DE2620483A1 - Stabile waessrige insulinloesungen - Google Patents

Stabile waessrige insulinloesungen

Info

Publication number
DE2620483A1
DE2620483A1 DE19762620483 DE2620483A DE2620483A1 DE 2620483 A1 DE2620483 A1 DE 2620483A1 DE 19762620483 DE19762620483 DE 19762620483 DE 2620483 A DE2620483 A DE 2620483A DE 2620483 A1 DE2620483 A1 DE 2620483A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
insulin
aqueous
solution according
stable
range
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19762620483
Other languages
English (en)
Inventor
Shin-Ichiro Hirai
Toshiaki Ikenaga
Tai Matsuzawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE2620483A1 publication Critical patent/DE2620483A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Insulinpräparat, das klinisch für die nasale Verabreichung geeignet ist.
Es ist bekannt, daß Insulin wertvoll als Medikament zur Behandlung von Diabetes mellitus, zur Schocktherapie bei psychischen Störungen und zur Behandlung der Malnutrition, d.h. chronischer Ernährungsstörungen ist.
Insulin wurde bisher ausschließlich durch Injektion verabreicht. Andere Arten der Verabreichung von Insulin, z.B. sublingual, oral, intratracheal und rektal, wurden seit der Entdeckung des Insulins untersucht. Da Insulin jedoch ein Polypeptid ist, das etwa 50 Aminosäuren enthält und ein Molekulargewicht von etwa 6000 hat, wurde bisher anerkannt, daß nur eine geringe oder keine pharmakologische Wirkung des Insulins bei allen Darreichungsmethoden außer der Injektion erzielt -wird (siehe "Insulin Monogatari", S. 86, herausgegeben von Iwanami-shoten, Japan 1965).
609852/0894
Telefon: (02 21) 23 4541-4 · Telex: 888 2307 dopa d ■ Telegramm: Dompatent Köln
Es wurden ferner Insulinpräparate, die Zink oder Protamin enthalten, mit langer Wirkungsdauer vorgeschlagen. Bei diesen Präparaten gelangt jedoch während der gesamten Zeit eine erhebliche Insulinmenge in den Blutstrom, so daß ein gefährlicher hypoglykämischer Schock auftreten kann, wenn ein Patient mit Diabetes mellitus hungrig ist oder schläft. Es wird somit angenommen, daß Insulin dreimal täglich unmittelbar nach einer Mahlzeit verabreicht werden muß, um den hypoglykämischen Schock zu vermeiden (The Journal of Practical Pharmacy 25 (1974) 505). Es ist jedoch auf -" Grund des körperlichen Schmerzes und den damit verbundenen seelischen Beanspruchungen schwierig, Insulin durch Injektion nach dem vorstehenden Dosierungsschema zu verabreichen.
Bei den Bemühungen der Anmelderin, eine neue Verabreichungsmethode für Insulin sowie ein Insulinpräparat zu finden, die die vorstehend genannten Nachteile nicht aufweisen, wurde überraschenderweise gefunden,daß, wenn eine wässrige Insulinlösung mit einem pH-Wert von nicht mehr als 4,7 mit der Nasenschleimhaut in Berührung gebracht wird, das Insulin durch die Nasenschleimhaut schnell in den Blutstrom resorbiert wird. Diese Erscheinung wurde dadurch bestätigt, daß die Blutzuckerhöhe bald nach der nasalen Verabreichung von Insulin bemerkenswert abfällt.
Es wurde ferner gefunden, daß eine bevorzugte Resorption des Insulins erreicht wird, wenn die wässrige Insulinlösung in Form eines Spray mit der Nasenschleimhaut in Berührung gebracht wird.
Ferner wurde festgestellt, daß die Insulindosis, die bei der nasalen Verabreichung erforderlich ist, um den gleichen Blutzuckerabfall wie bei intramuskulärer Verabreichung zu erreichen, 5- bis 10-mal höher ist als die Insulindosis bei intramuskulärer Verabreichung.
609852/0894
Die nasale Verabreichung gemäß der Erfindung ermöglicht ! somit eine neue Selbstbehandlung mit Insulin, und diese
Art der Behandlung schaltet die Nachteile der bisher
bekannten Insulintherapie aus.
Insulin ist jedoch in wässriger Lösung sehr instabil und
pflegt in einem sauren Medium zu desaminierten Produkten ' abgebaut zu werden (Journal of Biological Chemistry,237, ■ 3406). Ferner werden während der Lagerung von wässriger
Insulinlösung Gelbildung und Ausfällung beobachtet. Um
die Stabilität von Insulinpräparaten in dieser Hinsicht
zu verbessern, wurden von der Anmelderin weitere Untersuchungen durchgeführt.
Als Ergebnis dieser Untersuchungen wurde gefunden, daß
eine wässrige Insulinlösung, die einen pH-Wert im Bereich
von 2,5 bis 4,7 hat und 0,1 bis 10 Gew.-% Insulin und
0,1 bis 20 Gew.-% (a) einer oder mehrerer nichtionogener
oberflächenaktiver Mittel mit einem HLB-Wert (hydrophi- ! lic-lipophilic balance) im Bereich von 9 bis 22 (d.h.
von 9:1 bis 22:1) und/oder (b) Polyäthylenglykol mit
einem Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 7500 als
Stabilisator enthält, ein Präparat ist, das die vorstehend genannten Nachteile der bisher bekannten wässrigen . Insulinpräparate ausschaltet, und dass das erhaltene
neue Insulinpräparat sich überaus gut für die nasale Ver- ; abreichung von Insulin eignet.
Das Insulin für die Zwecke der Erfindung kann aus natür- ; liehen Quellen, z.B. Säugetieren (z.B. Schwein oder Rind), Vögeln oder Fischen oder durch chemische Reaktionen nach j den bekannten Verfahren gewonnen werden. Ferner kann das ; für die Zwecke der Erfindung verwendete Insulin eine ; geringe Menge harmloser Verunreinigungen enthalten. Ein : hochgereinigtes Insulin, eine sog. "Monokomponente", eig-! net sich natürlich ebenfalls für die Zwecke der Erfindung.
609852/0894
Als nichtionogene Tenside eignen sich beispielsweise Polyoxyäthylenfettsäureester, Polyoxyäthylenäther mit höheren Alkoholen, Polyoxyäthylenpolyoxypropylenäther mit höheren Alkoholen, Polyoxyathylensorbitanfettsäureester, Polyoxyäthylenalkylphenyläther und Polyoxyäthylen-; hydriertes Rizinusöl. Diese nichtionogenen Tenside können allein oder in Kombination verwendet und in geeigneter [ Weise aus bekannten Verbindungen ausgewählt werden.
Bevorzugt auf Grund ihrer niedrigen Kosten werden insbe-,. sondere Polyoxyäthylenfettsäureester der Formel RCOO-iCHpCHpO) H, worin R ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 7 bis 17 C-Atomen und η eine ganze Zahl von 10 bis 60 ist; Polyoxyäthylenäther mit höheren Alkoholen der Formel R-O-CCH-CH-O) H, worin R ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 4 bis 18 C-Atomen und η eine ganze Zahl von 3 bis 60 ist; Polyoxyäthylenpolyoxypropylenäther mit höheren Alkoholen der Formel R-O-(CH2CH2CH2O)1n(CH2CH2O)nH, worin R ein gesättigter ; oder ungesättigter Alkylrest mit 12 bis 18 C-Atomen, m eine ganze Zahl von 1 bis 10 und η eine ganze Zahl von 10 bis 40 ist; Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester der Formel RCOO-C6HgO4-(CH2CH2O) H, worin R ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 7 bis 17 C-Atomen und η : eine ganze Zahl von 10 bis 20 ist; Polyoxyäthylenalkylphenyläther der Formel R- f~\ -0-(CHpCHpO)nH, worin R ein i gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 8 bis 12 C-Atomen und η eine ganze Zahl von 8 bis 70 ist, und Verbindungen von Polyoxyäthylen mit hydriertem Rizinusöl mit der Formel C3H5(COOC17H34O)3-(CH2CH2O)nH, worin η J eine ganze Zahl von 20 bis 120 ist. ,
Bei Verwendung eines einzelnen nichtionogenen Tensids j
ι wird ein Tensid mit einem HLB-Wert im Bereich von 9 bis
22 vorzugsweise aus den vorstehend genannten nichtiono- j genen oberflächenaktiven Verbindungen gewählt. Bei Verwendung von zwei oder mehreren nichtionogenen Tensiden j
. 609852/0894 :
werden diese so gewählt und kombiniert, daß der HLB-Wert des Gemisches im Bereich von 9 bis 22 liegt.
Polyäthylenglykol kann an Stelle eines oder mehrerer nichtionogener Tenside oder in Kombination damit verwendet werden. Das Molekulargewicht des Polyäthylenglykols liegt gewöhnlich im Bereich von 200 bis 7500, insbesondere im Bereich von 600 bis 7500.
Der Insulingehalt im wässrigen Präparat gemäß der Erfindung liegt gewöhnlich im Bereich von 0,1 bis 10 Gew.-%, * vorzugsweise im Bereich von 0,2 bis 5 Gew.-%. Wenn der Insulingehalt geringer ist als 0,1 Gew.-%, ist die Re- ' sorption des Insulins durch die Nasenschleimhaut ungenügend. Wenn der Insulingehalt über 10 Gew.-% liegt, findet Ausfällung statt.
Der pH-Wert des Insulinpräparats gemäß der Erfindung liegt gewöhnlich im Bereich von 2,5 bis 4,7, vorzugsweise im Bereich von 2,8 bis 4,0. Wenn der pH-Wert des Präparats unter 2,5 liegt, wird die Zersetzung des Insulins im Präparat während der Lagerung beschleunigt.
Der Gehalt an einem oder mehreren nichtionogenen Tensiden und/oder Polyäthylenglykol liegt gewöhnlich im Bereich von 0,1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.-%. Ein Gehalt von weniger als 0,1 Gew.-% genügt nicht, das Problem der Gelbildung, Ausfällung und Zersetzung des Insulins zu lösen. Ein Gehalt von mehr als 20 Gew.-% führt ebenfalls zu einer guten Wirkung, ist jedoch vom wirtschaftlichen Standpunkt unzweckmäßig. :
Das wässrige Insulinpräparat gemäß der Erfindung kann durch Mischen der Bestandteile in beliebiger Reihenfolge nach üblichen Methoden hergestellt werden. Im allgemeinen erfolgt jedoch die Herstellung durch Auflösen von Insulin und einem oder mehreren nichtionogenen Tensiden und/oder Polyäthylenglykol in Wasser (vorzugsweise in Wasser, das
609852/0894
eine Säure, z.B. Salzsäure, enthält) in den vorstehend '' genannten Mengenverhältnissen der Bestandteile und Ein- \ stellen eines pH-Wertes der wässrigen Lösung im oben ge- ; nannten Bereich mit Hilfe einer Base (z.B. einer wässrigen Natriumhydroxylösung) oder einer Säure (z.B. Salzsäure).
Ferner kann das Insulinpräparat gemäß der Erfindung gegebenenfalls andere übliche Zusatzstoffe für wässrige Medikamente, z.B. ein isotonisches Mittel, ein aseptisches Mittel, ein Konservierungsmittel oder einen Puffer, enthalten.
Zur Verabreichung des Insulins gemäß der Erfindung kann die erfindunsgemäße wässrige Insulinlösung in die Nasenhöhlen in Form eines Spray unter Verwendung eines Zerstäubers, eines Nebelgeräts oder einer Sprühvorrichtung eingeführt werden, wobei die zerstäubte Insulinlösung mit der Nasenschleimhaut in Berührung gebracht wird.
Der herausragendste Vorteil der nasalen Verabreichung ■ gemäß der Erfindung besteht darin, daß es allen Patienten, die mit Insulin behandelt werden müssen, möglich ist, Insulin durch Selbstbehandlung leicht zu jedem gewünsch- . ten Zeitpunkt ohne alle Unannehmlichkeiten wie Schmerz usw. einzunehmen.
Die Insulindosis für die nasale Verabreichung gemäß der Erfindung entspricht ungefähr dem 5- bis 10-fachen der ; bei intramuskulärer Injektion verabreichten Menge.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
609852/0894
Beispiel 1
In 5 ml O,In-Salzsäure werden 200 mg Schweine-Insulin (etwa 25 Einheiten pro mg) gelöst. Der Lösung werden 100 mg Polysorbat 80 und 160 mg Glycerin zugesetzt. Die Lösung wird mit wässriger 0,In-Natriumhydroxydlösung und O,ln-Salzsäure auf pH 3,1 eingestellt und mit destilliertem Wasser auf 10 ml verdünnt.
Die erhaltene Lösung hat eine Aktivität von 500 Insulin-Einheiten pro ml.
Beispiel 2
In 5 ml Natriumeitratpuffer von pH 3,5 werden 500 mg Rinderinsulin (etwa 25 Einheiten pro mg) gelöst. Zur Lösung werden 300 mg Polyoxyäthylen-9-lauryläther und 500 mg Glucose gegeben. Die Lösung wird mit wässriger 0,In-Natriumhydroxydlösung und Ο,ΐη-Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt und mit destilliertem Wasser auf 10 ml verdünnt.
Die erhaltene Lösung hat eine Aktivität von 1250 Insulin-Einheiten pro ml.
Beispiel 3
In 8 ml Ο,ΟΙη-Salzsäure werden 40 mg Rinderinsulin (etwa 25 Einheiten pro mg) gelöst. Zur Lösung werden 500 mg eines Derivats von Polyoxyäthylen 50 und gehärtetem Rizinusöl (NIKKOL HCO-50) gegeben. Die Lösung wird imit wässriger 0,In-Natriumhydroxydlösung und 0,In—Salzsäure auf pH 3,0 eingestellt und mit destilliertem Wasser auf 10 ml verdünnt.
Die erhaltene Lösung hat eine Aktivität von 100 Insulin-Einheiten pro ml.
609852/0894
Beispiel 4
In 5 ml O,In-Salzsäure werden 100 mg Schweineinsulin (etwa 25 Einheiten pro mg) gelöst. Der Lösung werden 500 mg Polyathylenglykol 4000 (Carbowax 4000) zugesetzt. Die Lösung wird mit wässriger 0,In-Natriumhydroxydlösung und 0,In-Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt und mit destilliertem Wasser auf 10 ml verdünnt.
Die erhaltene Lösung hat eine Aktivität von 250 Insulin-Einheiten pro ml.
Versuch 1 i
Beziehung zwischen Dosis und pharmakologischer Wirkung
Für diese Untersuchung wurden für die nasale Verabreichung bestimmte stabile Insulinpräparate verwendet, die auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt worden waren und in denen nur der Insulingehalt verändert wurde. Erwachsene Beagle-Hunde mit einem Gewicht von etwa 9 kg ; wurden verwendet, um die nasale und intramuskuläre Resorption des Insulins zu ermitteln. Die erstgenannte untersuchung wurde durchgeführt, indem 0,1 ml des Insulinpräparats mit einem Nebelgerät unter Anästhesie mit Pentobarbital in die Nasenhöhle eingeführt wurde. Die letztgenannte Untersuchung wurde vorgenommen, indem die Insulinlösung intramuskulär in den Oberschenkel injiziert
Um die Blutzuckerhöhe zu bestimmen, wurden Blutproben in bestimmten Zeitabständen nach Verabreichung des Medikaments entnommen, und die Plasmaproben wurden der Bestimmung nach einer Methode unter Verwendung von o-Toluidin unterworfen (Clin.Chem.8.(19625 215). j
I Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 genannt und [
zeigen die Änderung der Blutzuckerhöhe nach der Veräbrei- | chung des Insulins. Jeder Wert stellt den Durchschnitt ι für vier Tiere dar. I
609852/0894
Tabelle 1
CD OO cn KJ
OO CD
Verabreichung
Administration		 Dosis .
Einheiten/
Hund 		. Änderung der 0.5 Glucosekonzentration im Plasma, * 2 3 4 6(hr.)
50 0 48.4 1 24.7 33.8 47.8 69.7
25 100 62.9 28.0 27.8 54.5 70.5 99.2
nasal 12.5 100 64.0 29.0 37.3 89.0 86.1 86.4
8 100 67.2 28.1 56.0 72.1 84.3 81.1
5 100 74.2 39.2 65.8 86.0 86.1 91.7
2 100 80.9 55.8 99.3 90.6 92.3 85.0
intramuskulär 1 100 76.1 79.9 44.0 51.5 64.5 77.3
0.5 100 89.1 57.1 69.2 80.0 81.7 73.3
100 74.6
VD I
CD NJ O
00 CO
Versuch 2
Einfluß des pH-Wertes des Insulinpräparats auf die pharmakologische Wirkung
Die stabilen Insulinpräparate für diesen Versuch wurden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt, wobei jedoch kein Polysorbat 80 zugesetzt und der pH-Wert des Insulinpräparats mit wässriger 0,ln-Natriumhydroxydlösung und 0,ln-Salzsäure verändert wurde. Die Dosis des Insulins wurde auf 50 Einheiten pro Hund festgelegt. Die nasale Verabreichung und die Bestimmung des Glucosespie—* gels im Plasma wurden in der gleichen Weise wie beim Versuch 1 durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend' in Tabrelle 2 genannt.
Tabelle 2
Änderunc 0 0.5 j des Glucosespiegels 2 3 im Plasma, % 6(Std.)
pH 100 48.4 1 24.7 33.8 4 69.7
3.1 100 64.6 28.0 25.7 41.4 47.8 87.9
3.7 100 85.2 28.7 64.5 71.9 64.7 70.6
4.7 100 75.3 66.0 89.4 91.8 76.1 90.3
5.2 100 95.9 79.3 98.0 90.4 94.1 91.7
6.1 96.9 94.9
Versuch 3
Stabilität des Insulinpräparats
Die Insulinpräparate für diese Untersuchung wurden auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise hergestellt, wobei jedoch das nichtionogene Tensid durch andere Mittel ersetzt und der pH-Wert des Insulinpräparats verändert wurde. Die Lösung wurde in eine weiße 2 ml-Ampulle abgefüllt. Die Ampulle wurde zugeschmolzen und in ein thermostatisch geregeltes Bad von 800C gelegt. Das Auftreten einer Fällung oder Gelbildung im Insulinpräparät wurde in Abhängigkeit von der Zeit festgestellt. Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 3 genannt.
609852/0894
Tabelle pH Stabilisierungsmittel Dauer des Erhitzens auf 8O°C, Std.
10 15
20
2,8
Derivat von Polyoxyäthylen 50 und gehärtetem Rizinusöl
Polyoxyäthylen-9-laury1-alkoholäther
Vergleichsprobe*
Derivat von Polyoxyäthylen 50 und gehärtetem Rizinusöl
Polysorbat 80
3,0 Polyoxyäthylen-9-laurylalkoholäther
Polyoxyäthylen-40-stearinsäureester
Polyäthylenglykol 4000 Vergleichsprobe· +G ++G ++G
*0hne Stabilisierungsmittel +Geringe Fällung
G Gelbildung
- keine Fällung ++ Fällung
6098 52/0894

Claims (12)

Patentansprüche
1) Stabile wässrige Insulinlösungen mit einem pH-Wert im Bereich von 2,5 bis 4,7, enthaltend 0,1 bis 10 Gew.-% Insulin und 0,1 bis 20 Gew.-% einer oder mehre-, rer nichtionogener oberflächenaktiver Verbindungen mit einem HLB-Wert im Bereich von 9 bis 22 und/oder Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 7500 als Stabilisierungsmittel.
2) Stabile Insulinlösung nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
zeichnet, daß sie 0,2 bis 5 Gew.-% Insulin enthält. J
3) Stabile Insulinlösung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pH-Wert im Bereich von 2,8 bis 4,0 hat.
4) Stabile Insulinlösung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,2 bis 5 Gew.-% Insulin enthält. -t
5) Stabile Insulinlösung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch ■ gekennzeichnet, daß sie als Stabilisierungsmittel ein Derivat von Polyoxyäthylen 50 und gehärtetem Rizinusöl enthält.
6) Stabile Insulinlösung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Stabilsierungsmittel einen ■ Polyoxyäthylen (40)-stearinsäureester enthält.
7) Stabile Insulinlösung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Stabilisierungsmittel Polyäthylenglykol 4000 enthält.
8) Stabile Insulinlösung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch ; gekennzeichnet, daß sie als Stabilisierungsmittel Polyoxyäthylen(9)-lauryläther enthält.
9) Verfahren zur Verabreichung von Insulin, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wässrige Insulinlösung mit
609852/0894
einem pH-Wert von nicht mehr als 4,7 mit der Nasenschleimhaut in Berührung bringt.
10)Verfahren nach Anspruch 9t dadurch gekennzeichnet, daß man die wässrige Insulinlösung in Form eines Spray auf die Nasenschleimhaut aufbringt.
11) Verfahren zur Verabreichung von Insulin, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wässrige Insulinlösung nach Anspruch 1 bis 8 in Form eines Spray mit der Nasen-Schleimhaut in Berührung bringt.
12) Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Insulinlösung nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Insulin und eine oder mehrere nichtionogene oberflächenaktive Verbindungen mit einem HLB-Wert im Bereich von 9 bis 22 und/oder Polyathylenglykol mit einem Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 7500 in Wasser löst und den pH-Wert der wässrigen Lösung ein- | stellt. I
609852/0894
DE19762620483 1975-06-13 1976-05-08 Stabile waessrige insulinloesungen Withdrawn DE2620483A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2535175A GB1554157A (en) 1975-06-13 1975-06-13 Stable insulin preparation for intra nasal administration

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2620483A1 true DE2620483A1 (de) 1976-12-23

Family

ID=10226264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19762620483 Withdrawn DE2620483A1 (de) 1975-06-13 1976-05-08 Stabile waessrige insulinloesungen

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPS51148013A (de)
BE (1) BE841870A (de)
DE (1) DE2620483A1 (de)
FR (1) FR2313914A1 (de)
GB (1) GB1554157A (de)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2917535A1 (de) * 1979-04-30 1980-11-06 Hoechst Ag Gegen denaturierung bestaendige insulinloesungen, ihre herstellung und verwendung
EP0018609A1 (de) * 1979-04-30 1980-11-12 Hoechst Aktiengesellschaft Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
WO1983000288A1 (en) * 1981-07-17 1983-02-03 Balschmidt, Per A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it
DE3443877A1 (de) * 1984-06-09 1985-12-12 Hoechst Ag Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US6524557B1 (en) 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
US6932962B1 (en) 1994-12-22 2005-08-23 Astrazeneca Ab Aerosol drug formulations containing hydrofluoroalkanes and alkyl saccharides

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4783441A (en) * 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
JPS61267528A (ja) * 1984-11-26 1986-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤
IL78425A (en) * 1985-04-15 1991-05-12 Lilly Co Eli Intranasal formulation containing insulin
DK179286D0 (da) * 1986-04-18 1986-04-18 Nordisk Gentofte Insulinpraeparat
CA1291036C (en) * 1986-04-23 1991-10-22 Edwin I. Stoltz Nasal administration of drugs
ATE94404T1 (de) * 1988-07-21 1993-10-15 Hoffmann La Roche Insulinzubereitung.
JP3219096B2 (ja) * 1990-05-10 2001-10-15 ニコメド ファーマ エイエス ｎ―グリコフロール類及びｎ―エチレングリコール類を含有する医薬製剤
DE10227232A1 (de) * 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
ES2348303T3 (es) * 2003-12-08 2010-12-02 Cpex Pharmaceuticals, Inc. Composiciones farmacauticas y procedimientos de tratamiento con insulina.
US7851419B2 (en) * 2005-09-12 2010-12-14 Nawaz Ahmad Substantially anhydrous sprayable personal lubricant
LT2349324T (lt) 2008-10-17 2017-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulino ir glp-1 agonisto derinys
PL2498801T3 (pl) 2009-11-13 2018-08-31 Sanofi Aventis Deutschland Kompozycja farmaceutyczna zawierająca desPro<sup>36</sup>eksendyno-4(1-39)-Lys6-NH2 i metioninę
ES2534191T3 (es) 2009-11-13 2015-04-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina
HUE031181T2 (en) 2010-08-30 2017-06-28 Sanofi Aventis Deutschland Use of AVE0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
ITRM20110390A1 (it) 2011-07-21 2013-01-22 Eramo Alessandra D Prodotto per stimolare la produzione endogena di mediatori dell'infiammazione.
CN108079281A (zh) 2011-08-29 2018-05-29 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
WO2015021064A1 (en) * 2013-08-05 2015-02-12 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
US9950039B2 (en) 2014-12-12 2018-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL62232C (de) * 1900-01-01
US3096249A (en) * 1960-05-10 1963-07-02 Samuel J Prigal Emulsion composition

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2917535A1 (de) * 1979-04-30 1980-11-06 Hoechst Ag Gegen denaturierung bestaendige insulinloesungen, ihre herstellung und verwendung
EP0018609A1 (de) * 1979-04-30 1980-11-12 Hoechst Aktiengesellschaft Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
WO1983000288A1 (en) * 1981-07-17 1983-02-03 Balschmidt, Per A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it
DE3443877A1 (de) * 1984-06-09 1985-12-12 Hoechst Ag Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US6524557B1 (en) 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
US6932962B1 (en) 1994-12-22 2005-08-23 Astrazeneca Ab Aerosol drug formulations containing hydrofluoroalkanes and alkyl saccharides

Also Published As

Publication number Publication date
FR2313914A1 (fr) 1977-01-07
BE841870A (fr) 1976-11-16
GB1554157A (en) 1979-10-17
JPS51148013A (en) 1976-12-18
FR2313914B1 (de) 1979-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2620483A1 (de) Stabile waessrige insulinloesungen
EP0242328B1 (de) Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungen im Auge
DE69328192T4 (de) Injizierbare Arzneizubereitungen enthaltend Taxanderivate
EP0136470B1 (de) Injizierbare Lösung zur Behandlung von Entzündungen
DE2620446A1 (de) Waessriges insulinpraeparat
DE1670827B2 (de) 4-(2&#39;-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-di carbmethoxy-1,4-dihydropyridin
WO1985002342A1 (en) Drug with improved penetration into the tissular membrane
EP0357978A1 (de) Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung des Diabetes mellitus
EP0065747A1 (de) Nonapeptid zur Behandlung von Suchtmittelentzugserscheinungen
DE4139017C2 (de) Wäßrige Piroxicam-Lösungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0185210A2 (de) Verwendung von Dipeptidderivaten für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von an amyotropher Lateralsklerose Erkrankten
CH650678A5 (de) Pharmazeutisches mittel aus human-insulin und human-proinsulin.
EP0277462B1 (de) Verfahren zur Herstellung nasaler Lösungen enthaltend synthetisches Human calcitonin.
EP0267404B1 (de) Dermale Behandlung von Wurmerkrankungen der Katze mit Praziquantel
DE2166355C2 (de) Verwendung von d,1-Sobrerol bei der Balsamtherapie der Atemwege
EP0493662B1 (de) Verwendung von Superoxiddismutasen für die Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Organversagen bei Risikopatienten mit Polytrauma als Unfallfolge
DE60101979T2 (de) Lösung enthaltend N-[O-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl]glyzin Mononatriumsalz Tetrahydrat und diese Lösung enthaltendes Arzneimittel
DE1668171A1 (de) Verfahren zur herstellung von stabilen waessrigen loesungen neuer komplexer organosiliciumverbindungen
DE2829408A1 (de) Bestaendige injizierbare chloramphenicolzusammensetzung
DE69922252T2 (de) Parenterale lösungen enthaltend propofol (2,6-diisopropylphenol) und 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol als lösungsmittel
DE2518509C3 (de) Pharmazeutisches Mittel für Antitumoraktivität, enthaltend Abrin
DE2950832C2 (de) Spritzfertige injizierbare wäßrige Lösungen der Alkalisalze von Canrenoinsäure und Furosemid
CH650677A5 (de) Gegen diabetes mellitus wirksames pharmazeutisches mittel.
DE2633891A1 (de) Neues salz der alpha-methylbenzoyl- 5-thiophen-2-essigsaeure, verfahren zu dessen herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
CH645019A5 (de) Loesungsmittelgemisch und verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren injektionsloesungen.

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination