DE3209722C2 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft den Einsatz einer bekannten Klasse von Polyprenylderivaten als wundenheilende Promotoren und eine Zusammensetzung in galenischen Formulierungen für das topische Auftragen, die ein oder mehrere dieser Polyprenylderivate als Wirkstoff enthält.

Die GB-PS 15 33 377 offenbart eine Klasse von Polyprenylderivaten, die durch die allgemeine Formel

dargestellt werden können, worin

Ra und R^b gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe darstellen,
R^c ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder eine Acylgruppe bedeutet und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.

Wie aus der DE-OS 27 17 990 hervorgeht, erwiesen sich diese Verbindungen als wertvoll bei der Behandlung von peptischen Geschwüren und wurden daher oral oder parenteral (z. B. durch subcutane oder intramuskuläre Injektion) verabreicht.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte dieser bekannten Klasse von Polyprenylderivaten eine wertvolle und völlig unerwartete Aktivität besitzen, insofern als sie die Granulation (die einen Teil des normalen Heilungsprozesses einer Wunde darstellt) unterstützen und somit zur Beschleunigung der Heilung von Wunden beitragen. Sie sind somit für den topischen Auftrag auf Wunden wertvoll.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein topisches Arzneimittel zur Wundbehandlung beim Menschen oder anderen Lebewesen, ausgewählt in der galenischen Formulierung als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Pflaster, Aerosol oder Suppositorium, die einen gelösten oder dispergierten Wirkstoff enthält, bei dem es sich um eine Verbindung der Formel I

handelt, worin

R¹ eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acyloxygruppe, eine Benzoyloxygruppe oder eine Cinnamoyloxygruppe bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe, eine Benzoylgruppe eine eine Cinnamoylgruppe darstellt; und
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.

Bei den Verbindungen der Formel I kann, wenn R¹ eine Alkoxygruppe bedeutet, diese eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe sein und vorzugsweise eine derartige Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe. Bedeutet R¹ eine aliphatische Acyloxygruppe ist diese vorzugsweise eine derartige Gruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen und kann eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein. Beispiele für derartige aliphatische Acyloxygruppen umfassen Alkanoyloxygruppen, z. B. Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeryloxy-, Pivaloyloxy-, Caproyloxy-, 2-Methylvaleryloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxy-, 2-Äthylhexanoyloxy-, Nonanoyloxy-, Decanoyloxy-, Undecanoyloxy-, Lauroyloxy-, Myristoyloxy-, Pentadecanoyloxy-, Palmitoyloxy- und Stearoyloxygruppen und Alkenoyloxygruppen wie Acryloyloxy-, Crotonoyloxy-, 3-Butenoyloxy-, Methacryloyloxy-, Tigloyloxy-, Sorboyloxy-, 10-Undecenoyloxy- und Oleoyloxygruppen.

Bedeutet R² in den Verbindungen der Formel I eine Alkylgruppe kann diese eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein und enthält vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Beispiele für derartige Gruppen umfassen die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppen. Bedeutet R² eine aliphatische Acylgruppe enthält diese vorzugsweise 2 bis 18 Kohlenstoffatome und Beispiele umfassen Alkanoylgruppen (z. B. Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Pivaloyl-, Caproyl-, 2-Methylvaleryl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, 2-Äthylhexanoyl-, Nonanoyl-, Decanoyl-, Undecanoyl-, Lauroyl-, Myristoyl-, Pentadecanoyl-, Palmitoyl- und Stearoylgruppen) und Alkenoylgruppen (wie Acryloyl-, Methacryloyl-, Tigloyl-, Sorboyl-, 10-Undecenoyl- und Oleoylgruppen).

Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß R¹ eine Gruppe der Formel -OR² darstellt und die durch R² in der Verbindung der Formel I dargestellten beiden Gruppen oder Atome gleich sind, nämlich: wenn R¹ eine Hydroxygruppe bedeutet, sollte R² ein Wasserstoffatom sein; wenn R¹ eine Alkoxygruppe bedeutet, sollte R² eine Alkylgruppe sein, die die gleiche ist wie diejenige der Alkoxygruppe; und wenn R¹ eine Acyloxygruppe bedeutet, sollte R² eine Acylgruppe sein, die die gleiche ist wie diejenige der Acyloxygruppe, da derartige Verbindungen am einfachsten herzustellen sind. Jedoch ist dies nicht ein wesentliches Merkmal der Erfindung.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin R¹ eine Hydroxygruppe, eine C₂-C₁₂-Alkanoyloxygruppe, eine C₃- oder C₄-Alkenoyloxygruppe, eine Cinnamoyloxygruppe, eine Benzoyloxygruppe oder eine C₁-C₃-Alkoxygruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, eine C₂-C₁₂-Alkanoylgruppe, eine C₃- oder C₄-Alkenoylgruppe, eine Cinnamoylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine C₁-C₃-Alkylgruppe darstellt und n 1, 2 oder 3, am meisten bevorzugt 2, ist.

Da die verschiedenen Doppelbindungen in den Verbindungen der Formel I verschiedene Konfigurationen einnehmen können, können diese Verbindungen in einer Vielzahl von geometrischen Isomeren vorliegen und die vorliegende Erfindung umfaßt die Verwendung sowohl der einzelnen Isomeren als auch der Mischungen von zwei oder mehreren Isomeren. Diese Konfigurationen werden in Übereinstimmung mit der E,Z-Bezeichnung bezeichnet, wie sie von der International Union of Pure and Applied Chemistry empfohlen und in dem Journal of Organic Chemistry, 35, 2849 (1970) beschrieben wird.

Repräsentative Beispiele für Verbindungen der Formel I, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen die folgenden, von denen sämtliche in der GB-PS 15 33 377 offenbart sind und diese Verbindungen können wie in dieser Patentschrift beschrieben hergestellt werden:

• 1. 7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen- 1-ol.
• 2. 1-Acetoxy-7-acetoxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14- hexadecatetraen.
• 3. 1-Crotonoyloxy-7-crotonoyloxymethyl-3,11,15-trimethyl- 2,6,10,14-hexadecatetraen.
• 4. 1-Caproyloxy-7-caproyloxymethyl-3,11,15-trimethyl- 2,6,19,14-hexadecatetraen.
• 5. 1-Cinnamoyloxy-7-cinnamoyloxymethyl-3,11,15-trimethyl- 2,6,10,14-hexadecatetraen.
• 6. 1-Benzoyloxy-7-benzoyloxymethyl-3,11,15-trimethyl- 2,6,10,14-hexadecatetraen.
• 7. 1-Lauroyloxy-7-lauroyloxymethyl-3,11,15-trimethyl- 2,6,10,14-hexadecatetraen.
• 8. 1-Methoxy-7-methoxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetrae-n.
• 9. 7-Hydroxymethyl-3,11-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-1-ol.
• 10. 7-Hydroxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-icosapentaen- 1-ol.
• 11. 1-Acetoxy-7-acetoxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl- 2,6,10,14,18-icosapentaen.
• 12. 1-Benzoyloxy-7-benzoyloxymethyl-3,11,15,19-tetramethyl- 2,6,10,14,18-icosapentaen.

Die vorstehend angegebenen Verbindungen können in Form der folgenden Isomeren vorliegen:
Verbindungen 1-8: (E,Z,E)-, (E,E,E)-, (Z,E,E)-, (Z,Z,E)-, (Z,Z,Z)-, (Z,E,Z)-, (E,Z,Z)- und (E,E,Z)-Isomere;
Verbindung 9: (E,Z)- und (E,E)-Isomere;
Verbindungen 10-12: (E,Z,E,E)-, (Z,E,E,E)-, (Z,Z,E,E)-, (E,Z,Z,E)-, (E,E,Z,E)-, (Z,Z,Z,E)-, (Z,E,Z,E)- und (E,E,E,E)- Isomere.

Diese individuellen Isomeren können getrennt wie in der GB-PS 15 33 377 beschrieben hergestellt werden oder es können Mischungen der Isomeren hergestellt werden und die einzelnen Isomeren werden dann nach an sich bekannten Methoden isoliert. Alternativ können gewünschtenfalls Mischungen der Isomeren bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden.

Unter den vorstehend angegebenen Verbindungen ist die am meisten bevorzugte Verbindung die Verbindung Nr. 1, insbesondere deren (E,Z,E)-Isomeres.

Die Verbindungen der Formel I beschleunigen sehr wirksam die Heilung von Wunden wie durch die folgenden Versuche gezeigt wird. Im allgemeinen sind die überwiegenden Faktoren, die in den Mechanismus der Wundheilung eingreifen, die üppige Granulation und anschließende Wucherung bzw. Proliferation der Bindegewebe. Die Bestimmung des Effekts der Verbindungen der Formel I auf das Fortschreiten der Wundheilung wurde als Erstes in dem Versuch 1 durch Messung der Wirkung der Verbindungen auf die Granulation gezeigt.

Versuch 1

Dieser Versuch wurde unter Verwendung der Baumwollpellet- Methode, beschrieben von Penn et al. [J. Pharm. Pharmacol., 15, 798 (1963)], durchgeführt. Die Testtiere waren männliche Ratten vom Wistar-Imamichi-Stamm jeweils mit einem Gewicht von etwa 250 g. Die Ratten wurden in Gruppen von fünf für jeden Test verwendet. Das verwendete Baumwollpellet wurde aus einem Baumwollfaden mit einer Länge von 8 mm, einem Durchmesser von 3 mm und einem Gewicht von 15 ± 1 mg, der entfettet und trocken-sterilisiert worden war, gebildet. Das Baumwollpellet wurde mit einer Lösung der Testverbindung in 0,025 ml Äthanol imprägniert und dann getrocknet, wonach es subcutan in den Rücken des Tieres mit Hilfe eines Trokars eingebettet wurde, wobei ein Pellet an jeder Seite des Tieres eingesetzt wurde. Nach 5 oder 7 Tagen wurde die gebildete Granulation herausgeschnitten und zuerst feucht und dann nach dem Trocknen bei 70°C zur Gewichtskonstanz gewogen.

Der Versuch wurde in zwei Ansätzen durchgeführt, wobei in jedem derselben eine Kontrollgruppe verwendet wurde, bei der das Baumwollpellet imprägniert war, jedoch keine physiologisch aktive Substanz verwendet wurde. Die verwendeten Testverbindungen waren die Verbindung 1 [(E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15- trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol] in verschiedenen Dosen (Ansatz 1) oder Cortison allein oder in Mischung mit Verbindung 1 (Ansatz 1). Die Ergebnisse sind in den Tabellen I und II angegeben. Die angegebenen Gewichte umfassen dasjenige des Baumwollfadens (15 mg) und die Ergebnisse werden als Durchschnittswert derjenigen angegeben, die für fünf Tiere in jeder Gruppe plus oder minus des statistischen Fehlers erzielt wurden. Zwei Ergebnisse werden für jeden Versuch angegeben, wobei das erste das Feuchtgewicht und das zweite, in Klammern, das Trockengewicht darstellt.

Tabelle I (Ansatz 1)

Tabelle II (Ansatz 2)

Wie aus den vorstehenden Ergebnissen entnommen werden kann, erhöhte die Verbindung 1 signifikant die Feucht- und Trockengewichte der Granulation, was deren Befähigung zur Beschleunigung der üppigen Granulation zeigt. Weiterhin antagonisierte dieselbe Verbindung signifikant die Inhibierung der üppigen Granulation, die andernfalls durch Cortison, das für seine Glucocorticoidaktivität bekannt ist, hervorgerufen worden wäre, wodurch die Wundheilung verzögert worden wäre.

Versuch 2

Die bei diesem Versuch verwendeten Testtiere waren männliche Ratten vom Wistarstamm, jeweils mit einem Gewicht von etwa 300 g. Die Ratten wurden in Gruppen von sechs für jeden Test verwendet.

Unter Pentobarbitalanästhesie wurden die Haare auf dem Rücken entfernt und die Haut wurde entlang der Medianlinie auf einer Länge von etwa 6 cm eingeschnitten. Ein Schwammstück von 1 × 6 × 0,3 cm wurde dann unter die Inzision eingebracht und die Wunde wurde mit Clips in Abständen von 1 cm geklammert. Die Clips wurden am vierten Tag nach der Operation entfernt. Der Wirkstoff wurde durch Auftupfen einer 2 mg/ml der Verbindung 1 in Erdnußöl enthaltenen Lösung auf den Schwamm in einer Menge von 0,5 ml unmittelbar vor dem Klammern und in Mengen von 0,67 ml unmittelbar nach dem Klammern und am ersten und zweiten Tag nach dem Klammern aufgebracht. Die Haut wurde am 14. Tag nach dem Klammern abgeschält und Proben der Haut wurden in einer Breite von 1 cm in senkrechter Richtung zu der Einschnittlinie hergestellt. Man bestimmte den erforderlichen Zug (g/cm), um die Haut zu zerreißen, indem man an beiden Enden mit einer konstanten Rate bzw. Geschwindigkeit zog.

Eine Gruppe der Testtiere wurde wie vorstehend beschrieben mit Verbindung 1 behandelt. Die andere, nämlich die Kontrollgruppe der Tiere wurde in der gleichen Weise behandelt, wobei jedoch das Erdnußöl keinen Wirkstoff enthielt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben.

Tabelle III

Wie aus der vorstehenden Tabelle zu entnehmen ist, erhöht die Verbindung I die zum Zerreißen an der Seite der Wunde erforderliche Zugbeanspruchung, was deren Befähigung zur Beschleunigung der Wundheilung anzeigt.

Die Ergebnisse der vorstehenden Tests zeigen, daß die Verbindungen der Formel I wirksam sind bei der Heilung von Wunden einschließlich der Therapie von bestrahlungsinduzierten Geschwüren, Decubitus-Geschwüren, Beingeschwüren, Trauma bzw. Verletzungen, Frostbeulen bzw. Pernioses, Verbrennungen, allgemeinen postoperativen Wunden und rektalen Wunden. Für derartige Zwecke können die Verbindungen gelöst oder dispergiert in einer pharmazeutischen topischen Grundlage bzw. Basis verabreicht werden. Die pharmazeutische topische Grundlage kann vom herkömmlichen Typ sein, wie sie bei bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen für die topische Verabreichung verwendet wird, wobei sie entsprechend dem Typ der zu formulierenden Zusammensetzung gewählt wird. Das vorliegende Arzneimittel kann gleichermaßen auch ein oder mehrere pharmazeutische Adjuvantien, die dem speziellen Typ der Zusammensetzung angepaßt sind, enthalten wie Weichmacher, Anfeuchter bzw. Befeuchtungsmittel, Dispergiermittel, Emulgiermittel, Emulsionsstabilisatoren, Gelierungsmittel, Suspendiermittel, Konservierungsmittel, percutane Absorptionspromotoren und Aerosoltreibmittel. Die Zusammensetzung kann typischerweise Bestandteile enthalten wie natürliche oder synthetische Öle, Wachse, Fette, Paraffine, Petrolatum, höhere Fettalkohole, Wollalkohole, höhere Fettsäuren, Glyceride, Seifen, Sorbitanester, Polysorbate, Macrogolester und Celluloseäther.

So werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel in der galenischen Formulierung als Salben bzw. Pomaden, topische Cremes, Lotionen, Emulsionen, Pasten, Pflaster, wäßrige und nichtwäßrige Flüssigkeiten und Aerosole insbesondere Salben bzw. Pomaden, topische Cremes, Lotionen und Pflaster formuliert. Alternativ kann die Zusammensetzung als Suppositorium formuliert werden. In jedem Fall, gleichgültig ob die Formulierung als Salbe oder dergleichen oder als Suppositorium verabreicht wird, enthält sie vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-% des Wirkstoffs und kann ein- oder mehrmals täglich verabreicht werden. Beispiele für Bestandteile für die verschiedenen Formulierungen sind wie folgt.

Bestandteile für ölige Salben bzw. Pomaden
Öle und Wachse:
Olivenöl, Mandelöl, Rhizinusöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Palmöl, Arachisöl, Erdnußöl, Lanolin, Zeresin, Bienenwachs, Karnaubawachs, Spermazet, mikrokristallines Wachs, Paraffin (fest und flüssig), Squalan, Squalen, Petrolatum.
Fettsäuren:	Stearinsäure, Palmitinsäure, Myristinsäure.
Alkohole:	Stearylalkohol, Cetylalkohol, Oleylalkohol.
Andere:	"Plastibase" (Polyäthylen dispergiert in flüssigem Paraffin).

Bestandteile für Emulsionen
a) Wasser-in-Öl Emulsionen
1.
Petrolatum	90%
Sorbitan-sesquioleat	10%
2. @	Bienenwachs	5%
Petrolatum	60%
Mineralöl	25%
Sorbitan-sesquioleat	10%
3. @	Petrolatum	54%
Sorbitan-sesquioleat	6%
Wasser	40%
Konservierungsmittel	quantum satis
4. @	Petrolatum	40%
Mineralöl	15%
Bienenwachs	4%
Sorbitan-sesquioleat	6%
Wasser	35%
Konservierungsmittel	quantum satis
5. @	Mineralöl	50%
Bienenwachs	10%
Lanolin	3,1%
Sorbitan-sesquioleat	1,0%
Borax	0,7%
Wasser	35,2%
Konservierungsmittel	quantum satis

b) Öl-in-Wasser Emulsionen
1.
Mineralöl	20%
Cetylalkohol	2%
Petrolatum	5%
Glycerylmonostearat	3%
Polysorbate 60	7%
Wasser	63%
Konservierungsmittel	quantum satis
2. @	Stearylalkohol	25%
Petrolatum	25%
Propylenglykol	12%
Polyoxyäthylenstearat	5%
Methylparaben	0,2%
Propylparaben	0,2%
Wasser	33%
3. @	Stearinsäure	20%
Isopropylmyristat	1%
Glycerylmonostearat	2%
Polysorbate 60	8%
Sorbitollösung	20%
Wasser	49%
Konservierungsmittel	quantum satis
4. @	Stearinsäure	1,5%
Glycerylmonostearat	8%
Cetylalkohol	5%
Stearylalkohol	5%
Isopropylmyristat	4%
Triäthanolamin	0,5%
Methylparaben	0,1%
Propylparaben	0,2%
Wasser, aufgefüllt auf	100%
5. @	Cetostearylalkohol	3,5%
Isopropylmyristat	6%
Natriumlaurylsulfat	1%
Methylparaben	0,1%
Propylparaben	0,2%
Glycerin	8%
Wasser, aufgefüllt auf	100%

c) Öl-in-Wasser Lotionen
Mineralöl|20%
Cetylalkohol	2%
Petrolatum	5%
Glycerylmonostearat	3%
Polysorbate 60	7%
Wasser	63%
Konservierungsmittel	quantum satis

Bestandteile für wasserlösliche Präparate
a) Macrogol-Grundlage
Macrogol 4000|55%
Macrogol 400	35%
Glycerin	10%

b) Gel-Grundlagen
1.
Carboxyvinylpolymeres	1,0%
Hydroxyäthylcellulose	1,0%
Macrogol 300	10%
Äthanol	30%
Diisopropyladipat	20%
Diisopropanolamin	1,1%
Wasser, aufgefüllt auf	100%
2. @	Carboxyvinylpolymeres	0,4%
Äthylenoxidoleylalkoholäther	2,5%
Methylcellulose- und Äthylenoxidcopolymeres	0,2%
Fluid auf Polypropylenglykol-Basis	10%
PVP	1,5%
Glycerin	5%
Diisopropanolamin (10%)	3%
Wasser, aufgefüllt auf	100%

Die vorstehenden Zusammensetzungen können auch percutane Absorptionspromotoren wie Dimethylsulfoxid, Propylgallat, Diisopropyladipat, Diäthylsebacat und Äthylcaproat enthalten.

Nachstehend werden Formulierungsbeispiele angegeben, in denen das wirksame Prinzip (E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl- 2,6,10,14-hexadecatetraen-1-ol ist.

Beispiel 1 Salbe

Diese wurde mit Hilfe herkömmlicher Mittel unter Verwendung der folgenden Formulierung hergestellt:

Wirksames Prinzip|1,0 g
Olivenöl	20 g
weiße Vaseline, ergänzt zu insgesamt	100 g

Beispiel 2 Topische Creme

Die folgende Mischung wurde hergestellt:

Aktives Prinzip|1,0 g
Olivenöl	5,0 g
Cetanol	2,0 g
Stearinsäure	5,0 g
Glycerin-aliphatische Säure-Ester	12,0 g
Polyethoxysorbitanstearat	5,0 g

Inzwischen wurde auch die folgende Mischung hergestellt:

Propylenglykol|5,0 g
Methylparaben	0,1 g
Propylparaben	0,02 g
gereinigtes Wasser, aufgefüllt auf insgesamt	100 g

Diese beiden Mischungen wurden dann zusammen mit Hilfe herkömmlicher Mittel vermischt, um insgesamt 100 g einer 100 gew.-%igen topischen Creme zu ergeben.

Beispiel 3 Suppositorium

3 g des wirksamen Prinzips wurden mit 97 g Suppositorienmasse auf Basis von modifizierten Triglyceriden gesättigter Pflanzenfettsäuren gemischt, um ein 3%iges Suppositorium herzustellen.

Claims (5)

1. Topisches Arzneimittel zur Wundbehandlung beim Menschen oder anderen Lebewesen, ausgewählt in der galenischen Formulierung als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Pflaster, Aerosol oder Suppositorium, die einen gelösten oder dispergierten Wirkstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Verbindung der Formel I ist, worinR¹ eine Hydroxygruppe, eine C₁-C₈-Alkoxygruppe, eine aliphatische Acyloxygruppe, eine Benzoyloxygruppe oder eine Cinnamoyloxygruppe bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₈-Alkylgruppe, eine aliphatische Acylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Cinnamoylgruppe bedeutet und
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt.

2. Topisches Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der Formel I
R¹ eine Hydroxygruppe, eine C₁-C₃-Alkoxygruppe, eine C₂-C₁₈- Alkanoyloxy- oder Alkenoyloxygruppe, eine Benzoyloxygruppe oder eine Cinnamoyloxygruppe bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe, eine C₂-C₁₈- Alkanoyl- oder Alkenoylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Cinnamoylgruppe darstellt und
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.

3. Topisches Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ eine Gruppe der Formel -OR² ist und die beiden durch R² in dieser Verbindung der Formel I dargestellten Atome oder Gruppen gleich sind.

4. Topisches Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 7-Hydroxymethyl-3,11,15-trimethyl-2,6,10,14- hexadecatetraen-1-ol ist.

5. Topisches Arzneimittel gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung das (E,Z,E)-Isomere ist.