DE2637600A1

DE2637600A1 - Dopaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2637600A1
Application number: DE19762637600
Authority: DE
Inventors: Toshiji Igarashi; Youichi Kunii; Noboru Yanaihara
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1975-08-21
Filing date: 1976-08-20
Publication date: 1977-03-03
Also published as: US4064235A; SE7609245L; GB1562608A; NL186863B; ES450874A1; FR2321297A1; DE2637600C2; NL186863C; NL7609368A; FR2321297B1

Description

Es ist ■bekannt» daß sich. Bopamin. -worn anderen Brenzcateehinaminen in dem Punkt imtersckeidet» SaB Böpamin eine spezifische Aktivität "bezflgliciL der Verstärkung der 3fierendEEcrcIi.— blatting "besitzt (John I*. Me ¹MaJ et al., "öirciilatiott ßeseareh^tr _f Band STI_t Jani 1965» Seiten 510 ff.)- Wegen dieser spezifischen Iktiwität hat Dian äaran geäacht_$ Bopaatin zur Behandlung der MiereninsEEff izienz_r" die mit ^pertonie oder Herzinsoff i2ienz_F .oder ähnlichen Seiden einhergeht_f zol verwenden. Ba Jedooh. BöpaMin deorch dem Stoffwechsel safört za -"bzw. lforepinephrin_ oder dgl. Ensgewandelt wird»

und die .aktivität liezl%li©k der Bauer MizEireieheni. ist, ist es schwier ig;» diese Terbindimg in der Eeaxis BengemäS - hat man verschiedene Anstrengungen unternommen,, um. ä.&n vorgenannten. Maehteil von Bojaamiik. ζα. üliercfiBden.» Eifrz— lieh wurde "beriehtet^ daß M-Ii-Isoleacjldapanhin, das ein .aminosäxireamid. .vom Bopamin darstellt, die Uierendurehfrlatung

TELEFCiK cosaj aaaaez telex oo-aosaa tee.eqhamme uonapat telekopiereh.

1BBBBB/122B-

erhöht, and zwar dauerhafter als Bopamin (Am. Chesu Söc, 165, Meet. TfBTOI, 11, 1975} - Als Ergebnis des Markierungsver-,saelE.es «foräle gefunden* daß die nierendurehhlutungsverbesserQde Aktivität des Isoleucyldopaiiiins gering ist, and die Aktivitäts-

. retentionszeit weiter verbessert werden muß, obwohl die Afctivitätsretentionszeit des Isoleueyldopamiiis langer als die

ist. Hieraus ergibt sick unmittelbar die Aufgabe der

Gegenstand, öler Erfindung sind neue Bopamlnderivate der allgemeinen Formel I

HO

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in äer Σ einen Bi- oder Eripeptidrest, abgeleitet von Alanin, Glycin, S-lEttaHtin, Isoleucin, Lysin, Leucin, Eyrosin oder

betrifft die Erfindung Dopamin-di— und -tripeptidaiMe_} piiamialzologisciL verträglicne Säureadditionsalze liier— von, sowie diiese Yerbindungen enthaltende Arzneimittel.

Bear AEisdycneic "pharmafcologiseh. vertragliche Säureadditionssalze" bedeutet nAeirfc-toxische Saureadd.itionssalze, die durch "Um— Setzung äeir erf indungsgemäSen Terbinäungen mit geeigneten organischem oder anorganischen Säuren entstehen. Beispiele sini. die ^pdrochloride, ^fdrobromide, Sulfate,

Acetate, Oxalate, Talate, Talerate» Oleate, Bn.%rate_r p—5Eoluolsulfonate_s SucGinate und Sartrate

¥erbindEESgen der allgeaieinen !formel I. Biese Terbindungen I w®ä diie pharssafeologiseh verträgliehen Säureaddi— liieriron besitzen eine ausgezeichnete Aktivität

MioFrofflg eier

Aus dem Ekrge&nissen der nachfolgend beschriebenen pharmakolagischien Untersuchungen ergibt sich, daß jede der erf indongs-

703803/122S

gemäßen Verbindungen eine größere und dauerhaftere Aktivität
"bezüglich der Verstärkung der ITierendurchblutung besitzt,
als die vorgenannte bekannte Verbindung, Isoleucyldopamin.

Pharmakologieehe Untersuchungen

Untersuchungsobjekt: Messung der nierendurchblutungssteigernden Aktivität. . ·.

Untersuchte Verbindungen:

1) If-Ii-Is oleueyldopaniinacetat (nachfolgend als "bekannte Verbindung A" bezeichnet). .

2) N-l-Isoleucylvalyldopaminacetat (nachfolgend als "Verbindung A der Erfindung" bezeichnet)..

3) F-Glycyl-L-glutämyldopaminacetat (nachfolgend als
"Verbindung B der Erfindung" bezeichnet).

4) IT-G-lycyl-l-prolyldopaminacetat (nachfolgend als "Ver-... bindung C der Erfindung" bezeichnet).

5) Jür-G-lycylglycyl-L-leucyldopaminacetat (nachfolgend als "Verbindung D der Erfindung" bezeichnet).

6) IT-G-lycylglycyl-Ii-prolyldopaminacetat (nachfolgend als "Verbindung E der Erfindung" bezeichnet).

Versuchstiere: Bastardhunde (unabhängig vom Geschlecht) mit
einem. Körpergewicht von etwa 15 kg.

Untersuchungsmethode: Das Versuchstier wird zunächst durch
eine intravenöse Injektion von Pentobarbital-Uatrium (30 mg/kg) anästhesiert; dann wird der Abdominalbereich fixiert. Uachdem maji d.ie I.eibeshphle> von der Rückseite her eröffnet hat, wird
ein elektromagnetisches Eechteckwellen-Durchflußmeßgerät
(Modell MF-26, -Hersteller Uippon Koden K.K.) mit der Arterie
der linken Niere verbunden, um die Fierendurchblutung (R B ]?) zu bestimmen. . . _ ;; · ';

Die Testveisbindung.en.werden, in destilliertem Wasser gelöst
und dann, dem „Versuchstier, .aus einem dünnen Vinylharzechlauch, der in dle-^ei.s"feenv.e.n;e.^eingeführt und dort fixiert wird, verabreicht. Die verabreichte Menge beträgt 1 mg/kg/min, und die Verabreichung wird kontinuierlich über einen Zeitraum von

3 Minuten .durchgeführt. · "..

7 0 9809/ 1 2.2 5 .

Der Grad der Erhöhung der Uierendurchblutung durch die Verabreichung der Testverbindung wird als Zunahmeverhältnis {$>) angegeben, d.h. als Verhältnis der Zunahme der Durchblutung (wenn die Durchblutung am stärksten ist) zu der Durchblutung vor der Verabreichung der festverbindung. Gleichzeitig wird die Aktivitätsdauer bestimmt..

Vor dem Experiment vergewissert man sich, daß bei dem Versuchstier die Fierendurchblutung durch Verabreichung von Dopamin erhöht ist.

Untersuchungsergebnisse:

Für jede Testverbindung- wurde gefunden, daß die Fierendurehblutung durch die Verabreichung gesteigert wird. Die Meßergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. .

Testverbindung ' ITierendurch- Aktivitätsdauer

blutung.s-Zunahme— (min) verhältnis ($)

33	10
33	60
30	60
. "■ 37	20
36	30
10	β

Verbindung A der Erfindung Verbindung B der Erfindung Verbindung C der Erfindung Verbindung D der Erfindung Verbindung E der Erfindung bekannte Verbindung A

Schlußfolgerungen: Die Versuchsergebnisse zeigen, daß sämtliche untersuchten Verbindungen eine Zunahme der Hierendurchblutung bewirken, wobei die Verbindungen A, B, C, D und E der Erfindung bessere Ergebnisse, sowohl bezüglich der Intensität als auch der Dauer der Aktivität, im Vergleich zu der bekannten Verbindung A, liefern.

Die Ergebnisse des pharmakologischen Tests zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen A, B, C, D und E eine Zunahme der liierendurchblutung bewirken, die drei- bis viermal größer ist als bei der bekannten Verbindung A, und daß die Aktivitätsdauer der erfindungsgemäßen Verbindungen zwei- bis zehnmal

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so groß ist wie die der bekannten Verbindung A. .

Aufgrund der vorstellenden Ergebnisse darf angenommen werden, daß die erf indungsgemäßen Verbindungen wertvolle Arznei- ".·-=*-■ c stoff e zur Prophylaxe und"'Therapie der verschiedensten, durch Fierendurchblutungsstörungen verursachten Leiden, wie ITierenhypertonie, andere Hypertonien und Schlaganfälle, darstellen. Weiterhin wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgeprägte Zunahme der Pankreassekretion bewirken.

Vorzugsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon in Mengen von 10 bis 500 mg pro Tag pro Erwachsener, mehrmals am Tag verabreicht.

Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Pormel I und die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon oral oder nicht oral, nach üblichen Methoden, z.B. in Form von Injektionen oder Suppositorien, verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Pormel I und die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon werden entweder als einzelne Wirkstoffe, oder in Porm von Formulierungen, die durch Vermischen-mit geeigneten Flüssigkeiten oder festen Trägerstoffen, die keine nachteiligen Einflüsse bewirken, hergestellt werden. Beispiele für solche Formulierungen sind Tabletten, Granulate, Pulver, Kapseln, Tabletten für die orale Verwendung, Sirupe, Suspensionen,oder Injektionsflüssigkeiten. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Maisstarke, lactose, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat und gummiartige Stoffe. Beispiele für flüssige ^Trägerstoffe, die zur Herstellung von Injektionsflüssigkeiten, Suspensionen oder anderen flüssigen Formulierungen verwendet werden können, sind Wasser, Pflanzenöle, Emulgatoren und grenzflächenaktive Stoffe.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt z.B. so, daß man von.einem geschützten Dopaminderivat der allgemeinen Pormel II

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in der Σ die vorgenannte Bedeutung hat und T eine Amines chutzgrappe bedeutet, die Schutzgruppe chemisch, unter Bildung eines Dopamindi- oder -tripeptidamids der allgemeinen Formel I

HO^ ο

Il

C-X-H (I)

in der Σ die "vorgenannte Bedeutung hat, abspaltet.

Erfindungsgemäß finden als Aminoschutzgruppen X die üblicherweise in der Peptidchemie angewendeten Schutzgruppen Yerwendung. Beispiele hierfür sind Acylschutzgruppen, wie Eormyl-, Benzoyl-, Phthalyl-, iErifluoracetyl- und Tosylgruppen, Alkylschutzgruppen_r wie Coluyl-, Benzyl- und Allqrlidengruppen, und Urethanschutzgruppen, wie Benzyloxycarbonyl-, p-Chlorbenzyloxycarbonyl-, p-Brambenzyloxycarbonyl-, p-Methosybenzyloxycarbonyl-, !Dolylo2ςycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl- und tert.-Butozycarbonylgruppen. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z.B. mit Eriflüoressigsäure, Bromwasserstoffsäure oder durch katalytisch^ Reduktion mittels eines Pd-C-Katalysators. ¥enn z.B. die Amineschutzgruppe eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, kann die Abspaltung der Schutzgruppe durch katalytisch^ Reduktion mittels Palladium-Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Itha-· nol, Diozan oder Dimethylformamid, oder durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure (Bulletin of the «Japanese Chemical Society, 40 (1967) 2164). erfolgen. Handelt es sich bei der Schutzgruppe um. eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, so kann die Abspaltung durch Behandlung mit !Erifluoressigsäure erfolgen.

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Bei den Verbindungen der Formel II, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Verwendung finden, handelt es sich um neue Verbindungen. Die Herstellung der Verbindungen der Formel II erfolgt z.B. so, daß man Dopamin mit einem Di- oder Tripeptid der allgemeinen Formel III

y-X-G-OH (III)

in der X und T die vorgenannte Bedeutung haben, nach einer an sich bekannten Methode zur Peptidverknüpfung, z.B. nach der Azidmethode, der gemischten Säureanhydridmethode, der Carbodiimidmethode oder der aktivierten Estermethode, herstellt. Besonders gute Ergebnisse werden bei Anwendung der gemischten Säureanhydridmethode erhalten. Bei dieser ' Kondensationsreaktion können amidartige Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, alkylhalqgenierte Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, sowie ätherartige Lösungsmittel, wie Äthyläther, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, entweder allein oder in Form von Gemischen aus zwei oder mehr der vorgenannten Lösungsmittel, verwendet werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Im Fall optisch aktiver Aminosäuren werden L-Isomere verwendet. Als Entwicklungsflüssigkeit für die Kieselsäuregel-Dünnschichtchromatographie dient ein 4^:5«1-G-emisch aus n-Butanol^ Wasser und Essigsäure.

Beispiel 1 (Herstellung von ίΓ-Glycylprolyldopamin)

In 20 ml Tetrahydrofuran werden 674 mg Carbobenzosyglycyl— prolin und 0,22 ml IJ-Methylmorpholin gelöst; die Lösung wird auf -^15 ⁰G gekühlt. Hachdem man die Lösung mit 0,31 tal Isobutylchloroformiat versetzt hat, wird das Gemisch zu 10 ml eitfer Dimethylformamidlösung, die 0,28 ml Triäthylamin enthält und auf -15 ⁰C gekühlt worden ist, hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird zunächst 10 Minuten bei O⁰G und dann weitere 10 Minuten bei 20 ⁰G gerührt. Nachdem man

709809/1225 ^-

das Lösungsmittel abdestilliert hat, wird der Rückstand in Wasser-gesättigtem 1-Butanol gelöst; die Lösung wird mit 1-Butanol-ges.ättigtem destilliertem Wasser fünfmal gewaschen. Die 1-Butanolschicht wird aufgefangen; dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird aus Äther verfestigt. Das erhaltene Produkt stellt F-Carbobenzoxyglycylprolyldopamin dar.

Fachdem man das erhaltene feste Produkt zu 60 ml Methanol hinzugesetzt hat, wird die katalytisch^ Reduktion 20 Stunden unter Verwendung von Palladium-Kohle durchgeführt. Fach beendeter Reaktion entfernt man den Katalysator durch Filtration, destilliert das Lösungsmittel aus dem FiItrat ab, trocknet den Rückstand unter vermindertem Druck und löst ihn dann in einer kleinen Menge 1-molarer Essigsäure. Dann erfolgt die Gelfiltration in einer Kolonne (4,0 ζ 45 cm), die mit Bio-Gel P-2 gepackt ist; als Eluiermittel dient 1 Molar Essigsäure. Die Fraktionen Fr. 38 bis 43 (jede Fraktion wiegt 13 g) werden aufgefangen; nachdem man das Lösungsmittel aus dem Gemisch destilliert hat, wird der Rückstand der Gefriertrocknung in Gegenwart einer kleinen Menge Wasser unterworfen. Hierbei erhält man 374 mg eines weißen pulvrigen Produkts, das das Acetat der gewünschten Verbindung darstellt.

Analyse, C₁₅-F₉₁F^O.

	C	,57	H	86	F	,44
berechnet:	- 55	,31	6,	64	11	,71
gefunden:	55	6,	11

^y:.-69,O (C, 0,53, MeOH)
Kieselsäuregel-Dünnschichtehromatogramm: Rf = 0,39.

Beispiel 2 (Herstellung von F-GIycylglycylprolyldopamin)

Gemäß Beispiel 1 werden 800 mg Carbobenzoxyglycylglycylprolin und 380 mg Dobaminhydrochlorid zu F-Carbobenzoxyglycylglycylprolyldopamin umgesetzt. Die erhaltene Verbindung wird dann der katalytischen Reduktion gemäß Beispiel 1 unterworfen.

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Bei der Gelfiltration werden die Fraktionen IFr- 40 bis 48 aufgefangen. Man erhält 3SO tag eines weißen pulverigen Produkts, das das Acetat der gewünschten Verbindung darstellt.·

Analyse: C₁₇H₂^H₄Ot-CH^GOOH'1/2 H₃O: ' :

"V- ■· ■ ■"■ ■ E ^: H ' ■■"■' I---'".'---

berechnet: 52,65 6*74 12,95

gefunden: 52,17 6,t4 13*25

&]ψι -660 (0, t,06, MeOH)

Mnnschichtchroniätögrämnii Ef = 0,23 ·

Weitere Dopaminderivate sind in der folgenden tabelle gezeigt.

	**.■***	, ■ ■.. .■: ■ ₀..	Eaßelle .
HO,		^-CH₂-CH₂-NH-C-X-H
HO^	* V. Formel. _:"■_. ,,. :■·■''■ ....	(I)
	■: -Il - ^APaly s.enwert e"^;i! _:'Ζϋ

Verbindung^*)

■ _Q

Il
H - X - C -

H-Ala-Gln- C₁₆H₂₄N₂O₅-CH₃COOHzH₂Q

Z·-^" weitere "Meßwerte'

"ISS"*¹ -η- j >—»————■—mm· III!

O CO	⁴	H-GIy-GIn-	C₁₅H₂₂N₄O₅
GD O CO ■»^.	5	H-Gly-Gly-Leu-	^C16^H28^N4°5
1225	6	H-GIy-GIy-	C₁₂H₁₇N₃O₄

13,02 12,74

6,58 14,06

14,01

13.65 14,,OQ

6,72 12,17 "^T 12,27

Rf = 0)39

[a]²° - -14,2 (O 1/02,

MeOH)

Rf- 0,26

[al²J; « -16,0 (Ο. 1,03,

MeOH)

Rf = 0,57

CaJ £ - -32.6 (O 0,63,

MeOH)

Rf = 0_f41

8: H-Gly-Leu-

*^CH3^CQ0K

H-Gly-Gly-Val- C₁₇H₂₆N₄O₅-CH₃COOH-VaH₂P |f^

7,17 12,87

12,79i

IQ, 99 11,27

Rf = 0,62

Ea] 1 - -36,3 (O 0.52,

MeOH)

Rf - 0,70 N5

[a]²£ « -28,6 (O 0_r65^

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ORIGINAL INSPECTED

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Beispiel 15 (!Tablette)

ΪΓ-G-lycylglycylleucyldopaminliydrociilorid 15Og

Maisstärke 1500 g

Stearinsäure 25 g

Hydroxypropylcellulose 25 g

Unter Verwendung des vorgenannten Gemisches werden in üblicher ¥eise Tabletten hergestellt, die jeweils 100 mg ΪΓ-Glycylglycylleucyldopaminhydrochlorid enthalten.

Beispiel 16 (Injektionsflüssigkeit)

IT-G-lycylglycylleucyldopaminhydrochlorid 50 g destilliertes Wasser für Inj ekt ions zwecke,

ergänzt zu 10 liter

Aus dem vorgenannten Gemisch werden in üblicher Weise Ampullen hergestellt, die jeweils 2 ml Injektionsflüssigkeit mit 10 mg U-Glycylglycylleueyldopaminhydrochlorid enthalten. Die isotonische Behandlung mit biologischer Hatriumchloridlösung und die Hochdrucksterilisierung werden durchgeführt.

Beispiel 17 (flüssige Formulierung für orale Verabreichung)

H-Glycylglycylleucyldopaminhydrochlorid 5 g

Sirupgrundlage 200 ml

Glykol 200 ml p-Hydroxybenzoesäureäthylester 1 g

Orangenessenz 0,5 ml

Aus dem vorgenannten Gemisch wird in üblicher Weise ein flüssiges Präparat für die orale Verabreichung hergestellt.

Pat entans prüche

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Claims

in der X einen Di- oder Iripeptidrest, abgeleitet von Alanin, Glycin, Glutamin, Isoleucin, Lysin, Leucin, Tyrosin oder Talin, bedeutet, y

sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon. · ' .
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß H-Z-OO- eine GIycylprolylgruppe bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß H-X-CO- eine Isoleucylvalylgruppe bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß H-X-OO- eine Glycylglutamylgruppe bedeutet. '
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß H-X-OO- eine Glycylglycylleucylgruppe bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß H-X-CO- eine Glycylgly cylpr olylgr upp e bedeutet.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Γ nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem geschützten Dopaminderivat der allgemeinen Formel II

(II)

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in der X die Torgenannte Bedeutung hat und Y eine Aminoschutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe X auf chemischem Weg unter Bildung des Bopaminderivats der allgemeinen Formel I "abspaltet.

S. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung von Bopamia mit einem Di— oder Iripeptid der allgemeinen Formel III

., Y-X-G-OH (III)

in der Σ und Y die vorgenannte Bedeutung haben, herstellt.

9· Arzneimittel, enthaltend mindestens ein.- Bopaminderivat der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon.

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