DE2616478A1

DE2616478A1 - Fluoracylresorcine enthaltende arzneimittel und kosmetika

Info

Publication number: DE2616478A1
Application number: DE19762616478
Authority: DE
Inventors: Karl-Richard Dr Appel; Rolf Dipl Chem Dr Brickl; Hans Dipl Chem Dr Eberhardt; Uwe Dr Lechner; Walter Dr Merk
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: BRICKL ROLF DR 7951 WARTHAUSEN DE
Priority date: 1976-04-14
Filing date: 1976-04-14
Publication date: 1977-11-03
Also published as: CA1087097A; DK164677A; PH16303A; IT1073183B; GB1568311A; JPS6126522B2; NO147583C; FI770960A; IE45031L; FI58720C; JPS52125139A; NO771278L; FI58720B; FR2347925A1; FR2347925B1; CH636522A5; SE7704255L; US4229479A; IL51866A; NL7703134A

Description

Case 5/687
Dr.Bu./Kp.

DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISS

Fluoracylresorcine enthaltende Arzneimittel und Kosmetika

Die vorliegende Erfindung betrifft Fluoracylresorcine der allgemeinen Formel I

enthaltende Arzneimittel und Kosmetika.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten

R und R^, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und

R₇. und R , die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe.

7098M/0U0

Diese Verbindungen wurden von W. B. Whalley in J. Amer. Chem. Soc. 23, Seite 665 und folgende Seiten, (1951). chemisch beschrieben, Angaben zu biologischen Wirkungen sind nicht gemacht worden. Es wurde jetzt gefunden, daß diese Verbindungen überraschenderweise gute Ilemmwirkungen gegen Bakterien und Pilze, auf verschiedene Schlüsselenzyme des Kohlenhydratstoffwechseis und auf Zellteilungsvorgänge in und auf der Haut ausüben.

Die substituierten Fluoracylresorcine der allgemeinen Formel I lassen sich wie folgt herstellen:

a) durch Acylierung von Resorcin oder dessen Derivaten der all gemeinen Formel II,

(H)

in der

R_ bis R_ wie oben definiert sind, mittels Carbonsäuren oder

^ 5
ihren reaktxonsfähxgen Derivaten der allgemeinen Formel III,

CF - COY

(III)

in der

Y die Hydroxy- oder Amino- oder eine Acyloxy- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators und eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen -80°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise aber bei Raumtemperatur.

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Als geeignete Lösungsmittel gelten aliphatische Kohlenwasserstoffe, Schwefelkohlenstoff, desweiteren halogenierte, insbesondere chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, Äther, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, aber auch anorganische Lösungsmittel wie Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure,

Als Katalysatoren eignen sich Lewis-Säuren wie wasserfreies Aluminiumchlorid, Eisen(III)Chlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid bzw. dessen Ätherate, Zinn(IV)chlorid, Antimon-tri- oder pentahalogenide, Phosphor-tri- oder penta-halogenide, Phosphorpentoxid oder anorganische Säuren wie Salzsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Chlorsulfonsäure oder starke organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure.

b) durch Umsetzung von Resorcinen und deren Derivaten der allgemeinen Formel II,

(II)

unter den Bedingungen der Ketonsynthese nach Hösch mit Perfluorcarbonsäurenitrilen der allgemeinen Formel IV,

CF - CN (IV)

wobei

in der allgemeinen Formel II die Reste R₂ bis R₁. wie eingangs erwähnt definiert sind.

Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -8o°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Anwesenheit von Lewis-Säuren als Katalysatoren und einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei -20° bis +80⁰C.

7Q98U/0US

-Jf-

Als Lewis-Säuren eignen sich unter anderem wasserfreies AIuminiumchlorid, Zinkchlorid besonders in Gegenwart von Chlorwasserst off säure, ferner Eisen(III)Chlorid und Zinn(IV)chlorid, Titantetrachlorid, Chromtrichlorid, Bortrifluorid, p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder Fluorwasserstoffsäure. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Äther, Chlorbenzol, Nitrobenzol oder Xylol und Phosphoroxychlorid in Betracht.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen: sie sind insbesondere wirksam gegen Bakterien, Dermatophyten, Hefen und Schimmelpilze; sie wirken hemmend auf verschiedene Schlüsselenzyme des Kohlenhydratstoffwechseis und auf Zellkulturen, verlangsamen damit beschleunigte Zellteilungsvorgänge in und auf der Haut. Sie eignen sich deshalb zur Behandlung von Akne, Kopfschuppen, bakteriellen Hautinfektionen, Mykosen, Psoriasis, Ichthyosis und hyperkeratotischen Hautzuständen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich besonders gut für die Einarbeitung in kosmetische Präparate, beispielsweise in Schaumaerosole, Puder-Sprays, Puder, Schampoos, Cremes, Salben, Gele, Reinigungsmittel wie Reinigungslotios oder Gesichtswasser oder in Haarwasser. Die Verbindungen dienen hierbei als Desinfizientien oder als Konservierungsmittel; sie normalisieren darüber hinaus die Verhornung der Haut und wirken beispielsweise in Haarwässern, der Bildung von Kopfschuppen entgegen.

So wurden zum Beispiel die folgenden Substanzen 2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon = A,

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5-Äthyl-2,4-dihydroxy-trifluoracetophenon = B,

3-Äthyl-2,4-dihydroxy-trifluoracetophenon = C,

2,ⁱl-Diniethoxy-trif luoracetophenon = D,

auf ihre Hemmwirkungen gegen Bakterien und Pilze, auf ihre Hemmwirkungen auf Zellkulturen und ihre Hemmwirkungen auf die Enzymaktivitäten vergleichend getestet.

Die Hemmwirkung auf Bakterien und Pilze wurde nach dem Reihenverdünnungstest und dem Agardiffusionstest (Loch-Test) geprüft. Als Bakterien wurden eingesetzt: Staphylococcus aureus SG 511, Streptococcus Aronson, Streptococcus pyogenes AT CC 86 68; als Pilze: Candida albicans AT CC 10231, Trichophyton mentagrophytes AT CC 9129 und Aspergillus niger.

Reihenverdünnungstest:

Nährmedien

1. Plei£chextraktbouillonj_ für St.aureus SG 5II

Rezept: Pepton 10 g

Fleischextrakt Oxoid 8 g

Kochsalz '3 g

Sek. Na-Phosphat (Na₂HPO₂₄) 2 g ad 1 000 ml Aqua dest. (pH 7.2-7.¹I) Sterilisation: 15 Min. bei 120⁰C im Autoklaven

2. Gluc£S£b£U3_ill₁on: für Sc. Aronson und Streptococcus pyogenes

Rezept wie bei Pleischextraktbouillon. Nach dem Sterilisieren 1 % Glucose als sterile 50/Sige Lösung zusetzen.

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3. Sabouraudbouilion: für C. alb., Trich. mnt., A. niger

Rezept: Pepton aus Casein 10 g

Glucose 40 g

Kochsalz 1 g

Sek. Na-Phosphat (Na₂HPO₁₁) 1 g ad 1 000 ml Aqua dest.

Sterilisation: 5-10 Min. bei 120⁰C, ein pH wird nicht eingestellt

Einstellung der Keimdichte

Das Alter der Primärkulturen beträgt bei Bakterien 24 h und bei Pilzen 14 Tage. Die Einstellung der Keimsuspension erfolgt am Photometer "Eppendorf" (Reagenzglas 0 14 mm, Filter 546 nm) nach Bariumsulfat-Vergleichssuspension (= Trübung einer Bariumsulfat-Aufschwemmung von 3,0 ml l^iger Bariumchloridlösung und 97 ml 1%-iger Schwefelsäure). Nach der Einstellung werden die Bakterien 1 : 1 000 mit Kochsalz weiter verdünnt, die Pilze werden unverdünnt eingesetzt.

Vorbereitung der Substanzkonzentration

40 mg der Substanz werden in 10 ml-Meßkolben eingewogen und mit dem Lösungsmittel bis zur Marke aufgefüllt (entspricht einer Verdünnung von 1:250 = 4 000 ^ug/ml). Die weitere Verdünnungsreihe wird mit Aqua dest. oder dem jeweiligen Lösungsmittel eingestellt und folgende Substanzkonzentrationen hergestellt: 1 000; 250; 62,5

Durchführung des Testes

Die Röhrchen werden mit 4,9 ml des entsprechenden flüssigen Nährmediums beschickt. Jedem Röhrchen werden nun 0,1 ml der oben hergestellten SubstanzVerdünnung zugegeben, so daß die erwähnten Endkonzentrationen vorliegen. Schließlich wird jedes Röhrchen mit

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-X-

0,1 ml der eingestellten Keimsuspension beimpft. Eine Lösungsmxttelkontrolle ist immer mit zuführen.

Bebrütung

Bakterien werden 18-20 Stunden bei 37°C und Pilze 7 Tage bei 27°C bebrütet.

Auswertung

Die Ablesung erfolgt makroskopisch unter Angabe der Grenzkonzentration (= niedrigste noch mikrobistatisch wirksame Konzentration).

Agardiffusionstest:

Nährmedien	St«, aureus	(Na₂HPO₁₁)	SG 511,	g
1. Fleischextrakt agajr^ für			10	S
Rezept: Pepton	Fleischextrakt Oxoid	dest.	8	g
	Kochsalz		3	g
Sek. Na-Phosphat	2	g
Pronagar	15	7.2-7.4)
ad 1 000 ml Aqua	(pH

Sterilisation: 15 Min. bei 120°C im Autoklaven

2. £lucosjeaga:r: für Sc. Aronson und Sc Pyogenes Rezept, wie bei Flexschextraktagar. Nach dem Sterilisieren 1 % Glucoseagar als sterile 50/Sige Lösung zusetzen.

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-JS -

3. Sabouraudagar: für C. albicans, Trich. ment., A. niger Rezept: Pepton aus Casein 10 g

Glucose 4o g

Kochsalz 1 g

Sek. Na-Phosphat (Na₂HPO₁J) l g Pronagar 15 g

ad 1 000 ml Aqua dest.

Sterilisation: 5-10 Minuten bei 120°C. Ein pH wird nicht eingestellt.

Einstellung der Keimdichte

Das Alter der Primärkulturen beträgt bei Bakterien 24 Stunden und bei Pilzen 14 Tage.

Die Einstellung der Keimsuspension erfolgt am Photometer "Eppendorf" (Reagenzglas 0 14 mm, Filter 546 nm) nach Bariumsulfat-Vergleichssuspension (=Trübung einer Bariumsulaft-Aufschwemmung von 3,0 ml l#iger BariumchIoridlösung und 97 ml l£iger Schwefelsäure). Nach der Einstellung werden St. aureus SG 511, 1 : 1 000 und Sc. Pyogenes und Aronson 1 : 100 mit Kochsalzlösung weiter verdünnt, Die Pilse werden unverdünnt eingesetzt.

Vorbereitung der Substanzkonzentrationen

40 mg der Substanz werden in 10 ml Meßkolben eingewogen und mit dem Lösungsmittel bis zur Marke aufgefüllt (entspricht einer Verdünnung von 1 : 250 = 4 OOO/ig/sal).

Die Verdünnungen auf die zu prüfenden Konzentrationen erfolgen mit Aqua dest. oder dem jeweiligen Lösungsmittel.

Durchführung des Testes

In sterile Petrischale^ von 8 cm Durchmesser werden 19 ml Nährmedium ausgegossen und vorgetrocknet. Anschließend werden die Agarplatten mit 4 ml Saatagar beschickt. 100 ml Saatagar enthalten 1,25 ml Keimsuspension, eine Agarplatte enthält somit 0,05 ml

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Keimsuspension. Nach Erstarren des Agars werden 5 Löcher von 5 mm Durchmesser in die Platten gestanzt und mit 0,05 ml der entsprechenden Substanzkonzentration gefüllt. Eine Lösungsmittelkontrolle ist immer mitzuführen.

Bebrütung

Bakterien werden 18 - 20 Stunden bei 37°C und Pilze 7 Tage bei 27°C bebrütet.

Auswertung

Gemessen wird der Durchmesser des Hemmhofs in mm (abzüglich des Lochdurchmessers). Wenn statt einer Wachstumsfreien Zone nur deutlich vermindertes Wachstum zu verzeichnen ist, werden diese Werte in Klammern gesetzt.

Reihenverdünnungstest bei Corynebacterium acnes und Pityrosporum ovale

Nährmedium;

Bei Corynebakterium acnes: Thioglykolat-Bouillon, bei Pityrosporum ovale: Littmann¹s Bouillon, jeweils 5 ml pro Röhrchen.

Keimdichte:

Keimsuspension in 0,9#iger Kochsalzlösung, eingestellt am Photometer "Eppendorf" anhand einer Bariumsulfat-Vergleichssuspension bei Corynebakterium acnes in einer Verdünnung von 1 : 100, bei Pityrosporum ovale unverdünnt. Von den Suspensionen wurden jeweils 0,1 ml pro Probierröhrchen verwendet. Für die Substanzen diente Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel.

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- je -

Die Suspension mit Corynebakterien acnes wurde 48 Stunden bei 37°C, die Suspension von Pityrosporum ovale 7 Tage bei 27°C bebrütet. Die Ablesung erfolgte durch makroskopische Beurteilung des Keimwachstums und Registrierung der Grenzkonzentrationen.

Agardiffusionstest bei Pityrosporum ovale CBS I878

Nährboden;

Littmann^fs Agar, 23 ml pro Petrischale, Schalendurchmesser 100 mm.

Keimdichte

Keimsuspension in 0,9?iger Kochsalzlösung, eingestellt im Photometer "Eppendorf" anhand einer Bariumsulfat-Vergleichssuspension, hiervon wurden jeweils 0,05 ml pro Platte verwendet. Die Testsubstanzen waren in Dimethylsulfoxid gelöst. Die Bebrütungszeit betrug 7 Tage bei 27°C; gemessen wurde der Hemmhofdurchmesser in mm, es wurden 0,05 ml Substanzlösung pro Stanzloch von 6 mm Durchmesser verwendet.

Die bei diesen Vergleichsversuchen gefundenen Werte sind in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 enthalten:

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Tabelle 1

-JA -

Wirkung auf grampositive Bakterien und Corynebakterium acnes: MHK Werte in jug/ml

Substanz Staphylococcus Streptococcus Streptococcus Coryne-

aureus SG 511 aronson pyogenes bacterium

acnes

L.T. R.V.T. L.T. R.V.T. L.T. R.V.T. R.V.T.

A 1000 80 1000 80 ng ng 80

B 250 20 250 20 250 20 20

C 62,5 5 62,5 5 62,5 1,25 1,25

D >4000 >80 MOQO >80 >4000 >80 >80

ng = nicht geprüft

Tabelle 2

Wirkung auf Hefen, Dermatophyten, Schimmelpilze und Pityrosporum ovale:

MHK Werte in /ig/ml

Substanz Candida albicans Trichophyton Aspergillus Pityrosporum

mentagro- niger ovale phytes

L.T. R.V.T. L.T. R.V.T. L.T. R.V.T. L.T. R.V.T.

A 1000 80 250 20 250 20 1000 80

B 1000 20 250 5 250 20 1000 80

C 1000 20 62,5 1,25 1000 5 1000 >80

D >4000 >80 >4000 >80 >4000 >80 >4000 >80

Messung der Hemmung der Glucose-6-phosphatdehydroKenase Beobachtet wird das Gleichgewicht:

Glucose-6-phosphat + NADP⁺ —'■■■ ♦ Gluconsäure-6-phosphat

+ NADPH + H⁺ (NADP * Nikotinamid-adenin-dinukleotid-phosphat).

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Die Bildungsgeschwindigkeit von NADPH ist ein Maß für die Enzymaktivität j sie kann anhand der Extinkt ions zunähme bei 3*40, 334 oder 366 nm_pro Zeiteinheit verfolgt werden.

Methodik;

0,025 ml Glucose-6-phosphat-dehydrogenase (Pa. Boehringer Mannheim) werden mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt (Lösung I). 100 mg Nikotinamid-adenin-dinukleotid-phosphat werden in 13 ml dest. Wasser gelöst (Lösung II). 47,2 mg Glucose-6-phosphat löst man in weiteren 10 ml dest. Wasser (Lösung III). Nebenher wird eine Pufferlösung (Lösung IV) wie folgt bereitet:

0,28 g Triäthanolamin-hydrochlorid und l,46l g Äthylendiamintetraessigsäure-dinatriumsalz werden in 1 1 dest. Wasser gelöst und mit Natronlauge auf p„ 7,6 eingestellt. Die zu untersuchende Substanz wird in Dimethylformamid oder Äthanol gelöst (Lösung V). Geprüfte Konzentrationen: 50; 25;, 12,5; 6,25; 3,125; 1,56 und O,78yug/ml.

Bestimmung der Soforthemmung:

0,1 ml Lösung I, 0,1 ml Lösung II, 2,67 ml Lösung IV und 0,03 ml Lösung V werden 5 Minuten auf 25°Cgehalten. Dann wird 0,1 ml Lösung III zugegeben, durchmischt und die Extinktionsänderung bei 366 nm über 3 Minuten spektralphotometrisch bestimmt.

Bestimmung der Inkubationshemmung:

0,1 ml Lösung I, 0,1 ml Lösung II, 2,67 ml Lösung IV und 0,03 ml Lösung V werden 60 Minuten bei 37°C gehalten. Dann wird 0,1 ml Lösung III zugegeben, durchmischt und die Extinktionsänderung bei 366 nm über 3 Minuten spektralphotometrisch gemessen.

Die Hemmwerte werden aus den Mittelwerten dreier Messungen (als Extinktionsänderung pro Minute) im Vergleich zu Kontrollen, bei denen als Inhibitorlösung das reine Lösungsmittel zugesetzt wird, berechnet. Dann wird aus den Hemmwerten für die unterschiedlichen

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Konzentrationen die ED^n nach der Methode von Reed und Mueneh berechnet .

Die nachfolgende Tabelle enthält die so bestimmten Werte: Tabelle 3

GöPDH-Hemmung

Substanz ^EDso ^S/ml/

Soforthemmung Inkubationshemmung

A >50 33

B 3^,5 30

C 37,5 20

D >50 >50

Messung der Hemmung von Zellkulturen: Methodik:

HeLa-Zellkultur wird abtrypsiniert und in frischem Medium auf eine Zellzahl von 150.000 Zellen/ml eingestellt. Die Substanz wird stets in der gleichen Menge Dimethylsulfoxid angelöst und dann mit Wachstumsmedium weiter verdünnt. In Mik rotiterplatten werden je 0,1 ml der Substanzverdünnungen pro Vertiefung eingefüllt und dann 0,2 ml Zellsuspension dazugegeben (pro Verdünnung 4 Vertiefungen)· Es werden mehrere Wachstumskontrollen, die statt 0,1 ml SubstanzVerdünnung 0,1 ml Wachstumsmedium enthalten, angesetzt. Nach sorgfältigem Durchmischen werden die Kulturen 3 Tage bei 37°C unter 5 % CO₂-Begasung bebrütet. Die Ablesung erfolgt im Vergleich zur dicht gewachsenen Wachstumskontrolle. Die Ableseergebnisse werden als Prozentsatz von Wachstumsausfall und Degenerationserscheinungen im Vergleich zur Wachstumskontrolle angegeben. Daraus wird die Grenzkonzentration ermittelt und die EDc₀ nach Reed und Mueneh errechnet. Die Angäben beziehen sich auf/ig Substanz pro ml Gesamtmedium. . » / η ⁴I / fJ

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle enthalten:

Tabelle 4	Grenzkonzentration /ug/ml	^ED50 yug/ml
	3,13 6,25 25	12,5 9,75 90,1
Substanz
A B D

Die genannten Verbindungen sind chemisch stabil, zeigen hohe Lipophilie (Verteilungs-Koeffizient n-Octanol/Wasser >1000) und lassen sich gut in Salben, Cremes, Tinkturen, Sprays, Puder usw., die für topische Anwendung geeignet sind, einarbeiten.

Von besonderem Vorteil sind die gute Hautverträglichkeit (eine Creme, die 10 % Verbindung E enthielt, wurde über 24 Stunden unter Okklusion reizlos vertragen) und geringe Toxizität:

Die akute Toxizität wurde an der Maus ermittelt. Bestimmt wurde die LD,-«, d. h. die Dosis, nach deren Verabreichung innerhalb von 14 Tagen 50 % der Tiere verstarben.

LD₁-- an der 50	Maus;	i »	i.p.	105	mg/kg
Verbindung	A	i.p.	88	mg/kg
Verbindung	B

Im allgemeinen pharmakologischen Screening, das auf eine Beeinflussung wesentlicher Körperfunktionen wie beispielsweise Herz/ Kreislauf oder Zentralnervensystem schließen läßt, zeigten sich keine nennenswerten Wirkungen«, Systemische Nebenwirkungen sind deshalb bei lokaler Anwendung nicht zu erwarten.

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Wegen der hohen Lipophilie bei gleichzeitiger Anwesenheit polarer Gruppen penetrieren die Verbindungen gut in die Haut, werden aber, wie durch Untersuchung der Ausscheidung gezeigt werden konnte, nur zum geringen Teil resorbiert.

Bei Untersuchung auf Hautverträglichkeit und Sensibilisierung, die an Meerschweinchen durchgeführt werden, zeigte sich, daß die schwach sensibilisierenden Eigenschaften mancher Resorcine durch die Einführung der Trifluoracetyl-Gruppe verschwindet. Da Resorcine wie z.B. Hexylresorcin beim Menschen in manchen Fällen Allergien hervorrufen, ist dies ein wesentlicher Vorteil.

Eine wirkungsvolle Therapie der Akne ist derzeit nur systemisch mit starken Antibiotika (Tetracycline, Erythromycin), lokal mit Schälmitteln wie Vitamin-A-Säure und Benzoylperoxyd möglich. Die Anwendung von Antibiotika bei einer keinesfalls lebensbedrohenden Krankheit ist wegen der Resistenzbildung prinzipiell problematisch, bei Anwendung von Schälmitteln ist stets mit erheblicher Hautreizung zu rechnen.

Bei der Akne-Therapie mit Antibiotika werden die bei der Akne wichtigen gram-positiven Bakterien, vor allem Corynebacterium acnes, vermindert, was eine Reduktion des Gehaltes an freien Fettsäuren, die durch diese Bakterien aus Triglyceriden abgespalten werden, im Sebum zur Folge hat.

Wie Tabelle 1 zeigt, sind die oben genannten Verbindungen stark gegen Corynebacterium acnes wirksam« Außerdem konnte gezeigt werden, daß nach lokaler Anwendung eine erhebliche Reduktion des Gehaltes an freien Fettsäuren möglich ist. Es ist deshalb eine lokale Therapie_s die in ihrer Wirkung der oralen Therapie mit Antibiotika vergleichbar ist, möglich.

Die genaue Ursache der Schuppenbildung ist bisher noch unbekannt. Man findet jedoch bei Schuppen eine Hyperkeratöse, d.h. die Zellteilungsvorgänge in der Epidermis laufen beschleunigt ab; außer-

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dem ist die Verhornung gestört. Nach Aussage einiger Autoren, z.B. R.A. Gosse, R.W. VanderWyck, J. Soc. Cosmet. Chem. £0, 603 (I969), spielt die Hefe Pityrosporum ovale bei der Genese der Schuppen eine Rolle.

Tabelle 2 zeigt, daß einige der oben genannten Verbindungen eine starke Wirkung gegen Pit. ovale zeigen.

Aus Tabellen 3 und 4 ist ersichtlich, daß diese und andere Verbindungen beschleunigt ablaufende Zellteilungsvorgänge verlangsamen können. Mit Verbindungen, die in den Tabellen 2, 3 und 4 gute Wirksamkeit zeigen, ist deshalb eine Therapie der Kopfschuppen möglich.

Eine wirkungsvolle Therapie der Psoriasis ist derzeit topisch nur mit Dithranol, Teerpräparaten und hochwirksamen Corticoiden, systemisch mit Antimetaboliten wie Methothrexat, Corticosteroiden und Cytostatika möglich. Außerdem werden noch die physikalische Behandlung mit UV-Licht, Röntgen-Bestrahlung und die kombinierte Anwendung von Psoralenen (systemisch oder lokal) und UV Licht angewendet. Alle diese Behandlungsmethoden sind entx«reder umständlich oder von erheblichen Nebenwirkungen begleitet. Eine einfache wirkungsvolle lokale Therapie ist deshalb von besonderem Vorteil. Die Tabellen 3 und 4 zeigen, daß einige der obengenannten Verbindungen zur Psoriasis-Therapie eingesetzt werden können.

MykGsen der Kaut gewinnen sunehmend an Bedeutung. Da ein Er-reger-Naehweis oft nicht durchgeführt werden kann, ist die Anwendung von breit gegen Dermatophyten, Hefen und Bakterien wirksamen Antimykotica von besonderem Vorteil.

Die Tabellen I und 2 zeigen, daß die oben genannten Verbindungen gegen diese Erreger stark wirksam sind. Sie können deshalb zur Therapie von Mykosen und bakteriellen Hautinfektionen eingesetzt werden.

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- yt -

Darüber hinaus wirken die Verbindungen sehr gut konservierend auf die üblichen Kosmetika-Zubereitungen, indem sie die Ansiedlung von Keimen wirksam unterbinden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

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Beispiel 1 2,*>-Dihydroxy-trifluoracetophenon

110 g Resorcin (1 Mol) wird in 3 1 Äthylenchlorid aufgeschlammt. Unter Rühren werden bei ca. 20⁰C 300 g (2,25 Mol) Aluminiumchlorid in mehreren Portionen eingetragen und anschließend bei 15 - 20⁰C 260 g (1,2 Mol) Trifluoracetanhydrid zugetropft (ca. 1 1/2 Stunden Dauer)ο Es wird dabei mit Eiswasser gekühlt. Nach dem Zutropfen rührt man 3 Stunden nach und läßt dann den Ansatz für 1 bis 2 Tage stehen.

Zum Zersetzen des Ansatzes wird unter Rühren auf ca. 2,5 kg Eis gegossen (Außenkühlung, Temperatur nicht über 25°C steigen lassen!), Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 500 ml Äthylenchlorid nachgewaschen. Die gesamte organische Phase wird mit 1 1 Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Der nach dem Einengen verbleibende Rückstand wird aus Heptan oder Petroläther umkristallisiert. 103°C; Ausbeute: 175 g (8¹J % der Theorie).

Auf diese Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

a) 2,ⁱJ-Dihydroxy-3-äth.yl-trifluoracetophenon

aus 2-Äthylresorcin in Äthylenchlorid, F. 139°C, Ausbeute: 85 % der Theorie.

b) 2,4-Dihydroxy-5-n-äthyl-trifluoracetophenon

aus 4-n-Äthylresorcin in Äthylenchlorid. P. 99°C, Ausbeute: 77 % der Theorie.

c) 2,4-Dimethoxy-trifluoracetophenon

aus Resorcindimethylather in Äthylenchlorid. F. 52°C, Ausbeute: 75 % der Theorie.

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" 2616Α78

d) 2_t4-Dimethoxy-3~äthyl-trifluoracetophenon

aus 2-Äthylresorcin-dimethylather in Äthylenchlorid. F. 128°C, Ausbeute: 76 % der Theorie.

e) 2,4-Dimethoxy-5-äthyl-trifluoracetophenon

aus 4-Äthylresorcin-dimethylather in Äthylenchlorid.

P. 130⁰C, Ausbeute: 79 %

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in die üblichen pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungsformen einarbeiten. Als solche kommen beispielsweise Schaumaerosole, Puder-Sprays, Puder, Rachensprays, Schampoos, Cremes, Salben, Tinkturen, Pasten oder Gele in Betracht. Die Dosierung der Wirkstoffe liegt «wischen 1 und 10 %, vorzugsweise 1,5 bis 5 Gew. %, Bei kosmetischen Zubereitungsformen genügt eine geringere Dosierung; im allgemeinen zwischen 0,1 und 3 Gew. %,

Beispiel 2

Schaumaerosol (Füllung/Dose g/60 g), enthaltend 3 Gew. % 2,¹I-Di-

hydroxy-3-äthyl-trifluoracetophenon

(schnell brechender Schaum)

Wirksubstanz 1,80 g

Cremophor EL = Umsetzungsprodukt von Rizinusöl mit Äthylenoxid (1 Mol auf kO Mol) 0,50 g Tween 80 = Polyäthoxyliertes Sorbitanmono-

oleat 0,80 g

Texapon N 25 ^s Natriumlauryläthersulfat 0,50 g Franzbranntweinessenz 0,25 g

Äthanol 96% 12,75 g

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- atf-

H₂O 35,00 g

Treibgasgemisch ad 60,00 g

(12/114 60/40)

a) Wirkstofflösung

In Äthanol werden hintereinander Wirksubstanz, Cremophor EL und die Franzbranntwein-Essenz bei Raumtemperatur gelöst.

In Wasser werden Tween 80 und Texapon N 25 ebenfalls bei Raumtemperatur gelöst, mit der äthanolischen Lösung vereinigt und filtriert.

b) Aerosolherstellung

50,4 g der Wirkstofflösung werden in eine doppelt innenschutzlackierte Alu-monoblockdose geeigneter Größe gefüllt, Die mit einem Ventil verschlossene Dose wird anschließend mit 9,6 g Treibgasgemisch auf einer Aerosol-Druckabfüllanlage befüllt.

Beispiel 3

Puder-Spray (Füllung/Dose g/100 g), enthaltend 2 Gew. % 2,4-Dihydroxy-3-äthyl-trifluoracetophenon

Wirksubstanz 2,00 g

Aerosil 0,50 g

ANM-Mais 2,00 g

Isopropylmyristat 0,50 g

Treibgasgemisch ad 100,00 g (11/12 50/50)

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a) Wirkstoffpuder

Wirksubstanz wird zusammen mit Aerosil und ANM-Mais über eine Stiftmühle gemahlen und in einer Schale mit dem Isopropylmyristat verrieben.

b) Aerosolherstellung

4 g des Wirkstoffpuders werden in eine Alu-monoblock-Dose geeigneter Größe dosiert. Die mit einem Puderventil verschlossene Dose wird anschließend mit 96 g Treibgasgemisch auf einer Druckfüllanlage befüllt.

Beispiel 4

Puder, enthaltend 3 Gew.-i,2,4-Dihydroxy-3-äthyl-trifluoracetophenon

Wirksubstanz 3 00 S

Aerosil 200 0,50 g

Mg-stearat 0,20 g

Lactose 48,80 g

ANM-Mais 48,00 g

Wirksubstanz mikronisiert wird zusammen mit Aerosil 200, Magnesiumstearat, Lactose und ANM-Mais gemischt und anschließend in einer Stiftmühle gemahlen.

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Beispiel 5

Rachenspray, enthaltend 1,5 Gew.-$ 2,4-Dihydroxy-3-äthyl-trifluoracetophenon

Wirksubstanz	1,50	g
Glycerin	20,00	g
Na-Saccharin	0,02	g
Äthanol 96%	10,00	g
Cremophor RH 40 = Umsetzungsprodukt von
hydriertem Rizinusöl mit Äthylenoxid	1,00	g
Menthol 42-44°	0,05	g
Aroma	0,04	g
Farbstoff blau	q.s.
dest. Wasser ad	100,00	g

Wirksubstanz wird zusammen mit Menthol und Aroma in Äthanol gelöst und anschließend Glycerin zugegeben. In einem Teil des Wassers werden Cremophor RH ¹IO, Na-Saccharin und Farbstoff hintereinander gelöst, mit der Äthanol-Glycerin-Lösung vereinigt und mit Wasser aufgefüllt und filtriert. Die Versprühung erfolgt mit einem mechanischen Pumpdosierspray.

Beispiel 6

Shampoo, enthaltend 1,5 Gew.-ί 2,4-Dihydroxy-3-äthyl-trifluoracetophenon

Wirksubstanz 1,50 g

Comperlan KD = Cocosfettsäurediäthanolamid 3,00 g

Zetesol 856 T = Fettalkoholäthersulfat 25,00 g Lamepon S-TR = Kondensationsprodukt von Eiweiß-

hydrolysaten mit pflanzlichen Fettsäuren 5,00 g

Euperlan PK 771 = Fettalkoholäthersulfate 10,00 g

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Cetiol HE = Polyolfettsäureester 2,50 g

Cheraoderm = Parfümölkomposition 0,50 g

Farbstoff (Gelborange II963) 0,012 g

Nip/Nip (8/2) = Methyl-p-hydroxybenzoat + n-Propyl-p-hydroxy-benzoat 0,2Og

dest. Wasser ad 100,00 g

In einem Teil des Wassers werden Nipagin/Nipasol unter Erwärmen gelöst, anschließend werden bei Raumtemperatur Comperlan, Zetesol 856 T, Lamepon S-TR, Euperlan, Cetiol HE und Farbstoff nacheinander gut eingerührt.

Nach Zugabe von Wirksubstanz und gutem Homogenisieren wird das Parfüm beigemengt.

Beispiel 7

Gel, enthaltend 3 Gew.-# 2,4-Dihydroxy-3-äthyl-trifluoracetophenon

Wirksubstanz	3,00	g
Tween 80 = Polyäthoxyliertes
Sorbitanmonooleat	0,10	g
Carbopol 9^10 = Acrylsäure
polymere sat	0,75	g
Nip/Nip (8/2)	0,30	g
Silikonöl AK 350	3,00	g
Triäthanolaminlösung lOJf	3,70	g
Wasser ad	100,00	g

In einem Teil des Wassers werden Nipagin und Nipasol unter Erwärmen gelöst und bei ca. 50° unter starkem Rühren Carbopol zugegeben.

Wirksubstanz mikronisiert wird in dem Rest mit Tween versetztem Wasser suspendiert und der Carbopol-Suspension zugesetzt. Anschließend wird das Silikonöl eingerührt und unter weiterem Rühren mit Triäthanolamin die Viskosität eingestellt.

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Beispiel 8

Creme mit 5_Gew.-% 2,4-Dihydroxy-3-äthyl-trifluoracetophenon

Wirksubstanz	5,0 g
Isopropylmyristat	7,0 g
Silikonöl, AK 350	0,5 g
Tween 60	2,0 g
Span 60	2,0 g
Lanette 0	7,0 g
Propylenglykol 1,2	7,0 g
Nip/Nip (8:2)	0,3 g
Destill. Wasser	69,2 g

Isopropylmyristat, Silikonöl, Tween, Span und Lanette werden bei 75°C geschmolzen, und bei dieser Temperatur gehalten. Propylenglykol, Nip/Nip (8:2) und Wasser werden kurz aufgekocht und auf 75°C abgekühlt. In die Isopropylmyristat-Schmelze wird der Wirkstoff eingerührt; diese Mischung wird in die Propylenglykolmischung eingerührt, das fertige Gemisch läßt man abkühlen.

70984W0U0

Claims

Patentansprüche

Arzneimittel enthaltend ein oder mehrere Pluoracylresorcine der allgemeinen Formel I,

in der

Rp und R₁. Wasserstoff atome oder Methylgruppen und R, und R,- Was s er st off atome oder Äthylgruppen bedeuten, neben den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dieses den Wirkstoff der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von 1 bis 10 Gewichtsprozent enthält.
3. Kosmetische Zubereitungsformen enthaltend ein oder mehrere Fluoracylresorcine der allgemeinen Formel I,

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ORIGINAL INSPECTED

in der

R und Rj, Wassers toff atome oder Methylgruppen und R3 und R V/asser st off atome oder Äthylgruppen bedeuten, neben den üblichen Inhaltsstoffen.
4. Kosmetische Zubereitungen in Form von Schaumaerosolen, Puder-Sprays, Puder, Shampoos, Cremes, Salben, Gele, Reinigungslotios, Haarwässer gekennzeichnet durch den Gehalt an einem oder mehreren Pluoracylresorcinen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 3 neben den sonstigen üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffeno
5. Kosmetische Zubereitungen gemäß Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß diese ein Fluoracy!resorcin der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von 0,1 bis 3 Gewichtsprozent enthalten«
6. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I als Konservierungsmittel in kosmetischen Zubereitungsformen.

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