DE2366106B1 - 2-Amino-6,7-dimethoxy-4-(methoxysubstituierte-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolinderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2-Amino-6,7-dimethoxy-4-(methoxysubstituierte-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolinderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

25
Die Erfindung betrifft 2-Amino-6,7-dimethoxy-4-(methoxy-substituierte-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-
2-yl)-chinazoIinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle Eigenschaften als Regulatoren für das kardiovaskuläre System, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie.
Bei den Methoxysubstituenten des Tetrahydroisochinolinteiles der erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um die 6,7-Dimethoxyverbindung und um die 5,6,7-Trimethoxyverbindung mit den folgenden Strukturformeln:
CH,O
CH, O
OCH,
OCH,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxy-chinazolin mit dem entsprechend substituierten 6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin unter basischen Bedingungen umsetzt, die für die Eliminierung von Chlorwasserstoff aus den beiden Molekülen geeignet sind. Es können verschiedene Verfahren angewendet werden, um diese, von der Natur der Reaktanten abhängende Reaktion durchzuführen, einschließ-Hch der Reaktion unter Rückfluß oder bei Raumtemperatur der in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie 2-Äthoxyäthanol oder Dimethylacetamid, gelösten Reaktanten in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder 1-Äthylpiperidin, und Erhitzen der Reaktanten in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, in einem Autoklaven bei etwa 160—2000C für eine Zeitdauer von 8 Stunden bis 3 Tage, z. B. 16 Stunden, in Gegenwart einer Base der oben genannten Art Das Reaktionsprodukt wird typischerweise isoliert und gereinigt durch Eindampfen der Reaktionslösung in Vakuum zur Trockne und Umkristallisieren des erhaltenen rohen, festen Reaktionsproduktes aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol. Hierbei wird 2-Chlor-6,7-dimethoxy-4-(methoxy-substituiertesl,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolin erhalten. Dieses wird mit Ammoniak umgesetzt Die Reaktion mit Ammoniak wird zweckmäßig so durchgeführt, daß man die Reaktanten in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform oder Äthanol, innerhalb des Temperaturbereiches von etwa Raumtemperatur bis etwa 1000C in einem Autoklaven während einer Zeitdauer von einigen Stunden hält Das Reaktionsprodukt wird typischerweise so isoliert daß man entweder den Niederschlag durch Filtration abtrennt und mit Wasser wäscht oder indem man das Reaktionsgemisch in Vakuum zur Trockne eindampft, den Rückstand mit einem geeigneten, organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart von Wasser extrahiert und die abgetrennte organische Schicht in Vakuum zur Trockne eindampft. In diesem Fall kann das rohe, feste Reaktionsprodukt anschließend aus einem
geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, umkristallisiert werden, um die reine, freie Base zu erhalten.
Gewünschtenfalls kann ein Säureadditionssalz aus der rohen oder reinen freien Base durch das herkömmliche Verfahren der Umsetzung der freien Base mit der Säure in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel durch Vermischen alkoholischer oder ätherischer Lösungen beider Reaktanten, hergestellt werden, wobei der erhaltene Niederschlag durch Filtration abgetrennt wird.
Bei den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um solche, die aus Säuren gebildet werden, welche pharmazeutisch verträgliche Anionen enthaltende, nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saures Phosphat, Acetat Maleat, Fumarat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Saccharat oder p-Toluolsulfonat
Ebenfalls ist es möglich, statt der Methoxy-substituierten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinderivate die entsprechenden Hydroxyderivate einzusetzen und durch . Umwandlung der Hydroxylgruppen die entsprechenden Natriumsalze, z. B. indem man Natriumhydrid odei Natriummethoxid in methanolischer Lösung verwendet herzustellen und diese Natriumsalze in einem geeigne ten, organischen Lösungsmittel wie Dimethylacetamid
mit einem Methylhalogenid umzusetzen.
2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazoline sind in der GB-PS 1156 973 beschrieben und können nach den dort beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die ebenfalls als Ausgangsmaterial verwendeten Methoxy-substituierten 1,^^-Tetrahydroisochinoline können hergestellt werden durch die Cyclohydratisierung des entsprechend substituierten jS-Phenäthylamids zu dem 3,4-Dihydroisochinolin durch Erhitzen in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Phosphorpentoxid, wasserfreiem Zinkchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, im allgemeinen in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol oder Tetralin, und anschließende Reduktion, zum Beispiel mit Natriumborhydrid oder Wasserstoff und Palladium auf Holzkohle (nach Bischler—Nap i e r a 1 s k i); durch Kondensation des entsprechend substituierten /5-PhenäthyIamins mit einem Aldehyd und anschließenden Ringschluß unter sauren Bedingungen, zum Beispiel in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure (nach Pictet — Spengler); oder durch Kondensation des entsprechend substituierten Benzaldehyds mit 2-AminoacetaldehyddialkylacetaI, Reduktion des Produkts, zum Beispiel mit Wasserstoff und einem Platinkatalysator, Hydrolyse/Ringschluß des erhaltenen N-Benzylaminoacetaldehyddialkylacetals in 6 n-Chlorwasserstoffsäure und anschließende Reduktion, zum Beispiel mit Wasserstoff und einem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator zur Herstellung des entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolins (B ο b b i 11 u. Mitarb., J. Org. Chem., 30,2247 [1965], sowie B ob b i 11 und S i h ,J. Org. Chem, 33, 856 [1968]).
Die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindungen zeigt sich in ihrer Fähigkeit, den Blutdruck von Ratten und Hunden mit künstlich erhöhtem Blutdruck herabzusetzen, wenn sie oral in Dosen im Bereich von 0,1 bis 5 mg/kg verabreicht werden.
Die Verbindungen der Erfindung können allein verabreicht werden; im allgemeinen werden sie jedoch im Gemisch mit einem pharmazeutischen Trägerstoff verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und nach den Standarderfordernissen der Pharmazeutik ausgewählt wird. Die Verbindungen können zum Beispiel oral in Form von Tabletten, die Trägerstoffe, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln entweder allein oder im Gemisch mit Trägerstoffen, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacks- bzw. Aromastoffe oder Farbmittel enthalten, angewendet werden. Sie können parenteral, zum Beispiel intramuskulär, intravenös oder subkutan, injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen, wäßrigen Lösung angewendet, die andere gelöste Stoffe, zum Beispiel ausreichende Mengen Salz oder Glucose, enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen.
Die Verbindungen der Erfindung können in der Humanmedizin für die Behandlung hypertonischer Zustände entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die oralen Dosen liegen im Bereich von 50 μg bis 5 mg/Tag für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg), wobei die Verabreichung in einer einzigen Dosis oder in bis zu 3 Teildosen erfolgen kann. Die intravenös verabreichten Dosen dürften etwa 1 Zehntel der täglichen Oraldosis, auf einmal verabreicht, betragen. So betragen zum Beispiel für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten die einzelnen oralen Dosen in Tabletten- oder Kapselform etwa 20 μg bis 5 mg, bezogen auf die aktive Verbindung. Selbstverständlich sind nach Maßgabe des Gewichts und des Zustands des zu behandelnden Patienten und des speziellen Verabreichungsweges Unterschiede in der verabreichten Menge erforderlich.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturangaben beziehen sich auf 0C. Die Abkürzung »M« bedeutet Mol.
Beispiel 1
(A) Eine gekühlte Lösung von 15,5 g 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin in 50 ml Dimethylacetamid wird mit einer Lösung von 11,5g 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 20 ml Triäthylamin in 50 ml Dimethylacetamid versetzt. Man läßt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, trennt dann den Niederschlag aus Triäthylaminhydrochlorid ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 25 g eines verfärbten Feststoffs, der beim Umkristallisieren aus Methanol 8,0 g 2-Chlor-6,7-dimethoxy-4-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolin vom F. 178° C ergibt.
Analyse für C2]H22ClN3O4:
Berechnet: C 60,75, H 5,33, N 10,1;
gefunden: C 61,16, H 5,52, N 9,91.
(B) 5,0 g des Produkts von (A) und eine gesättigte Lösung von Ammoniak in Äthanol (60 ml) werden zusammen in einem Autoklaven bei 100°C über Nacht erhitzt. Nachdem man das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen hat, wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und der braune Rückstand (5,0 g) wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Nachdem die organische Schicht im Vakuum eingedampft worden ist, wird der Rückstand (3,0 g) in herkömmlicher Weise in das Hydrochloric! umgewandelt. Beim Umkristallisieren des rohen Salzes aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropanol erhält man 1,0 g 2-Amino-6,7-dimethoxy-
4-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolin-hydrochlorid-halbhydrat vom F. 245° C.
Analyse für C2iH24N4 · HCl · 1/2 H2O:
Berechnet: C 57,10, H 5,93, N 12,68;
gefunden: C 57,34, H 5,68, N 13,02.
Beispiel 2
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man unter Verwendung von 5,6,7-Trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin anstelle der entsprechenden 6,7-Dimethoxyverbindung das 2-Amino-6,7-dimethoxy-4-(5,6,7-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin^-ylj-chinazolin-hydrochlorid
vom F. 310° C.
Analyse für C22H26N4O5 · HCl:
Berechnet: C 57,07, H 5,88, N 12,00;
gefunden: C 57,43, H 5,78, N 11,48.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich aus der folgenden Tabelle.
Tabelle
Verbindung
Ratte, DOCA-Bluthochdruck, Hund, Bluthochdruck, durch
oral Nebennierenhormon, oral
Dosis mg/kg Anti-Blut- Dosis mg/kg Abfall im
hochdruck- Blutdruck in
aktivität
(%) mm
mg/kg bei mg/kg beim der Ratte Hund (mit (DOCA) Bluthochdruck)
Bsp. 1 V V/N
NH2 		1 154
Bsp, 2 1156 973) 1 93
CH3O N N(CH3)*
CH3O
(GB-PS
CH3O
CH3O
10 (s.c.)
35 0,1
10
2(1-45 > 5 > 0,5
— > 1 —
interner Stand der Technik

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 2-Amino-6,7-dimethoxy-4-(6,7-dimethoxy- oder 5,6,7-trimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochino!in-2-yl)-chinazolin sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin in basischem Medium mit dem entsprechenden Methoxy-substituierten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin in an sich bekannter Weise umsetzt und anschließend die erhaltene 2-Chlorverbindung mit Ammoniak in an sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz umwandelt
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls in Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Hilfsstoffen.
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