DE2637600A1 - Dopaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents
Dopaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittelInfo
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Description
Es ist ■bekannt» daß sich. Bopamin. -worn anderen Brenzcateehinaminen
in dem Punkt imtersckeidet» SaB Böpamin eine spezifische
Aktivität "bezflgliciL der Verstärkung der 3fierendEEcrcIi.—
blatting "besitzt (John I*. Me 1MaJ et al., "öirciilatiott
ßesearehtr f Band STIt Jani 1965» Seiten 510 ff.)- Wegen dieser
spezifischen Iktiwität hat Dian äaran geäacht$ Bopaatin zur
Behandlung der MiereninsEEff izienzr" die mit ^pertonie oder
Herzinsoff i2ienzF .oder ähnlichen Seiden einhergehtf zol verwenden. Ba Jedooh. BöpaMin deorch dem Stoffwechsel safört za
-"bzw. lforepinephrin_ oder dgl. Ensgewandelt wird»
und die .aktivität liezl%li©k der Bauer MizEireieheni. ist,
ist es schwier ig;» diese Terbindimg in der Eeaxis
BengemäS - hat man verschiedene Anstrengungen unternommen,, um.
ä.&n vorgenannten. Maehteil von Bojaamiik. ζα. üliercfiBden.» Eifrz—
lieh wurde "beriehtet^ daß M-Ii-Isoleacjldapanhin, das ein .aminosäxireamid.
.vom Bopamin darstellt, die Uierendurehfrlatung
1BBBBB/122B-
erhöht, and zwar dauerhafter als Bopamin (Am. Chesu Söc,
165, Meet. TfBTOI, 11, 1975} - Als Ergebnis des Markierungsver-,saelE.es
«foräle gefunden* daß die nierendurehhlutungsverbesserQde
Aktivität des Isoleucyldopaiiiins gering ist, and die Aktivitäts-
. retentionszeit weiter verbessert werden muß, obwohl die
Afctivitätsretentionszeit des Isoleueyldopamiiis langer als die
ist. Hieraus ergibt sick unmittelbar die Aufgabe
der
Gegenstand, öler Erfindung sind neue Bopamlnderivate der allgemeinen
Formel I
HO
[f
(D
in äer Σ einen Bi- oder Eripeptidrest, abgeleitet von Alanin,
Glycin, S-lEttaHtin, Isoleucin, Lysin, Leucin, Eyrosin oder
betrifft die Erfindung Dopamin-di— und -tripeptidaiMe}
piiamialzologisciL verträglicne Säureadditionsalze liier—
von, sowie diiese Yerbindungen enthaltende Arzneimittel.
Bear AEisdycneic "pharmafcologiseh. vertragliche Säureadditionssalze"
bedeutet nAeirfc-toxische Saureadd.itionssalze, die durch "Um—
Setzung äeir erf indungsgemäSen Terbinäungen mit geeigneten
organischem oder anorganischen Säuren entstehen. Beispiele sini. die ^pdrochloride, ^fdrobromide, Sulfate,
Acetate, Oxalate, Talate, Talerate» Oleate,
Bn.%rater p—5Eoluolsulfonates SucGinate und Sartrate
¥erbindEESgen der allgeaieinen !formel I. Biese Terbindungen
I w®ä diie pharssafeologiseh verträgliehen Säureaddi—
liieriron besitzen eine ausgezeichnete Aktivität
MioFrofflg eier
Aus dem Ekrge&nissen der nachfolgend beschriebenen pharmakolagischien
Untersuchungen ergibt sich, daß jede der erf indongs-
703803/122S
gemäßen Verbindungen eine größere und dauerhaftere Aktivität
"bezüglich der Verstärkung der ITierendurchblutung besitzt,
als die vorgenannte bekannte Verbindung, Isoleucyldopamin.
"bezüglich der Verstärkung der ITierendurchblutung besitzt,
als die vorgenannte bekannte Verbindung, Isoleucyldopamin.
Pharmakologieehe Untersuchungen
Untersuchungsobjekt: Messung der nierendurchblutungssteigernden
Aktivität. . ·.
Untersuchte Verbindungen:
1) If-Ii-Is oleueyldopaniinacetat (nachfolgend als "bekannte
Verbindung A" bezeichnet). .
2) N-l-Isoleucylvalyldopaminacetat (nachfolgend als "Verbindung
A der Erfindung" bezeichnet)..
3) F-Glycyl-L-glutämyldopaminacetat (nachfolgend als
"Verbindung B der Erfindung" bezeichnet).
"Verbindung B der Erfindung" bezeichnet).
4) IT-G-lycyl-l-prolyldopaminacetat (nachfolgend als "Ver-...
bindung C der Erfindung" bezeichnet).
5) Jür-G-lycylglycyl-L-leucyldopaminacetat (nachfolgend als
"Verbindung D der Erfindung" bezeichnet).
6) IT-G-lycylglycyl-Ii-prolyldopaminacetat (nachfolgend als
"Verbindung E der Erfindung" bezeichnet).
Versuchstiere: Bastardhunde (unabhängig vom Geschlecht) mit
einem. Körpergewicht von etwa 15 kg.
einem. Körpergewicht von etwa 15 kg.
Untersuchungsmethode: Das Versuchstier wird zunächst durch
eine intravenöse Injektion von Pentobarbital-Uatrium (30 mg/kg) anästhesiert; dann wird der Abdominalbereich fixiert. Uachdem maji d.ie I.eibeshphle> von der Rückseite her eröffnet hat, wird
ein elektromagnetisches Eechteckwellen-Durchflußmeßgerät
(Modell MF-26, -Hersteller Uippon Koden K.K.) mit der Arterie
der linken Niere verbunden, um die Fierendurchblutung (R B ]?) zu bestimmen. . . _ ;; · ';
eine intravenöse Injektion von Pentobarbital-Uatrium (30 mg/kg) anästhesiert; dann wird der Abdominalbereich fixiert. Uachdem maji d.ie I.eibeshphle> von der Rückseite her eröffnet hat, wird
ein elektromagnetisches Eechteckwellen-Durchflußmeßgerät
(Modell MF-26, -Hersteller Uippon Koden K.K.) mit der Arterie
der linken Niere verbunden, um die Fierendurchblutung (R B ]?) zu bestimmen. . . _ ;; · ';
Die Testveisbindung.en.werden, in destilliertem Wasser gelöst
und dann, dem „Versuchstier, .aus einem dünnen Vinylharzechlauch, der in dle-^ei.s"feenv.e.n;e.^eingeführt und dort fixiert wird, verabreicht. Die verabreichte Menge beträgt 1 mg/kg/min, und die Verabreichung wird kontinuierlich über einen Zeitraum von
und dann, dem „Versuchstier, .aus einem dünnen Vinylharzechlauch, der in dle-^ei.s"feenv.e.n;e.^eingeführt und dort fixiert wird, verabreicht. Die verabreichte Menge beträgt 1 mg/kg/min, und die Verabreichung wird kontinuierlich über einen Zeitraum von
3 Minuten .durchgeführt. · "..
7 0 9809/ 1 2.2 5 .
Der Grad der Erhöhung der Uierendurchblutung durch die Verabreichung
der Testverbindung wird als Zunahmeverhältnis {$>)
angegeben, d.h. als Verhältnis der Zunahme der Durchblutung (wenn die Durchblutung am stärksten ist) zu der Durchblutung
vor der Verabreichung der festverbindung. Gleichzeitig wird
die Aktivitätsdauer bestimmt..
Vor dem Experiment vergewissert man sich, daß bei dem Versuchstier
die Fierendurchblutung durch Verabreichung von Dopamin erhöht ist.
Untersuchungsergebnisse:
Für jede Testverbindung- wurde gefunden, daß die Fierendurehblutung durch die Verabreichung gesteigert
wird. Die Meßergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. .
Testverbindung ' ITierendurch- Aktivitätsdauer
blutung.s-Zunahme— (min) verhältnis ($)
33 | 10 |
33 | 60 |
30 | 60 |
. "■ 37 | 20 |
36 | 30 |
10 | β |
Verbindung A der Erfindung Verbindung B der Erfindung
Verbindung C der Erfindung Verbindung D der Erfindung
Verbindung E der Erfindung bekannte Verbindung A
Schlußfolgerungen: Die Versuchsergebnisse zeigen, daß sämtliche
untersuchten Verbindungen eine Zunahme der Hierendurchblutung
bewirken, wobei die Verbindungen A, B, C, D und E der Erfindung
bessere Ergebnisse, sowohl bezüglich der Intensität als auch der Dauer der Aktivität, im Vergleich zu der bekannten Verbindung
A, liefern.
Die Ergebnisse des pharmakologischen Tests zeigen, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen A, B, C, D und E eine Zunahme
der liierendurchblutung bewirken, die drei- bis viermal größer
ist als bei der bekannten Verbindung A, und daß die Aktivitätsdauer der erfindungsgemäßen Verbindungen zwei- bis zehnmal
7 0 9809/1225
so groß ist wie die der bekannten Verbindung A. .
Aufgrund der vorstellenden Ergebnisse darf angenommen werden,
daß die erf indungsgemäßen Verbindungen wertvolle Arznei- ".·-=*-■ c
stoff e zur Prophylaxe und"'Therapie der verschiedensten, durch
Fierendurchblutungsstörungen verursachten Leiden, wie ITierenhypertonie,
andere Hypertonien und Schlaganfälle, darstellen. Weiterhin wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgeprägte Zunahme der Pankreassekretion bewirken.
Vorzugsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I
und die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon in Mengen von 10 bis 500 mg pro Tag pro Erwachsener,
mehrmals am Tag verabreicht.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Pormel I und die
pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon
oral oder nicht oral, nach üblichen Methoden, z.B. in Form
von Injektionen oder Suppositorien, verabreicht werden. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen der Pormel I und die pharmakologisch
verträglichen Säureadditionssalze hiervon werden
entweder als einzelne Wirkstoffe, oder in Porm von Formulierungen,
die durch Vermischen-mit geeigneten Flüssigkeiten
oder festen Trägerstoffen, die keine nachteiligen Einflüsse
bewirken, hergestellt werden. Beispiele für solche Formulierungen sind Tabletten, Granulate, Pulver, Kapseln, Tabletten
für die orale Verwendung, Sirupe, Suspensionen,oder Injektionsflüssigkeiten. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Maisstarke,
lactose, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat und gummiartige Stoffe. Beispiele für flüssige ^Trägerstoffe, die
zur Herstellung von Injektionsflüssigkeiten, Suspensionen oder anderen flüssigen Formulierungen verwendet werden können,
sind Wasser, Pflanzenöle, Emulgatoren und grenzflächenaktive Stoffe.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt z.B. so, daß man von.einem geschützten Dopaminderivat der allgemeinen Pormel II
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in der Σ die vorgenannte Bedeutung hat und T eine Amines chutzgrappe
bedeutet, die Schutzgruppe chemisch, unter Bildung eines
Dopamindi- oder -tripeptidamids der allgemeinen Formel I
HO^ ο
Il
C-X-H (I)
in der Σ die "vorgenannte Bedeutung hat, abspaltet.
Erfindungsgemäß finden als Aminoschutzgruppen X die üblicherweise in der Peptidchemie angewendeten Schutzgruppen Yerwendung.
Beispiele hierfür sind Acylschutzgruppen, wie Eormyl-,
Benzoyl-, Phthalyl-, iErifluoracetyl- und Tosylgruppen, Alkylschutzgruppenr
wie Coluyl-, Benzyl- und Allqrlidengruppen, und
Urethanschutzgruppen, wie Benzyloxycarbonyl-, p-Chlorbenzyloxycarbonyl-,
p-Brambenzyloxycarbonyl-, p-Methosybenzyloxycarbonyl-,
!Dolylo2ςycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl- und tert.-Butozycarbonylgruppen.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z.B. mit Eriflüoressigsäure,
Bromwasserstoffsäure oder durch katalytisch^ Reduktion mittels eines Pd-C-Katalysators. ¥enn z.B. die Amineschutzgruppe
eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, kann die Abspaltung der
Schutzgruppe durch katalytisch^ Reduktion mittels Palladium-Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Itha-·
nol, Diozan oder Dimethylformamid, oder durch Behandlung mit
Bromwasserstoffsäure (Bulletin of the «Japanese Chemical
Society, 40 (1967) 2164). erfolgen. Handelt es sich bei der
Schutzgruppe um. eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, so kann
die Abspaltung durch Behandlung mit !Erifluoressigsäure
erfolgen.
709809/1225
Bei den Verbindungen der Formel II, die zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen Verwendung finden, handelt
es sich um neue Verbindungen. Die Herstellung der Verbindungen der Formel II erfolgt z.B. so, daß man Dopamin mit einem
Di- oder Tripeptid der allgemeinen Formel III
y-X-G-OH (III)
in der X und T die vorgenannte Bedeutung haben, nach einer
an sich bekannten Methode zur Peptidverknüpfung, z.B. nach der Azidmethode, der gemischten Säureanhydridmethode, der
Carbodiimidmethode oder der aktivierten Estermethode, herstellt. Besonders gute Ergebnisse werden bei Anwendung der
gemischten Säureanhydridmethode erhalten. Bei dieser ' Kondensationsreaktion können amidartige Lösungsmittel, wie
Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, alkylhalqgenierte
Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder
Tetrachlorkohlenstoff, sowie ätherartige Lösungsmittel, wie Äthyläther, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, entweder
allein oder in Form von Gemischen aus zwei oder mehr der vorgenannten Lösungsmittel, verwendet werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Im Fall optisch aktiver
Aminosäuren werden L-Isomere verwendet. Als Entwicklungsflüssigkeit für die Kieselsäuregel-Dünnschichtchromatographie
dient ein 4:5«1-G-emisch aus n-Butanol^ Wasser und Essigsäure.
Beispiel 1 (Herstellung von ίΓ-Glycylprolyldopamin)
In 20 ml Tetrahydrofuran werden 674 mg Carbobenzosyglycyl—
prolin und 0,22 ml IJ-Methylmorpholin gelöst; die Lösung wird
auf -^15 0G gekühlt. Hachdem man die Lösung mit 0,31 tal
Isobutylchloroformiat versetzt hat, wird das Gemisch zu
10 ml eitfer Dimethylformamidlösung, die 0,28 ml Triäthylamin
enthält und auf -15 0C gekühlt worden ist, hinzugefügt.
Das erhaltene Gemisch wird zunächst 10 Minuten bei O0G
und dann weitere 10 Minuten bei 20 0G gerührt. Nachdem man
709809/1225 ^-
das Lösungsmittel abdestilliert hat, wird der Rückstand in Wasser-gesättigtem 1-Butanol gelöst; die Lösung wird mit
1-Butanol-ges.ättigtem destilliertem Wasser fünfmal gewaschen.
Die 1-Butanolschicht wird aufgefangen; dann wird das Lösungsmittel
abdestilliert, und der Rückstand wird aus Äther verfestigt. Das erhaltene Produkt stellt F-Carbobenzoxyglycylprolyldopamin
dar.
Fachdem man das erhaltene feste Produkt zu 60 ml Methanol hinzugesetzt hat, wird die katalytisch^ Reduktion 20 Stunden
unter Verwendung von Palladium-Kohle durchgeführt. Fach beendeter Reaktion entfernt man den Katalysator durch Filtration,
destilliert das Lösungsmittel aus dem FiItrat ab, trocknet
den Rückstand unter vermindertem Druck und löst ihn dann in einer kleinen Menge 1-molarer Essigsäure. Dann erfolgt die
Gelfiltration in einer Kolonne (4,0 ζ 45 cm), die mit Bio-Gel
P-2 gepackt ist; als Eluiermittel dient 1 Molar Essigsäure. Die Fraktionen Fr. 38 bis 43 (jede Fraktion wiegt 13 g) werden
aufgefangen; nachdem man das Lösungsmittel aus dem Gemisch destilliert hat, wird der Rückstand der Gefriertrocknung in
Gegenwart einer kleinen Menge Wasser unterworfen. Hierbei erhält man 374 mg eines weißen pulvrigen Produkts, das das
Acetat der gewünschten Verbindung darstellt.
Analyse, C15-F91F^O.
C | ,57 | H | 86 | F | ,44 | |
berechnet: | - 55 | ,31 | 6, | 64 | 11 | ,71 |
gefunden: | 55 | 6, | 11 | |||
y:.-69,O (C, 0,53, MeOH)
Kieselsäuregel-Dünnschichtehromatogramm: Rf = 0,39.
Kieselsäuregel-Dünnschichtehromatogramm: Rf = 0,39.
Beispiel 2 (Herstellung von F-GIycylglycylprolyldopamin)
Gemäß Beispiel 1 werden 800 mg Carbobenzoxyglycylglycylprolin
und 380 mg Dobaminhydrochlorid zu F-Carbobenzoxyglycylglycylprolyldopamin
umgesetzt. Die erhaltene Verbindung wird dann der katalytischen Reduktion gemäß Beispiel 1 unterworfen.
70 980 9/122 5
Bei der Gelfiltration werden die Fraktionen IFr- 40 bis 48
aufgefangen. Man erhält 3SO tag eines weißen pulverigen Produkts, das das Acetat der gewünschten Verbindung darstellt.·
Analyse: C17H2^H4Ot-CH^GOOH'1/2 H3O: ' :
"V- ■· ■ ■"■ ■ E : H ' ■■"■' I---'".'---
berechnet: 52,65 6*74 12,95
gefunden: 52,17 6,t4 13*25
&]ψι -660 (0, t,06, MeOH)
Mnnschichtchroniätögrämnii Ef = 0,23 ·
Weitere Dopaminderivate sind in der folgenden tabelle gezeigt.
.*■ | , ■ ■.. .■: ■ 0.. | Eaßelle . | |
HO, | ^-CH2-CH2-NH-C-X-H | ||
HO^ | * V. Formel. _:"■_. ,,. :■·■''■ .... | (I) | |
■: -Il - APaly s.enwert e";i! :'Ζϋ | |||
Verbindung^*)
■ Q
Il
H - X - C -
H - X - C -
H-Ala-Gln- C16H24N2O5-CH3COOHzH2Q
Z·-^" weitere "Meßwerte'
"ISS"*1 -η- j >—»————■—mm· III!
O
CO |
4 | H-GIy-GIn- | C15H22N4O5 |
GD O CO ■»^. |
5 | H-Gly-Gly-Leu- | C16H28N4°5 |
1225 | 6 | H-GIy-GIy- | C12H17N3O4 |
13,02 12,74
6,58 14,06
14,01
13.65 14,,OQ
6,72 12,17 "^T 12,27
Rf = 0)39
[a]2° - -14,2 (O 1/02,
MeOH)
Rf- 0,26
[al2J; « -16,0 (Ο. 1,03,
MeOH)
Rf = 0,57
CaJ £ - -32.6 (O 0,63,
MeOH)
Rf = 0f41
8: H-Gly-Leu-
*CH3CQ0K
H-Gly-Gly-Val- C17H26N4O5-CH3COOH-VaH2P |f^
7,17 12,87
12,79i
IQ, 99
11,27
Rf = 0,62
Ea] 1 - -36,3 (O 0.52,
MeOH)
Rf - 0,70 N5
[a]2£ « -28,6 (O 0r65^
ω!
φ1
■ -μ
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',' 709809/1225
ί ■
ORIGINAL INSPECTED
CM
ro
_ 12 ~ 263760Q|
Beispiel 15 (!Tablette)
ΪΓ-G-lycylglycylleucyldopaminliydrociilorid 15Og
Maisstärke 1500 g
Stearinsäure 25 g
Hydroxypropylcellulose 25 g
Unter Verwendung des vorgenannten Gemisches werden in üblicher ¥eise Tabletten hergestellt, die jeweils 100 mg ΪΓ-Glycylglycylleucyldopaminhydrochlorid
enthalten.
Beispiel 16 (Injektionsflüssigkeit)
IT-G-lycylglycylleucyldopaminhydrochlorid 50 g
destilliertes Wasser für Inj ekt ions zwecke,
ergänzt zu 10 liter
Aus dem vorgenannten Gemisch werden in üblicher Weise Ampullen
hergestellt, die jeweils 2 ml Injektionsflüssigkeit mit 10 mg
U-Glycylglycylleueyldopaminhydrochlorid enthalten. Die isotonische
Behandlung mit biologischer Hatriumchloridlösung und die Hochdrucksterilisierung werden durchgeführt.
Beispiel 17 (flüssige Formulierung für orale Verabreichung)
H-Glycylglycylleucyldopaminhydrochlorid 5 g
Sirupgrundlage 200 ml
Glykol 200 ml p-Hydroxybenzoesäureäthylester 1 g
Orangenessenz 0,5 ml
Aus dem vorgenannten Gemisch wird in üblicher Weise ein flüssiges Präparat für die orale Verabreichung hergestellt.
Pat entans prüche
709809/1225
Claims (7)
- in der X einen Di- oder Iripeptidrest, abgeleitet von Alanin, Glycin, Glutamin, Isoleucin, Lysin, Leucin, Tyrosin oder Talin, bedeutet, ysowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon. · ' .
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß H-Z-OO- eine GIycylprolylgruppe bedeutet.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß H-X-CO- eine Isoleucylvalylgruppe bedeutet.
- 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß H-X-OO- eine Glycylglutamylgruppe bedeutet. '
- 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß H-X-OO- eine Glycylglycylleucylgruppe bedeutet.
- 6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß H-X-CO- eine Glycylgly cylpr olylgr upp e bedeutet.
- 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Γ nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem geschützten Dopaminderivat der allgemeinen Formel II(II)70 9809/122 5in der X die Torgenannte Bedeutung hat und Y eine Aminoschutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe X auf chemischem Weg unter Bildung des Bopaminderivats der allgemeinen Formel I "abspaltet.S. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung von Bopamia mit einem Di— oder Iripeptid der allgemeinen Formel III., Y-X-G-OH (III)in der Σ und Y die vorgenannte Bedeutung haben, herstellt.9· Arzneimittel, enthaltend mindestens ein.- Bopaminderivat der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon.709809/1225
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP50100623A JPS5811853B2 (ja) | 1975-08-21 | 1975-08-21 | ドパミンユウドウタイノゴウセイホウ |
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