons von 74 %.

Die Verbindung A bewirkt eine Inhibierung der Aufnahme des tritierten Hormons von 87 %.

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C) Anti-androqene Aktivität durch topische Verabreichung auf das costovertebrale Talgorgan des Hamsters

Prinzip - Der syrische Hamster (Mesocricetus auratus) weist in Höhe der dorsalen Haut zwei talgartige Formationen auf der einen und der anderen Seite des Rückgrats auf, deren Entwicklung androgenabhängig ist.

Die lokale Behandlung dieses Organs durch tägliche Applikation einer ein Antiandrogen enthaltenden Salbe inhibiert die Gewichtszunahme des costovertebralen Organs des weiblichen Tieres, die durch die gleichzeitige subkutane Verabreichung von Testosteronpropionat hervorgerufen wird.

Die Untersuchung des kontrolateralen nicht-behandelten Organs ermöglicht es, den "sekundären" anti-androgenen Effekt, d.h. den nicht-lokalen Effekt, der Verbindung auszuwerten.

Methodik

Man unterwirft Gruppen von 5 weiblichen Hamstern von 110 bis 130 g Gewicht einer täglichen Behandlung während 14 Tagen.

Eine Gruppe erhält das Testosteronpropionat, gelöst in Sesamöl + 5 % Benzylalkohol, in einer Menge von 0,2 ml/Hamster/Tag (entsprechend 125 ug Testosteronpropionat/Tag), subkutan verabreicht.

Eine andere Gruppe erhält gleichzeitig zusätzlich zur vorstehenden selben Behandlung eine lokale Behandlung des rechten costovertebralen Organs mit 0,02 ml einer Lösung, die 25 Gewichts-% der Verbindung des Beispiels 3, 30 Gewichts-% Propylencarbonat, 37 Gewichts-% Äthanol und 8 % Eutanol (2-Octyldodecanol) enthält (d.h. 5 mg der Verbindung des Beispiels 3 pro Tag).

Messung:

Die Tiere werden 24 Stunden nach der letzten Behandlung getötet, wonach die costovertebralen Organe entnommen und gewogen werden.

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-M-

Ergebnisse;

Behandlungen	Costovertebrale Organe Gewicht in mg	rechtes (behandelt)
Vergleich	linkes	9,2 + 1,2
Testosteron- propionat	9;6 +1,1	43,3 +.4,4
Testosteronpropionat + Verbindung des Beispiels 3	48,8 ± 2,7	25/4 i 2,4
41,8 + 3,3

Die lokale Applikation der Verbindung des Beispiels 3 auf das rechte costovertebrale Organ bringt eine nicht signifikante Gewichtszunahme des linken costovertebralen Organs mit sich. Diese lokale Anwendung auf das rechte costovertebrale Organ bringt eine prozentuale Inhibierung der Gewichtszunahme dieses Organs von 52 % mit sich.

Schlußfolgerung;

Die Verbindung des Beispiels 3 antagonisiert lokal das Testosteronpropionat, ohne einen "sekundären" anti-androgenen Effekt aufzuweisen.

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Claims

Patentansprüche

1· Anti-androgene pharmazeutische Zusammensetzungen mit lokaler Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens ein Oxadiazin der allgemeinen Formel I

(I)

enthalten, worin

X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen Nitrorest oder einen Alkylthiorest mit Ibis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und

R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Benzylrest oder einen Hydroxymethylrest darstellt,

gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
2. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Oxadiazin der Formel I gemäß Anspruch 1 ist, worin X und Y ein Chloratom, eine Nitrogruppe oder einen Trifluormethylrest darstellen und R einen Methylrest darstellt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 2-Methyl-4-(3',4«-dichlorphenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 2-Methyl~4-(3'-trifluormethyl-4'-nitrophenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin ist.

7 0 9 ft 16 /1 1 7 r
5. Kosmetische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Oxadiazin der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit anderen Zusatz- und/oder Hilfsstoffen, enthalten.
6- Oxadiazine der allgemeinen Formel Ia

worin

X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, einen Nitrorest, einen Trifluormethylrest oder einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und

R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6

Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Benzylrest oder einen Hydroxymethylrest darstellt,

wobei entweder mindestens einer der Reste X oder Y einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder R einen Benzyl- oder Hydroxymethylrest darstellt.
7· 2-Methyl-4-(4'-methylthio-3'-trifluormethylphenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-1,2,4-oxadi azin.
8. 2-Benzyl-4-(3·,4'-dichlorphenyl)-3-oxo-5,6-dihydro-l,2,4-oxadiazin.
9. 2-Hydroxyraethyl-4-(3',4'-dichlorphenyD-S-oxo-SjS-dihydro-1,2,4-oxadi az in.
10. Oxadiazine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in welcher Formel I,

wenn R einen Methylrest darstellt,
der Phenylrest

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3 26A6700

entweder durch Chloratome in 2'- und 4'-Stellung oder in 3·- und 5'-Stellung

oder durch einen Trifluormethylrest in 3'-Stellung und einen Nitrorest oder ein Chloratom in 4·- Stellung

oder durch einen Hitrorest in 3'-Stellung substituiert ist, und

wenn R einen Phenylrest, ein Wasserstoffatom oder einen n-Pentylrest darstellt, der Phenylrest, der an das Stickstoffatom in 4-Stellung des Oxadiazinkerns gebunden ist, durch Chloratome in 3'- und 4'-Stellung substituiert ist.
11. 2-Methyl-4-(3'-trifluormethy1-4'-nitrophenyl)-3oxo-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin.

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