ITRM20110390A1 - Prodotto per stimolare la produzione endogena di mediatori dell'infiammazione. - Google Patents
Prodotto per stimolare la produzione endogena di mediatori dell'infiammazione. Download PDFInfo
- Publication number
- ITRM20110390A1 ITRM20110390A1 IT000390A ITRM20110390A ITRM20110390A1 IT RM20110390 A1 ITRM20110390 A1 IT RM20110390A1 IT 000390 A IT000390 A IT 000390A IT RM20110390 A ITRM20110390 A IT RM20110390A IT RM20110390 A1 ITRM20110390 A1 IT RM20110390A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- treatment
- sec
- diseases
- product according
- disorders
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 43
- 239000005550 inflammation mediator Substances 0.000 title description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 146
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 85
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 claims description 85
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 56
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 52
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 47
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 claims description 47
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 40
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 40
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 claims description 37
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 31
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 31
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 26
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 21
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims description 21
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 21
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 21
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 19
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 18
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 18
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 18
- 102000004230 Neurotrophin 3 Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 claims description 15
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 claims description 15
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 claims description 15
- 229940097998 neurotrophin 4 Drugs 0.000 claims description 15
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 claims description 14
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 14
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 14
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 claims description 13
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 claims description 13
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 11
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 11
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 11
- 206010002653 Anosmia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 9
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 9
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 9
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims description 9
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 claims description 8
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 claims description 8
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 8
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 7
- 230000013764 eosinophil chemotaxis Effects 0.000 claims description 7
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 7
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 7
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 6
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 6
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 5
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims description 5
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006888 Agnosia Diseases 0.000 claims description 4
- 241001047040 Agnosia Species 0.000 claims description 4
- 206010001526 Air embolism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003062 Apraxia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015084 Episcleritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016621 Hearing disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016495 Horner Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010048865 Hypoacusis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010049949 Intercostal neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007443 Neurasthenia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036626 Presbyacusis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020764 Sensation disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims description 4
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 claims description 4
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims description 4
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003925 brain function Effects 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000018459 dissociative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 claims description 4
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 4
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011475 meningoencephalitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 4
- 208000002040 neurosyphilis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 claims description 4
- 208000009800 presbycusis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002025 tabes dorsalis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 claims description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037437 Pulmonary thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 claims description 3
- 230000012969 defense response to bacterium Effects 0.000 claims description 3
- 230000005860 defense response to virus Effects 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 3
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000036186 satiety Effects 0.000 claims description 3
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 claims 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 82
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 42
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 27
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 25
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 24
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000012076 audiometry Methods 0.000 description 10
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 9
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 8
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 7
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 6
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 6
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 5
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 5
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 5
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 5
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 4
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 4
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 4
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 4
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010034143 Inflammasomes Proteins 0.000 description 4
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 4
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 102100033725 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Human genes 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 4
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 4
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 239000013535 sea water Substances 0.000 description 4
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 4
- 206010011891 Deafness neurosensory Diseases 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 208000009966 Sensorineural Hearing Loss Diseases 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 231100000879 sensorineural hearing loss Toxicity 0.000 description 3
- 208000023573 sensorineural hearing loss disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 210000003718 sphenoid sinus Anatomy 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- -1 ECFA Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 101000801254 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 108091008604 NGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- 108010015046 cell aggregation factors Proteins 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 210000001214 frontal sinus Anatomy 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 210000004086 maxillary sinus Anatomy 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000009258 post-therapy Methods 0.000 description 2
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical group C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 101100222854 Bacillus subtilis (strain 168) czcO gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 102100025621 Cytochrome b-245 heavy chain Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000255601 Drosophila melanogaster Species 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 241000223783 Glaucoma Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 101100537961 Methanosarcina mazei (strain ATCC BAA-159 / DSM 3647 / Goe1 / Go1 / JCM 11833 / OCM 88) trkA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150064037 NGF gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010041303 Solar dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000569 acute exposure Toxicity 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000007234 antiinflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 235000021074 carbohydrate intake Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002561 chemical irritant Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 208000016532 chronic granulomatous disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 210000004395 cytoplasmic granule Anatomy 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 210000000883 ear external Anatomy 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002322 enterochromaffin cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001180 ethmoid sinus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000007185 extracellular pathway Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000037456 inflammatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000006662 intracellular pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000002973 irritant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 210000000716 merkel cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 208000022949 middle ear disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004083 nasolacrimal duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000014537 nerve growth factor production Effects 0.000 description 1
- 210000001982 neural crest cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000008397 ocular pathology Effects 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 210000002475 olfactory pathway Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 206010033103 otosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 101150025395 trkA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150113435 trkA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/08—Inhaling devices inserted into the nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Prodotto per stimolare la produzione endogena di mediatori dell’infiammazione
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un prodotto comprendente un agente a osmolalità minore, uguale o superiore fino al 30% a quella del sangue, per applicazione in tutta la mucosa nasale per provocare una infiammazione di tipo irritativo per uso in un trattamento di stimolazione della produzione endogena di mediatori dell’infiammazione quali NGF, Neurotrofina 3 e Neurotrofina 4, Serotonina, Sostanza P, Eparina, Fattore di chemiotassi degli eosinofili (Eosinophil chemotactic factor)(ECF-A), nella terapia e prevenzione delle patologie del sistema nervoso negli esseri umani e/o animali.
Stato della tecnica
L'NGF fu scoperto negli anni 50 da Rita Levi Montalcini, che per circa trent'anni proseguì le ricerche su questa molecola proteica e sul suo meccanismo d'azione, per le quali nel 1986 à ̈ stata insignita del premio Nobel per la medicina insieme allo statunitense Stanley Cohen. Nella motivazione del Premio si legge: «La scoperta del NGF all'inizio degli anni cinquanta à ̈ un esempio affascinante di come un osservatore acuto possa estrarre ipotesi valide da un apparente caos†. In precedenza i neurobiologi non avevano idea di quali processi intervenissero nella corretta innervazione degli organi e tessuti dell'organismo». Il Nerve growth factor (NGF), Fattore di crescita nervoso, à ̈ una proteina segnale coinvolta nello sviluppo del sistema nervoso nei vertebrati. Indirizza e regola la crescita e la sopravvivenza dei neuroni, tramite meccanismi di segnalazione cellulare. E’ attiva nella protezione del sistema nervoso. Il quadro più generale che emerge dall'analisi della letteratura recente suggerisce che quando un neurone in via di sviluppo invia proiezioni ad un bersaglio appropriato in cui sia espresso l'NGF si assiste ad un'attivazione di segnali che mediano in senso positivo la sopravvivenza attraverso il recettore ad alta affinità trkA e il p75NTR. Al contrario se le proiezioni raggiungono un bersaglio inappropriato, viene prodotto BDNF e si innesca un processo di morte cellulare a seguito dell'attivazione (attraverso una serie di vie intra- ed extracellulari tuttora da chiarire) del p75NTR (1).
(Si à ̈ visto che se i topi vengono privati dell'NGF hanno deficit della memoria simili a quelli provocati dall'Alzheimer. Il principale responsabile della malattia di Alzheimer à ̈ un peptide, chiamato beta-amiloide, la cui produzione nelle cellule normali à ̈ soppressa dal NGF. Se il NGF viene rimosso da una coltura di cellule nervose, si attiva in poco tempo la produzione di questo peptide. Si à ̈ visto inoltre che NGF à ̈ capace di arrestare l’atrofizzazione dei neuroni che producono acetilcolina, la cui diminuzione à ̈ coinvolta nella sintomatologia del morbo di Alzhaimer. (2).Un caso report pubblicato su Lancet (1999) ha evidenziato come l’utilizzo di NGF nella cura delle piaghe da decubito sia molto efficace (3). Pazienti con delle ulcere corneali neurotrofiche, ulcere che si determinano per mancanza di innervazione, sono stati trattati con un collirio a base di NGF e si à ̈ ottenuta una riparazione totale della cornea.( 4 -7).
Si à ̈ visto che NGF in collirio non solo passa, attraverso la sclera, cioà ̈ la parte bianca dell'occhio, nella porzione posteriore, ma arriva addirittura a livello cerebrale, cioà ̈ ai nuclei di base e alle cellule retiniche che sono quelle che danno inizio al processo visivo. Questo perché l'occhio à ̈ comunque una derivazione del sistema nervoso centrale. Quindi ricercatori hanno indotto artificialmente nei ratti il glaucoma, che à ̈ provocato principalmente da una ipertensione dell'occhio che grava sul nervo e lo necrotizza. In quelli trattati con NGF una parte notevole delle fibre nervose, più del 25%, era risparmiata dalla necrosi e il danno non si produceva. Attualmente la terapia del glaucoma ha un solo obbiettivo perseguibile: abbassare la pressione dell’occhio. Però ci sono casi in cui, nonostante con i farmaci attuali si ottenga una buona pressione oculare, il danno progredisce lo stesso. Sono i cosiddetti glaucomi “a bassa tensione†. Si à ̈ somministrato NGF in collirio a tre pazienti con glaucoma a lunga durata e in progressivo peggioramento: in uno il glaucoma si à ̈ stabilizzato, negli altri due c'à ̈ stato un campo visivo che, da quasi nero, ha cominciato ad avere ampie zone di vista. In questi pazienti NGF à ̈ utile perché non agisce sulla pressione ma ha un'azione rigeneratrice sul nervo ottico. Il risultato si à ̈ ottenuto dopo un trattamento di soli tre mesi. E quando il trattamento à ̈ stato sospeso per altri tre mesi il beneficio si à ̈ mantenuto. (8) Del resto, molti studi della Montalcini dimostrano che le cellule nervose in vitro a contatto con l'NGF ricrescono. NGF é una proteina, che insieme ad altre neuroproteine che stimolano lo sviluppo delle cellule nervose, potrebbe essere attiva anche sulla perdita dei capelli. Recenti studi hanno infatti individuato che anche sui follicoli piliferi sono presenti recettori simili a quelli neuronali, con cui le neuroproteine regolerebbero il ciclo vitale e di crescita dei capelli. Topi privati del NGF ed esposti a rumore subiscono un trauma uditivo ben maggiore di topi normali. NGF à ̈ liberato anche nella cute, non solo da fibre nervose ma anche da cheratinociti basali, mastcellule, cellule di merkel. I cheratinociti, cellule della cute, esprimono in particolare anche recettori per NGF sia ad alta che a bassa affinita’. Il NGF piu’ del’ EGF (epydermal growth factor) stimola la proliferazione dei cheratinociti e previene l’apoptosi (suicidio cellulare) dei cheratinociti, favorendo l’espressione del bc12. I cheratinociti hanno una azione protettiva contro gli agenti esterni nocivi sulla cute, attivando l’arrivo di immunociti. Si ritiene pertanto che NGF possa avere un ruolo nella protezione di patologie cutanee quali eritema solare, dermatite atopica, linfoma cutaneo a cellule T, ca spinocellulare, sclerodermia, lesioni iperproliferative paraneoplastiche, psoriasi. Diversi esperimenti hanno dimostrato che l'NGF possa essere usato, oltre che per prevenire i danni neuronali di origine chirurgica, chimica, meccanica o ischemica (cioé da interruzione della irrorazione sanguigna che provoca una mancanza di ossigenazione indispensabile per la vita delle cellule), anche per la cura di patologie del sistema nervoso centrale e periferico. (9). Ngf ha la proprieta’ di nutrire la cellula cerebrale e di preservarla dall’invecchiamento, anzi oltre a posticipare l’apoptosi della cellula, ne aumenta anche le dimensioni e le importanti ramificazioni che collegano tra loro i neuroni. Questa condizione da vita al cosiddetto fenomeno della “plasticita’ neuronale†.
Il mastocita, cellula implicata nella risposta immunitaria ed infiammatoria, ha al suo interno centinaia di vescicole che contengono svariate sostanze. Quando il mastocita à ̈ chiamato ad agire per fronteggiare un danno tissutale, ad esempio allergico, infiammatorio, da infezione o da trauma, queste vescicole degranulano, ossia rilasciano le loro sostanze e in questo modo proteggono e curano il tessuto circostante, favorendone la guarigione. Tra le sostanze liberate dai mastociti vi à ̈ il NGF. Ad esempio nella patologia oculare, quale la congiuntivite primaverile, una patologia di natura allergica, si à ̈ visto che vi era un aumento dei livelli circolanti di NGF e come tali incrementi fossero correlati con l’entità dell’infiltrato mastocitario congiuntivale. Più in generale, la concentrazione di NGF à ̈ elevata in tutta una serie di condizioni infiammatorie ed autoimmuni compresa l'encefalomielite allergica sperimentale (EAE), il modello più ampiamente utilizzato per la sclerosi multipla, in combinazione con un grande aumento di mastociti (Calzà et al., 1997). Anche su queste basi, à ̈ stato ampiamente studiato il possibile ruolo dell'NGF come modulatore della risposta immunitaria, portando a concludere che vi sia un aumento dell'NGF nelle condizioni infiammatorie (10).
Dato che à ̈ stato dimostrato che NGF ha un ruolo importante nel proteggere le cellule nervose, à ̈ utile ed importante somministrare NGF ai pazienti con patologie del tessuto nervoso. Ma à ̈ dimostrato che la strada per arrivare a mettere a punto un farmaco efficace à ̈ molto lunga. Occorre produrre una sufficiente quantità di NGF e ciò à ̈ tanto costoso da prevenire la realizzazione di questo farmaco pur essendo NGF stato scoperto nel 1951.
Infatti, NGF che à ̈ stato utilizzato in genere nei lavori di ricerca precedenti à ̈ di estrazione animale, dalle ghiandole salivari del ratto ed ha altissimi costi di estrazione. Questi costi elevatissimi, impensabili per una terapia da diffondere, spiegano perché gli studi precedenti si basano su di un esiguo numero di pazienti. Si à ̈ ipotizzata la soluzione di produrre in laboratorio un NGF sintetico, ma il passaggio dal prodotto di derivazione animale al sintetico à ̈ costosissimo e non à ̈ in corso.
Stone provò a stimolare la produzione di NGF “direttamente nel sistema nervoso centrale†somministrando a topi un agente chimico, che fosse almeno un β agonista o α1-agonista e/o α2 antagonista per via orale o parenterale e ne ipotizzò l’uso anche nasale. (11) Si trattava del tentativo di stimolare il sistema nervoso centrale con agenti chimici. Tuttavia l’arrivo di queste sostanze chimiche nel SNC presenta il concreto rischio di gravi complicazioni.
Lerner ipotizzo un metodo di trasportare un qualsivoglia medicinale al sistema nervoso centrale attraverso la zona olfattoria utilizzando l’applicazione di un potenziale elettrico. Anche questa soluzione presentava lo svantaggio di mettere fortemente a rischio l’area olfattoria, e provocare la perdita dell’olfatto, e la lamina cribrosa con rischio di meningite, per l’introduzione di un elettrodo nasale e per l’uso di un potenziale elettrico. (12)
Svantaggi analoghi sono presenti nella realizzazione di cui alla domanda di brevetto USA di Di Mauro [Appl. No: 11/457,340] che ha utilizzato il metodo di somministrazione al Sistema nervoso centrale (SNC) di una qualsivoglia sostanza per via della lamina cribra proposto da Lerner, sostituendo il mezzo elettrico con un mezzo meccanico, e il metodo di Stone per utilizzare una sostanza chimica simile a quelle da Stone ipotizzate che giungesse a stimolare nel SNC la produzione di NGF. Di Mauro ha infatti preparato un erogatore uguale a quelli in commercio e ha collegato un tubo da posizionare nel naso sotto la lamina cribra per poi spruzzare il clembuterolo o sostanza βadrenergica equivalente direttamente nell’encefalo. Tuttavia questo modo di somministrazione à ̈ potenzialmente pericoloso poiché non considera che la lamina cribrosa (o cribra) che separa il cervello dal naso, ha una distanza dal vestibolo nasale variabile da persona a persona ed anche il suo spessore osseo à ̈ variabile ed in molti casi sottilissimo, per cui si espone il paziente al rischio di una rottura della lamina cribra e ad una conseguente meningite, evento potenzialmente letale. Rischio che era già nella tecnica di Lerner, per l’introduzione di un elettrodo nella zona della lamina cribrosa. Altra possibilità di rottura della lamina à ̈ data dallo spruzzo che viene erogato in estrema prossimità della lamina. Ulteriore grave controindicazione l’uso di clembuterolo o sostanze analoghe beta adrenergiche. Si pensi che il clembuterolo à ̈ sostanza proibita usata dagli allevatori disonesti per ingrassare con effetto anabolizzante gli animali che poi vengono sottoposti a forti diuretici nei venti giorni prima della macellazione per farne sparire le tracce ai controlli veterinari. Il vincitore del tour de france del 2010 Alberto Contador à ̈ stato sospeso nel settembre 2010 dall’unione ciclistica internazionale (UCI) per minime tracce di clembuterolo nelle urine (e’ illegale anche una sola molecola). Pertanto, le soluzioni indicate rendevano improponibile la somministrazione anche di una sola dose di clembuterolo attraverso la lamina e men che mai una somministrazione ripetuta. Questo rischio era già nella tecnica di Stone che brevettava l’uso di sostanze quali il clembuterolo o sostanze analoghe. (11-13).
In un’altra richiesta di brevetto Di Mauro (14) presentava uno strumento per facilitare il passaggio di sostanze medicinali attraverso la lamina cribra o le meningi, basato in analogia a Lerner sulla creazione di una differenza di potenziale. Anche questa soluzione sommava i pericoli dovuti all’elettricità , presenti nel lavoro di Lerner, con i pericoli per la lamina cribra dell’introduzione traumatica di uno strumento, presenti nel precedente lavoro di Di Mauro (Appl. No: 11/200,438).
Le realizzazioni dello stato della tecnica presentavano quindi vari svantaggi quali ad esempio quelli di esporre il paziente ai rischi collegati:
a. all’utilizzo di agenti chimici irritanti per produrre NGF quali alfa1 o alfa2 somministrati per via orale o parenterale,
b. all’utilizzo di stimoli elettrici nel naso e nel cranio,
c. alla somministrazione di sostanze chimiche attraverso la lamina cribra per agire direttamente nel cervello con i suoi potenziali effetti devastanti
d. alla somministrazione di Beta adrenergici da mandare nel cervello con le gravissime controindicazioni riportate.
Infatti nella realtà nessuno ha usato questi metodi in terapia sull’uomo e comunque nessuno nell’uso prolungato.
Era pertanto presente nello stato della tecnica il bisogno di trovare soluzioni che non presentassero i precedenti svantaggi.
Conoscenze generali sull’infiammazione
L’Infiammazione à ̈ una risposta ad un danno tissutale che ha lo scopo di isolare la zona danneggiata dagli agenti lesivi ed impedire loro di diffondere nell’organismo, di richiamare nella zona cellule ad azione antiinfettiva ed in finale di stimolare la guarigione. Si vedano ad esempio i problemi che hanno persone con difetti congeniti nei componenti del processo infiammatorio: esempio 1: un difetto nel produrre i fattori del complemento (C5-C6-C7-C8-C9) aumenta il rischio infettivo; esempio 2: un deficit nella produzione di specie di ossigeno reattivo (ROS) porta alla malattia granulomatosa cronica. Appaiono giocare un ruolo anche le Mastcellule (sinonimo: Mastociti) che, a fronte di uno stimolo infiammatorio, rivestono un ruolo chiave nell’iniziare l’infiammazione, con azione di sostanze già immagazzinate nei granuli citoplasmatici e rilasciate immediatamente, o con azione di sostanze di nuova sintesi o con sostanze che agiscono richiamando (chemiotassi) nella zona infiammatoria i globuli bianchi che hanno azione difensiva sulle infezioni e che producono essi stessi mediatori dell’infiammazione tra i quali possiamo citare:
-Mediatori preformati, rilasciati dai granuli dei Mastociti nello spazio extracellulare: NGF, Neurotrofina 3 e Neurotrofina 4, Triptasi, Istamina. Eparina e altri proteoglicani, Serotonina,
-Mediatori lipidici (eicosanoidi) che si formano successivamente, per il coinvolgimento di altre cellule dell’infiammazione:
Prostaglandine D2, Leucotrieni, C4, Fattore di attivazione piastrinica (Platelet activating factor) (PAF)
-Mediatori, prodotti dalle mastcellule o dalle altre cellule coinvolte nell’infiammazione, attivi nel richiamare nella zona infiammatoria i globuli bianchi ad azione difensiva sulle infezioni: (neutrofili, monociti, cellule dendritiche che presentano l’antigene, tutti i linfociti quali le cellule B e le cellule T attive nella risposta immune, le cellule ad azione natural killer (NK) ad azione antitumorale e gli eosinofili). Citochine: Fattore di chemiotassi degli eosinofili.( Eosinophil chemotactic factor )(ECF-A).
-Le altre cellule che intervengono nel meccanismo infiammatorio producono sostanze: Sostanza P, TNF-alpha, Triptasi, Chemochine, Istamina, Specie di ossigeno reattivo (ROS), Interleuchina 1 (IL-1), Inflammasomi, Bradichinina, Prostaglandine e Leucotrieni.
Descrizione del ruolo svolto dai mediatori dell’infiammazione
NGF. Prodotto dalle mast cellule e liberato dai loro granuli, ma anche prodotto dagli eosinofili e dai macrofagi, tutte cellule che intervengono nel processo infiammatorio, viene descritto da pag.1 (15-16).
NEUROTROFINA 3 e NEUROTROFINA 4. Liberate dai granuli delle mast cellule, hanno azione protettiva sulle cellule del sistema nervoso.
SEROTONINA(5-HT). Nota anche come ormone del buonumore, à ̈ una triptamina, neurotrasmettitore monoaminico sintetizzato nei neuroni serotoninergici del sistema nervoso centrale e nelle cellule enterocromaffini dell’apparato gastrointestinale a partire dall’aminoacido essenziale Triptofano. I recettori per la serotonina si trovano principalmente sulla membrana cellulare delle cellule nervose nel sistema nervoso centrale e periferico dove la serotonina esplica la sua azione. Ha un ruolo importante nel controllo dell’appetito e del comportamento alimentare, sull’emicrania, sulla pressione sanguigna, sulla eiaculazione precoce e sul sonno.
Controllo dell’appetito e del comportamento alimentare. Accelera la comparsa del senso di sazietà e in generale la riduzione del cibo ingerito. Per questo alcuni farmaci anoressizzanti quali la fenfluramina, agiscono aumentando il segnale della serotonina. La Serotonina (S) stimola anche la riduzione dell’assunzione dei carboidrati per un feed back negativo. L’ingestione di carboidrati stimola la produzione di insulina che facilita l’ingresso dei nutrienti nelle cellule, ivi compresi gli aminoacidi ad eccezione del triptofano, che quindi aumenta i suoi livelli relativi di concentrazione nel sangue. L’aumento relativo del triptofano agevola il suo passaggio nel sistema nervoso centrale dove stimola la produzione di serotonina.
La Serotonina ha un effetto euforizzante. Ecco perché i soggetti golosi, che mangiano molti dolci (ricchi di carboidrati semplici) che porta come si à ̈ detto alla produzione di serotonina, hanno in genere un umore migliore degli altri. Molte persone che si trovano in periodo di stress e che presentano un calo dell’umore e le molte donne che presentano una depressione pre mestruale avvertono un bisogno di assumere dolci ma anche cioccolato, che contiene serotonina e ne favorisce la produzione, perché ricco di zuccheri semplici. Un basso livello di serotonina nel sistema nervoso centrale (SNC) provoca depressione, stato di ansietà ma anche aggressività . Una persona con bassi livelli di serotonina può essere incline a consumare maggiori quantità di zucchero nel tentativo di aumentare la produzione di Serotonina e ciò può portare al diabete. La Serotonina ha un effetto calmante. A livello del SNC la S viene rilasciata dal terminale assonico presinaptico, una parte agisce sul recettore postsinaptico, mentre la parte eccedente viene riassorbita dal terminale presinaptico e immagazzinata in vescicole oppure degradata dalle monoaminoossidasi (MAO). I farmaci MAO inibitori agiscono bloccando le monoaminoossidasi e provocano così nel sistema nervoso centrale (SNC) un aumento di serotonina e delle altre monoamine cerebrali. Psicofarmaci molto diffusi come gli antidepressivi SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors – Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina) (es Prozacâ„¢, Dropaxin â„¢,Zoloft â„¢) gli antidepressivi triciclici e gli inibitori delle MAO agiscono su questo neurotrasmettitore.
Ruolo sull’emicrania. Alcuni farmaci con proprietà antiemicraniche sono agonisti dei recettori per la serotonina e così aumentano il segnale della serotonina (es: sumatriptan: Imitrex™, Imigran™ Imigran recovery™).
Controllo della pressione sanguigna- La S agisce sulla contrazione delle arterie, agendo nel controllo della pressione sanguigna.
Controllo della eiaculazione precoce. La serotonina rappresenta il freno naturale del riflesso dell’eiaculazione. Un basso livello di 5H à ̈ la causa biologica principale dell’eiaculazione precoce.
Sonno. La giusta quantità di serotonina riduce lo stress e concilia e regola il ciclo del sonno. Ricercatori hanno sperimentato sulla drosophila melanogaster ed hanno dimostrato che il trattamento farmacologico con serotonina aumenta la quantità e la qualità del sonno. (17-18)
SOSTANZA P (SP). Prodotta e rilasciata da eosinofili, macrofagi, cellule endoteliali, terminazioni nervose. Un ruolo importante nello stimolo alla sintesi di SP à ̈ rivestito dalle mast cellule che a seguito di stimoli irritativi agiscono da trigger dell’infiammazione con la liberazione di mediatori dell’infiammazione endocellulari ed il richiamo nella zona infiammata di eosinofili e macrofagi. Le mast cellule liberano NGF che aumenta la produzione da parte delle terminazioni nervose di Calcitonine Gene-Related Peptide (CGRP) e di sostanza P che sono efficaci nella riduzione della pressione sanguigna (19). La SP induce la produzione di fattori di crescita ematopoietica (HGF) dai monociti umani ed à ̈ un potente stimolatore dell’ematopoiesi per i progenitori della serie eritroide e granulocitica (20). La SP modula il dolore e in alte concentrazione previene o riduce la cefalea (21-22-23-24-25).
EPARINA ED ALTRI PROTEOGLICANI. Liberata dai granuli delle mast cellule, ha azione anticoagulante. Viene utilizzata come fluidificante del sangue, in specie nei pazienti che hanno una maggiore coagulabilità del sangue o con fattori di rischio quali fibrillazione atriale, trombosi venosa profonda, soggetti in dialisi, per prevenire la formazione di trombi ed il rischio di complicanze anche mortali quali la trombosi polmonare o l’infarto cardiaco. Può avere un ruolo nella prevenzione della formazione di trombi in pazienti operati di chirurgia cardiaca o per posizionamento di stent coronarici. (26 )
FATTORE DI CHEMIOTASSI DEGLI EOSINOFILI (eosinophil chemotactic factor of anaphilaxis) (ECF-A). Prodotto principalmente dalle mast cellule, richiama gli eosinofili nella zona dell’infiammazione. Gli eosinofili sono attivi nella difesa antibatterica e antivirale e agiscono facilitando l’azione della immunità cellulare (27-28).
Altri mediatori dell’infiammazione, tutti utili nella reazione antiinfiammatoria e immune, sono Triptasi, Istamina, Prostaglandine (29), Leucotrieni, Fattore di aggregazione piastrinica (PAF)(30), TNF alpha, Chemochine, Specie di ossigeno reattivo (RAS), Interleuchina 1 (IL-1), Inflammasomi, Bradichinina (31-32-33-34-35).
E’ stato ora sorprendentemente trovato che attraverso la stimolazione di una reazione infiammatoria nella mucosa naso paranasale à ̈ possibile produrre NGF endogeno e di altri mediatori dell’infiammazione. Inoltre, à ̈’ stato anche sorprendentemente trovato dagli inventori della presente invenzione che à ̈ possibile stimolare anche la produzione di tutti i mediatori dell’infiammazione (inflammatory mediators (abbreviati qui anche in IM): Neurotrofina 3 e Neurotrofina 4, Serotonina, Sostanza P, Eparina, Fattore di chemiotassi degli eosinofili.(Eosinophil chemotactic factor)(ECF-A), Triptasi, Istamina, Prostaglandine (29), Leucotrieni, Fattore di aggregazione piastrinica (PAF)(30), TNF alpha, Chemochine, Specie di ossigeno reattivo (RAS), Interleuchina 1 (IL-1), Inflammasomi, Bradichinina, riuscendo ad ottenerne una quantità sufficiente per i trattamenti terapeutici indicati senza dover ricorrere ad estrazioni costose o a complicati processi di sintesi ma solo imitando ciò che avviene nella normale reazione infiammatoria.
Forma pertanto oggetto della presente invenzione il prodotto oggetto della rivendicazione 1 e seguenti.
Breve descrizione delle figure:
Alla presente descrizione sono allegate 11 figure che mostrano:
Fig. 1 Livelli sierici medi di NGF pre trattamento espressi in pg/ml (n.236 soggetti) e post trattamento PEL (Physical Emission Level) 5 gr/sec, ET: (0.4 sec. n.4 soggetti), ET: (2 sec. n.4 soggetti), ET (2500 sec. n.4 soggetti), Frequenza 1 volta/die per 10 gg. Si nota l’incremento significativo post-trattamento dei livelli sierici di NGF.
Fig. 2. Livelli sierici medi di NT3 pre trattamento espressi in ng/ml (n.236 soggetti) e post trattamento PEL 5 gr/sec, ET: (0.4 sec. n.4 soggetti), ET: ( 2 sec. n.4 soggetti), ET (2500 sec. n.4 soggetti), Frequenza 1 volta/die per 10 gg. Si nota l’incremento significativo post-trattamento dei livelli sierici di NT3.
Fig. 3. Livelli sierici medi di NT4 pre trattamento espressi in ng/ml (n.236 soggetti) e post trattamento PEL 5 gr/sec, ET: (0.4 sec. n.4 soggetti), ET: ( 2 sec. n.4 soggetti), ET (2500 sec. n.4 soggetti), Frequenza 1 volta/die per 10 gg. Si nota l’incremento significativo post-trattamento dei livelli sierici di NT4.
Fig. 4. Livelli sierici medi di Serotonina pre trattamento espressi in ng/ml (n.236 soggetti) e post trattamento PEL 5 gr/sec, ET: (0.4 sec. n.4 soggetti), ET: ( 2 sec. n.4 soggetti), ET (2500 sec. n.4 soggetti), Frequenza 1 volta/die per 10 gg. Si nota l’incremento significativo post-trattamento dei livelli sierici di Serotonina.
Fig. 5. Livelli sierici medi di Sostanza P pre trattamento espressi in pg/ml (n.236 soggetti) e post trattamento PEL 5 gr/sec, ET: (0.4 sec. n.4 soggetti), ET: ( 2 sec. n.4 soggetti), ET (2500 sec. n.4 soggetti), Frequenza 1 volta/die per 10 gg. Si nota l’incremento significativo post-trattamento dei livelli sierici di Sostanza P.
Fig. 6. Livelli sierici di Eparina pre trattamento espressi in mg/L (n.236 soggetti) e post trattamento PEL 5 gr/sec, ET: (0.4 sec. n.4 soggetti), ET: ( 2 sec. n.4 soggetti), ET (2500 sec. n.4 soggetti)), Frequenza 1 volta/die per 10 gg. Si nota l’incremento significativo post-trattamento dei livelli sierici di Eparina, espressi in mg/litro.
Fig. 7. Livelli sierici medi di –ECF-A pre trattamento espressi in attività (n.236 soggetti) e post trattamento PEL 5 gr/sec,ET: (0.4 sec. n.4 soggetti), ET: ( 2 sec. n.4 soggetti), ET (2500 sec. n.4 soggetti), Frequenza 1 volta/die per 10 gg. Si nota l’incremento significativo post-trattamento dei livelli sierici di NGF.
Fig. 8. Rapporto tra giorni di terapia e valori sierici di NGF (n.60 soggetti). Si nota un incremento dei valori sierici di NGF, progressivo per i giorni di terapia, con massima rapidità di incremento al G10, con crescita più lenta ma graduale fino al G30, dopo di che si rileva un sostanziale stato stazionario (steady state) dei livelli raggiunti al G30, che comunque non aumentano più.
Fig. 9. Soggetti con ipoacusia neurosensoriale (n.160 soggetti). Orecchio destro, audiometria ossea (AO) Terapia per 48 mesi
> Orecchio destro. Audiometria ossea pre trattamento (n.160 soggetti)
+ (Gruppo 1B, n. 40 soggetti): Terapia PEL 10 gr/sec, ET 10 sec, Frequenza 10 volte/die. AO post trattamento
° (Gruppo 1A, n. 40 soggetti) Terapia PEL 0.2 gr/sec, ET 0.2 sec, Frequenza 1 volta/die. AO post trattamento
• (Gruppo 2, n.80 soggetti): Terapie tradizionali (farmaci vasoattivi e complessi multivitaminici ad azione specifica sull’orecchio interno). Si nota un miglioramento della soglia uditiva dopo 48 mesi di trattamento, nel gruppo 1a in media di 5 dB per orecchio e nel gruppo 1b di 10db, mentre nel gruppo 2 si à ̈ riscontrato un peggioramento in media di 5 dB per orecchio.
Fig. 10. Soggetti con ipoacusia neurosensoriale (n.160 soggetti). Orecchio sinistro, audiometria ossea (AO) Terapia per 48 mesi
< Orecchio sinistro. Audiometria ossea pre trattamento (n.160 soggetti)
+ (Gruppo 1B, n. 40 soggetti): Terapia PEL 10 gr/sec, ET 10 sec, Frequenza 10 volte/die. AO post trattamento
° (Gruppo 1B, n. 40 soggetti): Terapia PEL 0.2 gr/sec, ET 0.2 sec, Frequenza 1 volta/die. AO post trattamento
• (Gruppo 2, n.80 soggetti): Terapie tradizionali (farmaci vasoattivi e complessi multivitaminici ad azione specifica sull’orecchio interno).
Si nota un miglioramento della soglia uditiva dopo 48 mesi di trattamento, nel gruppo 1a in media di 5 dB per orecchio e nel gruppo 1b di 10db, mentre nel gruppo 2 si à ̈ riscontrato un peggioramento in media di 5 dB per orecchio.
Fig. 11. Valutazione dell’intensità dell’acufene, in decibel hearing level, prima e dopo terapia di 6 mesi
VALUTAZIONE PRE TERAPIA
n. 216 soggetti con acufene, di intensità media di 40 dB
VALUTAZIONE POST TERAPIA
+ (Gruppo B, n. 72 soggetti): Terapia: PEL 7 gr/sec, ET 1 sec, Frequenza 10 volte/die
° (Gruppo A, n. 72 soggetti): Terapia: PEL 7 gr/sec, ET 1 sec, Frequenza 1 volta/die
â— (Gruppo C, n.72 soggetti): Soggetti (n.72) Terapie tradizionali
Nel gruppo A si à ̈ rilevato una riduzione dell’intensità dell’acufene chà ̈ à ̈ sceso a una intensità media di 25dB, nel gruppo B si à ̈ rilevato una riduzione dell’intensità dell’acufene chà ̈ à ̈ sceso a una intensità media di 20dB e scomparso in 10 pazienti, mentre nel gruppo C l’intensità dell’acufene à ̈ rimasta invariata.
In particolare gli inventori hanno trovato la possibilità di produrre NGF e IM endogeni, applicando sulla mucosa del naso e dei seni paranasali e secondo specifiche caratteristiche tecniche (tempo di erogazione, pressione e quantità di agente erogata per secondo, frequenza di erogazione, durata nel tempo) un prodotto contenente un agente in grado di provocare una irritazione.
L’efficacia del prodotto secondo l’invenzione ha luogo secondo particolari modalità riportate nel seguito e per mezzo di erogatori commerciali di un agente, per mezzo di erogatori spray commerciali, regolati per appluicare le nostre sostanze alle caratteristiche fisiche richieste.
L’agente impiegato presenta preferibilmente una osmolalità minore o uguale a quella del sangue (osmolalità media del sangue 275-295 mOsm/kg H2O (36); tuttavia, nell’ambito della presente invenzione possono essere utilizzati anche agenti con<14>BI4342R
osmolalità superiore a quella del sangue fino al 30% (limite superiore massimo di osmolalità dell’agente fisico 283,5 mOsm/kg H2O). La osmolalità del sangue ha delle oscillazioni dovute all’età e può raggiungere nei soggetti al di sopra di 78 anni i valori di 302,2 mOsm/kg H2O (37). Per cui nei soggetti al di sopra di 78 anni il limite superiore massimo di osmolalità dell’agente fisico sale a 392,86 mOsm/kg H2O. Con il termine osmolalità nell’ambito della presente invenzione si intende il numero totale di particelle osmoticamente attive dissociate in una soluzione espressa in termini di osmoli (Osm) per kg di solvente.
L’agente stimola, in maniera analoga a quanto avviene per il NGF, la produzione di altri IM Neurotrofina 3 e Neurotrofina 4, Serotonina, Sostanza P, Eparina, Fattore di chemiotassi degli eosinofili (Eosinophil chemotactic factor)(ECF-A).
L’efficacia del prodotto à ̈ legata al rispetto delle seguenti caratteristiche tecniche: quantità di erogazione da 0,2 g/sec a 30 g/sec e tempo di erogazione da 0,1 secondi a 2500 secondi per una frequenza da 1 a 34 volte al dì, in particolare con una quantità di erogazione da 5 g/sec a 15 g/sec e tempo di erogazione da 0,4 a 6 secondi per una frequenza da 1 a 10 volte al dì. Il prodotto secondo l’invenzione contiene un agente scelto dalla classe formata da Acqua distillata o Bidistillata, Acqua, Soluzione fisiologica (con NaCl da 0.9% a 0,01% con o senza aggiunta di Glucosio), Ringer, Ringer lattato, Soluzione di Hartmann, soluzione Sulfurea (in acqua o acqua distillata con quantità da 0.1 mg a 10 mg di H2S acido solfidrico per litro), Acqua alcalina ionizzata (AIW) (di PH compreso tra 8 e 11), Acqua deionizzata. La durata della terapia à ̈ legata alle necessità del singolo paziente.
Gli agenti impiegati, al contrario di quanto descritto nella prior art, provocano a seguito dell’applicazione una irritazione che in conseguenza richiama nel tessuto irritato tra i leucociti in particolare i mastociti. I mastociti sono cosi’ stimolati direttamente e/o indirettamente a liberare e produrre NGF endogeno e tutti i mediatori dell’infiammazione nella zona di flogosi senza creare effetti collaterali tipici di altre sostanze irritanti. Tale agente provoca una infiammazione di tipo irritativo, che non e’ dannosa ed e’ reversibile, e al contempo in grado di stimolare la produzione autogena in tutta la mucosa nasale ivi compresi i turbinati inferiori, medi, superiori e in tutta la mucosa dei seni mascellari, etmoidali, frontali, sfenoidali di NGF e di tutti i mediatori dell’infiammazione, e viene usato nel trattamento di patologie come meglio esemplificato nel seguito. Allo scopo di assicurare che NGF prodotto e che tutti i mediatori dell’infiammazione prodotti con il nostro stimolo: Neurotrofina 3 e Neurotrofina 4, Serotonina, Sostanza P, Eparina, Fattore di chemiotassi degli eosinofili (Eosinophil chemotactic factor)(ECF-A) , ma anche, Triptasi, Istamina, Proteoglicani, Fattore di attivazione piastrinica (Platelet activating factor) (PAF), TNF-alpha, Triptasi, Chemochine, Istamina, Specie di ossigeno reattivo (ROS), Interleuchina 1 (IL-1), Inflammasomi, Bradichinina, Prostaglandine e Leucotrieni, raggiungessero il cervello, superando pertanto la barriera emato-encefalica considerata impermeabile, si à ̈ seguita una somministrazione attraverso il naso ad azione sulla mucosa del naso e dei seni paranasali. Dato che il naso ed i seni etmoidali, mascellari, sfenoidali, frontali sono rivestiti da mucosa in continuita’ anatomica e con le stesse componenti istologiche, si à ̈ stimolata la produzione di NGF autogeno e di tutti i mediatori dell’infiammazione sopra elencati in tutta la mucosa nasale ivi compresi i turbinati inferiori, medi, superiori e in tutta la mucosa dei seni mascellari, etmoidali, frontali, sfenoidali. Da qui NGF e tutti i mediatori dell’infiammazione sopra elencati prodotti possono giungere all’encefalo sfruttando 1) la diffusione alla circolazione ematica sfruttando le vie di drenaggio linfatico e da qui in tutto l’organismo, oppure 2) la diffusione attraverso la volta della cavita’ nasale, la lamina cribrosa, la via olfattoria e quindi l’encefalo oppure 3) la via di diffusione attraverso il dotto naso lacrimale, il sacco naso lacrimale, la sclera, il nervo ottico e quindi l’encefalo.
ESPERIMENTO 1. Studio per la definizione dei parametri fisici di erogazione Sono stati selezionati 236 soggetti volontari e informati ai quali à ̈ stato eseguito un prelievo ematico pretrattamento per la valutazione sul siero delle concentrazioni dei Mediatori dell’infiammazione (IF): NGF endogeno e degli altri mediatori dell’infiammazione: Neurotrofina 3 e Neurotrofina 4, Serotonina, Sostanza P, Eparina, Fattore di chemiotassi degli eosinofili Eosinophil chemotactic factor)(ECF-A)
I volontari sono stati selezionati in 59 gruppi di 4 soggetti ognuno. Ogni gruppo di quattro soggetti à ̈ stato sottoposto a tutte le rilevazioni che incrociano un singolo parametro del tempo di erogazione con tutti gli altri. ad esempio 0,10 secondi di erogazione per le 48 differenti modalità di erogazione in g/sec. considerate.
Dopo 40 minuti da ogni trattamento à ̈ stato eseguito un prelievo ematico per lo studio della concentrazione sierica di IM post trattamento. Dopo ogni prelievo, per ragioni di compliance dei soggetti in studio, si à ̈ posta una pausa di una settimana. Il periodo di studio per i vari impedimenti sopravvenuti nei singoli partecipanti à ̈ risultato di due anni. 236 soggetti hanno eseguito ognuno 48 rilevazioni. Sono state così eseguite 11.328 rilevazioni.
Tutti i soggetti sono stati poi trattati con erogazione di spray naso paranasale di acqua distillata. Vantaggiosamente per l’applicazione dell’agente irritante della presente invenzione si sono utilizzati erogatori simili a quelli già in commercio, realizzati tuttavia per erogare le nostre sostanze alle caratteristiche fisiche richieste. In questo esperimento le caratteristiche fisiche di ogni erogazione sono state da 0,1 gr/sec a 30 gr/sec con tempo di erogazione da 0,01 secondi a 2500 secondi, per una frequenza di 1 volta al dì per dieci giorni, secondo lo schema sotto indicato.
VALORI GRUPPO 1- gr/sec (nel seguito definiti physical emission levels PEL) Quarantotto gruppi con PEL da 0,10 gr/sec a 30,00 gr/sec.
0.10; 0.11; 0.12; 0.13; 0.14; 0.15; 0.16; 0.17; 0.18; 0.19;
0.20; 0.30; 0.40; 0.50; 0.60; 0.70; 0.80; 0.90; 1.00; 2.00;
3.00; 4.00; 5.00; 6.00; 7.00; 8.00; 9.00; 10.00; 11.00; 12.00;
13.00; 14.00; 15.00; 16.00; 17.00; 18.00; 19.00; 20.00; 21.00; 22.00;
23.00; 24.00; 25.00; 26.00; 27.00; 28.00; 29.00; 30.00 gr/sec
VALORI GRUPPO 2 –TEMPO DI EROGAZIONE-( da noi chiamati emission time ET) In cinquantanove gruppi con tempo di erogazione da 0.01 secondi a 2500 secondi.
0.01sec, 0.02; 0.03; 0.04; 0.05; 0.06; 0.07; 0.08; 0.09;
0.10 sec; 0.11; 0.12; 0.13; 0.14; 0.15; 0.16; 0.17; 0.18; 0.19;
0.20; 0.30; 0.40; 0.50; 0.60; 0.70; 0.80; 0.90; 1.00; 2.00;
3.00; 4.00; 5.00; 6.00; 7.00; 8.00; 9.00; 10.00; 11.00; 12.00;
13.00; 14.00; 15.00; 16.00; 17.00; 18.00; 19.00; 20.00; 21.00; 22.00;
23.00; 24.00; 25.00, 50,00; 100,00; 200,00; 400,00; 800,00; 1500,00; 2500,00 sec Dati di laboratorio
I dati riportati nel seguito e rilevati nel corso di esperimenti sono rappresentativi dell’efficacia del trattamento per la produzione endogena dei seguenti IM:
NGF
I valori medi pretrattamento erano di 3.7 1,5 pg/ml. Post trattamento si à ̈ rilevato: Per PEL 5 gr/sec per ET 0.4 sec NGF va a 16,3 pg/ml in media, post-trattamento. A 5 gr/sec per ET 2 sec NGF va a 22.3 pg/ml in media, post trattamento mentre a PEL 5 gr/sec per ET 2500,00 sec., NGF va a 61.3 pg/ml in media, post trattamento. 8 (Fig. 1).
NT3
I valori medi pretrattamento erano di 0.8 0.4 ng/ml. Post trattamento si à ̈ rilevato: Per PEL 5 gr/sec per ET 0.4 sec, NT3 va a 203 ng/ml in media, post-trattamento. A PEL 5 gr/sec per ET 2 sec., NT3 va a 516 ng/ml in media, post trattamento mentre a 5 gr/sec per 2500,00 sec NT3 va a 2617 ng/ml. in media, post trattamento (38) (Fig.2).
NT4
I valori medi pretrattamento erano di 0.5 0.3 ng/ml. Post trattamento si à ̈ rilevato: Per 5 gr/sec per ET 0.4 sec., NT4 va a 190 ng/ml in media, post-trattamento. A 5 gr/sec per 2 sec., NT4 va a 550 ng/ml in media, post trattamento mentre a 5 gr/sec per 2500,00 sec NT4 va a 2400 ng/ml in media,post trattamento. (Fig.3).
SEROTONINA
I valori medi pretrattamento erano di 91 23 ng/ml. Post trattamento si à ̈ rilevato: Per 5 gr/sec per 0.4 sec., Serotonina va a 111 ng/ml in media, post-trattamento. A 5 gr/sec per 2 sec., Serotonina va a 179 ng/ml in media, post trattamento mentre a 5 gr/sec per 2500,00 sec., Serotonina va a 281 ng/ml. in media, post trattamento (Fig. 4).
SOSTANZA P
I valori medi pretrattamento erano di 282 (110) pg/ml. Post trattamento si à ̈ rilevato: Per 5 gr/sec per 0.4 sec, Sostanza P va a 346 pg/ml in media, post-trattamento. A 5 gr/sec per 2 sec., Sostanza P va a 462 pg/ml in media, post trattamento mentre a 5 gr/sec per 2500,00 sec.,Sostanza P va a 680 pg/ml in media, post trattamento (Fig. 5).
EPARINA
I valori medi pretrattamento erano di 1.65 mg/litro (39). Post trattamento si à ̈ rilevato: Per 5 gr/sec per 0.4 sec, Eparina va a 2,16 mg/litro in media, post-trattamento. A 5 gr/sec per 2 sec., Eparina va a 2,32 mg/litro in media, post trattamento mentre a 5 gr/sec per 2500,00 sec.,Eparina va a 3,05 mg/litro in media, post trattamento (Fig.6).
ECF-A
L’attività à ̈ definita come numero di eosinofili che migrano completamente attraverso un filtro in 5 campi a caso a 450x di ingrandimento (utilizzando vit B 12 e Fenolo rosso come markers molecolari). I valori rilevati pre-trattamento sono stati definiti di valore 1. Post trattamento si à ̈ rilevato: Per 5 gr/sec per 0.4 sec., ECF-A va a 4,1 in media, post-trattamento. A 5 gr/sec per 2 sec, ECF-A va a 6.3 in media, post trattamento mentre a 5 gr/sec per 2500,00 sec ECF-A va a 10.2. in media, post trattamento (40) (Fig. 7).
Dall’analisi dei dati si à ̈ rilevato che i valori degli IM per i VALORI GRUPPO 1- GR/SEC di PEL davano modificazioni non significative da 0.1 fino a 0.19 gr/sec. per qualsiasi valore di ET mentre i VALORI GRUPPO 2 –TEMPO DI EROGAZIONE davano modificazioni non significative da 0.01 fino a 0.09 secondi per qualsiasi valore di PEL. Dall’analisi dei dati si à ̈ anche osservato che per ET a 0.1 sec si ottenevano a PEL 5 gr/sec. incrementi significativi per P< 0.05, in un trend di maggiore significatività che vedeva a 7 gr/sec P<0.01 mentre a 30 gr/ sec P<0.001. (disconfort accusato dal 100% dei soggetti che asserivano che non avrebbero sopportato un valore superiore). Era così stata definita la soglia minima efficace per PEL gr/sec: soglia 0.2 e per ET tempo di erogazione in sec: soglia 0.1.
Inoltre, era stato trovato il massimo di PEL in gr/sec tollerata per ET di 0.1 sec o superiori (soglia 30 gr/sec) ma con disagio accusato dai soggetti che asserivano che non avrebbero sopportato un valore superiore.
Di converso utilizzando la soglia 0.2 per la PEL gr/sec o superiori il massimo di ET che si à ̈ utilizzato à ̈ stato mediamente 2500 sec (con il 100% di pazienti che accusavano disagio) e si ottenevano incrementi pari a P<0.001.
Il valore di 30 gr/sec e quello di 2500,00 sec (ET) erano quelli massimi tollerati dai soggetti, che riferivano che non si sarebbero sottoposti a trattamenti con valori superiori, in tal modo definendo la soglia massima nel trattamento secondo l’invenzione, da non oltrepassare, sia per PEL gr/sec che per ET in sec.
Lo studio ha consentito anche di evidenziare l’esistenza di un valore di proporzionalità diretta tra i valori di ET e di PEL e la produzione dei mediatori dell’infiammazione (IM) e in particolare di NT3, NT4, NGF, Serotonina, ECFA, Sostanza P.
Gli inventori della presente invenzione hanno pertanto determinato le seguenti caratteristiche tecniche dell’invenzione:
Caratteristica tecnica 1, ottima efficacia e tollerabilità dell’acqua distillata.
Caratteristica tecnica 2, valori efficaci di PEL e di ET per ogni erogazione. PEL: da 0,2 gr/sec a 30 gr/sec., ET da 0,1 sec a 2500 sec.
Caratteristica tecnica 3, soglia minima di efficacia (minimum effective stimulation level: MESL). PEL inefficace al di sotto di 0,2 gr/sec. ET inefficace al di sotto di 0,1 sec.
Caratteristica tecnica 4, soglia massima di fastidio (disconfort level: DL). PEL rifiutata dai soggetti per valori al di sopra di 30 gr/sec. ET rifiutata dai soggetti per valori al di sopra di 2500 sec.
Caratteristica tecnica 5, su proporzionalità diretta tra valori di PEL ed ET e liberazione di IM.
Allo scopo di realizzare una terapia ben tollerata dai pazienti, utilizzando i valori di PEL e di ET più efficaci ma tollerabili, specie in vista del fatto che molte delle malattie nervose e degenerative hanno bisogno di una terapia cronica .sono stati effettuati ulteriori studi che hanno portato a determinare le seguenti ulteriori caratteristiche.
Caratteristica tecnica 6. i parametri più efficaci tra quelli molto ben tollerati dai soggetti in esame sono risultati da 5 a 15 gr/ sec per un tempo da 0.4 sec a 6 sec: incremento degli IM per P<0.01.
Caratteristica tecnica 7. PEL ed ET: Si può aumentare un parametro e diminuire proporzionalmente l’altro a patto di rimanere oltre la soglia minima di efficacia (minimum effective stimulation level: MESL). , per avere risultati simili di incremento degli IM
Si era così avanzati nella conoscenza dei parametri della terapia, in particolare si erano scoperte le seguenti caratteristiche tecniche:
• efficacia e tollerabilità dell’acqua distillata
• valori efficaci di PEL e di ET,
• soglia minima di efficacia (minimum effective stimulation level: MESL).,
• soglia massima di fastidio (disconfort level: DL),
• proporzionalità diretta tra valori di PEL ed ET e liberazione di IM
• Parametri migliori per efficacia e tollerabilitÃ
• PEL ed ET. Interscambiabilità dei parametri entro la SME
Si trattava ora di verificare l’uso di altre sostanze, definire la frequenza giornaliera della erogazione e gli effetti terapeutici in base al tempo di trattamento.
ESPERIMENTO 2. PER VERIFICARE L’USO DI ALTRE SOSTANZE, DEFINIRE LA FREQUENZA GIORNALIERA DELLA EROGAZIONE E GLI EFFETTI TERAPEUTICI IN BASE AL TEMPO DI TRATTAMENTO
Test ulteriori sono stati svolti su un gruppo di duecentoventi persone. Tutti i soggetti sono stati sottoposti a prelievo prima del trattamento, a trattamento mediante erogazione naso-paranasale con un liquido seguente: Acqua distillata o bidistillata, Acqua, Soluzione fisiologica (con NaCl da 0.9% a 0,01% con o senza aggiunta di Glucosio), 0.9%, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1%, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03, 0.02, 0.01%, Ringer, Ringer lattato, Soluzione di Hartmann, Soluzione sulfurea (Acqua o acqua distillata con quantità da 0.1 mg a 10 mg di H2S acido solfidrico per litro), 10,0 mg/l, 9,0, 8,0, 7,0, 6,0, 5,0, 4,0, 3,0, 2,0, 1,0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1%, Acqua di mare (in cui la concentrazione media dei sali disciolti varia da 25 a 50 g/l composta in maggioranza di clorulo di sodio, con la presenza di nitrati, fosfati, ossigeno e anidride carbonica): 50,0 g/l, 50,0, 49,0, 48,0, 47,0, 46,0, 45,0, 44,0, 43,0, 42,0, 41,0 mg/l, 40,0, 39.0, 38.0, 37.0, 36.0, 35.0, 34.0, 33.0, 32.0, 31.0, 30.0, 29.0, 28.0, 27.0, 26.0, 25.0, Acqua Alcalina Ionizzata (AIW) (di PH compreso tra 8 e 11) (41), Acqua deionizzata.
E’ stato trovato che con tutte le sostanze utilizzate si mantenevano uguali le caratteristiche tecniche 2-3-4-5-6-7 riscontrate con acqua distillata e acqua bidistillata. Tutti i soggetti sono stati quindi trattati con erogazione naso-paranasale delle sostanze in esame utilizzando un PEL a 5.0 gr/sec con ET a 0,4 sec per una frequenza di una volta al dì per un periodo di terapia di dieci giorni. I parametri di PEL e di ET sono stati scelti perché erano tra quelli che nel precedente esperimento con l’acqua distillata, pur essendo ben tollerati, ci facevano rilevare incrementi post-trattamento rispetto a quelli pre-trattamento, significativi per p<0.01. Tutti i soggetti sono stati sottoposti a prelievo ematico prima ed a 4 ore dal termine del trattamento. Sono stati esaminati i risultati dei valori degli IM, che risultavano tutti incrementati nel siero post trattamento, à ̈ stata fatta una analisi statistica rispetto ai valori pretrattamento ed à ̈ stato comparato l’incremento degli IM nel siero post trattamento con quello ottenuto con acqua distillata che era già stato esaminato statisticamente: p<0.01.
Acqua: p< 0.05
Soluzione fisiologica (con NaCl da 0.9% a 0,01% con o senza aggiunta di Glucosio): p<0.03
Ringer: p< 0.05)
Ringer lattato: p< 0.05
Soluzione di Hartmann: p< 0.05
Soluzione sulfurea (se preparata con acqua distillata con quantità di 0.1 mg o di 10 mg di H2S acido solfidrico per litro) : p< 0.01 a 1mg/l di H2S e di p<0.02 a 10mg/l di H2S. Se invece veniva preparata con acqua si otteneva p< 0.05 a 1mg/l di H2S e di p<0.08 a 10mg/l di H2S.(NB:per semplificare parliamo solo delle concentrazioni di H2S minima e massima)
Acqua di mare (in cui la concentrazione media dei sali disciolti varia da 25 a 50 g/l : p: NON SIGNIFICATIVO
Acqua Alcalina Ionizzata (AIW) (di PH compreso tra 8 e 11), : p< 0.05
Acqua deionizzata: p< 0.01
I valori di incremento sierico degli IM post trattamento con le sostanze in esame rispetto all’acqua distillata, in valori di significatività statistica, erano:
-UGUALI: per deionizzata e per soluzione sulfurea con acqua distillata e H2S 0,1mg/l -MINORI: per Acqua, Soluzione fisiologica, Ringer; Ringer lattato, Soluzione di Hartmann, Soluzione sulfurea(con acqua distillata e H2S 10mg/l o soluzione sulfurea con acqua e H2S 0,1mg/l o H2S 10 mg/l, Acqua Alcalina Ionizzata,
-NON SIGNIFICATIVI per Acqua di mare (in cui la concentrazione media dei sali disciolti varia da 25 a 50 g/l.
Gli esperimenti sopra descritti dimostrano che lo stimolo irritativo per somministrazione prodotto erogando secondo le modalità della presente invenzione acqua distillata à ̈ risultato efficace anche statisticamente nell’aumentare i IM tutti .
Gli inventori partivano dal presupposto che utilizzando sostanze ben tollerate dai mammiferi, abbastanza simili all’acqua distillata, e applicando gli stessi parametri fisici utilizzati per l’acqua distillata, si sarebbero ritrovati risultati analoghi, ma i risultati non erano comparabili e davano risposte variabili a seconda delle differenti sostanze. Si doveva cercare di capire il motivo del differente comportamento.
Si à ̈ allora inserita una variante all’esperimento. Si à ̈ selettivamente studiata la concentrazione di NT3 nelle secrezioni nasali prima dell’erogazione e quaranta minuti dopo l’erogazione naso paranasale, con tutte le sostanze in esame compresa l’acqua distillata, per un PEL a 7.0 gr/sec con ET a 0,4 sec. Media prima dell’erogazione 0,1 pg/ml, media dopo 70 pg/ml 50. P<0.001. Non esistevano differenze significative con l’acqua distillata.
Perché allora se IM si liberavano nella mucosa naso-paranasale in uguale proporzione con tutte le sostanze esaminate nel trattamento, queste non si ritrovavano poi in maniera simile per tutte nel sangue, visto che secondo noi tutte seguivano le vie linfatiche come via di ingresso?
Si sono ricercate le ragioni dei differenti incrementi post trattamento degli IM nel sangue, che si rilevavano tra l’acqua distillata e le altre sostanze in esame, senza trovarle.
Finchà ̈ si à ̈ invertito il ragionamento ed il criterio di ricerca, ricercando non il perché delle differenze ma il perché delle analogie. L’acqua deionizzata, che dava risultati simili all’acqua distillata, in che cosa le era simile? Infine attraverso l’intuizione si à ̈ raggiunta la scoperta: era anch’essa ipoosmolale rispetto al sangue (con minore osmolalità , ossia con un minor contenuto di soluti rispetto al sangue).
-La veridicità di questa intuizione era confermata dal fatto che Acqua, Soluzione fisiologica, Ringer; Ringer lattato, Soluzione di Hartmann, Acqua Alcalina Ionizzata, che stimolavano l’aumento degli IM in misura inferiore rispetto all’acqua distillata, ma pur sempre in maniera statisticamente efficace, erano isoosmolali..
-Tra queste sostanze l’Acqua, il Ringer, il Ringer lattato, la soluzione di Hartmann, l’Acqua alcalina ionizzata, avevano una composizione chimica costante ed un comportamento costante nella stimolazione dei IM.
-Ad ulteriore conferma dell’ipotesi: La soluzione fisiologica, che era stata utilizzata in concentrazioni diverse di NaCl, dava valori di incremento di IM di p<0.01 per concentrazione di NaCl di 0,9% quando era isoosmolale come l’Acqua, il Ringer, il Ringer lattato, la soluzione di Hartmann, l’Acqua alcalina ionizzata. Invece dava valori di incremento di IM progressivamente più significativi statisticamente con il diminuire dell’osmolalità fino a dare valori uguali all’acqua distillata quando presentava valori simili di osmolalità . In particolare: p<0.05 da 0.9% a 0.7% di NaCl, p<0.04 da 0.6% a 0.5%, p<0.03 da 0.4% a 0.3%, p<0.02 da 0.2% a 0.1%, p<0.01 da 0.09% a 0.01% di NaCl.
- Ad ulteriore conferma dell’ipotesi la soluzione sulfurea, se veniva preparata con acqua distillata addizionata con H2S 0,1 mg/l, dava valori di incremento analoghi all’acqua distillata p<0.01, perché risultava ipotonica, se con 10 mg/l di H2S, andava a incrementi minori, p<0.02, perche risultava meno ipoosmolale.
Se veniva preparata con acqua e addizionata con H2S 0,1 mg/l, risultava isotonica e dava valori di incremento simili alle altre sostanze isoosmolali p<0.05, mentre se addizionata con 10 mg/l, andava a incrementi minori, p<0.08, perche risultava lievemente iperosmolale. Ad ulteriore conferma dell’ipotesi, la cui veridicità risultava così confermata da quattro prove, l’acqua di mare, iperosmolale, rispetto al plasma e rispetto alla acqua distillata, in tutte le concentrazioni utilizzate non dava mai incrementi significativi, post- trattamento, degli IM.
Avevamo scoperto quindi che nell’ambito dell’efficacia della nostra terapia, la sostanza utilizzata per lo stimolo naso-paranasale aveva una efficacia inversamente proporzionale all’osmolalità (tanto più efficace quanto più ipoosmolale). I valori di incremento di produzione di IM risultavano non statisticamente significativi per valori di grande iperosmolalità (p<NS), significativi a partire da valori di lieve iperosmolalità , avevano valori fortemente significativi (p<0.05) a valori di isoosmolalità e risultavano fortissimamente significativi (p<0.001) a valori di grande ipoosmolalità .
Caratteristica tecnica 8. Efficacia massima di Acqua deionizzata analoga ad acqua distillata. Efficacia buona di Acqua, Soluzione fisiologica, Ringer; Ringer lattato, Soluzione di Hartmann, Acqua Alcalina Ionizzata, soluzione sulfurea. Esistenza di proporzionalità indiretta tra l’osmolalità del mezzo erogato e la produzione e presenza delle sostanze IM nel sangue (proporzionalità indiretta con l’efficacia della terapia). Per validare ulteriormente la Caratteristica tecnica 8 sono state utilizzate le stesse sostanze che davano risultati di incremento sierico di IM significativi rispetto ai valori pre-trattamento e sono state rese iperosmolali con l’aggiunta di 5 gr/litro di NaCl in ognuna.
Acqua distillata e acqua bidistillata, acqua deionizzata, ringer, ringer lattato, soluzione di Hartmann, acqua alcalina ionizzata.
Sono stati arruolati nell’ esperimento venti soggetti che sono stati sottoposti a prelievo ematico prima e 4 ore dopo il trattamento che à ̈ stato eseguito con le stesse modalità : PEL a 5.0 gr/sec con ET a 0,4 sec, una volta al dì per dieci giorni. A conferma della Caratteristica tecnica 8, sono stati ritrovati nel siero valori di incremento non significativi rispetto a quelli pre-trattamento.
ESPERIMENTO 3. FREQUENZA E TEMPO DI EROGAZIONE.
Sono stati arruolati sessanta soggetti volontari ed informati. E’ stato effettuato il prelievo ematico ed effettuato il dosaggio sierico degli IM: in particolare Serotonina, ECFA, NT3, NT4, Sostanza P, Eparina, NGF. Sono stati tutti sottoposti ad erogazione con acqua distillata per PEL a 5.0 gr/sec con ET a 0,4 sec, una volta al dì per un giorno. Sono stati mantenuti i parametri fisici e si à ̈ aumentata la frequenza. E’ stato eseguito il prelievo e lo studio delle concentrazioni sieriche dopo 40 minuti dal termine di ogni erogazione dell’agente. Vengono riportati i risultati dei dosaggi di NT3 (a titolo esemplificativo tenuto conto che il comportamento degli altri IM à ̈ risultato sostanzialmente sovrapponibile. Il valore di NT3 pre trattamento: 0.7ng/ml. post trattamento dopo 1 erogazione (frequenza 1 (f1): Media 0.8. F2: Media 1,1, F3: Media 2,1, F4: Media 9,1, con un trend di aumento direttamente proporzionale fino a F34:
Media 202,2. Dalla comparazione di questi risultati con quelli ottenuti con l’esperimento
1 dove per gli stessi parametri di PEL a 5.0 gr/sec con ET a 0,4 sec, una volta al dì per dieci giorni si registravano valori di NT3 pari a 203 ng/ml, potevamo definire la Caratteristica tecnica 9.
Caratteristica tecnica 9. La durata in giorni di terapia à ̈ più importante che la frequenza giornaliera di erogazione, infatti 1 erogazione al dì per 10 gg per un totale di 10 erogazioni raggiunge lo stesso risultato di 34 erogazioni in un solo giorno.
Rimaneva quindi un ulteriore quesito cui trovare una risposta: Il numero ottimale di giorni di terapia. Gli stessi 60 soggetti di cui si erano rilevati i valori di IM pre trattamento, sono stati tutti sottoposti al trattamento per l’erogazione intranasale e paranasale di acqua distillata per PEL a 5.0 gr/sec con ET a 0,4 sec, una volta al dì per 60 giorni. Dopo 40 minuti dal termine di ogni giorno di trattamento, sono stati tutti sottoposti a prelievo ematico e dosaggio sierico degli IM sopra riportati.
Vengono riportate per concisione le percentuali medie di incremento o decremento rilevate dopo ogni giorno (G) di terapia del solo NGF, dato che il comportamento degli altri IM Ã ̈ risultato simile. NGF pre trattamento: 3.6 pg/ml.
G1: 2.7%; G2:+4.5%; G3:+8.7%; G4:+30.5%; G5:+69.3%; G6: 108.2% G7:+181.7%; G8:+261.2% G9:+302.1%; G10:+352.7% G11:+361.1% G12:+368.9%
; ;
G13:+372.1% G14:+389,2% G15:+401.9% G16:+411.2% G17:+415.6% G18:+427.1% ; ; ; ; ;
G19:+431.1% G20:+458.3% G21:+462.2% G22:+474.4% G23:+470.4% G24:+465.3% ; ; ; ; ; ;
G25:+497,1% G26:+490.5% G27:+488.7% G28:+500.7% G29:+501.7% G30:+502.2% ; ; ; ;
G31:+499.7% G32:+498,5% G33:+496.5% G34:+495.2% G35:+491.5% G36:+493.2% ; ;
G37:+491.1% G38:+490.2% G39:+489.2% G40:+495.2% G41:+499.8% G42:+498.2% ; ; ; ; ; ;
G43:+496.9% G44:+499.8% G45:+497.8% G46:+497.6% G47:+497.5% G48:+494.8% ; ; ; ; ;
G49:+499.5% G50:+495.1% G51:+496.7% G52:+498.7% G53:+491.7% G54:+492.2% ; ; ; ; ;
G55:+490.1% G56:+486.9% G57:+486.1% G58:+490.1% G59:+486.1% G60:+486.7% ; ; ; ; ; ;
Avevamo così rilevato che si otteneva un incremento degli IM esaminati:-Serotonina,
Sostanza P, NT3, NT4, Eparina, ECFA, NGF, progressivo per i giorni di terapia, con
massima rapidità di incremento al G10, con crescita più lenta ma graduale fino al G30,
dopo di che si otteneva un sostanziale stato stazionario (steady state) dei livelli
raggiunti al G30, che comunque non aumentavano più (Fig. 8). E’ evidente che nelle
malattie degenerative del sistema nervoso, che per la maggior parte sono malattie
croniche, la più lunga durata di terapia garantisce il migliore effetto protettivo. Il
prodotto dell’invenzione può essere somministrato, nel caso di malattie degenerative
per tutta la durata della vita del paziente, visto che oltre ad essere efficace à ̈ anche
privo di effetti collaterali.
si ha un sostanziale stato stazionario (steady state).
Dalla comparazione dell’esperimento 1 con questo esperimento 3 vedevamo ad
esempio che per il NGF si riscontrava nell’ esperimento 1 con una singola erogazione
di acqua distillata a PEL 5gr/sec ed ET 2500 sec., un incremento a 10 gg dal valore
iniziale di 3,7 pg/ml a 61,3 pg/ml, pari al 1556%, ben superiore all’incremento ottenuto
con più bassi parametri di PEL e di ET, dopo 30 o 60 giorni.
Potevamo quindi definire la Caratteristica tecnica 11.
Caratteristica tecnica 11. L’incremento dei parametri di PEL, una volta superata la soglia minima di efficacia (minimum effective stimulation level: MESL), à ̈ più efficace dell’incremento dei giorni di terapia. Provoca infatti un incremento della produzione degli IM proporzionalmente superiore rispetto all’incremento dei giorni di durata della terapia.
Inoltre l’osservazione dei risultati codificati nella Caratteristica tecnica 10 dimostra che dopo il giorno 30 di terapia, si raggiunge uno stato stazionario ( Steady state ) nella produzione di NGF, NT3, NT4 e di tutti gli IM. Si ottiene insomma un effetto terapeutico efficace fintanto che si prolunga la terapia, che à ̈ ben tollerata. Per cui potevamo definire la Caratteristica tecnica 12.
Caratteristica tecnica 12. Nelle malattie croniche del sistema nervoso, la terapia ha la migliore efficacia protettiva se mantenuta nel tempo di malattia.
Nella Tab. I vengono riportate le caratteristiche tecniche del prodotto secondo l’invenzione _____________________________________________________________________ Tab. I. Le Caratteristiche tecniche del trattamento per stimolare nei mammiferi la produzione autogena di IM per erogazione naso paranasale di specifiche sostanze con specifici parametri fisici _____________________________________________________________________
1 Ottima efficacia di acqua distillata
2 Valori efficaci di PEL e di ET per ogni erogazione: PEL da 0,2 gr/sec fino a 30 gr/sec. ET da 0.1 sec, a 2500 sec.
3 Soglia minima di efficacia (minimum effective stimulation level: MESL). (PEL 0.2 gr/sec; ET 0.1 sec)
4 Soglia massima di fastidio (disconfort level: DL) (PEL 30 gr/sec, ET 2500 sec) 5 Proporzionalità diretta tra valori di PEL ed ET e liberazione di IM
6 Parametri migliori di PEL e di ET per rapporto tra efficacia e tollerabilità . I parametri più efficaci tra quelli molto ben tollerati dai soggetti in esame sono risultati da 5 a 15 gr/ sec per un tempo da 0.4 sec a 6 sec
7 PEL ed ET: Si può aumentare il valore dell’uno e diminuire proporzionalmente l’altro, a patto di rimanere oltre la SME, per avere risultati simili
8 Efficacia massima di Acqua deionizzata. Efficacia buona di Acqua, Soluzione fisiologica, Ringer; Ringer lattato, Soluzione di Hartmann, Acqua Alcalina Ionizzata, soluzione sulfurea, nell’ambito di una proporzionalità indiretta tra l’osmolalità del mezzo erogato e la produzione e presenza delle sostanze IM nel sangue (proporzionalità indiretta con l’efficacia della terapia).
9 La durata in giorni di terapia à ̈ più importante che la frequenza giornaliera di erogazione
10 Con l’aumentare dei giorni di trattamento, si ottiene un incremento degli IM progressivo per i giorni di terapia, con massima rapidità di incremento fino al G10, con crescita più lenta ma graduale fino al G30, dopo di che si interrompe l’incremento e si ha un sostanziale stato stazionario (steady state).
11 L’incremento dei parametri di PEL, una volta superata la soglia minima di efficacia (minimum effective stimulation level: MESL), à ̈ più importante che l’incremento dei giorni di durata della terapia.
12 Nelle malattie croniche del sistema nervoso, la terapia ha la migliore efficacia protettiva se mantenuta senza interruzione per tutta la durata della malattia
ESPERIMENTO 4. VERIFICA SUGLI ANIMALI.
Per la verifica dell’efficacia della somministrazione, sono stati utilizzati ventotto conigli di un mese di vita, della stessa razza. Un gruppo di 14 conigli, nominato gruppo 1, à ̈ stato sacrificato e si à ̈ studiato con metodo ELISA la concentrazione a livello proteico nell’encefalo del NGF. L’altro gruppo denominato gruppo 2 à ̈ stato diviso in due; 7 conigli nel gruppo 2a e sette conigli nel gruppo 2b. Ai conigli del gruppo 2a à ̈ stata somministrata acqua distillata con erogazione di spruzzo intranasale di acqua distillata per 10 volte consecutive in 12 ore, con una quantità di erogazione di 0,2 gr/sec per 0.1 sec e il gruppo 2b trattato con erogazione di spruzzo intranasale di acqua distillata 10 volte al giorno, con una quantità di erogazione di 10 gr/sec per 10 sec. Tutti i conigli del gruppo 2 sono stati sacrificati dopo quaranta minuti dall’ultima erogazione. Si sono studiati nell’encefalo i valori di NGF con metodo ELISA e li si sono comparati con quelli dei conigli pretrattamento. E’ stata riscontrata la presenza media di NGF con i seguenti valori: Bulbo olfattorio: Gruppo 1: 4 pg/mg, Gruppo 2a: 12pg/mg; Gruppo 2b: 16pg/mg. Ippocampo: Gruppo1: 4pg/mg, Gruppo 2a: 5 pg/mg; Gruppo 2b: 7 pg/mg. Amigdala: Gruppo 1; 3.5pg/mg. Gruppo 2a: 4,7 pg/mg. Gruppo 2b: 6 pg/mg. Gli aumenti della concentrazione del NGF dopo trattamento sono risultati statisticamente significativi rispetto al gruppo 1 non trattato, sia nel gruppo 2a (p<0.005) che nel gruppo 2b (p<0.001)(Valori di p del χ2 Test). Si à ̈ anche valutata la concentrazione di Serotonina nel tronco encefalo dei conigli del gruppo 1 non trattati ed à ̈ risultata nel liquido extracellulare pari in media a 0,09 µg/mg proteine, mentre negli analoghi conigli sacrificati post trattamento à ̈ risultata di 1 µg/mg. Differenza statisticamente significativa per p< 0,001)(Valori di p del χ2 Test). Avevamo quindi dimostrato che un altro mediatore dell’infiammazione aumentava di concentrazione nel tronco encefalico dopo il nostro trattamento.
ESPERIMENTO 5. TEST DI EFFICACIA PER L’ACUTEZZA MENTALE
Il prodotto secondo l’invenzione à ̈ stato sperimentato su 60 volontari che hanno accettato a fronte di un compenso e che sono stati trattati con erogazione di acqua distillata 1 o 10 volte al giorno, per sei mesi, per verificare i risultati in merito alla efficienza intellettiva. I volontari di età compresa tra diciannove e cinquantacinque anni, tutti con licenza liceale, sono stati randomizzati in due gruppi denominati 1 e 2, di trenta persone. Il gruppo 1 trattato con erogazione di spruzzo intranasale di acqua distillata 1 volta al giorno, con una quantità di erogazione di 0,2 gr/sec per 0.2 sec e il gruppo 2 trattato con erogazione di spruzzo intranasale di acqua distillata 10 volte al giorno, con una quantità di erogazione di 10 gr/sec per 10 sec.
Tutti i volontari sono stati sottoposti a prelievo ematico per studio dei mediatori dell’infiammazione : Ngf, Neurotrofina 3 e Neurotrofina 4, Serotonina, Sostanza P, Eparina, Fattore di chemiotassi degli eosinofili.( Eosinophil chemotactic factor)(ECF-A), prima del trattamento ed al termine del trattamento.
A 15 soggetti del gruppo 1 e 15 del gruppo 2 à ̈ stato sottoposto un test di acutezza mentale A e dopo sei mesi un test di analoga complessità B e per contro a quindici soggetti del gruppo 1 e quindici soggetti del gruppo 2 à ̈ stato sottoposto un test di acutezza mentale B e dopo sei mesi un test di analoga complessità A, sempre alle dieci di mattina della domenica. Si tratta di trenta domande a quattro risposte multiple cui rispondere ad ognuna entro 30 secondi. Prima del trattamento si sono avute 499 risposte esatte dal gruppo 1 e 491 dal gruppo 2 mentre al termine del trattamento la media globale ha visto 554 risposte esatte dal gruppo 1 e 602 risposte esatte dal gruppo 2. All’analisi statistica i valori di p del Ϫ2 Test sono risultati significativi per un miglioramento dell’acutezza mentale nel gruppo 1 pari a p< 0,05 e nel gruppo 2 pari a p< 0,001). L’incremento post terapia dei valori di NGF e la sua azione di protezione delle cellule nervose appariva significativo anche statisticamente nel gruppo 1 e dava ancora migliori risultati nello stimolo a maggiore frequenza e maggiore quantità di erogazione.
I valori dei mediatori dell’infiammazione rilevati nel sangue prima e al termine del trattamento, nella comparazione globale e per singolo soggetto, sono risultati nel gruppo 1 superiori al termine del trattamento rispetto all’inizio, per ogni mediatore: NGF:+ 138%, Neurotrofina 3 1210% e Neurotrofina 4:+ 1144%, Serotonina:+ 40%, Sostanza P:+ 42%, Eparina:+38%, Fattore di chemiotassi degli eosinofili. (Eosinophil chemotactic factor) (ECF-A): 112%. L’incremento post trattamento rispetto ai valori pre trattamento à ̈ risultato statisticamente significativo per NT3 e NT4 per p< 0,0001, per NGF ed ECF-A per p< 0,005, per gli altri per p<0.05.( valori di p del Ϫ2 Test). I valori dei mediatori dell’infiammazione rilevati nel sangue prima e al termine del trattamento, nella comparazione globale e per singolo soggetto, sono risultati anche nel gruppo 2 superiori al termine del trattamento rispetto all’inizio, per ogni mediatore: NGF:+ 642%, Neurotrofina 3 123.650% e Neurotrofina 4:+176.900%, Serotonina:+ 235%, Sostanza P:+ 245%, Eparina:+42%, Fattore di chemiotassi degli eosinofili (Eosinophil chemotactic factor)(ECF-A):+608%. L’incremento post trattamento rispetto ai valori pre trattamento à ̈ risultato statisticamente significativo per NT3 e NT4 per p< 0,00001, per NGF ed per p<0,0001, per gli altri per p<0.05.( valori di p del Ϫ2 Test). Si segnalano nel gruppo 2 in particolare gli incrementi di NT4 che va da 0.5 a 885 ng/ml e di NT3 che va da 0.8 a 990ng/ml. Veniva quindi confermato che i fattori dell’infiammazione venivano effettivamente prodotti localmente dalla mucosa naso paranasale grazie al nostro stimolo su quel tessuto. Raggiungevano poi da qui la circolazione ematica attraverso le vie di drenaggio linfatico verso il sistema circolatorio ed infatti trovavamo nel sangue un incremento della concentrazione dei mediatori dell’infiammazione. Questo incremento era significativo statisticamente già con lo stimolo a minore frequenza e minore quantitò di erogazione per divenire ancora più significativo con lo stimolo a maggiore frequenza e maggiore quantità di erogazione ad ulteriore riprova dell’efficacia del nostro trattamento.
ESPERIMENTO 6. TEST DI EFFICACIA SU PAZIENTI AFFETTI DA IPOACUSIA NEUROSENSORIALE
Sono stati anche trattati pazienti sofferenti di ipoacusia neurosensoriale bilaterale (INB) (abbassamento di udito irreversibile da sofferenza delle cellule uditive dell’orecchio interno). Questa patologia à ̈ considerata oggi dalla scienza medica non curabile con effetti positivi e progressivamente ingravescente.160 pazienti (volontari e informati), 80 maschi e 80 femmine, affetti da INB con soglia audiometrica media tra 50 e 80 dB per le frequenze da 125HZ a 8000 HZ di età variabile da 18 a 75 anni sono stati randomizzati in due gruppi di 40 soggetti, detti gruppo 1 e gruppo 2. Il gruppo 1 diviso in due sottogruppi di 40 soggetti, detti 1a ed 1b: Il gruppo 1a trattato con erogazione di spruzzo intranasale di acqua distillata 1 volta al giorno, con una quantità di erogazione di 0,2 gr/sec per 0.2 sec., mentre il gruppo 1b trattato con erogazione di spruzzo intranasale di acqua distillata 10 volte al giorno, con una quantità di erogazione di 10 gr/sec per 10 sec. per 48 mesi.
Il gruppo 2, utilizzato come controllo, à ̈ stato trattato con i comuni farmaci in commercio (farmaci vasoattivi e complessi multivitaminici ad azione specifica sull’orecchio interno). Dopo quarantotto mesi di trattamento sì à ̈ riscontrato un miglioramento della soglia uditiva nel gruppo 1, trattato con il nostro metodo, in media di 5 dB per orecchio nel gruppo 1a, e di 10db nel gruppo 1b mentre nel gruppo 2 si à ̈ riscontrato un peggioramento in media di 5 dB per orecchio, con una differenza statisticamente significativa a favore del primo trattamento per P< 0.001 sia per il gruppo 1a che per 1b. Inoltre confrontando gli audiogrammi del gruppo 1a pre e post trattamento si à ̈ ottenuta una differenza statisticamente significativa dei miglioramenti ottenuti, per p<0.005 e nel gruppo 1b per p<0.001, mentre il gruppo 2 ha rappresentato invece un peggioramento post trattamento significativo per p<0,005 (Figg.9-10).
In tutti i soggetti inseriti nell’ esperimento à ̈ stata misurata la concentrazione ematica dei mediatori dell’infiammazione come nell’ esperimento 5 (test di acutezza mentale). I valori dei mediatori dell’infiammazione rilevati nel sangue prima e al termine del trattamento, nella comparazione globale e per singolo soggetto, sono risultati nel gruppo 1a superiori al termine del trattamento rispetto all’inizio, per ogni mediatore: NGF: 120%, , Neurotrofina 3 1010% e Neurotrofina 4:+ 1244%,. Serotonina:+ 44%, Sostanza P:+ 45%, Eparina:+ 42%, Eosinophil chemotactic factor (ECF-A) :+115%. L’incremento post trattamento rispetto ai valori pre trattamento à ̈ risultato statisticamente significativo per NT3 e NT4 per p< 0,0001, per NGF ed ECF-A per p< 0,005, per Serotonina, Sostanza P, Eparina per p<0.05.( valori di p del Ϫ2 Test).
I valori dei mediatori dell’infiammazione rilevati nel sangue prima e al termine del trattamento, nella comparazione globale e per singolo soggetto, sono risultati anche nel gruppo 1b superiori al termine del trattamento rispetto all’inizio, per ogni mediatore: NGF:+ 669%, Neurotrofina 3 131.328% e Neurotrofina 4:+214.900%, Serotonina:+ 219%, Sostanza P:+ 239%, Eparina:+44%, (Eosinophil chemotactic factor)(ECF-A) :+582%.
L’incremento post trattamento nel gruppo 1b rispetto ai valori pre trattamento à ̈ risultato statisticamente significativo per NT3 e NT4 per p< 0,00001, per NGF ed ECF-A per p< 0,0001, per Serotonina, Sostanza P, Eparina per p<0.05.( valori di p del Ϫ2 Test). Si segnalano nel gruppo 1b in particolare gli incrementi di NT4 che va da 0.4 a 860 ng/ml e di NT3 che va da 0.7 a 920ng/ml.
Nel gruppo 2, non trattato con la nostra invenzione, non à ̈ stata rilevata nessuna differenza significativa tra le concentrazioni sieriche degli IM prima e dopo il trattamento..
Anche in questo test l’azione sia del NGF che di NT3 e di NT4 di protezione delle cellule nervose appariva significativa anche statisticamente. I risultati erano ancora migliori nello stimolo a maggiore frequenza e maggiore quantità di erogazione.
Inoltre si confermava quanto evidente nel test 1: i fattori dell’infiammazione, prodotti localmente dalla mucosa naso paranasale grazie al nostro stimolo su quel tessuto, raggiungevano poi da qui la circolazione ematica attraverso le vie di drenaggio linfatico verso il sistema circolatorio e la produzione dei mediatori dell’infiammazione aveva un incremento statisticamente significativo già con lo stimolo a minore frequenza e minore quantità di erogazione ma ancora migliori risultati si ottenevano con lo stimolo a maggiore frequenza e maggiore quantità di erogazione.
ESPERIMENTO 7. TEST DI EFFICACIA DELL’AUMENTO DELLA SEROTONINA. ULTERIORI VALUTAZIONI SUI PAZIENTI ARRUOLATI NELL’ ESPERIMENTO 6 Per valutare l’effetto dell’aumento di produzione e rilascio della Serotonina, à ̈ stato consegnato un questionario ai 20 soggetti in esame del gruppo 1a, con le domande da compilare prima e durante il trattamento:
1)Definire il livello di FAME prima e durante il trattamento, in scala da 0 a 10, dove 0= nessuna fame e 10=fame enorme.
Risultati: media pre-trattamento= 6, media durante il trattamento= 4.5. La riduzione del livello di fame post trattamento rispetto ai valori pre trattamento à ̈ risultata statisticamente significativa per p< 0,05.( valori di p del Ϫ2 Test).
2)Definire il LIVELLO DI BUONUMORE prima e durante il trattamento in scala da 0 a 10, dove 0= umore terribile e 10= umore eccezionale.
Risultati: media pre-trattamento= 5, media post-trattamento=7. L’aumento del buonumore post trattamento rispetto ai valori pre trattamento à ̈ risultato statisticamente significativo per p< 0,05.( valori di p del Ϫ2 Test).
3)Definire la QUALITÀ DEL SONNO prima e durante il trattamento in scala da 0 a 10 dove 0 = sonno terribile e 10 = sonno eccezionale. Durante il trattamento la fame à ̈ Diminuita moltissimo, Diminuita molto, Diminuita un poco, Rimasta uguale, Aumentata moltissimo, Aumentata molto, Aumentata un poco.
Risultati: media pre-trattamento 5, media post-trattamento 7. Il miglioramento durante il trattamento rispetto ai valori pre trattamento à ̈ risultato statisticamente significativo per p< 0,05.( valori di p del χ2 Test).
4) A 20 soggetti di sesso maschile, di età compresa tra 20 e 65 anni, sessualmente attivi, à ̈ stata posta la domanda: Definire la qualità e la durata dell’atto sessuale con lo stesso partner nell’anno precedente il trattamento e durante il trattamento in scala da 0 a 10 dove 0 = atto sessuale di nessuna personale soddisfazione e 10 = atto sessuale di soddisfazione personale eccezionale.
Risultati: media pre-trattamento 5, media post-trattamento 8. Il miglioramento durante il trattamento rispetto ai valori pre trattamento à ̈ risultato statisticamente significativo per p< 0,001.( valori di p del χ 2 Test).
Per valutare l’effetto dell’aumento di produzione e rilascio della SOSTANZA P, sono stati invitati i soggetti in esame a misurarsi la pressione arteriosa o sono stati invitati i genitori a registrarla ai figli nel caso dei minorenni prima e durante la terapia, sempre alle dieci di mattina.
Risultati: media pre trattamento 140/80 (media rilevata nella settimana precedente), mentre durante il trattamento 120/65 (media rilevata in tutto il periodo di terapia). La riduzione della pressione arteriosa durante il trattamento rispetto ai valori pre trattamento à ̈ risultata statisticamente significativa per p< 0,05.( valori di p del Ϫ2 Test).
Per valutare l’effetto dell’aumento di produzione e rilascio del fattore di chemiotassi degli eosinofili (ECF-A) i soggetti in esame hanno risposto alla domanda: Definire per frequenza e gravità gli episodi infettivi nell’anno pre trattamento e nel periodo di trattamento, in scala da 0 a 10, dove 0= situazione pessima e 10= situazione eccezionale.
Risultati: media pre-trattamento 5,5 media post-trattamento 7,5.
La riduzione degli episodi infettivi per frequenza e gravità durante il trattamento rispetto ai valori pre trattamento à ̈ risultata statisticamente significativa per p< 0,05.( valori di p del Ϫ2 Test).
ESPERIMENTO 8. VALUTAZIONE DELLA EFFICACIA SUGLI ACUFENI
In un altro esperimento sono stati selezionati 250 soggetti con acufene da almeno trenta giorni, percepito nell’orecchio destro o sinistro o in maniera indefinita in testa. L’acufene à ̈ una sensazione uditiva che non corrisponde ad uno stimolo acustico, à ̈ dovuto alla sofferenza delle cellule uditive dell’orecchio interno per traumi infiammatori, infettivi, da esposizione cronica e/o acuta a rumore intenso, da vascolopatia e da molte altre cause. Trattandosi di una sofferenza del tessuto nervoso, à ̈ ribelle alle terapie attuali, tanto che una volta instauratosi rimane presente spesso per tutta la vita, spesso aumentando il grado di intensità ed il fastidio per il paziente.
Tutti i pazienti, informati e retribuiti per essere arruolati nell’ esperimento, sono stati visitati da un Otorinolaringoiatra, retribuito per questo, per escludere cause estranee alla sofferenza delle cellule uditive. Sono stati così esclusi pazienti con dermatiti o infezioni dell’orecchio esterno, con otiti acute o croniche, con perforazioni timpaniche, con malattie dell’orecchio medio come ad es, l’otosclerosi. Sono stati così selezionati 216 soggetti. Tutti hanno eseguito un esame audiometrico ed una misurazione dell’intensità dell’acufene: acufenometria, per definire la frequenza in hertz (Hz) e l’intensità in decibel (dB) dell’acufene.
I pazienti sono stati divisi in tre gruppi: gruppo A, gruppo B, gruppo C, ciascuno di 72 soggetti, randomizzando i soggetti in modo che la soglia media di intensità dell’acufene percepito fosse di trenta dB, mentre il parametro della frequenza a 1-2-4-8 KHZ non veniva considerato. Il gruppo A à ̈ stato trattato con erogazione naso paranasale di acqua distillata a 7 gr/sec per 1 secondo per 1 erogazione al dì per sei mesi, mentre il gruppo B con 10 erogazioni al dì per sei mesi. Il gruppo C à ̈ stato trattato con la somma delle terapie più in uso (vasoattivi del microcircolo, complessi polivitaminici, antiossidanti, ginko biloba).
Al termine dei sei mesi tutti i soggetti si sono sottoposti a nuovo esame audiometrico ed acufenometria. Nel gruppo A si à ̈ rilevato un miglioramento dell’acufene chà ̈ à ̈ sceso a 25dB in media di intensità , nel gruppo B abbiamo rilevato un miglioramento dell’acufene chà ̈ à ̈ sceso a 20dB in media di intensità e scomparso in 10 pazienti, mentre nel gruppo C à ̈ rimasto invariato (Fig.11).
Si à ̈ avuta così una ulteriore conferma dell’efficacia sulle cellule nervose della terapia ideata dagli inventori.
ESPERIMENTO 9. PER TESTARE LA MASSIMA FREQUENZA AL MASSIMO VALORE DI ET
Si segnala che sugli autori e su un gruppo di dieci familiari à ̈ stata provata la tollerabilità della terapia alla PEL di 5 gr/sec ed alla ET massima di terapia (2500 secondi pari a 41,66 minuti) per il massimo di frequenza a questo parametro (34 volte al dì, ossia in 23,61 ore) per sette giorni festivi consecutivi ed à ̈ stato rilevato che a questa frequenza la terapia à ̈ fastidiosa e stancante, ma tollerabile in relazione ai benefici attesi.
Il prodotto secondo l’invenzione trova impiego nella stimolazione di NGF endogeno per uso in un trattamento di prevenzione e terapia delle patologie del sistema nervoso centrale o periferico, delle patologie dell’apparato uditivo o visivo, della perdita dell’olfatto o dei capelli o per aumentare l’efficienza del sistema nervoso e stimolare una maggiore acutezza mentale. Per ciò che riguarda le patologie che trovano beneficio da uno stimolo della produzione di NGF endogeno si possono citare quelle che appartengono alla classe formata da Sclerosi multipla, Sindrome di Parkinson, Apoplessia (Ictus), Paralisi progressiva, Tabes dorsalis, Morbo di Alzheimer, Meningoencefalite virale, Meningite batterica, Malattie del sistema nervoso periferico, Malattie di nervi periferici; Nevralgie quali Sindrome sciatica (Ischialgia), Nevralgia del trigemino, Nevralgia intercostale; Lesioni quali Paralisi e paresi, sindrome di Horner, Infezioni di nervi quali poliomielite; herpes zoster, Disturbi sensoriali quali Disturbi quantitativi, Disturbi qualitativi (disestesia), Disturbi dissociativi; Disturbi del sistema nervoso in generale quali Irrequietezza e insonnia, Distonia vegetativa, Neurastenia, Stati depressivi, Esaurimenti nervosi, Cefalea; Neuropatie quali Mononeuropatie, Mononeuropatie multiple, Polineuropatie, Disturbi nervosi quali Afasia, Amnesia, Agnosia, Aprassia, Dislessia, Esiti di ictus o di embolia gassosa o di emorragia cerebrale, Patologie dell’apparato uditivo quali Acufeni, Presbiacusia, Ipoacusia neurosensoriale improvvisa, Ipoacusia neurosensoriale progressiva, Riduzione o perdita dell’olfatto, Patologie dell’apparato visivo quali malattie della cornea e della sclera (cheratiti, distrofie, scleriti, episcleriti, etc.), glaucoma, malattie della retina (patologia vascolare, retinopatie diabetiche, degenerazione maculare), malattie della coroide (coroiditi, tumori, etc.); malattie del nervo ottico (neuriti, otticopatie, etc.); Patologie cutanee quali eritema solare, dermatite atopica, linfoma cutaneo a cellule T, ca spinocellulare, sclerodermia, lesioni iperproliferative paraneoplastiche, psoriasi, Perdita dei capelli, Per aumentare l’attività intellettiva; Protezione dall’invecchiamento cerebrale e dalla riduzione dell’efficienza delle funzioni cerebrali.
Prodotto secondo almeno una delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui detti IM appartengono alla classe formata dai seguenti composti Neurotrofina 3 e Neurotrofina 4, Serotonina, Sostanza P, Eparina, Fattore di chemiotassi degli eosinofili (Eosinophil chemotactic factor ECF-A).
Per ciò che riguarda le patologie che trovano beneficio da uno stimolo della produzione di NT3 e NT4 endogeni si possono citare quelle dell’apparato uditivo o visivo, della perdita dell’olfatto o dei capelli o per aumentare l’efficienza del sistema nervoso e stimolare una maggiore acutezza mentale e per la prevenzione e terapia di malattie degenerative del Sistema nervoso centrale quali Sclerosi multipla, Sindrome di Parkinson, Apoplessia (Ictus), Paralisi progressiva, Tabes dorsalis, Morbo di Alzheimer, Meningoencefalite virale, Meningite batterica, Malattie del sistema nervoso periferico, Malattie di nervi periferici; Nevralgie quali Sindrome sciatica (Ischialgia), Nevralgia del trigemino, Nevralgia intercostale; Lesioni quali Paralisi e paresi, Sindrome di Horner. Infezioni di nervi quali poliomielite; herpes zoster, Disturbi sensoriali quali Disturbi quantitativi, Disturbi qualitativi (disestesia), Disturbi dissociativi; Disturbi del sistema nervoso in generale quali Irrequietezza e insonnia, Distonia vegetativa, Neurastenia, Stati depressivi, Esaurimenti nervosi, Cefalea; Neuropatie quali Mononeuropatie, Mononeuropatie multiple, Polineuropatie, Disturbi nervosi quali Afasia, Amnesia, Agnosia, Aprassia, Dislessia, Esiti di ictus o di embolia gassosa o di emorragia cerebrale, Patologie dell’apparato uditivo quali Acufeni, Presbiacusia, Ipoacusia neurosensoriale improvvisa, Ipoacusia neurosensoriale progressiva, Riduzione o perdita dell’olfatto, Patologie dell’apparato visivo quali malattie della cornea e della sclera (cheratiti, distrofie, scleriti, episcleriti, etc.), glaucoma, malattie della retina (patologia vascolare, retinopatie diabetiche, degenerazione maculare), malattie della coroide (coroiditi, tumori, etc.); malattie del nervo ottico (neuriti, otticopatie, etc.); Patologie cutanee quali eritema solare, dermatite atopica, linfoma cutaneo a cellule T, ca spinocellulare, sclerodermia, lesioni iperproliferative paraneoplastiche, psoriasi, Perdita dei capelli, Per aumentare l’attività intellettiva; Protezione dall’invecchiamento cerebrale e dalla riduzione dell’efficienza delle funzioni cerebrali
Uno stimolo della produzione endogena di Serotonina può essere di ausilio per dare un effetto euforizzante, per la cura della depressione e delle malattie depressive e delle nevrosi ossessive, per la cura dell’ansietà , per la cura dello stress, per la cura della timidezza, per il controllo dell’appetito e del comportamento alimentare, per accelerare la comparsa del senso di sazietà e in generale la riduzione del cibo ingerito, per la cura dell’obesità , per stimolare la riduzione dell’assunzione dei carboidrati e degli zuccheri, per la terapia e prevenzione del diabete, per la terapia dell’emicrania, per il controllo della eiaculazione precoce, per la cura dell’insonnia e per migliorare la qualità e la quantità del sonno.
Uno stimolo della produzione endogena di Sostanza P può essere di ausilio per uso per la riduzione della pressione sanguigna, per la cura delle anemie attraverso la stimolazione dell’ematopoiesi, per ridurre il dolore, per prevenire o ridurre la cefalea. Prodotto secondo la rivendicazione 8 per la stimolazione della produzione endogena di Eparina per uso: per esercitare azione anticoagulante; Per agire come fluidificante del sangue, in specie nei pazienti che hanno una maggiore coagulabilità del sangue o con fattori di rischio quali fibrillazione atriale, trombosi venosa profonda, soggetti in dialisi, per prevenire la formazione di trombi ed il rischio di complicanze anche mortali quali la trombosi polmonare o l’infarto cardiaco; Per la prevenzione della formazione di trombi in pazienti operati di chirurgia cardiaca o per posizionamento di stent coronarici.
Uno stimolo della produzione endogena di ECF-A viene utilizzato allo scopo di agire da solo od in combinazione per potenziare la difesa antibatterica e antivirale contro le infezioni e facilitare l’azione della immunità cellulare.
BIBLIOGRAFIA
1) Megan H. Cortazzo, Edmund S. Kassis, Kari A. Sproul, and Nina Felice Schor Nerve Growth Factor (NGF)-Mediated Protection of Neural Crest Cells from Antimitotic Agent-Induced Apoptosis: The Role of the Low-Affinity NGF Receptor . Volume 16, Number 12, Issue of June 15, 1996 pp.3895-3899
2) Chen XQ, Fawcett JR, Rahman YE, Ala TA, Frey II WH. Delivery of Nerve Growth Factor to the Brain via the Olfactory Pathway. J Alzhaimers Dis 1998 Mar;1(1):35-44.
3) Tuveri M, Generini S, MAtucci Cerinic M, Aloe L: . NGF, a useful tool in the treatment of chronic vasculitic ulcers in rheumatoid arthritis.The Lancet, Volume 356, Issue 9243, Pages 1739 - 1740, 18 November 2000
4) Bonini St., Lambiase A, Rama P, Caprioglio G, Aloe L. Topical treatment with nerve growth factor for neurotrophic keratitis. Ophthalmology 2000;107:1347–52.
5) Lambiase A, Bonini St., Rama P, Bonini Se., Aloe L. Anti-inflammatory and healing activities of nerve growth factor in immune corneal ulcers with stromal melting. Arch Ophthalmol 2000;118:1446–9.
6) Lambiase A, Rama P, Aloe L, Bonini S. Management of neurotrophic keratopathy. Curr Opin Ophthalmol 1999;10:270–6.
7. Bonini S, Rama P, Olzi D, Lambiase A. Neurotrophic keratitis. Eye. 2003 Nov;17(8):989-95
8) Lambiase A, Mantelli F, Bonini S:.Nerve growth factor eye drops to treat glaucoma .Drugs News Perspect 2010 Jul-Aug;23(6):361-7.
9) Williams BJ, Eriksdotter-Jonhagen M, Granholm AC. Prog Neurobiol. Nerve growth factor in treatment and pathogenesis of Alzheimer's disease. 2006 Oct;80(3):114-28. Epub 2006 Nov 2.
10) Bonini S, Lambiase A, Bonini S, Levi-Schaffer F, Aloe L. Nerve growth factor: an important molecule in allergic inflammation and tissue remodeling. Int Arch Allergy Immunol 1999; 118, 159-162
11) Stone EA. Method of using alpha 2-antagonists for the treatment of neuro generative diseases. USP: 5,281,607, Jan 25, 1994.
12). Lerner EN. Administering pharmaceuticals to the mammalian central nervous system. USP 6,420,046 B1. June 25, 2002
13) Di Mauro T, Holy C, Attawis M, Lillenfeld S, Kapur T, Binette F. Intranasal delivery of clembuterol across the cribriform plate and into the brain. Patent Application Publication: Pub. No. US 2008/0014152
14) Di Mauro T. Methods of delivering therapeutics to the brain. PCT/US Application Number; 2006/030769
15) Cox M, Nelson D. Lehninger, Principles of Biochemistry, Freeman, 1100, ISBN0-7167-4339-6, 2004
16) Caroleo MC, Costa N, Tirassa P, Aloe L: Nerve growth factor produced by activated human monocytes/macrophages is severely affected by ethanol. Alcohol Oct-Nov, 34 (2-3): 107-14, 2004.
17). Yuan et al.: "A Sleep-Promoting Role for the Drosophila Serotonin Receptor 1A." Current Biology 16, 1051-1062, June 6, 10, 2006.
18) Yuan Q, Fangiu L, Xiangzhong Z, Amita S. Serotonin modulates circadian entrainment in drosophila. Neuron, volume 47, issue 1, 115-127, july 7, 2005
19). Supowit S.C, Ethridge R.T, Zhao H, Katki K.A, DiPette D.J. Calcitonine generelated peptide and substance P contribute to reduced blood pressure in sympathectomized rats. American Journal of Phisiology. Heart and Circulatory Phisiology.Vol.289, no.3, September 2005
20). In vitro stimulatory effect of substance P on hematopoiesis. Rameshwar P, Ganea D, Gascon P. Blood, Jan 15, vol 81 (2), pp.391-398, 1993.
21). Clark JW, Solomon GD, Senanayake PD, Gallagher C.Substance P concentration and history of headache in relation to postlumbar puncture headache: towards prevention. J Neurol Neurosurg Psychiatry 60: 681-683, 1996.
22) Matsuda H, Kawakita K, Kiso Y, Nakano T, Kitamura Y. Substance P induces granulocyte infiltration through degranulation of mast cells. Journal of Immunology vol 142, issue 3, 927-931, 1989.
23). Severini C, Improta G, Erspamer GF, Salvadori S, Erspamer V: The tachichinine peptide family. Pharmacol Rev, June 54(2): 285-322, 2002
24). Reid IA. Polypeptides, Substance P. In Bertram G. Katzum (ed). Basic & Clinical Pharmacology, 5th ed, London etc; Appleton& Lange, 259-261, 1992.
25). Lazarczyk M, Matya E, Lipkowsky A. Substance P and its receptors- a potential target for novel medicines in malignant brain tumor therapies (mini-review). Folia Neuropathol.45(3): 99-107, 2007
26) Linhardt RJ, Gunay NS. Production and Chemical Processing of low molecular weight heparins. Sem. Thromb Hem: 3; 5-16, 1999
27) Shi H: Eosinophils function as antigen.presenting cells. J Leukoc Biol 76 (3): 520-7, 2004
28) Owhashi M et al: Importance of mast-cells derived eosinophil chemotactic factor A on granuloma formation in murine Schistosomiasis japonica: evaluation using mast-cell deficient w/w mice. Allergy and Immunology. Vol.92, No.1, 1990
29) Nicol GD, Klingberf DK, Vasko MR: Prostaglandin E2 increases calcium conductance and stimulates release of substance P in avian sensory neurons. Journal of Neuroscience, vol 12, 1917-1927, 1992
30) Benveniste J, Henson PM, Cochrane CG; Leucocyte-dependent histamine release from rabbit platelets. The role of IgE, basophils and a platelet-activating factor. J.Exp.Med- 136 (6): 1356-77, 1972
31) Skaper SD, Pollock M, Facci L. Mast cells differentially express and release active high molecular weight neurotrophins. Brain Res Mol Brain Res. Dec 30, 97(2): 177-85, 2001
32) Prussin C, Metcalfe DD: IgE, mast cells, basophils, and eosinophils. J Allergy Clin Immunol 111 (2 Suppl): 486-494, 2003.
33) Pulendran B, Ono SJ: A shot in the arm for mast cells. Nat. Med. 14 (5): 489-90, 2008.
34) Denburg Judah A: Allergy and allergic diseases: the new mechanism and therapeutics. Totowa NJ. Humana Press. ISBN 0-89603-404-6.
35) Leon T, Buiani A, Dal Toso R, Fabris M, Romanello S, Aloe L, Levi Montalcini R. Mast cells synthesize, store, and release nerve growth factor. Proc. Nati. Acad.Sci. USA. Vol.91, pp.3739-3743, April 1994.
36) American College of Physician: Normal Laboratory values. Acpinternist.org, pag, 1, July 1, 2008.
37) McLean KA, O’Neill P.A., Davies I, Morris J: Influence of age on Plasma Osmolality, A community study. Age-Ageing 21, (1), 56-60, 1992.
38) Quarcoo D, Fischer T, Peckenschneider, Groneberg D, Welker P: High abundances of neurotrophin 3 in atopic dermatitis mast cell. Journal of occupational medicine and toxicology 10: 1186/1745-6673-4-8, 2009
39) h. Engelberg H, Dudley A. Plasma Heparin Levels in Normal Man. Circulation 1961;23;578-581
40) Czarnetzki BM, Kalveram KJ, Dierksmeier U: Seroum eosinophil chemotactic levels in patients with bullous pemphigoid, drug reactions and atopic eczema. The journal of investigative dermatology.73, 163-165, 1979.
41) Li Y, Nishimura T, Teruya K, Maki T, et al- Protective mechanism of reduced water against alloxan-induced pancreatic beta-cell damage: Scavenging effect against reactive oxygen species. Cytotechnology, Vol. 40, numbers 1-3, pp. 139-149 (11). Pub. Springer.
Claims (17)
- Rivendicazioni 1. Prodotto comprendente un agente a osmolalità minore, uguale o maggiore fino al 30% di quella del sangue, per applicazione sulla mucosa del naso e dei seni paranasali per la stimolazione della produzione di NGF e/o mediatori dell’infiammazione (IM) endogeni attraverso una irritazione, per uso nella terapia e prevenzione delle patologie del sistema nervoso negli esseri umani e/o negli animali.
- 2. Prodotto secondo la rivendicazione 1, in cui detto agente presenta osmolalità minore o uguale a quella del sangue.
- 3. Prodotto secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui detta applicazione di detto agente presenta le seguenti caratteristiche: quantità di ogni erogazione da 0,2 gr/sec a 30 gr/sec, tempo di ogni erogazione da 0,1 secondi a 2500 secondi, frequenza da 1 a 34 volte al dì
- 4. Prodotto secondo la rivendicazione 3 applicato con una quantità di ogni erogazione da 5 g/sec a 15 g/sec, un tempo di ogni erogazione da 0,4 a 6 secondi per una frequenza da 1 a 10 volte al dì.
- 5. Prodotto secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti, in cui detto agente à ̈ scelto dalla classe formata da Acqua distillata o Bidistillata, Acqua, Soluzione fisiologica (con NaCl da 0.9% a 0,01% con o senza aggiunta di Glucosio), Ringer, Ringer lattato, Soluzione di Hartmann, soluzione Sulfurea (in acqua o acqua distillata con quantità da 0.1 mg a 10 mg di H2S acido solfidrico per litro), Acqua alcalina ionizzata (AIW) (di PH compreso tra 8 e 11), Acqua deionizzata e loro combinazioni.
- 6. Prodotto secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti per stimolazione di NGF endogeno per uso in un trattamento di prevenzione e terapia delle patologie del sistema nervoso centrale o periferico, delle patologie dell’apparato uditivo o visivo, della perdita dell’olfatto o dei capelli o per aumentare l’efficienza del sistema nervoso e stimolare una maggiore acutezza mentale.
- 7. Prodotto secondo la rivendicazione 6, in cui dette malattie degenerative del Sistema nervoso centrale appartengono alla classe formata da Sclerosi multipla, Sindrome di Parkinson, Apoplessia (Ictus), Paralisi progressiva, Tabes dorsalis, Morbo di Alzheimer, Meningoencefalite virale, Meningite batterica, Malattie del sistema nervoso periferico, Malattie di nervi periferici; Nevralgie quali Sindrome sciatica (Ischialgia), Nevralgia del trigemino, Nevralgia intercostale; Lesioni quali Paralisi e paresi, sindrome di Horner, Infezioni di nervi quali poliomielite; herpes zoster, Disturbi sensoriali quali Disturbi quantitativi, Disturbi qualitativi (disestesia), Disturbi dissociativi; Disturbi del sistema nervoso in generale quali Irrequietezza e insonnia, Distonia vegetativa, Neurastenia, Stati depressivi, Esaurimenti nervosi, Cefalea; Neuropatie quali Mononeuropatie, Mononeuropatie multiple, Polineuropatie, Disturbi nervosi quali Afasia, Amnesia, Agnosia, Aprassia, Dislessia, Esiti di ictus o di embolia gassosa o di emorragia cerebrale, Patologie dell’apparato uditivo quali Acufeni, Presbiacusia, Ipoacusia neurosensoriale improvvisa, Ipoacusia neurosensoriale progressiva, Riduzione o perdita dell’olfatto, Patologie dell’apparato visivo quali malattie della cornea e della sclera (cheratiti, distrofie, scleriti, episcleriti, etc.), glaucoma, malattie della retina (patologia vascolare, retinopatie diabetiche, degenerazione maculare), malattie della coroide (coroiditi, tumori, etc.); malattie del nervo ottico (neuriti, otticopatie, etc.); Patologie cutanee quali eritema solare, dermatite atopica, linfoma cutaneo a cellule T, ca spinocellulare, sclerodermia, lesioni iperproliferative paraneoplastiche, psoriasi, Perdita dei capelli, Per aumentare l’attività intellettiva; Protezione dall’invecchiamento cerebrale e dalla riduzione dell’efficienza delle funzioni cerebrali.
- 8. Prodotto secondo almeno una delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui detti IM appartengono alla classe formata dai seguenti composti Neurotrofina 3 (NT3), Neurotrofina 4 (NT4), Serotonina, Sostanza P, Eparina, Fattore di chemiotassi degli eosinofili (Eosinophil chemotactic factor ECF-A).
- 9. Prodotto secondo la rivendicazione 8 per la stimolazione della produzione endogena di NT3 e NT4 per uso nella prevenzione e terapia delle patologie del sistema nervoso centrale o periferico, delle patologie dell’apparato uditivo o visivo, della perdita dell’olfatto o dei capelli o per aumentare l’efficienza del sistema nervoso e stimolare una maggiore acutezza mentale. Per la prevenzione e terapia di malattie degenerative del Sistema nervoso centrale quali Sclerosi multipla, Sindrome di Parkinson, Apoplessia (Ictus), Paralisi progressiva, Tabes dorsalis, Morbo di Alzheimer, Meningoencefalite virale, Meningite batterica, Malattie del sistema nervoso periferico, Malattie di nervi periferici; Nevralgie quali Sindrome sciatica (Ischialgia), Nevralgia del trigemino, Nevralgia intercostale; Lesioni quali Paralisi e paresi, Sindrome di Horner. Infezioni di nervi quali poliomielite; herpes zoster, Disturbi sensoriali quali Disturbi quantitativi, Disturbi qualitativi (disestesia), Disturbi dissociativi; Disturbi del sistema nervoso in generale quali Irrequietezza e insonnia, Distonia vegetativa, Neurastenia, Stati depressivi, Esaurimenti nervosi, Cefalea; Neuropatie quali Mononeuropatie, Mononeuropatie multiple, Polineuropatie, Disturbi nervosi quali Afasia, Amnesia, Agnosia, Aprassia, Dislessia, Esiti di ictus o di embolia gassosa o di emorragia cerebrale, Patologie dell’apparato uditivo quali Acufeni, Presbiacusia, Ipoacusia neurosensoriale improvvisa, Ipoacusia neurosensoriale progressiva, Riduzione o perdita dell’olfatto, Patologie dell’apparato visivo quali malattie della cornea e della sclera (cheratiti, distrofie, scleriti, episcleriti, etc.), glaucoma, malattie della retina (patologia vascolare, retinopatie diabetiche, degenerazione maculare), malattie della coroide (coroiditi, tumori, etc.); malattie del nervo ottico (neuriti, otticopatie, etc.); Patologie cutanee quali eritema solare, dermatite atopica, linfoma cutaneo a cellule T, ca spinocellulare, sclerodermia, lesioni iperproliferative paraneoplastiche, psoriasi, Perdita dei capelli, Per aumentare l’attività intellettiva; Protezione dall’invecchiamento cerebrale e dalla riduzione dell’efficienza delle funzioni cerebrali
- 10. Prodotto secondo la rivendicazione 8 per la stimolazione della produzione endogena di Serotonina per uso per dare un effetto euforizzante, per la cura della depressione e delle malattie depressive e delle nevrosi ossessive, per la cura dell’ansietà , per la cura dello stress, per la cura della timidezza, per il controllo dell’appetito e del comportamento alimentare, per accelerare la comparsa del senso di sazietà e in generale la riduzione del cibo ingerito, per la cura dell’obesità , per stimolare la riduzione dell’assunzione dei carboidrati e degli zuccheri, per la terapia e prevenzione del diabete, per la terapia dell’emicrania, per il controllo della eiaculazione precoce, per la cura dell’insonnia e per migliorare la qualità e la quantità del sonno.
- 11. Prodotto secondo la rivendicazione 8 per la stimolazione della produzione endogena di Sostanza P per uso per la riduzione della pressione sanguigna, per la cura delle anemie attraverso la stimolazione dell’ematopoiesi, per ridurre il dolore, per prevenire o ridurre la cefalea.
- 12. Prodotto secondo la rivendicazione 8 per la stimolazione della produzione endogena di Eparina per uso: per esercitare azione anticoagulante; Per agire come fluidificante del sangue, in specie nei pazienti che hanno una maggiore coagulabilità del sangue o con fattori di rischio quali fibrillazione atriale, trombosi venosa profonda, soggetti in dialisi, per prevenire la formazione di trombi ed il rischio di complicanze anche mortali quali la trombosi polmonare o l’infarto cardiaco. Agisce anche per la prevenzione della formazione di trombi in pazienti operati di chirurgia cardiaca o per posizionamento di stent coronarici.
- 13. Prodotto secondo la rivendicazione 8 per uso in un trattamento di stimolazione della produzione endogena di fattore di chemiotassi degli eosinofili (Eosinophil chemotactic factor ECF-A) viene utilizzato allo scopo di agire da solo od in combinazione per potenziare la difesa antibatterica e antivirale contro le infezioni e facilitare l’azione della immunità cellulare.
- 14. Prodotto secondo almeno una delle rivendicazioni precedenti in cui detta applicazione avviene per mezzo di un erogatore.
- 15. Prodotto comprendente un agente a osmolalità minore, uguale o maggiore fino al 30% di quella del sangue, per applicazione sulla mucosa del naso e dei seni paranasali per la stimolazione della produzione di NGF e/o IM endogeni attraverso una irritazione, come adiuvante negli stati patologici derivanti dalla degenerazione delle cellule nervose in esseri umani e animali in combinazione con altri agenti terapeutici.
- 16 Prodotto secondo la rivendicazione 15, in cui detto agente presenta osmolalità minore o uguale a quella del sangue.
- 17 Prodotto secondo le rivendicazioni da 15 a 16, in cui detta applicazione di detto agente presenta le seguenti caratteristiche: quantità di ogni erogazione da 0,2 gr/sec a 30 gr/sec, tempo di ogni erogazione da 0,1 secondi a 2500 secondi, frequenza da 1 a 34 volte al dì 18 Prodotto secondo almeno una delle rivendicazioni da 15 o 16, in cui detto agente à ̈ scelto dalla classe formata da Acqua distillata o Bidistillata, Acqua, Soluzione fisiologica (con NaCl da 0.9% a 0,01% con o senza aggiunta di Glucosio), Ringer, Ringer lattato, Soluzione di Hartmann, soluzione Sulfurea (in acqua o acqua distillata con quantità da 0.1 mg a 10 mg di H2S acido solfidrico per litro), Acqua alcalina ionizzata (AIW) (di PH compreso tra 8 e 11), Acqua deionizzata e loro combinazioni.
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT000390A ITRM20110390A1 (it) | 2011-07-21 | 2011-07-21 | Prodotto per stimolare la produzione endogena di mediatori dell'infiammazione. |
EP12753843.7A EP2734209B1 (en) | 2011-07-21 | 2012-07-20 | Intranasal administration of agents with pro-inflammatory activity for the therapy of neurological disorders |
PCT/IT2012/000227 WO2013011536A1 (en) | 2011-07-21 | 2012-07-20 | Intranasal administration of agents with pro-inflammatory activity for the therapy of neurological disorders |
US14/234,360 US9629969B2 (en) | 2011-07-21 | 2012-07-20 | Intranasal administration of agents with pro-inflammatory activity for the therapy of neurological disorders |
ES12753843T ES2880807T3 (es) | 2011-07-21 | 2012-07-20 | Administración intranasal de agentes con actividad pro-inflamatoria para la terapia de trastornos neurológicos |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT000390A ITRM20110390A1 (it) | 2011-07-21 | 2011-07-21 | Prodotto per stimolare la produzione endogena di mediatori dell'infiammazione. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ITRM20110390A1 true ITRM20110390A1 (it) | 2013-01-22 |
Family
ID=44584446
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
IT000390A ITRM20110390A1 (it) | 2011-07-21 | 2011-07-21 | Prodotto per stimolare la produzione endogena di mediatori dell'infiammazione. |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9629969B2 (it) |
EP (1) | EP2734209B1 (it) |
ES (1) | ES2880807T3 (it) |
IT (1) | ITRM20110390A1 (it) |
WO (1) | WO2013011536A1 (it) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9089122B2 (en) * | 2008-06-20 | 2015-07-28 | Ecolab Usa Inc. | Insect bait station and method of using |
IL260335B2 (en) | 2016-02-01 | 2023-10-01 | Incarda Therapeutics Inc | Combining electronic monitoring with inhaled pharmacological therapy for the management of cardiac arrhythmia including atrial fibrillation |
CA3060702A1 (en) | 2017-05-10 | 2018-11-15 | Incarda Therapeutics, Inc. | Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration |
WO2019183470A2 (en) | 2018-03-22 | 2019-09-26 | Incarda Therapeutics, Inc. | A novel method to slow ventricular rate |
US11020384B2 (en) | 2019-08-01 | 2021-06-01 | Incarda Therapeutics, Inc. | Antiarrhythmic formulation |
EP4316505A1 (en) * | 2022-08-05 | 2024-02-07 | Dompé farmaceutici S.p.a. | Intranasal administration of ngf for the treatment of sensorineural hearing loss |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2313914A1 (fr) * | 1975-06-13 | 1977-01-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation stable a base d'insuline pour une administration nasale |
WO1999048361A1 (en) * | 1998-03-24 | 1999-09-30 | Jones Alonzo H | Xylitol compositions for treating upper respiratory conditions |
US6063363A (en) * | 1997-05-27 | 2000-05-16 | Goodwin; Gary J | Treatment for upper respiratory tract infections with potassium salts |
CA2261278A1 (fr) * | 1999-02-04 | 2000-08-04 | Marc A. Kowalczy | Aerosol nasal et buccal et/ou buvable - injectable |
WO2000076474A1 (en) * | 1999-06-14 | 2000-12-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Acidic buffered nasal spray |
EP1374883A1 (de) * | 2002-06-21 | 2004-01-02 | Roland. Dr. Lingg | Nasenspray enthaltend ein Pflanzenextrakt zur Behandlung von Krankheiten wie Herpes Zoster, Blutergüssen, Mastitis und Kreislaufschwäche |
CN1616087A (zh) * | 2004-09-27 | 2005-05-18 | 侯新朴 | 神经生长因子(ngf)脂质体 |
US20070031341A1 (en) * | 2005-08-08 | 2007-02-08 | Dimauro Thomas M | Methods of delivering therapeutics to the brain |
WO2007085018A2 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Oculus Innovative Sciences, Inc. | Methods of treating or preventing inflammation and hypersensitivity with oxidative reductive potential water solution |
US20080014152A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Di Mauro Thomas M | Intranasal delivery of clenbuterol across the cribriform plate and into the brain |
US20080075671A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Di Mauro Thomas M | Intranasally administering curcumin to the brain to treat alzheimer's disease |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US135372A (en) * | 1873-01-28 | Improvement in combined inhalers and nasal douches | ||
US5281607B1 (en) | 1992-10-08 | 1998-05-19 | Univ New York | Method of using alpha 2-antagonists for the treatment of neurodegenerative diseases |
US6410046B1 (en) | 1996-11-19 | 2002-06-25 | Intrabrain International Nv | Administering pharmaceuticals to the mammalian central nervous system |
US6382205B1 (en) * | 1999-11-02 | 2002-05-07 | Robert E. Weinstein | Method and device for organizing and coordinating the combined use of topical agents for the treatment of respiratory disorders |
GB0515868D0 (en) | 2005-08-02 | 2005-09-07 | Rolls Royce Plc | Cooling arrangement |
-
2011
- 2011-07-21 IT IT000390A patent/ITRM20110390A1/it unknown
-
2012
- 2012-07-20 WO PCT/IT2012/000227 patent/WO2013011536A1/en active Application Filing
- 2012-07-20 EP EP12753843.7A patent/EP2734209B1/en active Active
- 2012-07-20 ES ES12753843T patent/ES2880807T3/es active Active
- 2012-07-20 US US14/234,360 patent/US9629969B2/en active Active
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2313914A1 (fr) * | 1975-06-13 | 1977-01-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation stable a base d'insuline pour une administration nasale |
US6063363A (en) * | 1997-05-27 | 2000-05-16 | Goodwin; Gary J | Treatment for upper respiratory tract infections with potassium salts |
WO1999048361A1 (en) * | 1998-03-24 | 1999-09-30 | Jones Alonzo H | Xylitol compositions for treating upper respiratory conditions |
CA2261278A1 (fr) * | 1999-02-04 | 2000-08-04 | Marc A. Kowalczy | Aerosol nasal et buccal et/ou buvable - injectable |
WO2000076474A1 (en) * | 1999-06-14 | 2000-12-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Acidic buffered nasal spray |
EP1374883A1 (de) * | 2002-06-21 | 2004-01-02 | Roland. Dr. Lingg | Nasenspray enthaltend ein Pflanzenextrakt zur Behandlung von Krankheiten wie Herpes Zoster, Blutergüssen, Mastitis und Kreislaufschwäche |
CN1616087A (zh) * | 2004-09-27 | 2005-05-18 | 侯新朴 | 神经生长因子(ngf)脂质体 |
US20070031341A1 (en) * | 2005-08-08 | 2007-02-08 | Dimauro Thomas M | Methods of delivering therapeutics to the brain |
WO2007085018A2 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Oculus Innovative Sciences, Inc. | Methods of treating or preventing inflammation and hypersensitivity with oxidative reductive potential water solution |
US20080014152A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Di Mauro Thomas M | Intranasal delivery of clenbuterol across the cribriform plate and into the brain |
US20080075671A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Di Mauro Thomas M | Intranasally administering curcumin to the brain to treat alzheimer's disease |
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
CLINICA TERAPEUTICA 200805 IT, vol. 159, no. 3, May 2008 (2008-05-01), pages 181 - 188, ISSN: 0009-9074 * |
DATABASE EMBASE [online] ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL; May 2008 (2008-05-01), PASSALI D ET AL: "Clinical evaluation of the efficacy of Salsomaggiore (Italy) thermal water in the treatment of rhinosinusal pathologies", XP002666258, Database accession no. EMB-2008344274 * |
DATABASE MEDLINE [online] US NATIONAL LIBRARY OF MEDICINE (NLM), BETHESDA, MD, US; June 1999 (1999-06-01), DIENER H C ET AL: "Acute management of migraine: triptans and beyond.", XP002666316, Database accession no. NLM10499171 * |
DATABASE WPI Week 200566, Derwent World Patents Index; AN 2005-640216, XP002666301 * |
DIENER H C ET AL: "Acute management of migraine: triptans and beyond.", CURRENT OPINION IN NEUROLOGY JUN 1999 LNKD- PUBMED:10499171, vol. 12, no. 3, June 1999 (1999-06-01), pages 261 - 267, ISSN: 1350-7540 * |
MICHAEL H OSSIPOV: "Growth Factors and Neuropathic Pain", CURRENT PAIN AND HEADACHE REPORTS, CURRENT SCIENCE INC, NEW YORK, vol. 15, no. 3, 16 February 2011 (2011-02-16), pages 185 - 192, XP019898125, ISSN: 1534-3081, DOI: 10.1007/S11916-011-0183-5 * |
SIVA RAM KIRAN VAKA ET AL: "Delivery of nerve growth factor to brain via intranasal administration and enhancement of brain uptake", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 98, no. 10, 1 October 2009 (2009-10-01), pages 3640 - 3646, XP055015269, ISSN: 0022-3549, DOI: 10.1002/jps.21674 * |
WILFONG ERIN R ET AL: "The release of nerve growth factor from the nasal mucosa following toluene diisocyanate", JOURNAL OF TOXICOLOGY AND ENVIRONMENTAL HEALTH, TAYLOR 6 FRANCIS, US, vol. 68, no. 15, 1 August 2005 (2005-08-01), pages 1337 - 1348, XP008146747, ISSN: 0098-4108 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2734209B1 (en) | 2021-05-12 |
EP2734209A1 (en) | 2014-05-28 |
ES2880807T3 (es) | 2021-11-25 |
WO2013011536A1 (en) | 2013-01-24 |
US20140290647A1 (en) | 2014-10-02 |
US9629969B2 (en) | 2017-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Wong et al. | Mechanisms of sensorineural cell damage, death and survival in the cochlea | |
Welsh et al. | Why do Purkinje cells die so easily after global brain ischemia? Aldolase C, EAAT4 and the cerebellar contribution to posthypoxic myoclonus | |
Petruzzi et al. | Systemic capsaicin for burning mouth syndrome: short‐term results of a pilot study | |
ITRM20110390A1 (it) | Prodotto per stimolare la produzione endogena di mediatori dell'infiammazione. | |
Wang et al. | Dexmedetomidine prevents excessive γ-aminobutyric acid type A receptor function after anesthesia | |
Vignaux et al. | Evaluation of the chemical model of vestibular lesions induced by arsanilate in rats | |
Wang et al. | Neuroprotective effects of salidroside in a mouse model of Alzheimer’s disease | |
Richardson et al. | A single dose of neurotrophin-3 to the cochlea surrounds spiral ganglion neurons and provides trophic support | |
Fujita et al. | Neuroprotective effects of angiotensin II type 1 receptor (AT1-R) blocker via modulating AT1-R signaling and decreased extracellular glutamate levels | |
Shang | Emerging paradigms in mind–body medicine | |
Wang et al. | Facilitation of synaptic transmission in the anterior cingulate cortex in viscerally hypersensitive rats | |
US20110039903A1 (en) | Acute Pharmacologic Augmentation of Psychotherapy with Enhancers of Learning or Conditioning | |
TW201811333A (zh) | 透過腦神經之藥理皮膚活化作用來治療與神經退化性疾病相關之症狀的技術 | |
JP5030553B2 (ja) | ドライマウスおよび/または唾液分泌障害を処置するための医薬 | |
Daulatzai | Dysfunctional sensory modalities, locus coeruleus, and basal forebrain: early determinants that promote neuropathogenesis of cognitive and memory decline and Alzheimer’s disease | |
Holley | Application of new biological approaches to stimulate sensory repair and protection | |
Sönmez et al. | The evaluation of ozone and betahistine in the treatment of tinnitus | |
Palma-Álvarez et al. | Psychosis induced by abuse of ayahuasca: a case report | |
Plontke | Therapy of hearing disorders-conservative procedures | |
Nagstrup | The use of benzalkonium chloride in topical glaucoma treatment: An investigation of the efficacy and safety of benzalkonium chloride‐preserved intraocular pressure‐lowering eye drops and their effect on conjunctival goblet cells | |
Lecor et al. | Burning mouth syndrome: pathophysiology, investigations and management-a review | |
Li et al. | Regeneration of olfactory neuroepithelium in 3-methylindole-induced anosmic rats treated with intranasal chitosan | |
KR20150083167A (ko) | 메틸렌 블루를 포함하는 감각신경성 난청의 치료 또는 예방용 약학 조성물 | |
Salvinelli et al. | Intranasal self-administration of high-pressure physiological saline isotonic solution ameliorates dry eye symptoms and tear film composition: a pilot study. | |
Haider | Early Phase Disease Modification Trials with Selisistat & Optical Coherence Tomography as a Biomarker in Huntington's Disease |