AT393793B - Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen praeparates mit gefaesschuetzender wirkung - Google Patents

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Description

5 AT 393 793 B 10 15 20 25 30
Den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, welche als Wirkstoff ein Ubichinon neben anderen bekannten Stoffen haben, die in der Gefäßtherapie verwendet werden können. Die Verbindungen mit besagter gefäßschützender Wirkung werden ausgewählt aus Verbindungen mit einer Flavon-, Heparin-, Terpen-, Glykosidstruktur, wie Aescin, Rutin, Troxerutin, Diosmin, Asiaticosid, Hesperidin, Delphinidin, Tribenusid usw. Die Bestandteile der erfindungsgemäß hergestellten Präparate entwickeln eine synergistische Wirkung auf die Regelung der vaskulären Tätigkeit und Permeabilität Diese Zusammensetzung verhindert auch trophische und metabolische Veränderungen der Gewebe und solche, welche vom anoxischen Zustand abhängen, welcher durch eine geänderte Vaskularisierung bedingt ist Zu den besonders bekannten gefäßschützenden Wirkstoffen gehören die Flavone, deren Wirksamkeit bei Gefäßdysfunktionen als Kapillarprotektoren, Antiödematika und Vemarbungsförderer in vielen experimentellen und klinischen Arbeiten beschrieben wird (Bohr D. F. - J. Pharmacol. Exp. Ther., 97-243-1949; Gugler R. -Ges. Arch. Exp. Pathol. Pharm. - 274-R45-1972; Haeger K.-Zbl. Phlebol., 6-526-1967; Rozkoch K. Europ. J. Clin. Pharmacol., 3-243-1971; Allen S. - Practioner, 205-221-1970). Analoge Ergebnisse werden für Heparin und die Heparinoide angeführt (Witte S. - Thromb. Diath Hemmorrhag., 2-146-1958; Jacques L. B. - Ann. N. Y. Acad. Sei., 115-781-1969; Nicolaides A. N. - Lancet, 2-890-1972). Gemeinsame Wirkungsweise aller Flavone im vasalen Bereich ist die Steuerung des Eintrittes des intrazellulären Kalziums (Ludwig O. -Med. Welt, 16-1181-1942) und die Hemmung der erhöhten Wirkung der lyso-somalen Enzyme im Zusammenhang mit phatologischen Bedingungen. (Niches P. - Angiologica, 8-297-1971). Es ist auch in Betracht zu ziehen, daß die Synthese der Glucosaminoglycane, die zu den Hauptbestandteilen der Gefäßwand gehören und die dort den hydraulischen Druck und die Ionenwanderung regeln, vor allem durch die Aktivierung des Golgi-Apparates erfolgt, dessen Funktion von der Verfügbarkeit der Atemkette äbhängt, die durch das Koenzym Qjg bedingt ist. (Balasz E. - Arthritis-Arthrose, Verlag Haan Huker, Bern-Wien, 46-1971; Crane F. L. - "Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q”, Folkers K., Ed., Vol. 1, Elsevier, Amsterdam, 1977, S. 3; Lenaz G. -Drugs Exptl. Clin. Res., 10-481-1984). Eine Insuffizienz der Sauerstoffversorgung und Aufnahme und die Gewebehypoxien wurden auch als Ursachen für die vaskulären Störungen bei der Atherosklerose angeführt (Robertson A. L. - Progr. Biochem. Pharmacol., Vol. 4, S. 305, Karger, Basel, 1968; Zempleny T. - Symposia Angiologica Santoriana - 4 Int. Symp., Fribourg-Nyon 1972 - Angiologica, 9-429-1972). Von dem Koenzym Qjq weiß man, daß es den Transport der Mitochondralelektronen steuert, und da die Energieabläufe der Gewebe und Zellen vom Wasserstoffionentransport abhängen, ist die wichtige Rolle, welche
sichtlich (Morton R. A. - Nature, 182-1764-1958; Gale P. H. - Arch Biochem. Biophys., 93-211-1961). Das Koenzym Qjq verhindert nämlich die Schäden, welche durch die zelluläre Lipoperoxidation, die intra 35 zelluläre Kalziumzunahme und die Freisetzung von lysosomalen Enzymen verursacht werden und alle sehr schädlich für die normale Funktionsfähigkeit der Gefäßzellen und -gewebe sind (Lehedev A. V. - J. Mol. Cell. Cardiol., 14 (Suppl. 3), 99-1982; Littairu G. P. - Drugs Exptl. Clin. Res., 10-491-1984) Nun wurde auch noch überraschend festgestellt, daß Ubichininverbindungen und besonders das Koenzym Qjg 40 45 die Wirkung von anerkannt gefäßschützenden Substanzen synergetisch potenzieren. Von diesen ist besonders die Gruppe mit Flavonstruktur und ihre natürlichen oder halbsynthetischen Derivate bzw. Pflanzenextrakte, in denen sie enthalten sind, besonders zahlreich, z. B. Chalcone, Aurone, Flavone, Flavanone, Flavanole, Flavanediole, Leucoanthocyanidin, Cumarin, Hesperidin, Catechin, Anthocyanidin. Man erhält so also eine beachtliche Erhöhung der therapeutischen Wirkung gegenüber den einzelnen Substanzen, ohne toxische oder Nebenwirkungen. Nachstehend werden diepharmakotoxikologischen Untersuchungen als Beleg für die vorteilhaften Eigenschaften der Präparate, deren Herstellung den Gegenstand der Erfindung bildet, beschrieben. Wie bekannt ist, hat das Koenzym Q^g eine ziemlich niedrige Toxizität mit einer DL^q von mehr als 4 g/kg 50 per os bei der Ratte und bei der Maus bzw. mehr als 500 oder 250 mg/kg, wenn es diesen Tieren subkutan oder interaperitoneal gegeben wird. Die gleiche niedrige Toxizität haben die Flavone und die Heparine und die reziproken Toxizitätwerte bleiben bei der Kombination mit dem Koenzym Qjq unverändert. Das Koenzym 1 : 1 mit Anthocyanin, Hydroxy- äthylrutosid oder Catechin hat DLjg-Werte von über 1 g/kg bei der Ratte und bei der Maus bei oraler Appli kation des Kombinationspräparates. Auch bei den Prüfungen der chronischen Toxizität bei der Ratte, bei welcher dieselben, obenerwähnten Kombinationen im Verhältnis 1:1 täglich, oral an 30 aufeinanderfolgenden Tagen gegeben wurden, haben sich keine pathologischen Veränderungen beim Wachstum und bei den verschiedenen geprüften hämatobiochemischen Parametern «-geben. Im Gegenteil, bei verschiedenen pharmakologischen Prüfungen mit dieser Kombination bezüglich der Vemarbungszeit bei experimentellen Wunden des Kaninchens, der Reißfestigkeit von Narben bei der Maus, der antiödematösen Wirkung, der Kapillaipermeabilität und der Ergotaminarteritis bei der Ratte erwies sich diese als überraschend wirksam. Bei all diesen Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß ein einwandfrei« -2- 55
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Synergismus zwischen dem Koenzym Qjq und den anderen vasoaktiven Bestandteilen besteht, wodurch weit günstigere, unerwartete Ergebnisse erzielt wurden als mit den einzelnen Bestandteilen. Die Untersuchungen wurden mit dem Koenzym Qjq in Verbindung mit o-(ß-Hydroxyäthylrutosid), Aescin (Saponin der Esculus hippocastanum), Tribenosid (Äthyl-3,5,6-tri-o-benzil-5-glicofuranosid), Delphinidin (Anthocyanidin) und dem Gesamtextrakt der Centelia asiatica (Asiaticosid) durchgeführt.
Die Prüfungen der cicatrizieienden Wirkung des Kombinationspräparates bei Hautverletzungen der Ratte durch orale Behandlung mit Prednisolon wurden nach dem von J. J. Morton beschriebenen Verfahren ausgeführt (Morton J. J. P., Malone Μ, H. - Arch. Int. Pharmacodyn., 196-117-1972).
Die Cicatrizierung der abgetragenen Haut des Rattenrückens war verzögert, wenn die Ratten oral mit 0.25 mg/kg Prednisolon behandelt wurden.
Das Testpräparat wurde nach der entsprechenden Suspension in verschiedenen Konzentrationen auf die Wunde aufgetragen. Die Messung des Wundgebietes am 3. Behandlungstag ergab eine Verkleinerung von 22 % bei der alleinigen Verwendung von Koenzym Qjq (100 mg/cm2 Haut), von 15 % mit Delphinidin (10 mg/cm2 Haut), von etwa 11 % mit Aescin (50 mg/cm2 Haut), 18 % mit Tribenosid (25 mg/cm2 Haut) und 12 % mit Asiatico- sid (25 mg/cm Haut), während bei einer Kombination dieser Produkte in der gleichen Dosierung mit dem Koenzym Qjq die jeweiligen Verkleinerungen 65 %, 40 %, 56 % und 63 % betrugen, wodurch eine eindeutig synergetische Wirkung mit diesen Komponenten belegt ist
Auch die Reißfestigkeit von Narben, welche bei der Maus durch den Einschnitt in dem Rückengebiet bewirkt wurden, nimmt durch die orale Applikation der Präparate, die erfindungsgemäß hergestellt werden, erstaunlich zu.
Die Behandlung wurde an 3 aufeinanderfolgenden Tagen nach der chirurgischen Naht der Wunde fortgesetzt Danach wurde der Hautlappen mit der Narbe abgetragen, in einer Halterung fixiert und am anderen Ende einer kontinuierlichen Zugkraft von 110 g/min unterworfen. Die in Gramm gemessene Reißfestigkeit war gegenüber den Kontrollen bei den mit 25 mg/kg per os mit Koenzym Qjq behandelten um 19 % höher, bei den mit 100 mg/kg oral mit Delphinidin behandelten Ratten um 21 %, bei 25 mg/kg Aescin um 16 %, bei 50 mg/kg Tribenosid um 15 % und bei 25 mg/kg Asiaticosid um 13 % höher. Bei den Untersuchungen, wo diese Produkte in den angegebenen Dosen kombiniert verwendet wurden, betrug die Erhöhung der Reißfestigkeit jeweils 75 %, 82 %, 80 % und 95 %.
Auch die Untersuchungen des Kapillarwiderstandes, welche an Ratten mit einer Ernährung ohne Vitamin P ausgeführt wurden - nach der Methode von Charlier R. (Charlier R., Hosslet A., Colot M., - Arch. Int- PhysioL Biochem., 71-1-1963) haben überraschende und unerwartete Ergebnisse gebracht.
Die Behandlung der Tiere erfolgte nach 2 Wochen Ernährung ohne Vitamin P, oral an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.
Die Dosis von Koenzym Qjq betrug 25 mg/kg, von Delphinidin 100 mg/kg, von Aescin 25 mg/kg, von
Hydroxyäthylrutosid 50 mg/kg und vonTribenosid 50 mg/kg.
Die Erhöhung des Kapillarwiderstandes, welche mit einem Quecksilbervakuummeter gemessen wurde, war gegenüber den Werten ohne Behandlung bei den mit Koenzym Qjq behandelten Ratten um 2,5 % höher, bei den mit Delphidin behandelten Ratten um 12,2 %, bei den mit Aescin behandelten um 9,5 %, bei den mit Hydroxy-äthylrutosid behandelten um 11,5 % und bei den mit Tribenysid behandelten Tieren um 12,9 % höher. Der so ausgewertete Kapillarwiderstand war erstaunlich höher, wenn die Kombinationspräparate aus Koenzym Qjq und einem der anderen Wirkstoffe in den vorstehend erwähnten Dosierungen gegeben wurden.
Bei diesen Untersuchungen steigen die Werte des Kapillarwiderstandes prozentual um 35,5 % (Koenzym Qjq + Delphinidin), 24,3 % (Koenzym Qjq + Aescin), 25,5 % (Koenzym Qjq + Hydroxyäthylrutosid), 32,4 % (Koenzym Qjq + Tribenosid), wodurch sich auch bei diesen Untersuchungen ein erstaunlicher Synergismus ergibt.
Die Kombinationspräparate, deren Herstellung Gegenstand der Erfindung ist, können nach den üblichen pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden, dies unter Verwendung von nicht toxischen Vehikeln, die für die vorgesehene Applikationsform geeignet sind.
Nachstehend werden nur einige Beispiele für erfindungsgemäß hergestellte Kombinationen angeführt: - Tabletten mit einem Gehalt von 10 mg Koenzym Qjq und 20 mg Aescin; • Tabletten mit einem Gehalt von 50 mg Koenzym Qjq und 20 mg Aescin; - Dragdes mit einem Gehalt von 10 mg Koenzym Qjq und 20 mg Aescin; - Kapseln mit einem Gehalt von 10 mg Koenzym Qjq und 20 mg Aescin; - Creme oder Pommade mit einem Gehalt von 1 % Koenzym Qjq und 1 % Aescin; - Suppositorien mit einem Gehalt von 50 mg Koenzym Qjq und 50 mg Aescin; -3-

Claims (5)

  1. AT 393 793 B - Tabletten mit einem Gehalt von 10 mg Koenzym Q jq und 300 mg Hydroxyäthylrutosid; - Tabletten mit einem Gehalt von 50 mg Koenzym Qjq und 500 mg Hydroxyäthylrutosid; - Dragdes mit einem Gehalt von 50 mg Koenzym Qjq und 500 mg Hydroxyäthylrutosid; - Creme mit einem Gehalt von 1 % Koenzym Q jq und 2 % Hydroxyäthylrutosid; - Suppositorien mit einem Gehalt von 100 mg Koenzym Qjq und 500 mg Hydroxyäthylrutosid; - Tabletten mit einem Gehalt von 10 mg Koenzym Qjq und 10 mg Asiaticosid; - Tabletten mit einem Gehalt von 50 mg Koenzym Qjq und 10 mg Asiaticosid; - Cremen mit einem Gehalt von 1 % Koenzym Qjq und 1 % Asiaticosid; - Suppositorien mit einem Gehalt von 50 mg Gesamtextrakt von Centella asiatica (gleich 10 mg Asiaticosid) und 50 mg Koenzym Qjq; - Tabletten mit einem Gehalt von 10 mg Koenzym Qjq und 400 mg Tribenosid; - Tabletten mit einem Gehalt von 50 mg Koenzym Qjq und 500 mg Tribenosid; - Dragdes mit einem Gehalt von 10 mg Koenzym Qjq und 500 mg Tribenosid; - Dragdes mit einem Gehalt von 50 mg Koenzym Qjq und 500 mg Tribenosid; - Kapseln mit einem Gehalt von 10 mg Koenzym Qjq und 400 mg Tribenosid; - Kapseln mit einem Gehalt von 50 mg Koenzym Qjq und 500 mg Tribenosid; - Cremen mit einem Gehalt von 1 % Koenzym Qjq und 1 % Tribenosid; - Suppositorien mit einem Gehalt von 100 mg Koenzym Qjq und 1000 mg Tribenosid; - Tabletten mit einem Gehalt von 10 mg Koenzym Qjq und 100 mg Delphinidin; - Tabletten mit einem Gehalt von 50 mg Koenzym Qjq und 200 mg Delphinidin; - Suppositorien mit einem Gehalt von 100 mg Koenzym Qjq und 400 mg Delphinidin; - Cremen mit einem Gehalt von 1 % Koenzym Qjq und 1 % Delphinidin; - Pommade mit einem Gehalt von 1 % Koenzym Qjq und 10.000 IE x 100 g Natriumheparin-Pommade; - Pommade mit einem Gehalt von 1 % Koenzym Qjq und 70.000 IE/g natürliche Heparine; - Pommade mit einem Gehalt von 1 % Koenzym Qjq und 200 mg Glucoronylglucosaminglicansulfat (Heparinoid) gleich 400 UHC. Die erfindungsgemäß hergestellten Präparate können 2 - 4 Mal täglich gegeben werden, dies auch über lange Zeiten, je nach dem Befinden, dem Gewicht und dem Alter des Patienten. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates mit gefäßschützender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß das Coenzym Qjq und eine Verbindung mit anerkannter gefäßschützender Wirkung, ausgewählt aus Verbindungen mit Flavon-, Heparin-, Terpen-, Glykosidstruktur, vermischt werden.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung mit anerkannter gefäßschützender Wirkung Verbindungen aus der Gruppe Rutin, o-(ß-Hydroxyethylrutosid), Delphinidin, Hesperidin, Diosmin, Asiaticosid, Katechin, Heparin, Heparinoide, Aescin und Tribenosid eingesetzt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Coenzym Qjq und gefäßschützende Substanz im Gewichtsverhältnis zwischen 1:1 und 1; 1000 eingesetzt werden.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Präparate zur oralen, parenteralen, rektalen oder topischen Applikation hergestellt werden. -4- AT393 793B
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Präparate in Form von Kapseln, Tabletten, Salben, Cremen oder Suppositoren hergestellt werden. -5-
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