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Verwendung von Glucuronsäure oder
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Glucuronsäure- -lacton als Hemmstoff für ß-Glucuronidase ß-Glucuronidase
ist ein Enzym, das in der Leber, der Milz und den Mandeln vorkommt. Dieses Enzym
ist ein weißes wasserlösliches Pulver und spaltet bei pH 4,4 hydrolytisch ß-Glucuronide,
d.h. Glycoside, die sich von Glucuronsäure ableiten. Bei der Wundheilung und in
Karzinomgceben tritt ß-Glucuronidase in erhöhter Konzentration auf.
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Untersuchungen haben erstmals gezeigt, daß aus Bakterien, Pilzen,
Viren und Protozoen freigesetzte ß-Glucuronidase fakultativ pathogen ist und eine
wesentliche Rolle bei der Entstehung einer Entzündung der Serosa, der Hirnhaut,
der
Nebenhöhle, Gallenblase, Niere, Harnblase, Harnröhre, des Bauch-
und Rippenfells und der Gelenke spielt, selbst wenn in diesen Bereichen keine Infektionskeime
nachgewiesen werden können. Die pathogene Wirkung äußerst sich in einer Cytolyse
körpereigener Zellen, d.h. im Zerfall von fixen und mobilen Zellen. Sie bewirkt
eine Kommunikation zwischen Mikro- und Makrostrukturen, die nur bei Transplantation
erwünscht ist.
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Weiterhin haben der Erfindung zugrundeliegende Untersuchungen gezeigt,
daß die Resistenz von Mikroorganismen, wie Bakterien, gegenüber bakteriziden oder
bakteriostatischen Medikamenten teilweise auf die ß-Glucuronidase zurückzuführen
ist, die die geschädigten Keime zu neuem Wachstum reaktivieren kann. Kulturversuche
mit Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Staphylococcus hämolyticus und candida
albicans zeigten, daß ß-Glucuronidase bei diesen Bakterien ein ungewöhnlich starkes
Wachstum hervorruft und daß bei Zugabe von ß-Glucuronidase zu dem Nährboden dieser
Mikroorganismen kurz vor einer totalen Wachstumshemmung derselben durch Antibiotica,
Sulfonamide bzw.
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Antimycotica das Wachstum dieser Mikroorganismen stark wiederbelebt
wird.
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Die sich aus diesen Beobachtungen ergebende, der Erfindung zugrundeliegende
Aufgabe bestand nun darin, ein Mittel zur Hemmung der Aktivität von ß-Glucuronidase
und der Folgeerscheinungen der ß-Glucuronidase-Aktivität zu bekommen.
Erfindungsgemäß
wurde gefunden, daß Glucuronsäure oder Glucuronsäure- t-lacton als Inhibitoren in
Mitteln zur Hemmung der ß-Glucuronidase-Aktivität verwendet werden können.
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Glucuronsäure besitzt die Formel
und wird in der Leber durch Oxidation von Glucose gebildet.
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Als körpereigener Stoff ist die Glucuronsäure ungiftig.
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Glucuronsäure-#-lacton besitzt die Formel
In Wasser gelöst wird das Glucuronsäure- t-lacton hydrolytisch in Glucuronsäure
umgewandelt. Gewöhnlich finden hier D-Glucuronsäure und D(+)-Glucuronsäure-#-lacton
Verwendung.
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Die Glucuronsäure oder das Glucuronsäure- #-lacton kann in der erfindungsgemäßen
Weise alleine oder in einem ueblichen pharmazeutischen Trägermaterial verabreicht
werden. Die bevorzugten Verabreichungsformen sind orale Einnahme und örtliche Aufbringung
auf der Haut oder den Schleimhäuten oder beispielsweise
auf Wunden
Als Trägermaterialien kommen feste, halbfeste oder flüssige Substanzen in Betracht,
die oral, rektal, durch örtliche Aufbringung oder durch Injektion verabreicht werden
können. Flüssige Trägermaterialien sind beispielsweise Lösungsmittel oder Suspensionsmittel,
wie wässrige Äthylalkohollösungen oder vorzugsweise Wasser für örtliche Aufbringung.
Andere flüssige Trägermaterialien sind Sprühflüssigkeiten, die mit Hilfe eines Treibgases,
etwa als Aerosol, örtlich aufgebracht werden, wie beispielsweise Nasensprayflüssigkeiten,
Sirupe oder Emulsionen.
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Halbfeste Trägermaterialien sind Salbengrundlagen und Cremes, die
zum Aufstreichen auf der Haut geeignet sind. Für feste Trägermaterialien zur Herstellung
oral verabreichbarer pharmazeutischer Präparate sind etwa pulverförmige Materialien,
wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, eine Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke,
Weizenstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine geeignet.Sie können
auch Schmiermitel, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolwachse,
enthalten und zu Tabletten oder Drageekernen verpreßt werden. Wenn Dragees erforderlich
sind, können die Drageekerne beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, die
Gummi arabicum, Talkum undoder Titandioxid enthalten können, oder statt dessen mit
einem in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln gelösten Lack überzogen werden.
Als Trägermaterialien kommen auch weiche Gelatinekapseln (geschlossene perlförmige
Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder harte Gelatinekapseln
in
Betracht, welche letztere Granulate aus den Wirkstoffen mit festen pulverisierten
Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Cellulosederivaten oder
Gelatine enthalten.
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Je nach der Applikationsform kann der Wirkstoffgehalt der Mittel unterschiedlich
sein und beispielsweise zwischen 0,1 und 20, besonders zwischen 0,1 und 10 oder
zwischen 0,1 und 5 Gew.-% liegen. Zur örtlichen Anwendung liegt der Gehalt der Wirkstoffe
zweckmäßig zwischen 0,1 und 2, vorzugsweise zwischen 0,3 und 1,0 Gew.-%.
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Im Hinblick auf die relativ schlechte Resorption von oral eingenommener
Glucuronsäure durch die Schleimhaut ist wohl davon auszugehen, daß der primäre Wirkungsbereich
die Haut- und Schleimhautoberfläche ist,wie im Darm selbst und nach Resorption in
den Gallengängen, der Gallenblase, dem Nierenbecken, dem Harnleiter und der Harnblase.
Man bekommt somit eine relativ schnell einsetzende Antiinfektionswirkung im Darm,
bei Durchfällen etwa innerhalb von 36 Stdg und eine etwas verzögerte Antiinfektionswirkung
bei Cystopyolitiden innerhalb von 6 bis 14 Tagen. Für die primär an der Schleimhaut
einsetzenden Wirkung spricht auch die relativ schnell eintretende Beeinflussung
von Schmerz und Funktionseinschränkung nach intraarteriell injizierter Glucuronsäure
sowie die günstigen Ergebnisse bei der Aknebehandlung.
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Die Verwendung von Glucuronsäure oder Glucuronsäure- t-lacton
als
Inhibitor zur Hemmung der B-Glucuronidaseaktivität ist somit zur Erzielung unterschiedlicher
Effekte durchführbar.
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Die Anwendung kann prophylaktisch oder kurativ sein und der Therapie
dienen, bei der ß-Glucuronidase körpereigener oder körperfremder Herkunft in der
Konzentration reduziert werden soll. So kann mit Glucuronsäure oder Glucuronsäure-
-lacton eine Antibiotikatherapie intensiviert und fortgeführt werden, da diese Wirkstoffe
das Virulentwerden der Mikroorganismen verhindern. Gut geeignet sind diese Wirkstoffe
zur Behandlung nach Absetzen der Antibiotika, beispielsweise bei der Behandlung
von Akne, Furunkulose, Cystopyolitis, Cholezystitis, Sinusitis, Otitis, und brauchbar
sind die Wirkstoffe auch beim Auftreten einer Antibiotikaresistenz.
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Eine andere Anwendung der erfindungsgemäßen Inhibitoren ist die bei
foudroyanter Septikämie bei Neugeborenen, die meistens innerhalb von 36 Std,letal
verläuft, da kaum eine Infektabwehr besteht. Die erfindungsgemäßen Mittel können
auch der Behandlung rezidivierender Cystopyolitis, insbesondere bei Senkniere, dienen
und beseitigen Schmerzen und Sedimentbefund.
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Weitere Anwendungsmöglichkeiten sind die zur Wundbehandlung durch
örtliche Aufbringung, prophylaktische Behandlung entzündlicher Schleimhautprozesse,
wie des Rachenraumes, Behandlung grippaler Infekte, auch prophylaktisch, wobei während
Epidemien auffiel,
daß durch Hemmung der ß-Glucuronidaseaktivität
mit Hilfe von Glucuronsäure oder Glucuronsäure-Y-lactön -aerartige grippale Infekte
seltener oder zumindest in abgeschwächter Form auftraten.
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Die erfindungsgemäßen Mittel wirken auch günstig gegen pathologischen
Haarausfall, gesteigerte Schuppenbildung und Verfettung sowie Hautjucken, vermindern
den Schweißgeruch und verfestigen das Zahnfleisch, so daß sie eine Parodontoseentwicklung
erschweren. Die beanspruchten Mittel stellen einen Gewebeschutz gegen aggressive
Mikroorganismen der verschiedensten Herkunft dar und machen das Gewebe widerstandsfähiger
gegen die unterschiedlichsten Angriffe, auch durch llycobakterium tuberculosis und
Allergene sowie durch das Bakterium tumefaciens, das krebsartige Wucherungen an
den Wurzeln von Pflanzen verursacht.
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Besonders zweckmäßig ist es, in den beanspruchten Mitteln die Glucuronsäure
und/oder das Glucuronsäure- t-lacton mit Vitamin B12 zu kombinieren. Dieses Vitamin
potenziert die Inhibitoraktivität der Glucuronsäure bzw. des Glucuronsäure- t-lactons
hinsichtlich der Intensität und Dauer der Wirksamkeit, wie nach lokaler Applikation
bei Rhinitis während Grippeepidemien und bei sporadisch auftretenden Nasenschleimhautentzündungen
sowie bei Virusinfektionen, wie Herpes zoster, bei parenteraler Verabreichung beobachtet
wurde. Die Konzentration der Mittel an Vitamin B12 liegt beispielsweise zwischen
1 und llOQ tdes Vitamins je ml einer Lösung, Emulsion oder Suspension oder je Gramm
eines festen oder halbfesten Präparates.
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In hestiiten Fällen kann sich eine Kombination auch mit Carbonhydraseinhibitoren
empfehlen, wie bei der Entwässerungstherapie. Glucuronsäure und ihr #-Lacton steigert
die Diurese, wodurch auch schwache Dinretika, wie Purinderivate (Coffein) wirksam
werden.
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Beispiel Ein 60 jähriger Patient mit chronischer Mittelohreiterung
und überlriechende, Sekret, der ohne Beeinflussung dieser Symptome mit Chloramphenicol
und Hydrocortison behandelt worden war, erhielt unter örtlicher Anwendung eine 8%ige
Wässrige Lösung von Glucuronsäure. Nach 2 Tagen nach die Sekretbildung ab, das Sekret
war völlig geruchlos geworden.
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Ähnliche Effekte erzielt man auch bei Behandlung eintriger Wunden