DE1518915C - 17 alpha alkanoyloxy 9 alpha fluor 11 oxy or 11 beta hydroxy 16 beta methyl pregna 1,4 diene 3,20 diones and processes for their production - Google Patents

Description

Eine wichtige Anwendungsart von antiinflammatorischen Verbindungen stellt ihre Verwendung in topischen Zusammensetzungen zur lokalen Behandlung von Entzündungsprozessen dar.An important type of application of anti-inflammatory Compounds represent their use in topical compositions for topical treatment of inflammatory processes.

Aus Journ. Am: Chem. Soc, 75/3489-3492 (1953), und Journ. Org. Chem., 21/240-41 (1956), sind Verfahren zur Acylierung von 17a-Hydroxy-20-ketosteroiden bekannt.From Journ. Am: Chem. Soc, 75 / 3489-3492 (1953), and Journ. Org. Chem., 21 / 240-41 (1956) are methods known for the acylation of 17a-hydroxy-20-ketosteroids.

Es wurde jedoch gefunden, daß bestimmte 17α-Α1-kanoyloxy ^a-fluor-ll-oxy- bzw. -11/S-hydroxy-16/3-methylpregna-l,4-dien-3,20-dione, die im folgenden beschrieben werden, im allgemeinen, verglichen mit anderen nahe - verwandten Verbindungen, eine beträchtlich verstärkte antiinflammatorische Wirkung nach topischer Anwendung aufweisen. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei topischer Anwendung eine antiinflammatorische Wirkung besitzen, die die von einigen der besten bisher speziell für topische Anwendungszwecke vorgeschlagenen Verbindungen übertrifft (wie z. B. durch den Pflastertest von Mc K e η ζ i e et al, Arch. Derm, 1962, 86, 608, festgestellt wurde. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auch verhältnismäßig wenig unerwünschte Nebenwirkungen.However, it has been found that certain 17α-Α1-kanoyloxy ^ a-fluoro-ll-oxy- or -11 / S-hydroxy-16/3-methylpregna-l, 4-diene-3,20-dione, which are described below, generally compared to other closely related compounds, a have considerably enhanced anti-inflammatory effects after topical application. It was found that these compounds have an anti-inflammatory effect when applied topically, those of some of the best compounds suggested specifically for topical use to date exceeds (as e.g. by the plaster test by Mc K e η ζ i e et al, Arch. Derm, 1962, 86, 608, was established. The compounds according to the invention also show relatively few undesirable effects Side effects.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher 17α-Α1-kanpyloxy-9a-fluor-ll-oxy- bzw. -11/3-hydroxy-16/3 - methyl - pregna -1,4 - dien - 3,20 - dione der allgemeinen FormelThe present invention therefore relates to 17α-Α1-kanpyloxy-9a-fluoro-ll-oxy- or -11 / 3-hydroxy-16/3 - methyl - pregna -1,4 - diene - 3,20 - dione of the general formula

H₃CH ₃ C

OCOC

in der X eine /3-ständige Hydroxygruppe oder eine Ketogruppe bedeutet, und R für eine Alkylgruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn' X eine Hydroxygruppe ist, und die 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn X eine Ketogruppe ist, steht, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelin which X is a / 3-position hydroxyl group or a Keto group and R for an alkyl group containing 1 to 3 carbon atoms when 'X is Is hydroxyl group, and which contains 1 to 2 carbon atoms when X is a keto group, as well as a Process for the preparation of these compounds, which is characterized in that a compound the general formula

H,CH, C

HOHO

IIII

in an sich bekannter Weise in 17-Stellung acyliert, wobei die 11/3-Hydroxygruppe vor oder nach der Acylierung zur Ketogruppe oxydiert werden kann. Die Acylierung kann durch Behandlung der 17-Hydroxy-Ausgangsverbindung mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurechlorid durchgeführt werden, gewünschtenfalls in Gegenwart eines keine Hydroxylgruppe enthaltenden Lösungsmittels und in Gegenwart eines starken Säurekatalysators. Als Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppen enthält, kann z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol verwendet werden und als starker Säurekatalysator z. B. Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder ein stark saures Kationenaustauscherharz, wie z. B. Amberlite IR 120.acylated in a manner known per se in the 17-position, the 11/3 hydroxy group before or after the Acylation can be oxidized to the keto group. The acylation can be accomplished by treating the starting 17-hydroxy compound with the appropriate acid anhydride or acid chloride, if desired in the presence of a no hydroxyl group containing solvent and in the presence of a strong acid catalyst. As a solvent, which does not contain hydroxyl groups can, for. B. chloroform, methylene chloride or benzene is used and as a strong acid catalyst z. B. perchloric acid, p-toluenesulfonic acid or a strong acidic cation exchange resin, such as. B. Amberlite IR 120.

Nach einer weiteren Acylierungsmethode kann die I7a-Hydroxy-Ausgangsverbindung mit der entsprechenden aliphatischen Säure hi-Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt werden. Die Carbonsäureester der ll-Dehydro-21-desoxyverbindungen können z. B. aus den entsprechenden 11-Hydroxyverbindungen hefgestellt werden durchAfter a further acylation method, the I7a-hydroxy starting compound with the corresponding aliphatic acid hi-presence of trifluoroacetic anhydride implemented. The carboxylic acid esters of the II-dehydro-21-deoxy compounds can e.g. B. from the corresponding 11-hydroxy compounds are yeasted by

a) Oxydation der 11/3-Hydroxygruppe, bequemerweise • mit Chromsäureanhydrid in einer tertiären organischen Base, wie z. B. Pyridin, und nachfolgende Acylierung in 17-Stellung, wie oben beschrieben, odera) Oxidation of the 11/3 hydroxy group, conveniently • with chromic anhydride in a tertiary organic Base, such as B. pyridine, and subsequent acylation in the 17-position, as described above, or

b) durch Vertauschen der Verfahrensschritte, d.h. . also zuerst Acylierung ih 17-Stellung, wie oben beschrieben, und anschließend Oxydation der 11/S-Hydroxylgruppe. 'b) by interchanging the process steps, i.e. so first acylation in the 17-position, as described above, and then oxidation of the 11 / S-hydroxyl group. '

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die. folgenden Produkte besonders bevorzugte Verbindungen:According to the present invention, the. following Products particularly preferred compounds:

17a-Acetoxy-9a-fluor-l 1/3-hydroxy-17a-acetoxy-9a-fluoro-l 1/3-hydroxy-

16/3-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion, 17a-Acetoxy-9a-fluor-16/S-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion, 16/3-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione, 17a-acetoxy-9a-fluoro-16 / S-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione,

17a-Acetoxy-9 a-fluor-16/S-methylpregna-1,4-dien-17a-acetoxy-9 a-fluoro-16 / S-methylpregna-1,4-diene-

3,11,20-trion, <3,11,20-trione, <

na-Propionyloxy^a-fluor-lljS-hydroxy-16/S-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion, nct-Propionyloxy^a-fluor-lo/S-methylpregna-na-propionyloxy ^ a-fluoro-lljS-hydroxy-16 / S-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione, nct-propionyloxy ^ a-fluor-lo / S-methylpregna-

l,4-dien-3,ll,20-trion,
na-Butyryloxy^a-fluor-ll/S-hydroxy-l, 4-diene-3, ll, 20-trion,
na-Butyryloxy ^ a-fluoro-II / S-hydroxy-

16/3-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion,' na-Isobutyryloxy^a-fluor-ll/S-hydroxy-16/3-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione, ' na-Isobutyryloxy ^ a-fluoro-II / S-hydroxy-

16/S-methylpregna-1 ^-dien-^O-dion.16 / S-methylpregna-1 ^ -dien- ^ O-dione.

Insbesondere ist na-Propionyloxy^a-fluor-ll/S-hydroxy-16/3-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion eine Verbindung mit extrem hoher antiinfiammatorischer Wirkung bei topischer Anwendung. .'In particular, na-propionyloxy-α-fluoro-II / S-hydroxy-16/3-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione a compound with extremely high anti-inflammatory effects when applied topically. . '

BeispiellFor example

17a-Acetoxy-9a-fluor-11 /S-hydroxy^· 16/S-methylpregnal,4-dien-3,20-dion 17a-acetoxy-9a-fluoro-11 / S-hydroxy ^ • 16 / S-methylpregnal, 4-diene-3,20-dione

1 g 9α-Fluor-ll/3,17α-dihydrQ-16/3-methylpregna-. l,4-dien-3,20-dion wurde in 200 ml Benzol suspendiert1 g of 9α-fluoro-II / 3,17α-dihydrQ-16/3-methylpregna-. 1,4-diene-3,20-dione was suspended in 200 ml of benzene

. ' und mit 12 ml Essigsäureanhydrid, das 0,012 ml 60%ige Perchlorsäure enthielt, versetzt; die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 1% Stunden geschüttelt und die Reaktion durch Dünnschicht-Chromatographie verfolgt. Die geringe-Menge ungelöster Rückstand wurde abfiltriert und das Filtrat mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne gedampft. Die weiße Festsubstanz wurde mit Benzol verrieben, um geringe Mengen 11,17-Diacetat zu entfernen, filtriert und aus einem Gemisch aus Aceton und Petrolbenzin kristallisiert, wobei 250 mg 17a -Acetoxy -9a -fluor -11/3 -hydroxy- 16/3-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion erhalten wurden mit einem. 'and with 12 ml of acetic anhydride, the 0.012 ml of 60% Contained perchloric acid, added; the solution was at Shaken room temperature for 1% hours and followed the reaction by thin layer chromatography. The small amount of undissolved residue was filtered off and the filtrate washed with sodium bicarbonate solution and water, dried and used Steam dry. The white solid substance was triturated with benzene to remove small amounts of 11,17-diacetate to remove, filtered and crystallized from a mixture of acetone and petrol, with 250 mg 17a -acetoxy -9a -fluoro -11/3 -hydroxy-16/3-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione were obtained with a

. Schmelzpunkt von 255 bis 259⁰C, [α] _D + 74° (c = 1,0 in CHCl₃), λ SS^H= 238 ηΐμ (ε = 15 500).. Melting point from 255 to 259 ⁰ C, [α] _D + 74 ° (c = 1.0 in CHCl ₃ ), λ SS ^H = 238 ηΐμ (ε = 15,500).

Analyse: C₂₄H₃₁FO₅.Analysis: C ₂₄ H ₃₁ FO ₅ .

Berechnet Λ. C 68,8, H 7,5%; gefunden .... C 68,5; H 7,1%.Calculates Λ. C 68.8, H 7.5%; found .... C, 68.5; H 7.1%.

Beispiel 2Example 2

^a-Fluor-llß-hydroxy-lo/J-methyl-na-propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion ^ a-Fluor-IIß-hydroxy-lo / J-methyl-na-propionyloxypregna-1,4-diene-3,20-dione

Die Umsetzung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, wobei Essigsäureanhydrid durch Propionsäureanhydrid ersetzt und die Reaktionszeit auf 2 Stunden erhöht wurde. Die rohe Festsubstanz wurde zweimal aus einem Gemisch aus Aceton und Petrolbenzin kristallisiert, wobei 19,8% 9a-Fluor-110-hydroxy-loß-methyl-na-propionyloxypregna-l^-dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 240 bis 245⁰C erhalten wurden.The reaction was carried out as described in Example 1, with acetic anhydride being replaced by propionic anhydride and the reaction time being increased to 2 hours. The crude solid was crystallized twice from a mixture of acetone and petrol, with 19.8% 9a-fluoro-110-hydroxy-loß-methyl-na-propionyloxypregna-l ^ -diene-3,20-dione with a melting point of 240 to 245 ⁰ C were obtained.

Analyse: C₂₅H₃₃FO₅.Analysis: C ₂₅ H ₃₃ FO ₅ .

Berechnet ... C 69,3, H 7,6%;
gefunden .... C 68,9, H 7,6%.Calculated ... C 69.3, H 7.6%;
found .... C 68.9, H 7.6%.

B e i s ρ i e 1 3B e i s ρ i e 1 3

na-Butyryloxy-llß-hydroxy^a-fluor-loß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion Na-Butyryloxy-11ß-hydroxy-α-fluoro-loß-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione

Die Umsetzung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, wobei Essigsäureanhydrid durch Buttersäureanhydrid ersetzt wurde und die Reaktionszeit 2 Stunden betrug. Das Benzol wurde bei vermindertem Druck verdampft, 100 ml Methanol und 100 ml Natriumbicarbonatlösung wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden gerührt, um den Überschuß an Buttersäureanhydrid zu zersetzen. Das Methanol wurde abdestilliert, es wurde mit Wasser versetzt, und die Steroidverbindung wurde mit Chloroform isoliert. Zweifache Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Petrolbenzin ergab 16% 17a-Butyryloxy-110-hydroxy - 9α - fluor -160 - methylpregna -1,4 - dien 3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 255° C, [a]₀ + 66° (c = 1,0 in CHCl₃), X_max 238 bis 240 πΐμ (ε 15,900).The reaction was carried out as described in Example 1, with acetic anhydride being replaced by butyric anhydride and the reaction time being 2 hours. The benzene was evaporated under reduced pressure, 100 ml of methanol and 100 ml of sodium bicarbonate solution were added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours to decompose the excess of butyric anhydride. The methanol was distilled off, water was added, and the steroid compound was isolated with chloroform. Double crystallization from a mixture of acetone and petrol gave 16% 17a-butyryloxy-110-hydroxy-9α-fluoro-160-methylpregna -1,4-diene 3,20-dione with a melting point of 250 to 255 ° C, [a ] ₀ + 66 ° (c = 1.0 in CHCl ₃ ), X _max 238 to 240 πΐμ (ε 15.900).

Analyse: C₂₆H₃₅FO₅.Analysis: C ₂₆ H ₃₅ FO ₅ .

Berechnet... C 69,9, H 7,9%;Calculated ... C 69.9, H 7.9%;

gefunden .... C 70,2, H 8,0%.found .... C 70.2, H 8.0%.

B e i s ρ i e 1 4B e i s ρ i e 1 4

17α-Acetoxy-9α-fluor-160-methylpregna-17α-acetoxy-9α-fluoro-160-methylpregna-

l,4-dien-3,ll,20-trionl, 4-diene-3, ll, 20-trione

a) 9α-Fluor-17α-hydroxy-160-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion a) 9α-Fluoro-17α-hydroxy-160-methylpregnal, 4-diene-3, ll, 20-trione

5 g Chromtrioxyd wurden langsam zu 50 ml gerührtem Pyridin zugegeben; 5 g 9a-Fluor-ll0,17a-dihydroxy-160-methylpregna-l,4-dien-3,2O-dion in 35 ml Pyridin wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Es wurde Chloroform zugegeben und die Lösung 30 Minuten gerührt; dann wurde das Gemisch filtriert, und der Chloroformextrakt wurde gewaschen mit 2 η-Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Die Lösung wurde getrocknet, zur Entfernung von gefärbten Verunreinigungen mit Kohle behandelt und zur Trockne gedampft. Kristallisation aus Aceton ergab 2,5 g 9α-Fluor-17α-hydroxy-160-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion mit einem Schmelzpunkt von 247 bis 253°,[a]_D + 150° (c = 1,0 in CHCl₃), λ
235 πΐμ (ε = 15,700).5 g of chromium trioxide was slowly added to 50 ml of stirred pyridine; 5 g of 9a-fluoro-110,17a-dihydroxy-160-methylpregna-1,4-diene-3,2O-dione in 35 ml of pyridine was added and the mixture was left to stand at room temperature overnight. Chloroform was added and the solution stirred for 30 minutes; then the mixture was filtered and the chloroform extract was washed with 2η hydrochloric acid, sodium bicarbonate solution and water. The solution was dried, treated with charcoal to remove colored impurities, and evaporated to dryness. Crystallization from acetone gave 2.5 g of 9α-fluoro-17α-hydroxy-160-methylpregnal, 4-diene-3, ll, 20-trione with a melting point of 247 to 253 °, [a] _D + 150 ° (c = 1.0 in CHCl ₃ ), λ
235 πΐμ (ε = 15,700).

Analyse: C₂₂H₂₇FO₄.Analysis: C ₂₂ H ₂₇ FO ₄ .

EtOH
maxEtOH
Max

Berechnet
gefunden .Calculated
found .

C 70,5, H 7,3%;
C 70,6, H 7,4%.C 70.5, H 7.3%;
C 70.6, H 7.4%.

b) n-a-Acetoxy^a-fiuor-^-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion b) n-a-Acetoxy ^ a-fluor - ^ - methylpregnal, 4-diene-3, ll, 20-trione

800 mg 9a-Fluor-17a-hydroxy-160-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion wurden in 100 ml Benzol suspendiert, und es wurde mit 8,6 ml Essigsäureanhydrid, das 0,012 ml 60%ige Perchlorsäure enthielt, versetzt. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt und die Reaktion durch Dünnschicht-Chromatographie verfolgt. Die Benzollösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck zur Trockne gedampft. Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Petrolbenzin ergab 500 mg 17«-Acetoxy-9a-fluor-160-methylpregna- 1,4-dien-3,11,20-trion von einem Schmelzpunkt von 250 bis 253°C, [a]_D + 111° (c = 1,0 in CHCl₃), λ*™ = 236 πΐμ (ε = 15,500).800 mg of 9a-fluoro-17a-hydroxy-160-methylpregnal, 4-diene-3, ll, 20-trione were suspended in 100 ml of benzene, and it was mixed with 8.6 ml of acetic anhydride containing 0.012 ml of 60% perchloric acid , offset. The solution was stirred at room temperature for 2 hours and the reaction was followed by thin layer chromatography. The benzene solution was washed with sodium bicarbonate solution and water, dried, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. Crystallization from a mixture of acetone and petrol gave 500 mg of 17'-acetoxy-9a-fluoro-160-methylpregna-1,4-diene-3,11,20-trione with a melting point of 250 to 253 ° C, [a] _D + 111 ° (c = 1.0 in CHCl ₃ ), λ * ™ = 236 πΐμ (ε = 15,500).

Analyse: C₂₄H₂₉FO₅ Analysis: C ₂₄ H ₂₉ FO ₅

Berechnet ... C 69,3, H"7,2%;
gefunden .... C 69,3, H 7,2%.Calculated ... C 69.3, H "7.2%;
found .... C 69.3, H 7.2%.

B e i s ρ i e 1 5B e i s ρ i e 1 5

17a-Acetoxy-9a-fluor-160-methylpregrial,4-dien-3,ll,20-trion 17a-acetoxy-9a-fluoro-160-methylpregrial, 4-diene-3, ll, 20-trione

150 mg Chromsäureanhydrid wurden vorsichtig zu 2 ml gerührtem Pyridin gegeben; es wurde mit einer Lösung von 45 mg na-Acetoxy-^a-fluor-l^-hydroxy-160-methylpregna-l,4-dien-3,2O-dion in 3 ml Pyridin versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurde Chloroform zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt; danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert und die Chloroformschicht mit 2 η-Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet, mit Kohle behandelt und zur Trockne gedampft, wobei 43 mg 17a-Acetoxy-9a-fiuor-160-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion erhalten wurden. Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Petrolbenzin ergab das kristalline Material mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 253° C.150 mg of chromic anhydride was carefully added to 2 ml of stirred pyridine; it was with a solution of 45 mg of na-acetoxy- ^ a-fluoro-l ^ -hydroxy-160-methylpregna-1,4-diene-3,2O-dione in 3 ml of pyridine, and the mixture was stirred at room temperature overnight. It was Chloroform was added and the mixture was stirred for an additional 30 minutes; thereafter the reaction mixture became filtered and the chloroform layer washed with 2η hydrochloric acid and water, dried, treated with charcoal and evaporated to dryness, leaving 43 mg of 17a-acetoxy-9a-fluor-160-methylpregnal, 4-diene-3, ll, 20-trione were obtained. Crystallization from a mixture of acetone and petrol gave the crystalline material with a melting point from 250 to 253 ° C.

Beispiel6Example6

na-Isobutyryloxy-l^-hydroxy^a-fluor-160-methylpregna-l,4-dien-3,2O-dion na-Isobutyryloxy-l ^ -hydroxy ^ a-fluoro-160-methylpregna-1,4-diene-3,2O-dione

Ig 9a - Fluor - 110,17a - dihydroxy -160 - methylpregna-l,4-dien-3,20-dion wurde in 200 ml Benzol suspendiert und mit 12 ml Isobuttersäureanhydrid, das 0,012 ml 60%ige Perchlorsäure enthielt, versetzt; die Lösung wurde 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Natriumbicarbonatlösung wurde zugesetzt, und die Lösung wurde über Nacht zur Zersetzung des Überschusses an Isobuttersäureanhydrid gerührt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zur Trockne gedampft.Ig 9a - fluorine - 110.17a - dihydroxy -160 - methylpregna-1,4-diene-3,20-dione was suspended in 200 ml of benzene and treated with 12 ml of isobutyric anhydride containing 0.012 ml of 60% perchloric acid; the solution was stirred at room temperature for 6 hours. Sodium bicarbonate solution was added and the solution was stirred overnight to decompose the excess isobutyric anhydride. The benzene layer was separated, washed with water, _{dried over MgSO 4} and evaporated to dryness.

Anreiben mit Benzol ergab 300 mg weiße Festsubstanz, die abfiltriert wurde. Zweimaliges Kri-Trituration with benzene gave 300 mg of white solid substance, which was filtered off. Double crime

1 ölö 9161 oil oil 916

stallisieren aus Aceton-Petrolbenzin ergab 148 mg 17a-Isobutyryloxy-1 lß-hydroxy^a-fluor-16/3-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 253 bis 259° C, [a]₀ + 74° (c = 0,5 in CHCl₃), λ *°^H = 238 ταμ, (ε = 16,060).crystallization from acetone-petrol gave 148 mg of 17α-isobutyryloxy-1 lβ-hydroxy-α-fluoro-16/3-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione with a melting point of 253 to 259 ° C, [a ] ₀ + 74 ° (c = 0.5 in CHCl ₃ ), λ * ° ^H = 238 ταμ, (ε = 16.060).

Analyse: C₂₆H₃₅FO₅.Analysis: C ₂₆ H ₃₅ FO ₅ .

Berechnet... C 69,9, H 7,9%; gefunden C 70,3, H 8,2%.Calculated ... C 69.9, H 7.9%; found C 70.3, H 8.2%.

Beispiel 7Example 7

na-Propionyloxy^a-fluor-loß-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion na-propionyloxy ^ a-fluoro-loß-methylpregnal, 4-dien-3, ll, 20-trione

500 mg 9a-Fluor-17a-hydroxy-16/9-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion wurden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und mit 20 ml Propionsäureanhydrid,' das 0,04 ml 60%ige Perchlorsäure enthielt, versetzt. Nach 4 Stunden wurde die Lösung mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, und das Methylenchlorid wurde abdestilliert. Es wurde Methanol und Natriumbicarbonatlösung zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Methanol wurde abdestilliert, und der verbleibende Rückstand wurde abfiltriert, getrocknet und aus Aceton-Petrolbenzin unter Zusatz von Tierkohle kristallisiert, wobei 200 mg na-Propionyloxy^a-fluor-lo/S-methylpregna-l,4-dien-3,ll,20-trion erhalten wurden mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 185°C, [a]₀ + 11Γ (c = 0,5 in CHCl₃), λ *°^H = 234 bis 235 πΐμ (ε = 15,500). .500 mg of 9a-fluoro-17a-hydroxy-16/9-methylpregnal, 4-diene-3, ll, 20-trione were dissolved in 40 ml of methylene chloride and mixed with 20 ml of propionic anhydride, which contained 0.04 ml of 60% perchloric acid , offset. After 4 hours the solution was washed with sodium bicarbonate and water and the methylene chloride was distilled off. Methanol and sodium bicarbonate solution were added and the mixture was stirred for 1 hour. The methanol was distilled off, and the remaining residue was filtered off, dried and crystallized from acetone-petrol with the addition of animal charcoal, 200 mg of na-propionyloxy ^ a-fluoro-lo / S-methylpregna-1,4-diene-3, ll , 20-trione were obtained with a melting point of 183 to 185 ° C, [a] ₀ + 11Γ (c = 0.5 in CHCl ₃ ), λ * ° ^H = 234 to 235 πΐμ (ε = 15,500). .

Beispiel 8Example 8

1 la- Propionyloxy-9a-fluor-11 /3-hydroxy-16/3-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion 1 la- propionyloxy-9a-fluoro-11/3-hydroxy-16/3-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione

20 g 9a - Fluor - ίίβ,Πα - dihydroxy -16/? - methylpregna-l,4-dien-3,20-dion und 20 g p-Toluolsulfonsäure wurden in 2000 ml Methylenchlorid gelöst und mit 200 ml Propionsäureanhydrid versetzt, und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden stehengelassen. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert; es wurden Äthanol und Natriumbicarbonatlösung zugegeben, und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt, um überschüssiges Propionsäureanhydrid zu zersetzen. Die Lösung wurde nochmals mit Chloroform extrahiert und in der üblichen Weise aufgearbeitet. Anreiben mit Benzol ergab 12,7 g weiße Festsubstanz, die nach Kristallisation aus Aceton-Hexan 9,9 g na-Propionyloxy^a-fluor-ll/J-hydroxy-loß-metnylpregna-l,4-dien-3,20-dion ergab; Fp. = 241 bis246°C, [α], + 76° (c = 1,0 in CHCl₃), λ *°^Η = 238 πΐμ (ε = 16,300).20 g 9a - fluorine - ίίβ, Πα - dihydroxy -16 /? - methylpregna-l, 4-diene-3,20-dione and 20 g of p-toluenesulfonic acid were dissolved in 2000 ml of methylene chloride and treated with 200 ml of propionic anhydride, and the solution was left to stand at room temperature for 18 hours. The solution was washed with aqueous sodium bicarbonate and water and the solvent was distilled off; ethanol and sodium bicarbonate solution were added, and the solution was stirred at room temperature for 30 minutes to decompose excess propionic anhydride. The solution was extracted again with chloroform and worked up in the usual way. Trituration with benzene gave 12.7 g of white solid substance, which after crystallization from acetone-hexane 9.9 g of na-propionyloxy ^ a-fluoro-II / J-hydroxy-loß-methynylpregna-1,4-diene-3.20- dione yielded; Mp = 241 to 246 ° C, [α], + 76 ° (c = 1.0 in CHCl ₃ ), λ * ° ^Η = 238 πΐμ (ε = 16.300).

Analyse: C₂₅H₃₃FO₅.Analysis: C ₂₅ H ₃₃ FO ₅ .

Berechnet ... C 69,3, H 7,6%; gefunden .... C 69,3, H 7,7%.Calculated ... C 69.3, H 7.6%; found .... C 69.3, H 7.7%.

B e i s ρ i e 1 9B e i s ρ i e 1 9

17a-Propionyloxy-9a-fluor-ll/?-hydroxy-16^-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion 17a-propionyloxy-9a-fluoro-II /? - hydroxy-16 ^ -methylpregna-1,4-diene-3,20-dione

25 mg 9a - Fluor - Ιίβ,Πα - dihydroxy - 16/3'- methylpregna-l,4-dien-3,20-dion, 2 ml Propionsäure und 0,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden vermischt und bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehengelassen. Die Lösung wurde in Wasser geschüttet, das Produkt mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und zur Trockne gedampft. Eine Untersuchung des Rückstands mit Dünnschicht-Chromätographie zeigte als Hauptkomponente das Vorhandensein von Material mit demselben Rf-Wert wie das gesuchte 17-Propionat zusammen mit zwei geringeren Komponenten.25 mg of 9a - fluoro - Ιίβ, Πα - dihydroxy - 16/3 '- methylpregna-l, 4-diene-3,20-dione, 2 ml of propionic acid and 0.5 ml of trifluoroacetic anhydride were mixed and left to stand at room temperature for 16 hours. The solution was poured into water, the product extracted with chloroform and the extract washed with aqueous sodium bicarbonate and evaporated to dryness. An examination of the residue using thin-layer chroma-etography showed the presence of material with the same Rf value as the sought-after 17-propionate along with two minor components as the main component.

Beispiel 10Example 10

17a- Pr opionyloxy-9a-fluor-11 /3-hydroxy-16/3-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion 17a- propionyloxy-9a-fluoro-11/3-hydroxy-16/3-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione

Ein Gemisch aus 100 mg 9a-Fluor-ll/3,17a-dihydroxy -16/3 - methylpregna -1,4 - dien - 3,20 - dion, 1 ml Acetylchlorid, 10 mg 60%ige Perchlorsäure und 10 ml Methylenchlorid wurde bis zur klaren Lösung gerührt und dann bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach 5 Stunden zeigte die Dünnschicht-Chromatographie die Gegenwart von 17-Propionat als Hauptprodukt zusammen mit etwas 11,17-Dipropionat.A mixture of 100 mg of 9a-fluoro-II / 3,17a-dihydroxy-16/3 - methylpregna -1,4 - diene - 3.20 - dione, 1 ml Acetyl chloride, 10 mg of 60% perchloric acid and 10 ml of methylene chloride were stirred until the solution was clear and then left to stand at room temperature. After 5 hours, thin layer chromatography showed the presence of 17-propionate as the main product along with some 11,17 dipropionate.

Beispiel 11Example 11

na-Acetoxy^a-fluor-llfchydroxy-lo/S-methylpregna-l,4-dien-3~20-dion Na-acetoxy ^ a-fluoro-llfchydroxy-lo / S-methylpregna-1,4-diene-3 ~ 20-dione

25 mg 9a- Fluor -1 Iß, 17α - dihydroxy -16/3 - methylpregna-l,4-dien-3,20-dion in 5 ml Essigsäureanhydrid wurden über Nacht mit 50 mg Ambarlite IR 120 (ein vernetztes Polystyrolharz mit Sulfonsäuregruppen, H⁺-Form) gerührt. Es wurde mit Chloroform versetzt, das Harz wurde abfiltrief t, und das Filtrat wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Dünnschicht-Chromatographie zeigte, daß der Rückstand im wesentlichen aus 17-Monoacetat, mit Spuren aus Ausgangsmaterial und 11,17-Diacetat, bestand.25 mg 9a- fluorine -1 Iß, 17α - dihydroxy -16/3 - methylpregna-1,4-diene-3,20-dione in 5 ml acetic anhydride were treated overnight with 50 mg Ambarlite IR 120 (a cross-linked polystyrene resin with sulfonic acid groups, H ⁺ form). Chloroform was added, the resin was filtered off, and the filtrate was washed with aqueous sodium bicarbonate and water, dried and evaporated. Thin layer chromatography showed that the residue consisted essentially of 17-monoacetate, with traces of starting material and 11,17-diacetate.

Claims (3)

Patentansprüche:Patent claims: 1. 17a - Alkanoyloxy - 9a - fluor -11 - oxy - bzw. 1 Iß - hydroxy -16ß - methyl - pregna -1,4 - dien - 3,20 dione der allgemeinen Formel1. 17a - alkanoyloxy - 9a - fluoro -11 - oxy - or 1 Iß - hydroxy -1 6ß - methyl - pregna -1,4 - diene - 3,20 diones of the general formula H₃CH ₃ C OCOC in der X eine /S-ständige Hydroxygruppe oder eine Ketogruppe bedeutet, und R für eine Alkylgruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn X eine Hydroxygruppe ist, und die 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn X eine Ketogruppe ist, steht:in which X is an S-hydroxy group or a keto group, and R is an alkyl group, which contains 1 to 3 carbon atoms when X is a hydroxyl group and which contains 1 to Contains 2 carbon atoms, when X is a keto group, stands: 2. 17a - Propionyloxy - 9a - fluor - 11/3 - hydroxy 16^-methylpregna-1 ^-dien-S^O-dion.2.17a - propionyloxy - 9a - fluoro - 11/3 - hydroxy 16 ^ -methylpregna-1 ^ -dien-S ^ O-dion. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß3. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formela compound of the general formula is used in a manner known per se H₃C
OCH ₃ C
OC HOnHOn in 17-Stellung acyliert, wobei die lljS-Hydroxy gruppe vor oder nach der Acylierung zur Ketogruppe oxydiert werden kann.acylated in the 17-position, the 11S-hydroxyl group before or after the acylation to give the keto group can be oxidized.