DE2638677A1 - Neue cyclopentanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue cyclopentanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2638677A1
DE2638677A1 DE19762638677 DE2638677A DE2638677A1 DE 2638677 A1 DE2638677 A1 DE 2638677A1 DE 19762638677 DE19762638677 DE 19762638677 DE 2638677 A DE2638677 A DE 2638677A DE 2638677 A1 DE2638677 A1 DE 2638677A1
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radical
compound
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hydrogen atom
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DE19762638677
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Jean Buendia
Jeanine Schalbar
Michel Vivat
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic
    • C07C35/06—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic containing a five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

. einen freien Carboxylrest, einen Carboxylrest in der Salzform oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen veresterten Carboxylrest darstellt oder R^ einen Hydroxymethylrest darstellt,
ein Wasserstoffatom, einen 2-Tetrahydropyranylrest, einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest COR1 darstellt, worin R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt, wobei die Alkyl- und Phenylreste
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gegebenenfalls durch einen Rest COOA substituiert sein können, worin A ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall, einen Ammoniumrest, ein Äquivalent einer organischen aminierten Base oder einen Alkyl- oder Halogenalkylrest darstellt, und
die Wellenlinien, die die Substituenten OH und R^, mit dem Cyclopentankern verbinden oder das Wasserstoffatom und den Substituenten ORp mit der Kette verbinden, bedeuten, daß sich diese Substituenten in der einen oder anderen der möglichen Stellungen um das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, befinden können,
wobei Rp nicht ein Wasserstoffatom oder einen 2-Tetrahydropyranylrest darstellen, kann, wenn R^. für einen Carboxylrest steht.
R. kann insbesondere einen freien Carboxylrest oder einen durch ein Äquivalent von Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium oder durch eine organische Aminierte Base in die Salzform überführten Carboxylrest darstellen, und R. kann auch insbesondere einen Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonyl-Rest darstellen.
Rp kann insbesondere ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest, einen Acetyl-, Propionyl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, Decanoyl-, Dodecanoyl-, Succinoyl-, Benzoyl- oder 2-Carboxybenzoyl-Rest darstellen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R. eine durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe darstellt oder R. einen Hydroxymethylrest darstellt, R2 ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Rest COR1 darstellt, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen Rest COOA substituiert sein kann, worin A für ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom steht, oder R1 einen durch einen Rest
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COOH substituierten Phenylrest darstellt, wobei die Wellenlinien die bereits angegebene Bedeutung haben und wobei Rp kein Wasser stoff atom darstellen kann, wenn R^. einen Carboxylrest bedeutet·
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I seien insbesondere die nachstehend in den Beispielen beschriebenen Verbindungen genannt, und insbesondere
das ^jj
cyclopentanmethanol,
der (IRS,2SR,5RS,3·SR)(1«E)-2-Hydroxy-S-(3·-a-hemiph thaloyloxy-1'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester,
der (lRS,2SR,5RS,3lSR)(l'E)-2-Hydroxy-5-(3'-decanoyloxy-11-octenyD-cyclopentancarbonsäureäthylester,
der (IRS,2SR,5RS,3·SR)(11E)-2-Hydroxy-5-(3 «-methoxy-1·- octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester,
der (lRS,2RS,5RS,3lSR)(l'E)-2-Hydroxy-5-(3-decanoyloxy-l'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester und
der (IRS,2SR,5RS,3·SR)(11E)-2-Hydroxy-5-(3'-hemisuccinyloxy-1·-octenyl^cyclopentancarbonsäurenthylester.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel II
-CQ2
worin R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar-, stellt und R3 ein Wasserstoffatom oder einen 2-Tetrahydropyranylrest darstellt, mit einem Alkalihydrid unter Rückfluß
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in einem Lösungsmittel behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I1
.CH2 OH
zu erhalten, worin R3 die bereits angegebene Bedeutung hat, die einer Verbindung der allgemeinen Formel I entspricht, worin R., einen Hydroxymethylrest darstellt und R2 ein Wasser stoff atom oder einen 2-Tetrahydropyranylrest darstellt,
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R3 ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Säure der Formel R1 ,.CO2H, einem Säurechlorid der Formel R1 ,.COCl oder einem Säureanhydrid der Formel (R' CO)2O behandelt, in welchen Formeln R1,, einen geradkettig en oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt, wobei die genannten Alkyl- oder Phenylreste gegebenenfalls durch einen Rest COOA' substituiert sein kann, worin A1 einen Alkylrest oder Halogenallcylres
der allgemeinen Formel III
.CO2 R4
III
OCOR1
worin R1^, und R. die bereits angegebene Bedeutung haben, erhalten, die man mit einem Reduktionsmittel behandelt, eine Verbindung der allgemeinen Formel I
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OCOR1
worin R4 und R1^ die bereits angegebene Bedeutung haben, zu erhalten, die einer Verbindung der allgemeinen Formel I entspricht, worin R. eine veresterte Carboxylgruppe darstellt und R2 einen Rest COR1 darstellt, worin R1 den Rest R' darstellt, welche Verbindungen der Formel I. man gegebenenfalls, wenn R1. einen durch einen Rest COOA1 substituierten Alkyl- oder Phenylrest darstellt, worin A' einen Halogenalkylrest darstellt, mit einem Reduktionsmittel behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I_
-1B
zu erhalten, worin R4 die bereits angegebene Bedeutung hat und R" einen Alkylrest oder einen durch eine freie Carboxylgruppe substituierten Phenylrest darstellt, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin R.eine veresterte Carboxylgruppe darstellt und Rp einen Rest COR1 darstellt, worin R1 für einen Alkylrest oder einen durch eine Gruppe COOA substituierten Phenylrest steht, worin A ein Wasserstoffatom bedeutet, von welchen Verbindungen der Formel I„ man gewunschtenfalls die freie Carboxylfunktion mit einer Alkalibase in die Salzform überführt,
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oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R3 ein Wasserstoffatom darstellt, mit Diazomethan behandelt, um eine Verbindung der Formel IV
OCH3
GO2 R4
IV
worin R4 die bereits angegebene Bedeutung hat, zu erhalten, welche Verbindung der Formel IV man im alkalischen Milieu mit einem Alkylierungsmittel der Formel R'-X behandelt, worin R'3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und X ein Halogenatom darstellt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel V
OR«
zu erhalten, die man mit einer Säure behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
VI
zu erhalten, die man mit einem Reduktionsmittel unter milden Bedingungen behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel Iq
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1C
zu erhalten, die einer Verbindung der allgemeinen Formel I entspricht, worin R^ eine durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe darstellt und Rp einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und daß man gewünschtenfalls die verschiedenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R. COpR4 darstellt, mit einem Alkali behandelt, um die entsprechenden Säuren zu erhalten, die man gegebenenfalls nach den üblichen Methoden verestern oder in die Salzform überführen kann.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens ist das Alkalihydrid, das man auf die Verbindung der Formel II einwirken läßt, um die Verbindung der Formel I1 zu erhalten, vorzugsweise Natriumborhydrid unter Rückfluß in einem Alkanol, man kann jedoch ebenfalls Kaliumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid,unter Rückflußbedingungen eines inerten organischen Lösungsmittels verwendet, einsetzen.
Wenn man auf eine Verbindung der Formel II ein Säurechlorid einwirken läßt, um eine Verbindung der Formel III zu erhalten, kann man, um die Reaktion gut zu fahren, einen Chlorwasserstoffsäure-Akzeptor verwenden, wie beispielsweise ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat oder eine tertiäre Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder Picolin.
Das Reduktionsmittel, mit dem man die Verbindung der Formel III behandelt, um eine Verbindung der Formel I. zu erhalten, ist vorzugsweise Natriumborhydrid, jedoch kann man ebenfalls KaIi-,umbörhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid verwenden.
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Zur Überführung - falls erwünscht - einer Verbindung der Formel I. in eine Verbindung der Formel Iß verwendet man ein Mittel zur selektiven Hydrogenolyse, wie beispielsweise Zink in Essigsäure.
Das alkalische Mittel, das man verwendet, um die Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel V zu überführen, ist vorzugsweise Natriumhydrid, jedoch kann man ebenfalls ein Alkaliraetallalkoholat, wie beispielsweise Natrium—tert,-butylat oder Natriumamid, verwenden. Das bei dieser überführung verwendete Alkylierungsmittel ist vorzugsweise Alkyljodid, jedoch kann man ebenfalls ein Alkylbromid oder -tosylat verwenden.
Die Säure, die man verwendet, um eine Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI zu überführen, ist vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, verdünnt mit Äthanol, jedoch kann man ebenfalls andere verdünnte Säuren verwenden, wie beispielsweise Schwefelsäure oder Essigsäure,in einem inerten organischen Lösungsmittel.
Das verwendete Reduktionsmittel, um die Verbindungen der Formel VI in die Verbindungen der Formel Ip zu überführen, ist vorzugsweise ein Alkaliborhydrid, wie Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, bei niedriger Temperatur eingesetzt, jedoch kann man ebenfalls andere Alkalihydride verwenden, wie beispielsweise Lithiumaluminiurnhydrid, bei einer Temperatur unterhalb 0°C.
Das Alkali, das man verwendet, um die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R^ COpR^ darstellt, umzuwandeln, um die entsprechenden Säuren zu erhalten, ist vorzugsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, wobei jedoch auch Bariurahydroxyd, Lithiumhydroxyd oder Natrium- oder Kaliumbicarbonat verwendet werden können.
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Um die diesen Säuren entsprechenden Ester zu erhalten, kann man
entweder sie mit einem Alkohol, der dem entsprechenden Ester entspricht, in Gegenwart eines sauren Mittels behandeln,
oder die bereits erhaltenen Ester einer Umesterung mit Hilfe des geeigneten Alkohols unterwerfen.
Die Überführung der Verbindungen der Formel I, worin R^, eine freie Carboxylgruppe darstellt, in die Salzform kann nach den üblichen Methoden erfolgen. Sie kann beispielsweise durch Einwirkung einer Mineralbase, wie beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder einer organischen Base, wie Triäthylamin, auf diese Säuren erfolgen. Diese Salzbildung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einer Mischung aus Lösungsmitteln, wie Wasser, Äthyläther, Äthanol oder Aceton. .
In der allgemeinen Formel I sind Wellenlinien enthalten, die die verschiedenen möglichen Konformationen der Substituenten um das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, darstellen. Die gegebenenfalls durch diese verschiedenen Produkte gebildeten Mischungen können nach den üblichen physikalischen Methoden, insbesondere chromatographisch, getrennt werden. Die Verbindungen der Formel I können in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen, wobei die optisch aktiven Isomeren nach den üblichen Methoden getrennt werden können. Es sei insbesondere die Aufspaltung der Säuren mit Hilfe der mit den optisch aktiven Basen gebildeten Salze genannt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften.Sie besitzen insbesondere eine Prostaglandin-antagonistische Aktivität. Die Verbindungen besitzen ebenfalls eine Prostaglandin-Antibiosynthese-Aktivität.
Sie weisen insbesondere eine analgetischejanti-inflammatorische und eine die glatte Muskulatur relaxierende Aktivität auf.
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Sie können zur Behandlung von Erkrankungen auf Grund der Hypersekretion von Prostaglandinen oder zur Vorbeugung solcher Erkrankungen verwendet werden· j
Sie können somit in der Heilkunde verwendet werden, insbesondere bei der Behandlung von Schmerzen der glatten Muskulatur, von akuten oder chronischen Schmerzen, bei Entzündungen, wie rheumatische Erkrankungen, oder bei denjenigen der Haut und der Augen (Entzündung der Gefäßhaut des Augeninneren) (üveitis), bei Hyperthermyen, die eine Abwehrreaktion anzeigen· Sie können auch bei Erkrankungen eingesetzt werden, die einer Hyperaktivität bestimmter glatter Muskeln entstammen, wie Gefäßerkrankungen (diabetische Retinopathien und Gehirnverengungen), die Bronchokonstriktionen (Asthma und Allergie), Darmhypermotilität, die Dismenorrhöe, Fehlgeburtsprobleme oder Frühgeburt·
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine der therapeutisch aktiven Verbindungen der Formel I enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können buccal, rektal, parenteral oder lokal durch topisches Auftragen auf die Haut oder die Schleimhäute verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in den üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise die einfachen Tabletten oder Dragees, die Gelkügelchen, die Granulate, die Suppositorien, die injizierbaren Präparate, die Salben, die Cremes, die Gele und die Aerosolpräparate. Sie werden nach den üblichen Verfahren hergestellt. Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe können in üblicherweise bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipienten eingearbeitet werden, wie beispielsweise Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, die wäßrigen oder nichtwäßrigen Vehikel bzw· Träger, die Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, die paraffinischen Derivate, die Glykole,
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die verschiedenen Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und die Konservierungsmittel.
Die Dosierung variiert mit der Art der Verabreichung und der behandelten Erkrankung, dem Patienren und den in Betracht gezogenen Verbindungen. Sie kann beispielsweise beim Erwachsenen
20 mg bis 2 g Wirkstoff pro Tag, oralverabreicht, betragen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
Beispiel 1
(IRS,2SR,5RS,3'SR)(1'E)-2,3'-Dihydroxy-5-(1'-octenyl)-cyclopentanmethanol
Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß eine Mischung aus 1 g 3-(3·-Hydroxy-trans-1'-octenyl)-cyclopentanon-2-carbonsäureäthylester, 30 cm Äthanol mit 10 % Wasser und 1 g Natriumborhydrid, gießt dann in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit verdünnter Natronlauge, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand auf SiIiciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Chloroform/Äthylacetat/lsopropanol-Mischung (65/2o/l5) und erhält 140 mg des OC-OH-Isomeren und 80 mg des ß-0H-Isomeren der gewünschten Verbindung (α-Isomeres: Rf 0,37, ß-Isomeres: Rf 0,32 -Siliciumdioxydgel, Chloroform/Äthylacetat/lsopropanol).
Beispiel 2
(IRS,2SR,5RS,3'SR)(l'E)-2-Hydroxy-5-(3'-g-trichloräthyl- . phthaloyloxy-1'octenylj-cyclopentancarbonsäureäthylester und (IRS,2RS,5RS,3'SR)(1'E)-2-Hydroxy-S-(3 *-α-trichloräthvlphthaloyloxy - 1'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester
Stufe A; (IRS,5RS,3'SR,1Έ)-2-Oxo-5-(3'-g-trichloräthylphthaloyloxy-1'-octenylj-cyclopentancarbonsäureäthylester
Herstellung des Trichloräthyl-hemiphthalats
Man erhitzt eine Mischung aus 29,6 g Phthalsäureanhydrid,
3 3
21 cm Trichloräthanol und 50 cm Pyridin 2 Stunden unter
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Rückfluß, gießt dann in eine Mischung aus 300 cm Eiswasser und 65 cm Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, extrahiert mit Katriumbicarbonat, säuert die wäßrige Phase an, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und konzentriert die Lösung. Man kühlt ab und saugt die erhaltenen Kristalle ab. Man erhält 29 g der gewünschten Verbindung, F = 118°C.
Man erhitzt eine Lösung von 4,55 g Trichloräthyl—hemiphthalat
3
in 18 cm Thionylchlorid 1 Stunde unter Rückfluß und konsen-
3 triert dann zur Trockne. Man nimmt das Säurechlorid mit 13,5 cm Methylenchlorid auf und führt diese Lösung innerhalb einer Stunde in eine Mischung aus 2,16 g 3-(3'-a-Hydroxy-trans-l1-octenyl)-cyclopentanon-2-carbonsäureäthylester, 13,5 cm Me-
3
thylenchlorid und 4,55 cm Pyridin ein. Man rührt 1 Stunde, gießt dann in Wasser, extrahiert mit MethylenChlorid, wäscht mit Chlorwasserstoffsäure, verdünnt dann mit Wasser und mit Bicarbonat, trocknet, konzentriert zur Trockne und chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung (75/25). Man erhält 2,7 g der gewünschten Verbindung, Rf 0,33 (Siliciumdioxydgel, Methylenchlorid).
Stufe B: (IRS,2SR,5RS,3 'SR) (1Έ )-2-Hydroxy-5-(3 '-oc-trichloräthylphthaloyloxy-1'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester und (IRS,2RS,5RS,3'SR)(1'E)-2-Hydroxy-5-(3'-g-trichloräthylphthaloyloxy-l*-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester
3 Man löst 4 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 120 cm Äthanol und 12 cm Wasser auf und gibt dann langsam bei 5 C 285 mg Natriumborhydrid hinzu und rührt 3/4 Stunde bei 5 C. Man gießt in Salzwasser, extrahiert mit Äther, wäscht mit Salzwasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man Chromatograph!ert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Methylenchlorid/lsopropyläther-Mischung (97,5/2,5) und erhält 1,9 g des 2-a-OH-Isomeren und 1,1 g des 2-ß-OH-Isomeren, Rf des α-Isomeren = 0,57, Rf des ß-Isomeren = 0,54 [Siliciumdioxydgel, Cyclohexan/Ätliylacetat (l/l)].
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Beispiel 3
(IRS, 2SR, 5RS, 3 f SR) (1 '1E)-2-Hydroxy-5-{3 '»-g-hemiphthaloyloxy-l'-octenyl) -cyclopentancar&onsäureathylester
Man lost 1,3 g des in Stufe B des Beispiels 2 erhaltenen α-Isomeren in 10,5 cm Essigsäure mit 20 % Wasser und gibt bei 20°C 2,6 g Zink .hinzu und rührt dann 2 Stunden. Man fil- · triert, gießt in Wasser,, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und leonzentriert zur Trockne. Man chroma— tographiert den .Rückstand auf Sillciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Zsopropylatäaer/Eissigsaure-Mischiing {9β,5/ΐ,5) und erhält 54© mg der gewüiascihtera Verbindungs R_ = 0,17 [Si— liciumdioxydgel., Xsopropylätitoer/Essigsäure (98/2)].
Beispiel 4
Herstellung des Natriumsalzes des ClRS,2RS,5RS,31SR)(IΈ)-2-Hydroxy-5-(3 *—a-herolphthaloyloxy—1*-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylesters
Man arbeitet in derselben Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, ausgehend vom in Stufe B des Beispiels 2 erhaltenen ß-OH-Isomeren, und erhält nach der Überführung durch Natronlauge oder verdünntes Natriumbicarbonat in die Salzform die gewünschte Verbindung.
Beispiel 5
Herstellung des (IRS,2RS,5RS,31SR)(1'E)-2-Hydroxy-5-(3'-decanoyloxy-1'-octenylj-cyclopentancarbonsäureäthylesters und des (lRS,2SR,5RS,3'SR)(l'E)-2-Hydroxy-5-(3'-decanoyloxy-ltoctenyD-cyclopentan-carbonsäureäthylesters
Stufe A: (IRS, 5RS, 3 ' SR, 1Έ)-2-0x0-5- (3 '-decanoyloxy-1'-octenyü)-cyclopentancarbonsäureäthylester
Herstellung des Caprinsäurechlorids
3 Man löst 934 mg Caprinsäure in 4 cm Benzol auf und gibt
3
0,5 cm Thionylchlorid hinzu und erhitzt dann 2 Stunden unter Rückfluß und verdampft zur Trockne.
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Man nimmt das rohe Säurechlarid in 5 cm Benzol auf, gibt 1 cm Pyridin hinzu und gibt langsam 728 mg 3-(3'-a-Hydroxytrans-1'-octenyl}-cyclopentanon-2-carbonsäureäthylester in
3
5 cm Benzol hinzu· Man gibt 66 mg 4-Dimethylaminopyridin hinzu und rührt 17 Stünden bei 20°C. Man gießt in ln-Chlorwasserstoffsäure, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser und Natriumbicarbonat, trocknet und verdampft zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Äfchylacetat-Mischung (8/2) mit O,l % Triäthylamin und erhält 710 mg der gewünschten Verbindung.
Stufe B: (IRS,2RS,5RS,3'SR)(1'E)-2-Hydroxy-5-(3 *-decanoyloxy-1'—octenyl)—cyclopentancarbonsäureäthy!ester und (IRS,2SR,5RS,3'SR)(1Έ)-2-Hydroxy-5-(3'-decanoyl oxy-1'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester
3 Man löst 655 mg der in Stufe A erhaltenen Verbindung in 10 cm Äthanol und 0,5 cm Wasser auf und gibt dann langsam 243 mg Natriuraborhydrid hinzu und rührt 45 Minuten bei 0 C. Man gibt dann einige Tropfen Aceton hinzu und gießt dann in eine gesättigte wäßrige Mononatriumphosphatlösung. Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung (8/2) mit 0,1 % Triäthylamin und erhält 235 mg des (X-OH-C2SR)-Isomeren und 166 mg des ß-0H-(2RS)-Isomeren.
Analyse: C25H45O5
Berechnet: C 71,19 % H 10,57 %
Gefunden: α-Isomeres: 71,4 % α-Isomeres: 10,7 % ß-Isomeres: 71,0 % ß-Isomeres: 10,9 %
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Beispiel 6
Herstellung des (IRS,2SR,5RS,3'SR)(l<E)-2-Hydroxy-5-(3'-methoxy-l'-octenyD-cyclopentancarbonsäureäthylesters und des (lRS,2RS,5RS,3tSR)(l'E)-2-Hydroxy-5-(3'-methoxy-l'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylesters
Stufe A: (5RS, 3 ' SR, 1Έ)-2-Methoxy-5-(3 '-hydroxy-1 '-octenypl-cyclopentencarbonsäureäthylester
Man löst 7,01 g 3-(3 •-a-Hydroxy-trans-l'-octenyD-cyclogentanon-2-carbonsäureäthylester in 100 cm Methylenchlorid auf und gibt bei 0 C 300 cm einer Diazomethanlösung in Methylen— Chlorid mit einem Titer von 15 g/l hinzu. Man rührt 4 Stunden bei 20 C, konzentriert zur Trockne und chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung (4/6) mit 0,01 % Triäthylamin. Man erhält 6,3 g der gewünschten Verbindung.
Analyse: C^7H2gO4
Berechnet: C 68,8 H 9,52 %
Gefunden: 68,9 9,4 %
Stufe B: (5RS,3'SR,l'E)-2-Methoxy-5-(3'-methoxy-l'-octenyl)-1-cyclopentencarbonsäureäthy!ester
Man vermischt 460,8 mg Natriumhydrid (50%-ig in Mineralöl) und 15 cm Äther und gibt bei 20°C 3 cm Hexamethylphosphor-
3 triamid, 724 mg der in Stufe A erhaltenen Verbindung und 15 cm Äther hinzu und rührt dann 30 Minuten, wonach man 0,6 cm Methyljodid hinzugibt. Nach 20 Stunden bei 20 C gießt man in Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Cyclohexan/ Äthylacetat-Mischung (6/4) und erhält 615 mg der gewünschten Verbindung, Rf = 0,4 [Siliciumdioxydgel, Cyclohexan/Äthylacetat (l/l)].
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Stufe C: (IRS,5RS,3*SR, 1'E)-2-OXQ-5-(3'-raetjioxy-l«-octenyl)-cyclopentancarbonsäuren thylesterr
Man vermischt 615 rag des in Stufe B erhaltenen Produkts,
3 3
6,2 cm Äthanol und 0,6 cm ln-Chlorwasserstoffsäure und rührt dann 16 Stunden bei 20 C. Man gießt in Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser» trocknet und konzentriert zur Trockne· Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (9/l) und erhält 500 mg der gewünschten Verbindung, Rf = 0,34 [Siliciumdioxydgel, Benzοl/Äthylacetat (9/D].
Stufe D: (IRS,2SR,5RS,3«SR)(11E)-2-Hydroxy-5-(3'-methoxy-1'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester und (lRS,2RS,5RS,3'SR)(l'E)-2-Hydroxy-5-(3'-methoxy-1'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester
Man vermischt 479 mg des in Stufe C erhaltenen Produkts, 16 cm Äthanol und 1,6 cm Wasser und gibt dann bei -5 bis 0 C 64 mg Natriumborhydrid hinzu. Man rührt 1 l/2 Stunden, gießt in eine wäßrige MononatriumphosphatlÖsung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (9/l) und erhält 210 mg des a-OH-1sortieren und 102 mg des ß-OH-Isomeren der gewünschten Verbindung. Rf = 0,14 (a-OH-Isomeres) und 0,09 (ß-OH-Isomeres) [siliciumdioxydgel, Benzol/Äthylacetat (9/D].
Beispiel 7_
(IRS,2SR/5RS,31SR)(I1E)-2-Hydroxy-5-(3'-ß-trichloräthoxysuccinyloxy-1'-octenylj-cyclopentancarbonsäureäthylester
Stufe A: (IRS,5RS,3 * SR,1Έ)-2-0x0-5-(3'-ß-trichloräthoxysuccinyloxy-1'-octenylj-cyclopentancarbonsäureäthylester
Man erhitzt eine Mischung aus 500 mg ß-Trichloräthyl-hemisuccinat und 2 cm Thionylchlorid 20 Minuten auf 80°C, entfernt überschüssiges Thionylchlorid und nimmt den Rückstand
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in Met&ylenchlorid. asaf . Man gibt eine Mischung· aus 282 mg 3— ( 3τ—α—Hydroxy-iarans—1 »—octenyl}-cyclopentanon— 2— carbon— säureäthylester3 -I5 4 can.' Pyridin und 2,8 cm Methylenchlorid hinzu und rührt 20 Minuten, bei 2O C. Man gibt 10 cm Wasser hinzu, rührt 15 Mimuten, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit verdummter Chlorwasserstoff saure, Wasser und Natriumbicarbonate trocknet anschließend und konzentriert zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdi— oxydgel unter Eluierung mit Methylenchiorxd und erhält 35Ο rag der gewünschten Verbindung J^H^ = O5 5, Siliciumdio3cydgel, Methylenchlorid/xsopropyläther (95/5)].
Stufe B; ClRST2SR,5RS,3vSR,l*E)-2-Hydroxy-5-f;3^-ß-trichlor-
äthoxysuccinyloxy—1 *— octenyl)—cyclopentancarbon— ; säureäthylester
Man arbeitet in analoger Weise wie in Stufe B des Beispiels beschrieben, ausgehend. von 1,33 g des in der vorherigen Stufe erhaltenen Produkts, und erhält die gewünschte Verbindung in Form einer Mischung der cc—OH- und ß-OH—Isomeren, woraus man.380 mg des α-Isomeren isoliert [Rf = 0,4, Siliciumdioxydgel, Methylenchlorid/lsopropyläther (8/2)].
Beispiel 8
(IRST2SR", 5RSV3f SR) (I-'B)-^2-Hydroxy^-5-.(3 '-hemisuccinyloxy-lr^- octenyl) -cyclopentancarbonsäureäthylester ,- .
Man führt bei 20°C innerhalb 5 Minuten 930 mg Zinkpulver in eine Mischung aus 465 mg des in Stufe B des" Beispiels 7;er—;.*·;■;,"-.
3
h al ten en, Produkts utid-3,5 cm Essigsäure mit 2O % Wasser ein. Man rührt .2'.Stunden,.^dekantiert.....ab--=,., verdünnt mit-Wasser und. , extrahiert mit Äther. Man wäscht mit Natriumbicarbonat, säuert mit verdünnter .Chlorwasserstoffsäure an," extrahiert mit ■ · Äther, wäscht mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockne.
Man chromatographiert den Rückstand auf Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Chloroförm/lsopropyläther/Essigsäure-■: Mischung (79/20/1) und erhält "220 mg der gewünschten'Verbindung (R^ = 0,3 in der vorstehend verwendeten Mischung).
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Analyse:
Berechnet: C 62,48 H 8,39 %
Gefunden: 62,6 8,6 % .
Pharmakologische Untersuchung
Bex dieser Untersuchung werden bezeichnet:
mit Verbindung A: das (IRS, 2SR, 5RS, 3 · SR) (1 ·E)-2,3'-Dihydroxy-
5-(1 '-octenyl)-cyclopentanmethanol,
mit Verbindung B: der (IRS,2SR,5RS,3'SR)(I1E)-2-Hydroxy-5-
(3'-a-hemiphthaloyloxy-11-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester,
mit Verbindung C: der (lRS,2SR,5RS,3'SR)(l'E)-2-Hydroxy-5-
C 3 *-decanoyloxy-1f-octehyl)-cyclopentan— carbonsäurearylester,
mit Verbindung D: der CIRS,2SR,5RS,3 «SR)Cl'E)-2-Hydroxy-5-
(3 '-inethoxy— l *-octenyl )-cyclopentancarbon— säureäthylester,
mit Verbindung E: der (IRS, 2RS, 5RS, 3 1SR) (lVE^a-Hydroxy-S-
(3'-methoxy-1'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester,
mit Verbindung F: der (IRS,2SR,5RS,3'SR)(I1E)-2-Hydroxy-5-
(3'-hemisuceinyloxy-1·-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester und
mit Verbindung G: der ClRS,2RSi5RS,3'SR)(IfE)-2-Hydroxy-5-
(3·-decanoyloxy-1·-octenyl)—cyclopentancarbonsäureäthylester.
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1) Relaxierende Aktivität auf das Meerschweinchen-lleum
Zur Messung dieser Aktivität bedient man sich einer von R. Magnus, Arch.Ges.Physio1., 102 (1904) 123 stammenden Technik.
Der terminale Teil des Ileums bzw. des Krummdarms wird dem Meerschweinchen entnommen und dann mit einer Tyrode— Flüssigkeit von 37 C gewaschen. Das Ileum wird in einem Bad von oxygenierter Tyrode-Flüssigkeit von 37 C suspendiert. Die Kontraktionen werden mit Hilfe eines mit einem Sanborn-Polygraphen verbunden Gerätes aufgezeichnet·
Die zu untersuchende Verbindung wird dem Bad mit dem Organ unter'einem schwachen Volumen zugegeben. Die Konzentration, die eine Unterdrückung der spontanen Kontraktionen und eine Entspannung des Organs hervorruft, die eine Erniedrigung der Basislinie mit sich bringt, wird als relaxierend betrachtet .
Die Ergebnisse, ausgedrückt in jjg/ml, waren wie folgt:
i
- 		Relaxierende Akti-
'' vität auf das Meer-
ί schweinchen-Ileum
ί Hg/ml
-
. Verbindung A .
Verbindung C ;
Verbindung D
Verbindung E		 ; 20
:/ ■.'·:■: 20 '\\
\- : .""/■ 5. ·'·.:■ .' .-
ί 10
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2) Analqetische Aktivität; Test der durch Essigsäure hervorgerufenen Streckbewegungen
Dieser Test beruht auf der von Koster et coil, angegebenen Tatsache, gemäß der die intraperitoneale Injektion von Essigsäure bei der Maus wiederholte Streck- und Drehbewegungen hervorruft, die mehr als 6 Stunden anhalten können. Die Analgetika verhindern oder mildern dieses Syndrom. Die Essigsäure wird verdünnt in Wasser in<■ einer Konzentration von 1% verwendet, und die das Syndrom auslösende Dosis beträgt 100 mg/kg.
Die untersuchten Verbindungen werden oral l/2 Stunde vor der Essigsäure-Injektion verabreicht, wobei die Mäuse seit dem Vortag des Versuchs nüchtern gehalten wurden. Die Streckbewegungen werden für jede Maus innerhalb einer Beobachtungszeit von 15 Minuten, beginnend unmittelbar nach der Essigsäure-Injektion, gezählt. Der analgetische Effekt für jede Dosis der untersuchten Verbindung wird als prozentualer Schutz ausgedrückt, bezogen auf Vergleichstiere, und man bestimmt die Dosis DA50, d.h. die notwendige Dosis, die ausreicht, um die Anzahl der Streckbewegungen um 50 % zu verringern.
Man erhält für die Verbindung B eine Dosis DA50 von etwa 100 mg/kg.
3) Inhibierender Effekt der Verbindungen der Formel I auf die Biosynthese von Prostaqlandinen
Synthese von Prostaglandine^ ausgehend von Arachidonsäure durch die Prostaglandin-Synthetasen der Merschweinchenlunge Von J.R. Vane [Nature New-Biology, 231 (1971) S.232-235] angeregte Technik.
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Methodik;
Die Lungen von erwachsenen Meerschweinchen (2 pro Serie) werden schnell herausgeschnitten und mit einem eisgekühlten modifizierten Bucher-Milieu gewaschen· Das Lungengewebe wird mit Hilfe eines Turrax-Zerstoßers während 1 Minute homogenisiert· ,Das Homogenat wird bei 1200 g 20 Minuten zentrifugiert. Das Überstehende wird als Prostaglandin-Synthetasen-Präparat verwendet. t
Die Arachidonsäure wird in Äthanol derart gelöst, um eine Konzentration von 10 mg/ml zu erhalten, und anschließend führt man eine neue Verdünnung in einer wäßrigen 0,2%-igen Natrxumcarbonatlosung durch. Schließlich wird erneut mit dem modifizierten Bucher-Milieu derart verdünnt, um eine Endkonzentration von 200 pg/ml zu erhalten·
Die Biosynthese-Inhibitoren werden in wäßrigen oder'leicht alkoholischen (maximal 20 %) Medien gelöst.
Man stellt so Reagensgläser her, die enthalten:
1 ml des Prostaglandin-Synthetasen-Präparats 10 pg Arachidonsäure und
0,1 ml einer Inhibitorlösung oder für die Vergleichstiere ein gleiches Volumen Wasser oder verdünnten Alkohols.
Die Reagensgläser werden unter Rühren 30 Minuten bei 37°C aerob inkubiert. Jeder Versuch umfaßt
1 Reagensglas mit dem Biosynthese-Inhibitor, 1 Vergleich der Biosynthese (inkubierte Arachidonsäure) und 1 Vergleich (nicht-inkubierte Arachidonsäure).
Dieser letztere Vergleich erlaubt es, die Menge der natürlichen Prostaglandine auszuwerten, die im Lungen-Zerstoßungsprodukt anwesend sind. Die mit diesem Vergleich erhaltenen Ergebnisse müssen somit vom Vergleich der Biosynthese und
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von allen Versuchen abgezogen werden.
Die Reaktionen werden durch Eintauchen in siedendem Wasser, bis die Proteine koagulieren, gestoppt.
Messung
Die Messung bzw. Bestimmung der "Prostaglandin-like"-Aktivität wurde biologisch am isolierten Colon der Ratte, suspendiert in Krebs-Flüssigkeit, durchgeführt, die zur Erhöhung der Spezifizität Antagonisten für andere Kontraktionsvermittler, die einwirken könnten, zugegeben wurde. Die Antagonisten sind: Mepyramin, Scopolamin, Methysergid, Phenoxybenzamin und Propanolol.
Ergebnisse;
Der Vergleich der aufgezeichneten Kontraktionen in Abwesenheit oder Anwesenheit der zu testenden Verbindung erlaubt es, die prozentuale Inhibierung der Biosynthese zu errechnen.
Man drückt die Antibiosynthese-Aktivität als CI50 aus (50 % Inhibition), die Konzentration, die graphisch durch Ziehen der Geraden, % Inhibierung im Vergleich zum inkubierten Vergleich/log der Konzentration in jug/ml» ermittelt wird.
Verbindung
C D E F G
—4 CI™ in 10 molar)
1,37 4,36 6,71 1,23 1,13
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Claims (11)

  1. Patentansprüche
    1·% Verbindungen der allgemeinen Formel I
    (D
    worin
    R1 einen freien Carboxylrest, einen Carboxylrest in der Salzform oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen veresterten Carboxylrest darstellt oder R^ einen HydroxymethyIrest darstellt,
    R2 ein Wasserstoffatom, einen 2-Tetrahydropyranylrest, einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest COR1 darstellt, worin R' einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt, wobei die genannten Alkylreste und der Phenylrest gegebenenfalls durch einen Rest COOA substituiert sein können, worin A ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom, einen Ammoniumrest, ein Äquivalent einer organischen aminierten Base bzw. organischen Arainbase oder einen Alkyl- oder Halogenalkylrest darstellt,
    die Wellenlinien, die die Substituenten' OH und R. mit dem Cyclopentankern oder das Wasserstoffatom und den Substituenten ORp mit der Kette verbinden, anzeigen, daß die Substituenten sich in der einen oder anderen der möglichen Stellungen um das Kohlenstoffatom herum, an das sie gebunden sind, befinden können,
    wobei Rp nicht ein Wasserstoffatom oder einen 2-Tetrahyhydropyranylrest darstellen kann, wenn R^ für einen Carboxylrest steht.
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  2. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R^ eine durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe darstellt oder R1 einen Hydroxymethylrest darstellt, Rp ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Rest COR1 darstellt, worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der genannte Rest gegebenenfalls durch einen Rest COOA substituiert sein kann, worin A ein Wasser stoff atom oder ein Alkalimetallatom darstellt, oder R' einen durch einen Rest COOH substituierten Phenylrest darstellt, wobei die Wellenlinien die vorstehende Bedeutung haben und wobei R2 kein Wasserstoffatom darstellen kann, wenn R1 für einen Carboxylrest steht.
  3. 3. ^jj
    cyclopentanmethanol.
  4. 4. (IRS,2SR,5RS,3·SR)(I1E)-2-Hydroxy-5-(3'-a-hemiphthaloyloxyl'-octenylJ-cyclopentancarbonsäureäthylester.
  5. 5. (lRS,2SR,5RS,3lSR)(llE)-2-Hydroxy-5-(3'-decanoyloxy-lloctenyl^cyclopentancarbonsäurenthylester.
  6. 6. (lRS,2SR,5RS,3«SR)(llE)-2-Hydroxy-5-(3'-methoxy-l'-octenyl)-cyclopentancarbonsäureäthylester.
  7. 7. (IRS,2RS,5RS,3·SR)(1·E)-2-Hydroxy-5-(3·-decanoyloxy-1·- octenyD-cyclopentancarbonsäureäthylester.
  8. 8. (lRS,2SR,5RS,3'SR)(l'E)-2-Hydroxy-5-(3l-hemisuccinyloxy-l·- octenyD-cyclopentancar bonsäur eäthylester.
  9. 9· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    709810/1178
    , CO2 R4
    (ID
    worin R. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R- ein Wasserstoffatom oder einen 2-Tetrahydropyranylrest darstellt, mit einem Alk;alihydrid unter Rückfluß in einem Lösungsmittel behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I1
    OH
    worin R3 die bereits angegebene Bedeutung hat, zu erhalten, die einer Verbindung der allgemeinen Formel I entspricht, worin R^ einen Hydroxymethylrest darstellt und R2 ein Wasser stoff atom oder einen 2-Tetrahydropyranylrest darstellt,
    oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R3 ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Säure der Formel R' COpH, einem Säurechlorid der Formel R1 COCl oder einem Säureanhydrid der Formel (R' CO)2O behandelt, in welchen Formeln r' einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt, wobei die genannten Alkylreste und der Phenylrest gegebenenfalls durch einen Rest COOA1 substituiert sein können, worin A1 einen Alkylrest oder einen Halogenalkylrest darstellt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    709810/1176
    (III)
    OCOR1
    zu erhalten, worin R' und R. die bereits angegebene Bedeutung haben, die man mit einem Reduktionsmittel behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I.
    OCOR1
    worin R4 und R' die bereits angegebene Bedeutung haben, zu erhalten, die einer Verbindung der allgemeinen Formel I entspricht, worin R. eine veresterte Carboxylgruppe darstellt und R2 einen Rest COR1 darstellt, worin R' den Rest E1.. bedeutet, welche Verbindungen der Formel I. man ge— wünschtenfalls, wenn R1.. einen Alkylrest oder Phenylrest, substituiert durch einen Rest COOA1, bedeutet," worin A1 einen Halogenalkylrest darstellt, mit einem Reduktionsmittel behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    OH
    .CO2 R4 ·
    zu erhalten, worin R^ die bereits angegebene Bedeutung hat und R" einen Alkylrest oder einen Phenylrest, substituiert durch eine freie Carboxylgruppe, darstellt, die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin R. eine veresterte
    709810/1178
    Carboxylgruppe darstellt und R2 einen Rest COR1 darstellt, wobei R' einen Alkylrest oder einen Phenylrest, substituiert durch eine Gruppe COOA, worin A ein Wasserstoffatom bedeutet, darstellt, von welchen Verbindungen der Formel I man gegebenenfalls die freie Carboxylfunktion mit einer Alkalibase in die Salzform überführt,
    oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R0 ein Wasserstoffatom darstellt, mit Diazomethan behandelt, um eine Verbindung der Formel IV
    (IV)
    worin R. die bereits angegebene Bedeutung hat, zu erhalten, welche Verbindung der Formel IV man in alkalischem Milieu mit einem Alkylierungsmittel der Formel R'-X behandelt, worin R1^ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und X ein Halogenatom darstellt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    (V)
    OR1
    zu erhalten, die man mit einer Säure behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    709810/1178
    _ 28 -
    (VI)
    zu erhalten, die man mit einem Reduktionsmittel unter milden Bedingungen behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel X,
    OR«.
    zu erhalten, die einer Verbindung der allgemeinen Formel I entspricht, worin R1 eine durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe darstellt, Rp einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und daß man gewünschtenfalls die verschiedenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R. COpR4 darstellt, mit einem Alkali behandelt, um die entsprechenden Säuren zu erhalten, die man gegebenenfalls verestert oder in die Salzform überführt.
  10. 10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der therapeutisch wirksamen Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 enthalten.
  11. 11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der therapeutisch wirksamen Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 enthalten.
    70981 0/1178
    12· Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß Sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen gemäß den Patentansprüchen 3 bis 8 enthalten. -'■,
    709810/1 178
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