WO1991009834A1 - o-HYDROXY-β-(1-NAPHTHYL)-PROPIOPHENONDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL - Google Patents

o-HYDROXY-β-(1-NAPHTHYL)-PROPIOPHENONDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL Download PDF

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Gerd Petrik
Klemens Schubert
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Helopharm W. Petrik Gmbh & Co. Kg
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/36—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms

Definitions

  • the invention relates to new o-hydroxy-3- (1-naphthyl) propiophenone derivatives and their physiologically tolerable salts with acids, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds.
  • n-propylamino compound, R n - C 3 H 7 (propafenone) has an antiarrhythmic activity.
  • R 1 - R 4 are hydrogen atoms or alkyl radicals; n has a value of 1, 2 or 3.
  • These compounds are drugs that are used as antiarrhythmics. When tested on the isolated atrium of the guinea pig heart, many of these compounds are as potent as the standard compound propafenone.
  • the object of the present invention is new o-hydroxy-jß- (1-naphthyl) propiophenone derivatives of the general formula I.
  • R 1 and R 2 are identical or different and denote hydrogen atoms, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl or hydroxyalkyl radicals each having up to 6 carbon atoms, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl or dialkylami- noalkyl radicals with up to 9 carbon atoms each, or phenylalkyl or phenoxyalkyl radicals with up to 6 carbon atoms in the alkyl part, where the phenyl radical is optionally substituted by an alkyl or alkoxy radical with up to 3 carbon atoms each, or,
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom connecting them form a 5- to 7-membered saturated, heterocyclic ring which may be substituted by one or two phenyl and / or hydroxyl radicals and an oxygen atom or Nitrogen atom as a further hetero atom in the ring can contain, where an additional nitrogen atom can be substituted by an alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms or a phenyl radical, R 3 is a hydrogen atom, an alkyl radical with up to 3 carbon atoms.
  • Ato en a fluorine, chlorine or bromine atom, a hydroxy group or an alkoxy group with up to 6 carbon atoms.
  • NR ⁇ -R 2 is a tert-pentylamino, n-propylamino, isopropyl ino, tert-butylamino, morpholino or piperidino group and R 3 is a hydrogen atom or represents methyl group.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula I and their acid addition salts, which is characterized in that a phenol ether of the general formula II
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above.
  • the compound of general formula I obtained is converted into an acid addition salt using an acid.
  • the reaction can be carried out, for example, using the process described in EP-B 0 074 014.
  • the reaction is carried out at temperatures from 10 to 120 ° C., ie at room temperature or at higher temperatures, advantageously at temperatures from 50 to 120 ° C., under atmospheric pressure or in a closed vessel under elevated pressure.
  • the starting compounds of the formulas II and III can be reacted without diluents or solvents.
  • the reactions are expediently carried out in the presence of an inert diluent or solvent, for example a lower alcohol having 1 to 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol or propanol, preferably isopropanol or ethanol, or a lower saturated one Dialkyl ether, dialkyl glycol ether or cyclic ether, such as
  • a benzene hydrocarbon such as benzene itself or an alkylbenzene, in particular toluene or xylene
  • an aliphatic hydrocarbon such as hexane, heptane or octane, dimethyl sulfoxide or in the presence of water or mixtures of the mentioned solvents.
  • the amine of the general formula III used in excess is optionally suitable as a diluent or solvent.
  • the complete reaction depends on the reaction temperature and is generally completed within 2 to 15 hours.
  • the reaction product can be obtained in a conventional manner, for example by filtering or distilling off the diluent from the reaction mixture.
  • the compound obtained is purified in a customary manner, for example by recrystallization from a solvent, transfer to an acid addition salt or by column chromatography.
  • the phenol ether of the general formula II can by alkylation of a 3- (l-naphthyl) -l (2 * -hydroxyphenyl) -1-propanone of the general formula IV
  • R 3 has the meaning given above.
  • Epichlorohydrin, epibromohydrin and epiiodohydrin are suitable as epihalohydrins.
  • the reaction of the compounds IV for the preparation of the starting compounds of the general formula II is expediently carried out at temperatures from 0 to 120 ° C. and under normal pressure or in a closed vessel under increased pressure.
  • a lower aliphatic ketone such as acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone, a lower alcohol having 1 to 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol, propanol or butanol, a lower aliphatic or cyclic ether, such as diethyl ether, are expediently used as solvents or diluents , Tetrahydrofuran or dioxane, a dialkyl formate, such as dimethylformamide or diethylformamide, or dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphoric acid triamide or excess alkylating agent.
  • the reactions are preferably carried out in the presence of a base as an acid-binding agent.
  • Suitable bases are alkali metal carbonates, bicarbonates, hydroxides, hydrides or alcoholates, in particular of sodium and potassium, basic oxides such as aluminum oxide or calcium oxide, see organic tertiary bases such as pyridine, lower trialkylamines such as trimethyl or triethylamine, or piperidine.
  • the bases can be in relation to the alkylating agent used be used in a catalytic amount or in a stoichiometric amount or in a slight excess.
  • the compound of general formula IV with epichlorohydrin or epibromohydrin in a polar, aprotic solvent, in particular diethyl sulfoxide, is preferred in the presence of at least one molar equivalent of base, in particular sodium hydride, based on the alkylating agent, at temperatures from 0 to 50 ° C implemented.
  • the compound of the general formula I obtained according to the invention is converted into an acid addition salt, preferably into a salt of a physiologically tolerable acid
  • customary physiologically tolerable inorganic and organic acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, oxalic acid, maleic acid , Fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, ⁇ pp ⁇ rock acid, citric acid, salicylic acid, adipic acid and benzoic acid.
  • Further usable acids are described e.g. in Progress in Pharmaceutical Research, vol. 10, pages 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966, and Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66, pages 1-5 (1977). Hydrochloric acid is preferred.
  • the acid addition salts are generally prepared in a manner known per se by mixing the free base or its solutions with the corresponding acid or their solutions in an organic solvent, for example a lower alcohol, such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or a lower ketone, such as acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone, or an ether, such as
  • solvents can be used.
  • pharmaceutically acceptable aqueous solutions of acid addition salts of the compound of the formula I can be prepared in an aqueous acid solution.
  • the acid addition salts of the compound of formula I can be used in a manner known per se, e.g. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free base. Additional salts can be obtained from the free base by reaction with inorganic or organic acids, in particular those which are suitable for forming therapeutically usable salts. These or other salts of the new compound, e.g. the picrate can also be used to clean the free base by converting the free base into a salt, separating it and releasing the base from the salt.
  • the present invention also relates to pharmaceuticals for oral, rectal, intravenous or intramuscular application which, in addition to conventional carriers and diluents, contain a compound of the formula I or its acid addition salt as active ingredient, and the use of the new compound and its physiologically tolerable Salts in the treatment of heart rhythm disorders.
  • the medicaments of the invention are produced in a known manner with the customary solid or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical auxiliaries in accordance with the desired type of application with a suitable dosage.
  • the preferred preparations consist of a dosage form which is suitable for oral administration.
  • dosage forms are, for example, tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions or depot forms.
  • parenteral preparations such as injection solutions, can also be used.
  • Suppositories may also be mentioned as preparations.
  • Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredient with known auxiliaries, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve one Depot effects such as carboxypolymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate can be obtained.
  • auxiliaries for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve one Depot effects such as carboxypoly
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in coated tablets, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the coated tablet can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Solutions or suspensions with the active ingredient according to the invention can additionally taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and e.g. Flavors such as vanillin or orange extract. They can also contain suspending agents such as sodium carboxymethyl cellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.
  • Capsules containing active substances can be produced, for example, by mixing the active substance with an inert carrier, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating it in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be found, for example
  • the individual dose for humans for oral use is between 0.5 - 5 mg / kg for i.v. Use between 0.05 - 2 mg / kg for the i.m. Use between 0.1 - 3 mg / kg for rectal use between 0.5 - 10 mg / kg.
  • the compounds according to the invention and their physiologically tolerated acid addition salts are strongly antiarrhythmic. They also have antidepressant activity. They are therefore particularly suitable for the pharmacotherapy of cardiac arrhythmias, for the treatment of coronary heart disease and for the prophylaxis of sudden cardiac death. Since patients with heart problems often suffer from depression, the combination of antiarrhythmic and antidepressant properties is particularly desirable.
  • the antiarrhythmic effectiveness of the compounds according to the invention was determined both on the basis of electrophysiological studies on Purkinje fibers from dog hearts and with the aid of ouabain-induced ventricular tachycardias in dogs.
  • SF safety factor
  • prematurity index (prematurity factor), which characterizes the desired activity of the compounds according to the invention in premature extrasystoles, was determined as an additional criterion.
  • Example 1 The compound of Example 1 is sieved if necessary, then all raw materials except magnesium stearate are mixed in a mixer and also moistened in the mixer with a suitable amount of a granulating liquid (e.g. water or isopropanol-dichloromethane 1: 1).
  • a suitable amount of a granulating liquid e.g. water or isopropanol-dichloromethane 1: 1).
  • the moist mixture is sieved using a suitable sieve, dried in a drying cabinet and sieved again.
  • the dry granulate is mixed with the magnesium stearate in the mixer.
  • Tablets with a weight between 40 and 400 mg are pressed from the mixture prepared according to a) in a tablet press.
  • the pressing force and the tablet diameter are chosen so that the disintegration time in the test device according to Ph. Eur. Is less than 15 minutes and the tablets are mechanically sufficiently stable.
  • the components of the film coating are dissolved in a suitable solvent (eg water or ethanol / water 70:30).
  • a suitable solvent eg water or ethanol / water 70:30.
  • the tablets are sprayed with the solution of the film former and the plasticizer in a film coating system and dried in a hot air stream.
  • the film-coated tablets are dried in the drying cabinet.
  • Titanium (IV) oxide 1.6%
  • composition of the coating solution, cover mix and coating suspension used
  • the dragee cores are first moistened with the coating solution in the rotating kettle and then powdered with sufficient cover mixture until they roll freely again. After the cores have dried, this process is repeated. Then the cores are dried in the drying cabinet. The cores are then coated with the coating suspension in layers until the desired final weight is reached. The cores must be dried after each application of a layer.
  • the granules are filled into size 3, 2, 1 or 0 hard gelatin capsules using a capsule filling machine.
  • the filling quantity per capsule depends on the desired dosage of the active ingredient.
  • the total weight of active substance and microcrystalline cellulose should always be 91.25 g.
  • the amount of active ingredient is a thousand times the individual dose.
  • 100 mg granules are filled into size 3 or 2 hard gelatin capsules using a capsule filling machine.
  • the finished solution is filled into glass ampoules, the filling quantity of which depends on the desired dosage. Then the glass ampoules are sealed.
  • the amount of hard fat required for a certain number of suppositories is melted at 40 ° C in a water bath.
  • the active ingredient is pressed through a 0.8 mm sieve and stirred into the melt, so that a suspension is formed.
  • the melt is allowed to cool to 37-38 ° C. and filled into suppository forms with constant stirring in such a way that the weight of a suppository is 2000 mg.
  • the suppository shape is closed after the melt solidifies.

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Abstract

Beschrieben sind o-Hydroxy-β-(1-naphthyl)-propiophenonderivate der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Description

o-Hydroxy-g-(1-naphthyl)-propiophenonderivate. Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue o-Hydroxy-3-(l-naphthyl)-propio¬ phenonderivate und ihre physiologisch verträglichen Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Ver¬ bindungen enthaltende Arzneimittel-
Aus der DE-PS 20 01 431 sind 2-(2'-Hydroxy-3•-alkylamino- propoxy)-0-phenylpropiophenone der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
sowie deren Säureadditionssalze bekannt. Die n-Propylamino- verbindung, R = n - C3H7 (Propafenon) weist eine anti¬ arrhythmische Wirksamkeit auf.
Aus der EP-B-0 074 014 sind das 2-[2»Hydroxy-3•-(1,1-dime- thylpropylamino)-propoxy]-0-phenylpropiophenon (Diprafenon) und seine Saureadditionssalze bekannt. Diprafenon ist ein Antiarrhythmikum.
Ferner sind aus der EP-A-0 075 207 Aminopropanolderivate der allgemeinen Formel
Figure imgf000004_0001
und deren Salze bekannt.
Typische Beispiele für R1 - R4 sind Wasserstoffatome oder Alkylreste; n hat einen Wert von 1, 2 oder 3.
Diese Verbindungen sind Arzneistoffe, die als Antiarrhyth- mika verwendet werden. Beim Test am isolierten Vorhof des Meerschweinchenherzens sind zahlreiche dieser Verbindungen ähnlich stark wirksam wie die Standard-Verbindung Propafenon.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es neue o-Hydroxy-jß- (1-naphthyl)-propiophenonderivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000004_0002
und ihre Säureadditionssalze, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfügung zu stellen. Eine weitere Aufgabe ist es, Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalz, vorzugsweise ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz enthalten zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgaben werden durch die Erfin- düng gelöst. Die Erfindung betrifft somit die in den Ansprü¬ chen gekennzeichneten Gegenstände.
In der allgemeinen Formel I sind R1 und R2 gleich oder ver¬ schieden und bedeuten Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Hydroxyalkylreste mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl- oder Dialkylami- noalkylreste mit jeweils bis zu 9 C-Atomen, oder phenylal- kyl- oder Phenoxyalkylreste mit bis zu 6 C-Atomen im Alkyl- teil, wobei gegebenenfalls der Phenylrest durch einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils bis zu 3 C-Atomen substituiert ist, oder,
R1 und R2 bilden zusammen mit dem sie verbindenden Stick¬ stoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, heterocy- clischen Ring, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Phe- nyl- und/oder Hydroxyreste substituiert sein und ein Sauer¬ stoffatom oder Stickstoffatom als weiteres Heteroatom im Ring enthalten kann, wobei ein zusätzliches Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Phe¬ nylrest substituiert sein kann, R 3 ist ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu 3 C-
Ato en, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 C-Atomen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen NR^-R2 eine tert.- Pentylamino-, n-Propylamino-, Iso- propyla ino-, tert.-Butylamino-, Morpholino- oder Piperidi- nogruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder Methylgruppe dar¬ stellt.
Besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen der allgemei¬ nen Formel I: 3- (1-Naphthyl) -1- [2 ' - (2-hydroxy-3-n-propylamino-propoxy) - phenyl] -l-propanon-hydrochlorid, (Beispiel 2 )
3 - ( 1-Naphthyl ) -1- [ 2 • - ( 2 -hydroxy-3 -isopropylaminopropox ) - phenyl] -l-propanon-hydrochlorid, (Beispiel 3 )
3- (1-Naphthyl) -1- [5 ' -methyl-2 » - (2-hydroxy-3-n-propylamino- propoxy) -phenyl] -l-propanon-hydrochlorid, (Beispiel 6)
3- (1-Naphthyl) -l-[5 ' -methyl-2 ' - (2-hydroxy-3-piperidino-prop- oxy) -phenyl] -l-propanon-hydrochlorid, (Beispiel 9) .
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säure¬ additionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daJ man einen Phenoläther der allgemeinen Formel II
Figure imgf000006_0001
mit einem A in der allgemeinen Formel III
HNR^-R2 (III)
umsetzt.
R1, R2 und R3 haben die vorstehend angegebene Bedeutung.
Gegebenenfalls wird die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Säureadditionssalz über¬ führt. Die Umsetzung kann beispielsweise nach dem in der EP- B 0 074 014 beschriebenen Verfahren erfolgen. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 10 bis 120"C, d.h. bei Raumtemperatur oder bei höheren Temperaturen, zweckmäßig bei Temperaturen von 50 bis 120°C, unter Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III können ohne Verdünnungs- oder Lösungsmittel umgesetzt werden. Zweckmäßi- gerweise werden die Umsetzungen jedoch durchgeführt in Ge¬ genwart eines inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels, bei¬ spielsweise eines niederen Alkohols mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, vorzugsweise Isopropa- nol oder Ethanol, eines niederen gesättigten Dialkylethers, Dialkylglykolethers oder cyclischen Ethers, wie
Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Di- oxan, eines Benzolkohlenwasserstoffs, wie Benzol selbst oder eines Alkylbenzols, insbesondere Toluol oder Xylol, oder eines aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Heptan oder Octan, Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart von Wasser oder Mischungen der genannten Lösungsmittel.
Auch ist das in überschüssiger Menge verwendete Amin der allgemeinen Formel III gegebenenfalls als Verdünnungs- oder Lösungsmittel geeignet.
Die vollständige Umsetzung hängt von der Reaktionstemperatur ab und ist im allgemeinen innerhalb von 2 bis 15 Stunden beendet. Das Reaktionsprodukt kann in an sich üblicher Weise gewonnen werden, z.B. durch Filtration oder Abdestillieren des Verdünnungsmittels aus dem Reaktionsgemisch. Eine Reini¬ gung der erhaltenen Verbindung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem Lösungsmit¬ tel, Überführen in ein Säureadditionssalz oder durch Säulen- Chromatographie. Der Phenolether der allgemeinen Formel II kann durch Alky- lierung eines 3-(l-Naphthyl)-l(2*-hydroxyphenyl)-1-propanonε der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000008_0001
mit einem Epihalogenhydrin erhalten werden. R3 hat die vor¬ stehend angegebene Bedeutung. Als Epihalogenhydrine kommen Epichlorhydrin, Epibromhydrin und Epijodhydrin in Betracht.
Die Umsetzung der Verbindungen IV zur Herstellung der Aus¬ gangsverbindungen der allgemeinen Formel II wird zweckmäßig bei Temperaturen von 0 bis 120°C und unter Normaldruck oder in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck durchge¬ führt. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel werden zweckmäßig ein niederes aliphatisches Keton, wie Aceton, Methylethylke- ton oder Methylisobutylketon, ein niederer Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol, ein niederer aliphatischer oder cyclischer Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein Dialkylforma- id, wie Dimethylformamid oder Diethylformamid, oder Dime- thylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder über¬ schüssiges Alkylierungsmittel verwendet.
Bevorzugt werden die Umsetzungen in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel durchgeführt. Geeignete Basen sind Al- kalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate, -hydroxide, -hy- dride oder -alkoholate, insbesondere von Natrium und Kalium, basische Oxide, wie Aluminiumoxid oder Calciumoxid, organi- sehe tertiäre Basen, wie Pyridin, niedere Trialkylamine, wie Trimethyl- oder Triethylamin, oder Piperidin. Dabei können die Basen im Verhältnis zum eingesetzten Alkylierungsmittel in katalytischer Menge oder in stöchiometrischer Menge bzw. in geringem Überschuß verwendet werden.
Bevorzugt wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin in einem polaren, aproti- schen Lösungsmittel, insbesondere Di ethylsulfoxid, in Ge¬ genwart von mindestens einem Moläguivalent Base, insbeson¬ dere Natriumhydrid, bezogen auf das Alkylierungsmittel, bei Temperaturen von 0 bis 50°C umgesetzt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, d.h. das 3-(1-Naphthyl)-1-(2*-hydroxyphenyl)-1-propanon und seine Analoga sind in an sich bekannter Weise herstellbar.
Gegebenenfalls wird die erhaltene erfindungsgemäße Verbin¬ dung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz, vorzugsweise in ein Salz einer physiologisch verträglichen Säure überführt, übliche physiologisch verträgliche anorga¬ nische und organische Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxal¬ säure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äp¬ felsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure und Ben- zoesäure. Weitere verwendbare Säuren sind beschrieben z.B. in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, Seiten 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, und Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, Seiten 1-5 (1977) . Bevorzugt ist Salzsäure.
Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich be- kannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lö¬ sungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niede¬ ren Alkohol, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopro- panol, oder einem niederen Keton, wie Aceton, Methylethylke- ton oder Methylisobutylketon, oder einem Ether, wie
Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der ge- 8
nannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus kön¬ nen pharmazeutisch verträgliche wäßrige Lösungen von Säure¬ additionssalzen der Verbindung der Formel I in einer wäßri¬ gen Säurelösung hergestellt werden.
Die Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaus¬ tauschern, in die freie Base übergeführt werden. Von der freien Base lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bil¬ dung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, weitere Salze gewinnen. Diese oder auch andere Salze der neuen Verbindung, wie z.B. das Pikrat, können auch zur Rei¬ nigung der freien Base dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wie¬ derum die Base freisetzt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arzneimittel zur oralen, rektalen, intravenösen oder intramuskulären Ap- plikation, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel I oder deren Säureadditionssalz als Wirkstoff enthalten, sowie die Verwendung der neuen Ver¬ bindung und ihrer physiologisch verträglichen Salze bei der Behandlung von Herzrhyth usStörungen.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen fe¬ sten oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise herge¬ stellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Dar¬ reichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Sol¬ che Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen. Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen, wie Inkektionslösungen, in Betracht. Weiterhin seien als Zu¬ bereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmittel wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvi- nylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragee¬ überzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyr¬ rolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Dragee¬ hülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäßen Wirk- stoff können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z.B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. Wirk- Stoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch
Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutral- fetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten, herstel¬ len.
Die Einzeldosierung liegt beim Menschen für die orale Anwendung zwischen 0,5 - 5 mg/kg für die i.v. Anwendung zwischen 0,05 - 2 mg/kg für die i.m. Anwendung zwischen 0,1 - 3 mg/kg für die rektale Anwendung zwischen 0,5 - 10 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sind stark antiarrhyth¬ misch. Sie weisen ferner eine antidepressive Wirksamkeit auf. Somit eignen sie sich vor allem zur Pharmakotherapie von Herzrhythmusstörungen, zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit und zur Prophylaxe des plötzlichen Herztodes. Da Patienten mit Herzleiden häufig unter Depressionen leiden ist die Kombination von antiarrhythmischen und antidepressi¬ ven Eigenschaften besonders wünschenswert.
Die antiarrhythmische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Ver¬ bindungen wurde sowohl anhand von elektrophysiologischen Studien an Purkinje-Fasern aus Hundeherzen sowie mit Hilfe von Ouabain-induzierten ventrikulären Tachykardien bei Hun¬ den bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der nachfolgen¬ den Tabelle (I) mit Propafenon und verglichen.
Die Wirkung auf die Kontraktionskraft des Herzens wurde am Meerschweinchen-Papillar uskel untersucht. Hämodynamische
Studien wurden bei gesunden, wie auch akut infarzierten Hun¬ den durchgeführt. In der folgenden Tabelle (I) wird als wichtigstes Kriterium der Sicherheitsfaktor (S.F.) darge¬ stellt, der sich aus der Beziehung zwischen der antiarrhyth- mischen Wirksamkeit, der negativen Inotropie und der spezi¬ fisch stärkeren Wirksamkeit bei höheren Frequenzen nach der Formel: S.F. = Rate Faktor von Vmaχ« (C20CF/C20Vmaχ)
ergibt. Vergleichend sei hierbei erwähnt, daß die zur Zeit führenden Antiarrhythmika Propafenon und Flecainid einen S.F. von 1,5 bzw. 1,7 haben.
Als zusätzliches Kriterium wurde der Vorzeitigkeitsindex (Prematurity-Faktor) bestimmt, der die erwünschte Wirksam- keit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei vorzeitigen Extrasystolen charakterisiert.
Figure imgf000014_0002
Papillarmuskels um 20 % verringert
C20 Vmax* Konzentration, die Vmaχ bei einer Zyklus¬ länge von 1000 mSek. um 20 % verringert Rate-Faktor (% des Kontrollwertes Vmaχ bei einer Zyk_
V.max"
Figure imgf000014_0001
Prematurity (% des Kontrollwertes V χ bei vorzeitigen Faktor Vmaχ: Extrasystolen) / (% des Kontrollwertes Vmaχ bei einem Normalschlag) bei Vmaχ
S.F. Sicherheitsfaktor, errechnet als Rate-Fak¬ tor von V.max (CF / C20 Vmav) 13
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
A) Herstellung der Ausgangsverbindungen
Beispiel I
3-(1-Naphthyl) -1-[2 '-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl]-1-propanon
276,3 g (0,1 Mol) 3-(1-Naphthyl)-1-(2 •-hydroxyphenyl)-1-pro- panon werden mit 400 ml Epichlorhydrin, 250 ml 2-Isopropanol und 40,0 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid 4 Std. unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das entstandene Salz wird abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene ein¬ geengt. Der ölige Rückstand wird ohne Reinigung in die näch- ste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 329 g (99 %) der Titelver¬ bindung.
Analog wurde folgende Verbindung hergestellt:
3-(1-Naphthyl) -l-[5'-methyl-2 *-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl]-1- propanon
B) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Beispiel 1
3-(1-Naphthyl)-1-[2 •-(2-hydroxy-3-tert.-pentylamino-prop- oxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid
19 g (0,057 Mol) 3-(1-Naphthyl)-l-[2 »-(2,3-epoxypropoxy)- phenyl]-1-propanon und 31 ml (0,17 Mol) tert.-Pentylamin werden in 100 ml Methanol gelöst und 6 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige A in werden unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wird in 100 ml Isopropanol gelöst und bis zur sauren Reaktion (pH 1-2) mit konzentrierter Salzsäure versetzt. Der Ansatz wird zum Sieden erhitzt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zur Kristallisation gebracht und die erhaltenen Kristalle werden aus Ethylacetat umkri¬ stallisiert. Ausbeute: 23 g (88,5 %) der Titelverbindung vom Fp. 140-142°C.
Beispiele 2 bis 10
Analog wurden hergestellt:
2. 3-(l-Naphthyl)-l-[2'-(2-hydroxy-3-n-propylamino-prop- oxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid, Fp. 134-135,5βC.
3. 3-(1-Naphthyl)-l-[2'-(2-hydroxy-3-isopropylamino-prop- oxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid,
Fp. 129-131-C.
4. 3-(l-Naphthyl)-l-[2 *-(2-hydroxy-3-morpholino-propoxy)- phenyl]-1-propanon-hydrochlorid, Fp. 181-183°C.
5. 3-(1-Naphthyl)-1-[5'-methyl-2'-(2-hydroxy-3-tert.-pen- tylamino-propoxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid,
Fp. 148-150βC.
6. 3-(1-Naphthyl)-1-[5'-methyl-2•-(2-hydroxy-3-n-pro- pylamino-propoxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid, Fp. 146-148°C.
7. 3-(1-Naphthyl)-1-[5'-methyl-2»-(2-hydroxy-3-morpholino- propoxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid, Fp. 197-200°C.
8. 3-(1-Naρhthyl)-l-[5«-methyl-2•-(2-hydroxy-3-isopro- pyla ino-propoxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid, Fp. 136-138βC. 15
9. 3-(1-Naphthyl)-1-[5'-methyl-2'-(2-hydroxy-3-piperidino- propoxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid, Fp. 192-195°C.
10. 3-(1-Naphthyl)-l-[5•-methyl-2*-(2-hydroxy-3-tert.-bu- tylamino-propoxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid, Fp. 169-171°C.
Beispiel 11
Herstellungsvorschrift für Tabletten
a) Rezeptur
Verbindung von Beispiel 1 75,00 g Mikrokristalline Cellulose (Pulver, 50 μm) 15,75 g
Poly-(l-vinyl-2-pyrrolidon) 5,00 g
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 3,75 g
Magnesiumstearat 0,50 g
100,00 g
b) Mischen und Granulieren
Die Verbindung von Beispiel 1 wird bei Bedarf gesiebt, dann werden alle Rohstoffe außer Magnesiumstearat in einem Mi- scher gemischt und ebenfalls im Mischer mit einer geeigneten Menge einer Granulierflüssigkeit (z.B. Wasser oder Isopropa- nol-Dichlormethan 1:1) befeuchtet. Die feuchte Mischung wird mit einem geeigneten Sieb gesiebt, im Trockenschrank ge¬ trocknet und nochmals gesiebt. Das trockene Granulat wird mit dem Magnesiumstearat im Mischer vermengt.
c) Pressen von Tabletten
Aus der nach a) hergestellten Mischung werden in einer Ta- blettenpresse Tabletten mit einem Gewicht zwischen 40 und 400 mg gepreßt. Die Preßkraft und der Tablettendurchmesser werden so gewählt, daß die Zerfallzeit im Testgerät nach Ph. Eur. unter 15 Minuten liegt und die Tabletten mechanisch ge¬ nügend stabil sind.
Beispiel 12
Herstellungsvorschrift für Filmtabletten
A. Rezeptur a) Tablette (siehe Herstellungsvorschrift für Tabletten, Beispiel
11)
b) Filmüberzug
Gesamtauftragsmenge 5-20 % des Tablettengewichts davon:
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 77 % MacrogolR6000 (Weichmacher) 23 %
B. Herstellung der Tabletten (siehe Herstellungsvorschrift für Tabletten, Beispiel 11).
C. Herstellung der Filmtabletten
Die Bestandteile des Filmüberzugs werden in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Wasser oder Ethanol/Wasser 70:30) ge¬ löst. Die Tabletten werden in einer Filmcoating-Anlage mit der Lösung des Filmbildners und des Weichmachers besprüht und im Heißluftstrom getrocknet. Die Filmtabletten werden im Trockenschrank nachgetrocknet. Beispiel 13
Herstellungsvorschrift für Dragees
A. Rezeptur
a) Drageekern
(siehe Herstellungsvorschrift für Tabletten) b) Drageedecke Gesamtauftragsmenge 25-100 % des Kerngewichts davon:
Saccharose 51,4 %
Talkum 24,0 %
Calciumsulfat-Hemihydrat 10,3 % Stärkesirup 5,0 %
Arabisches Gummi 3,9 %
MacrogolR6000 2,9 %
Titan(IV)-oxid 1,6 %
Hochdisperses Siliciumdioxid 0,8 % Natriumdodecylsulfat 0.1 %
100,0 %
B. Herstellung der Drageekerne
(siehe Herstellungsvorschrift für Tabletten)
C. Herstellung der Dragees
Zusammensetzung der verwendeten Dragierlösung, Andeckmischung und Dragiersuspension
a) Dragierlösung
Saccharose
Stärkesirup
Arabisches Gummi dest. Wasser
Figure imgf000019_0001
b) Andeckmischung Talkum
Calciumsulfat-Hemihydrat Hochdisperses Siliciumdioxid
Figure imgf000020_0001
c) Dragiersuspension Saccharose Talkum
Calciumsulfat-Hemihydrat Arabisches Gummi Stärkesirup MacrogolR6000 Titan (IV)-oxid Natriumdodecy1sulfat dest. Wasser
Figure imgf000020_0002
100,0 %
überziehen der Drageekerne
Die Drageekerne werden zunächst im rotierenden Kessel mit der Dragierlösung angefeuchtet und dann mit soviel Andeckmi- schung abgepudert bis sie wieder frei rollen. Nach dem Trocknen der Kerne wird dieser Vorgang wiederholt. Dann wer¬ den die Kerne im Trockenschrank nachgetrocknet. Danach wer¬ den die Kerne mit der Dragiersuspension schichtweise überzo¬ gen, bis das gewünschte Endgewicht erreicht ist. Jeweils nach dem Auftrag einer Schicht müssen die Kerne getrocknet werden. Beispiel 14
Herstellungsvorschrift für Kapseln
A. Wirkstoffdosierung ab 75 mg
1. Rezeptur
Verbindung von Beispiel 2 75,00 g
Mikrokristalline Cellulose, Pulver, 50 μm 16,25 g
Poly-(l-vinyl-2-pyrrolidon) 5,00 g Hydroxypropylmethylcellulose 2910 3,75 g
100,00 g
2. Mischen und Granulieren gemäß Beispiel 11b
3. Abfüllen des Granulats in Kapseln
Das Granulat wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln der Größe 3, 2, 1 oder 0 abgefüllt. Die Füllmenge pro Kapsel richtet sich dabei nach der gewünschten Dosierung des Wirkstoffs.
B. Wirkstoffdosierung 30-75 mg
1. Rezeptur Verbindung von Beispiel 4 30,00 - 75,00 g
Mikrokristalline Cellulose, Pulver, 50 μm 61,25 - 16,25 g Poly-(l-vinyl-2-pyrrolidon) 5,00 g
Hydroxypropylmethylcellulose 2910 3.75 g
100,00 g
Die Summe der Einwaagen von Wirkstoff und mikrokristalliner Cellulose soll immer 91,25 g betragen. Die Wirkstoffmenge beträgt das Tausendfache der Einzeldosierung.
2. Mischen und Granulieren gemäß Beispiel 11b) 3. Abfüllen des Granulats in Kapseln
Je 100 mg Granulat werden mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln der Größe 3 oder 2 abgefüllt.
Beispiel 15
Herstellungsvorschrift für Ampullen
1. Rezeptur
Verbindung von Beispiel 8 1,5 g
Wasser für Injektionszwecke ad 100,0 ml
2. Herstellung der Lösung
90 % des für die gewählte Ansatzgröße benötigten Wassers werden vorgelegt; der Wirkstoff wird unter Erwärmen darin gelöst. Die Lösung wird nach dem Abkühlen auf das Endvolumen aufgefüllt.
3. Abfüllen der Lösung
Die fertige Lösung wird in Glasampullen, deren Füllmenge sich nach der gewünschten Dosierung richtet, abgefüllt. So- dann werden die Glasampullen zugeschmolzen.
4. Sterilisation
Die Ampullen werden 20 Minuten bei 120°C im Dampf sterili- siert. • Beispiel 16
Herstellungsvorschrift für Suppositorien
a. Rezeptur
Verbindung von Beispiel 1-10 30 - 200 mg
Hartfett (Schmelzpunkt 35-36,5°C) ad 2000 mg
b. Herstellung der wirkstoffhaltigen Schmelze
Die für eine bestimmte Anzahl Suppositorien benötigte Menge Hartfett wird bei 40°C im Wasserbad geschmolzen. Der Wirk¬ stoff wird durch ein 0,8 mm Sieb gedrückt und in die Schmelze eingerührt, so daß eine Suspension entsteht.
c. Herstellung der Suppositorien
Die Schmelze wird auf 37-38°C abkühlen gelassen und unter ständigem Rühren in Zäpfchenformen so abgefüllt, daß das Ge- wicht eines Suppositoriums 2000 mg beträgt. Die Zäpfchenform wird nach dem Erstarren der Schmelze verschlossen.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. o-Hydroxy-ß- (l-naphthyl) -propiophenonderivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000024_0001
und ihre Säureadditionssalze, in der R1 und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Hydroxyalkylreste mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Alkoxyalkyl-, Alkylthioal- kyl- oder Dialkylaminoalkylreste mit jeweils bis zu 9 C- Atomen, oder Phenylalkyl- oder Phenoxyalkylreste mit bis zu 6 C-Atomen im Alkylteil bedeuten, wobei gegebenenfalls der Phenylrest durch einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit je¬ weils bis zu 3 C-Atomen substituiert ist, oder, R1 und R2 bilden zusammen mit dem sie verbindenden Stick- stoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, hete- rocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Phenyl- und/oder Hydroxyreste substituiert sein und ein Sauerstoffatom oder Stickstoffatom als weiteres Hete- roatom im Ring enthalten kann, wobei das zusätzliche Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Phenylrest substituiert sein kann, R3 ist ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu 3 C- Atomen, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy- gruppe oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 C-Atomen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß NR-^R2 eine tert.-Pentylamino-, n-Propylamino-, Isopro- pylamino-, tert.-Butylamino-, Morpholino- oder Piperidi- nogruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder Methylgruppe darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(l-Naphthyl)-l-[2'- (2-hydroxy-3-n-propylamino-propoxy)-phenyl]-1-propanon- hydrochlorid.
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(l-Naphthyl)-l-[2'- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl]-1-propanon- hydrochlorid.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(l-Naphthyl)-l-[5•■ methyl-2'-(2-hydroxy-3-n-propylamino-propoxy)-phenyl]-1- propanon-hydrochlorid.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(l-Naphthyl)-l-[5-- methyl-2•-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)-phenyl]-1-pro- panon-hydrochlorid.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Phenolether der allgemeinen Formel II
Figure imgf000025_0001
in der R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem A in der allgemeinen Formel III
HNR1R2 (III) in der R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbin¬ dung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
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