DE2616478A1 - Fluoracylresorcine enthaltende arzneimittel und kosmetika - Google Patents
Fluoracylresorcine enthaltende arzneimittel und kosmetikaInfo
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Description
Case 5/687
Dr.Bu./Kp.
Dr.Bu./Kp.
DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISS
Fluoracylresorcine enthaltende Arzneimittel und Kosmetika
Die vorliegende Erfindung betrifft Fluoracylresorcine der allgemeinen
Formel I
enthaltende Arzneimittel und Kosmetika.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
R und R^, die gleich oder voneinander verschieden sein können,
ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
R7. und R , die gleich oder voneinander verschieden sein können,
ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe.
7098M/0U0
Diese Verbindungen wurden von W. B. Whalley in J. Amer. Chem.
Soc. 23, Seite 665 und folgende Seiten, (1951). chemisch beschrieben,
Angaben zu biologischen Wirkungen sind nicht gemacht worden. Es wurde jetzt gefunden, daß diese Verbindungen überraschenderweise
gute Ilemmwirkungen gegen Bakterien und Pilze, auf verschiedene Schlüsselenzyme des Kohlenhydratstoffwechseis und auf Zellteilungsvorgänge
in und auf der Haut ausüben.
Die substituierten Fluoracylresorcine der allgemeinen Formel I lassen sich wie folgt herstellen:
a) durch Acylierung von Resorcin oder dessen Derivaten der all
gemeinen Formel II,
(H)
in der
R_ bis R_ wie oben definiert sind, mittels Carbonsäuren oder
^ 5
ihren reaktxonsfähxgen Derivaten der allgemeinen Formel III,
ihren reaktxonsfähxgen Derivaten der allgemeinen Formel III,
CF - COY
(III)
in der
Y die Hydroxy- oder Amino- oder eine Acyloxy- oder Alkoxygruppe
oder ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators und eines Lösungsmittels bei Temperaturen
zwischen -80°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise aber bei Raumtemperatur.
709844/OUÜ
Als geeignete Lösungsmittel gelten aliphatische Kohlenwasserstoffe,
Schwefelkohlenstoff, desweiteren halogenierte, insbesondere chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, Äther,
aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, aber auch anorganische Lösungsmittel wie Phosphoroxychlorid,
Polyphosphorsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure,
Als Katalysatoren eignen sich Lewis-Säuren wie wasserfreies Aluminiumchlorid, Eisen(III)Chlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid
bzw. dessen Ätherate, Zinn(IV)chlorid, Antimon-tri- oder pentahalogenide,
Phosphor-tri- oder penta-halogenide, Phosphorpentoxid
oder anorganische Säuren wie Salzsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Chlorsulfonsäure
oder starke organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure.
b) durch Umsetzung von Resorcinen und deren Derivaten der allgemeinen
Formel II,
(II)
unter den Bedingungen der Ketonsynthese nach Hösch mit Perfluorcarbonsäurenitrilen
der allgemeinen Formel IV,
CF - CN (IV)
wobei
in der allgemeinen Formel II die Reste R2 bis R1. wie eingangs
erwähnt definiert sind.
Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -8o°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Anwesenheit von Lewis-Säuren
als Katalysatoren und einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei -20° bis +800C.
7Q98U/0US
-Jf-
Als Lewis-Säuren eignen sich unter anderem wasserfreies AIuminiumchlorid,
Zinkchlorid besonders in Gegenwart von Chlorwasserst
off säure, ferner Eisen(III)Chlorid und Zinn(IV)chlorid,
Titantetrachlorid, Chromtrichlorid, Bortrifluorid, p-Toluolsulfonsäure,
Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder Fluorwasserstoffsäure. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Äther,
Chlorbenzol, Nitrobenzol oder Xylol und Phosphoroxychlorid in
Betracht.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen:
sie sind insbesondere wirksam gegen Bakterien, Dermatophyten, Hefen und Schimmelpilze; sie wirken hemmend auf verschiedene
Schlüsselenzyme des Kohlenhydratstoffwechseis und auf Zellkulturen,
verlangsamen damit beschleunigte Zellteilungsvorgänge in und auf der Haut. Sie eignen sich deshalb zur Behandlung von
Akne, Kopfschuppen, bakteriellen Hautinfektionen, Mykosen, Psoriasis,
Ichthyosis und hyperkeratotischen Hautzuständen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich besonders gut für die Einarbeitung in kosmetische Präparate, beispielsweise
in Schaumaerosole, Puder-Sprays, Puder, Schampoos, Cremes, Salben,
Gele, Reinigungsmittel wie Reinigungslotios oder Gesichtswasser oder in Haarwasser. Die Verbindungen dienen hierbei als Desinfizientien
oder als Konservierungsmittel; sie normalisieren darüber hinaus die Verhornung der Haut und wirken beispielsweise in Haarwässern,
der Bildung von Kopfschuppen entgegen.
So wurden zum Beispiel die folgenden Substanzen 2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon = A,
7O98U/OU0
5-Äthyl-2,4-dihydroxy-trifluoracetophenon = B,
3-Äthyl-2,4-dihydroxy-trifluoracetophenon = C,
2,il-Diniethoxy-trif luoracetophenon = D,
auf ihre Hemmwirkungen gegen Bakterien und Pilze, auf ihre Hemmwirkungen
auf Zellkulturen und ihre Hemmwirkungen auf die Enzymaktivitäten vergleichend getestet.
Die Hemmwirkung auf Bakterien und Pilze wurde nach dem Reihenverdünnungstest
und dem Agardiffusionstest (Loch-Test) geprüft. Als Bakterien wurden eingesetzt: Staphylococcus aureus SG 511, Streptococcus
Aronson, Streptococcus pyogenes AT CC 86 68; als Pilze: Candida albicans AT CC 10231, Trichophyton mentagrophytes AT CC
9129 und Aspergillus niger.
Reihenverdünnungstest:
1. Plei£chextraktbouillonj_ für St.aureus SG 5II
Rezept: Pepton 10 g
Fleischextrakt Oxoid 8 g
Kochsalz '3 g
Sek. Na-Phosphat (Na2HPO24) 2 g
ad 1 000 ml Aqua dest. (pH 7.2-7.1I) Sterilisation: 15 Min. bei 1200C im Autoklaven
2. Gluc£S£b£U3ill1on: für Sc. Aronson und Streptococcus pyogenes
Rezept wie bei Pleischextraktbouillon. Nach dem Sterilisieren 1 % Glucose als sterile 50/Sige Lösung zusetzen.
709844/OUO
3. Sabouraudbouilion: für C. alb., Trich. mnt., A. niger
Rezept: Pepton aus Casein 10 g
Glucose 40 g
Kochsalz 1 g
Sek. Na-Phosphat (Na2HPO11) 1 g
ad 1 000 ml Aqua dest.
Sterilisation: 5-10 Min. bei 1200C, ein pH wird nicht
eingestellt
Das Alter der Primärkulturen beträgt bei Bakterien 24 h und bei Pilzen 14 Tage. Die Einstellung der Keimsuspension erfolgt am
Photometer "Eppendorf" (Reagenzglas 0 14 mm, Filter 546 nm) nach
Bariumsulfat-Vergleichssuspension (= Trübung einer Bariumsulfat-Aufschwemmung von 3,0 ml l^iger Bariumchloridlösung und 97 ml 1%-iger
Schwefelsäure). Nach der Einstellung werden die Bakterien 1 : 1 000 mit Kochsalz weiter verdünnt, die Pilze werden unverdünnt
eingesetzt.
40 mg der Substanz werden in 10 ml-Meßkolben eingewogen und mit dem
Lösungsmittel bis zur Marke aufgefüllt (entspricht einer Verdünnung von 1:250 = 4 000 ^ug/ml). Die weitere Verdünnungsreihe wird
mit Aqua dest. oder dem jeweiligen Lösungsmittel eingestellt und folgende Substanzkonzentrationen hergestellt: 1 000; 250;
62,5
Die Röhrchen werden mit 4,9 ml des entsprechenden flüssigen Nährmediums
beschickt. Jedem Röhrchen werden nun 0,1 ml der oben hergestellten SubstanzVerdünnung zugegeben, so daß die erwähnten Endkonzentrationen
vorliegen. Schließlich wird jedes Röhrchen mit
7098U/Ü14G
-X-
0,1 ml der eingestellten Keimsuspension beimpft. Eine Lösungsmxttelkontrolle ist immer mit zuführen.
Bebrütung
Bakterien werden 18-20 Stunden bei 37°C und Pilze 7 Tage bei 27°C bebrütet.
Die Ablesung erfolgt makroskopisch unter Angabe der Grenzkonzentration
(= niedrigste noch mikrobistatisch wirksame Konzentration).
Agardiffusionstest:
Nährmedien | St«, aureus | (Na2HPO11) | SG 511, | g |
1. Fleischextrakt agajr^ für | 10 | S | ||
Rezept: Pepton | Fleischextrakt Oxoid | dest. | 8 | g |
Kochsalz | 3 | g | ||
Sek. Na-Phosphat | 2 | g | ||
Pronagar | 15 | 7.2-7.4) | ||
ad 1 000 ml Aqua | (pH | |||
Sterilisation: 15 Min. bei 120°C im Autoklaven
2. £lucosjeaga:r: für Sc. Aronson und Sc Pyogenes
Rezept, wie bei Flexschextraktagar. Nach dem Sterilisieren 1 %
Glucoseagar als sterile 50/Sige Lösung zusetzen.
709844/0140
-JS -
3. Sabouraudagar: für C. albicans, Trich. ment., A. niger
Rezept: Pepton aus Casein 10 g
Glucose 4o g
Kochsalz 1 g
Sek. Na-Phosphat (Na2HPO1J) l g
Pronagar 15 g
ad 1 000 ml Aqua dest.
Sterilisation: 5-10 Minuten bei 120°C. Ein pH wird nicht eingestellt.
Das Alter der Primärkulturen beträgt bei Bakterien 24 Stunden und bei Pilzen 14 Tage.
Die Einstellung der Keimsuspension erfolgt am Photometer "Eppendorf"
(Reagenzglas 0 14 mm, Filter 546 nm) nach Bariumsulfat-Vergleichssuspension
(=Trübung einer Bariumsulaft-Aufschwemmung von
3,0 ml l#iger BariumchIoridlösung und 97 ml l£iger Schwefelsäure).
Nach der Einstellung werden St. aureus SG 511, 1 : 1 000 und Sc. Pyogenes und Aronson 1 : 100 mit Kochsalzlösung weiter verdünnt,
Die Pilse werden unverdünnt eingesetzt.
40 mg der Substanz werden in 10 ml Meßkolben eingewogen und mit
dem Lösungsmittel bis zur Marke aufgefüllt (entspricht einer Verdünnung von 1 : 250 = 4 OOO/ig/sal).
Die Verdünnungen auf die zu prüfenden Konzentrationen erfolgen mit Aqua dest. oder dem jeweiligen Lösungsmittel.
In sterile Petrischale^ von 8 cm Durchmesser werden 19 ml Nährmedium
ausgegossen und vorgetrocknet. Anschließend werden die Agarplatten mit 4 ml Saatagar beschickt. 100 ml Saatagar enthalten
1,25 ml Keimsuspension, eine Agarplatte enthält somit 0,05 ml
709844/0140
Keimsuspension. Nach Erstarren des Agars werden 5 Löcher von 5 mm
Durchmesser in die Platten gestanzt und mit 0,05 ml der entsprechenden Substanzkonzentration gefüllt.
Eine Lösungsmittelkontrolle ist immer mitzuführen.
Bebrütung
Bakterien werden 18 - 20 Stunden bei 37°C und Pilze 7 Tage bei 27°C
bebrütet.
Gemessen wird der Durchmesser des Hemmhofs in mm (abzüglich des
Lochdurchmessers). Wenn statt einer Wachstumsfreien Zone nur deutlich
vermindertes Wachstum zu verzeichnen ist, werden diese Werte in Klammern gesetzt.
Reihenverdünnungstest bei Corynebacterium acnes und Pityrosporum
ovale
Bei Corynebakterium acnes: Thioglykolat-Bouillon,
bei Pityrosporum ovale: Littmann1s Bouillon,
jeweils 5 ml pro Röhrchen.
Keimsuspension in 0,9#iger Kochsalzlösung, eingestellt am Photometer
"Eppendorf" anhand einer Bariumsulfat-Vergleichssuspension
bei Corynebakterium acnes in einer Verdünnung von 1 : 100, bei Pityrosporum ovale unverdünnt. Von den Suspensionen wurden jeweils
0,1 ml pro Probierröhrchen verwendet. Für die Substanzen diente Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel.
7098U/0U0
- je -
Die Suspension mit Corynebakterien acnes wurde 48 Stunden bei 37°C,
die Suspension von Pityrosporum ovale 7 Tage bei 27°C bebrütet. Die Ablesung erfolgte durch makroskopische Beurteilung des Keimwachstums
und Registrierung der Grenzkonzentrationen.
Nährboden;
Littmannfs Agar, 23 ml pro Petrischale, Schalendurchmesser 100 mm.
Keimsuspension in 0,9?iger Kochsalzlösung, eingestellt im Photometer
"Eppendorf" anhand einer Bariumsulfat-Vergleichssuspension,
hiervon wurden jeweils 0,05 ml pro Platte verwendet. Die Testsubstanzen
waren in Dimethylsulfoxid gelöst. Die Bebrütungszeit betrug
7 Tage bei 27°C; gemessen wurde der Hemmhofdurchmesser in mm,
es wurden 0,05 ml Substanzlösung pro Stanzloch von 6 mm Durchmesser
verwendet.
Die bei diesen Vergleichsversuchen gefundenen Werte sind in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 enthalten:
7098U/OUO
-JA -
Wirkung auf grampositive Bakterien und Corynebakterium acnes:
MHK Werte in jug/ml
Substanz Staphylococcus Streptococcus Streptococcus Coryne-
aureus SG 511 aronson pyogenes bacterium
acnes
A 1000 80 1000 80 ng ng 80
B 250 20 250 20 250 20 20
C 62,5 5 62,5 5 62,5 1,25 1,25
D >4000 >80 MOQO >80 >4000 >80 >80
ng = nicht geprüft
Wirkung auf Hefen, Dermatophyten, Schimmelpilze und Pityrosporum
ovale:
MHK Werte in /ig/ml
Substanz Candida albicans Trichophyton Aspergillus Pityrosporum
mentagro- niger ovale phytes
A 1000 80 250 20 250 20 1000 80
B 1000 20 250 5 250 20 1000 80
C 1000 20 62,5 1,25 1000 5 1000 >80
D >4000 >80 >4000 >80 >4000 >80 >4000 >80
Messung der Hemmung der Glucose-6-phosphatdehydroKenase
Beobachtet wird das Gleichgewicht:
Glucose-6-phosphat + NADP+ —'■■■ ♦ Gluconsäure-6-phosphat
+ NADPH + H+ (NADP * Nikotinamid-adenin-dinukleotid-phosphat).
7098U/OU0
Die Bildungsgeschwindigkeit von NADPH ist ein Maß für die Enzymaktivität
j sie kann anhand der Extinkt ions zunähme bei 3*40, 334
oder 366 nmpro Zeiteinheit verfolgt werden.
Methodik;
0,025 ml Glucose-6-phosphat-dehydrogenase (Pa. Boehringer Mannheim)
werden mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt (Lösung I). 100 mg Nikotinamid-adenin-dinukleotid-phosphat werden in 13 ml dest.
Wasser gelöst (Lösung II). 47,2 mg Glucose-6-phosphat löst man in
weiteren 10 ml dest. Wasser (Lösung III). Nebenher wird eine Pufferlösung (Lösung IV) wie folgt bereitet:
0,28 g Triäthanolamin-hydrochlorid und l,46l g Äthylendiamintetraessigsäure-dinatriumsalz
werden in 1 1 dest. Wasser gelöst und mit Natronlauge auf p„ 7,6 eingestellt. Die zu untersuchende Substanz
wird in Dimethylformamid oder Äthanol gelöst (Lösung V). Geprüfte Konzentrationen: 50; 25;, 12,5; 6,25; 3,125; 1,56 und O,78yug/ml.
0,1 ml Lösung I, 0,1 ml Lösung II, 2,67 ml Lösung IV und 0,03 ml Lösung V werden 5 Minuten auf 25°Cgehalten. Dann wird 0,1 ml Lösung
III zugegeben, durchmischt und die Extinktionsänderung bei 366 nm über 3 Minuten spektralphotometrisch bestimmt.
0,1 ml Lösung I, 0,1 ml Lösung II, 2,67 ml Lösung IV und 0,03 ml Lösung V werden 60 Minuten bei 37°C gehalten. Dann wird 0,1 ml
Lösung III zugegeben, durchmischt und die Extinktionsänderung bei 366 nm über 3 Minuten spektralphotometrisch gemessen.
Die Hemmwerte werden aus den Mittelwerten dreier Messungen (als Extinktionsänderung pro Minute) im Vergleich zu Kontrollen, bei
denen als Inhibitorlösung das reine Lösungsmittel zugesetzt wird, berechnet. Dann wird aus den Hemmwerten für die unterschiedlichen
7098U/0UÜ
Konzentrationen die ED^n nach der Methode von Reed und Mueneh berechnet
.
Die nachfolgende Tabelle enthält die so bestimmten Werte: Tabelle 3
GöPDH-Hemmung
Substanz EDso ^S/ml/
Soforthemmung Inkubationshemmung
A >50 33
B 3^,5 30
C 37,5 20
D >50 >50
Messung der Hemmung von Zellkulturen:
Methodik:
HeLa-Zellkultur wird abtrypsiniert und in frischem Medium auf
eine Zellzahl von 150.000 Zellen/ml eingestellt. Die Substanz wird stets in der gleichen Menge Dimethylsulfoxid angelöst und
dann mit Wachstumsmedium weiter verdünnt. In Mik rotiterplatten werden je 0,1 ml der Substanzverdünnungen pro Vertiefung eingefüllt
und dann 0,2 ml Zellsuspension dazugegeben (pro Verdünnung 4 Vertiefungen)· Es werden mehrere Wachstumskontrollen, die statt
0,1 ml SubstanzVerdünnung 0,1 ml Wachstumsmedium enthalten, angesetzt.
Nach sorgfältigem Durchmischen werden die Kulturen 3 Tage bei 37°C unter 5 % CO2-Begasung bebrütet. Die Ablesung erfolgt
im Vergleich zur dicht gewachsenen Wachstumskontrolle. Die Ableseergebnisse werden als Prozentsatz von Wachstumsausfall und Degenerationserscheinungen
im Vergleich zur Wachstumskontrolle angegeben. Daraus wird die Grenzkonzentration ermittelt und die EDc0
nach Reed und Mueneh errechnet. Die Angäben beziehen sich auf/ig
Substanz pro ml Gesamtmedium. . » / η 4I / fJ
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle enthalten:
Tabelle 4 | Grenzkonzentration /ug/ml |
ED50 yug/ml |
3,13 6,25 25 |
12,5 9,75 90,1 |
|
Substanz | ||
A B D |
||
Die genannten Verbindungen sind chemisch stabil, zeigen hohe Lipophilie (Verteilungs-Koeffizient n-Octanol/Wasser
>1000) und lassen sich gut in Salben, Cremes, Tinkturen, Sprays, Puder usw.,
die für topische Anwendung geeignet sind, einarbeiten.
Von besonderem Vorteil sind die gute Hautverträglichkeit (eine Creme, die 10 % Verbindung E enthielt, wurde über 24 Stunden unter
Okklusion reizlos vertragen) und geringe Toxizität:
Die akute Toxizität wurde an der Maus ermittelt. Bestimmt wurde die LD,-«, d. h. die Dosis, nach deren Verabreichung innerhalb von
14 Tagen 50 % der Tiere verstarben.
LD1-- an der 50 |
Maus; | i » |
i.p. | 105 | mg/kg |
Verbindung | A | i.p. | 88 | mg/kg | |
Verbindung | B |
Im allgemeinen pharmakologischen Screening, das auf eine Beeinflussung
wesentlicher Körperfunktionen wie beispielsweise Herz/ Kreislauf oder Zentralnervensystem schließen läßt, zeigten sich
keine nennenswerten Wirkungen«, Systemische Nebenwirkungen sind
deshalb bei lokaler Anwendung nicht zu erwarten.
7098U/DU0
Wegen der hohen Lipophilie bei gleichzeitiger Anwesenheit polarer Gruppen penetrieren die Verbindungen gut in die Haut, werden aber,
wie durch Untersuchung der Ausscheidung gezeigt werden konnte, nur zum geringen Teil resorbiert.
Bei Untersuchung auf Hautverträglichkeit und Sensibilisierung, die
an Meerschweinchen durchgeführt werden, zeigte sich, daß die schwach sensibilisierenden Eigenschaften mancher Resorcine durch
die Einführung der Trifluoracetyl-Gruppe verschwindet. Da Resorcine wie z.B. Hexylresorcin beim Menschen in manchen Fällen
Allergien hervorrufen, ist dies ein wesentlicher Vorteil.
Eine wirkungsvolle Therapie der Akne ist derzeit nur systemisch mit starken Antibiotika (Tetracycline, Erythromycin), lokal mit
Schälmitteln wie Vitamin-A-Säure und Benzoylperoxyd möglich. Die
Anwendung von Antibiotika bei einer keinesfalls lebensbedrohenden Krankheit ist wegen der Resistenzbildung prinzipiell problematisch,
bei Anwendung von Schälmitteln ist stets mit erheblicher Hautreizung zu rechnen.
Bei der Akne-Therapie mit Antibiotika werden die bei der Akne
wichtigen gram-positiven Bakterien, vor allem Corynebacterium acnes, vermindert, was eine Reduktion des Gehaltes an freien Fettsäuren,
die durch diese Bakterien aus Triglyceriden abgespalten werden, im Sebum zur Folge hat.
Wie Tabelle 1 zeigt, sind die oben genannten Verbindungen stark gegen Corynebacterium acnes wirksam« Außerdem konnte gezeigt werden,
daß nach lokaler Anwendung eine erhebliche Reduktion des Gehaltes an freien Fettsäuren möglich ist. Es ist deshalb eine
lokale Therapies die in ihrer Wirkung der oralen Therapie mit
Antibiotika vergleichbar ist, möglich.
Die genaue Ursache der Schuppenbildung ist bisher noch unbekannt. Man findet jedoch bei Schuppen eine Hyperkeratöse, d.h. die Zellteilungsvorgänge
in der Epidermis laufen beschleunigt ab; außer-
7098U/0U0
dem ist die Verhornung gestört. Nach Aussage einiger Autoren, z.B. R.A. Gosse, R.W. VanderWyck, J. Soc. Cosmet. Chem. £0, 603
(I969), spielt die Hefe Pityrosporum ovale bei der Genese der Schuppen eine Rolle.
Tabelle 2 zeigt, daß einige der oben genannten Verbindungen eine starke Wirkung gegen Pit. ovale zeigen.
Aus Tabellen 3 und 4 ist ersichtlich, daß diese und andere Verbindungen
beschleunigt ablaufende Zellteilungsvorgänge verlangsamen können. Mit Verbindungen, die in den Tabellen 2, 3 und 4 gute
Wirksamkeit zeigen, ist deshalb eine Therapie der Kopfschuppen möglich.
Eine wirkungsvolle Therapie der Psoriasis ist derzeit topisch nur mit Dithranol, Teerpräparaten und hochwirksamen Corticoiden, systemisch
mit Antimetaboliten wie Methothrexat, Corticosteroiden und
Cytostatika möglich. Außerdem werden noch die physikalische Behandlung mit UV-Licht, Röntgen-Bestrahlung und die kombinierte Anwendung
von Psoralenen (systemisch oder lokal) und UV Licht angewendet.
Alle diese Behandlungsmethoden sind entx«reder umständlich oder von erheblichen Nebenwirkungen begleitet. Eine einfache wirkungsvolle
lokale Therapie ist deshalb von besonderem Vorteil. Die Tabellen 3 und 4 zeigen, daß einige der obengenannten Verbindungen
zur Psoriasis-Therapie eingesetzt werden können.
MykGsen der Kaut gewinnen sunehmend an Bedeutung. Da ein Er-reger-Naehweis
oft nicht durchgeführt werden kann, ist die Anwendung von breit gegen Dermatophyten, Hefen und Bakterien wirksamen Antimykotica
von besonderem Vorteil.
Die Tabellen I und 2 zeigen, daß die oben genannten Verbindungen
gegen diese Erreger stark wirksam sind. Sie können deshalb zur Therapie von Mykosen und bakteriellen Hautinfektionen eingesetzt
werden.
7098U/OUO
- yt -
Darüber hinaus wirken die Verbindungen sehr gut konservierend auf die üblichen Kosmetika-Zubereitungen, indem sie die Ansiedlung von
Keimen wirksam unterbinden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
7098U/OU0
Beispiel 1
2,*>-Dihydroxy-trifluoracetophenon
110 g Resorcin (1 Mol) wird in 3 1 Äthylenchlorid aufgeschlammt.
Unter Rühren werden bei ca. 200C 300 g (2,25 Mol) Aluminiumchlorid
in mehreren Portionen eingetragen und anschließend bei 15 - 200C
260 g (1,2 Mol) Trifluoracetanhydrid zugetropft (ca. 1 1/2 Stunden Dauer)ο Es wird dabei mit Eiswasser gekühlt. Nach dem Zutropfen
rührt man 3 Stunden nach und läßt dann den Ansatz für 1 bis 2 Tage stehen.
Zum Zersetzen des Ansatzes wird unter Rühren auf ca. 2,5 kg Eis gegossen (Außenkühlung, Temperatur nicht über 25°C steigen lassen!),
Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 500 ml Äthylenchlorid nachgewaschen. Die gesamte organische
Phase wird mit 1 1 Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Der nach dem Einengen verbleibende Rückstand wird aus
Heptan oder Petroläther umkristallisiert. 103°C; Ausbeute: 175 g (81J % der Theorie).
Auf diese Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
a) 2,iJ-Dihydroxy-3-äth.yl-trifluoracetophenon
aus 2-Äthylresorcin in Äthylenchlorid,
F. 139°C, Ausbeute: 85 % der Theorie.
b) 2,4-Dihydroxy-5-n-äthyl-trifluoracetophenon
aus 4-n-Äthylresorcin in Äthylenchlorid.
P. 99°C, Ausbeute: 77 % der Theorie.
c) 2,4-Dimethoxy-trifluoracetophenon
aus Resorcindimethylather in Äthylenchlorid.
F. 52°C, Ausbeute: 75 % der Theorie.
709844/OUO
" 2616Α78
d) 2t4-Dimethoxy-3~äthyl-trifluoracetophenon
aus 2-Äthylresorcin-dimethylather in Äthylenchlorid.
F. 128°C, Ausbeute: 76 % der Theorie.
e) 2,4-Dimethoxy-5-äthyl-trifluoracetophenon
aus 4-Äthylresorcin-dimethylather in Äthylenchlorid.
P. 1300C, Ausbeute: 79 %
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in die üblichen
pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungsformen einarbeiten.
Als solche kommen beispielsweise Schaumaerosole, Puder-Sprays, Puder, Rachensprays, Schampoos, Cremes, Salben, Tinkturen,
Pasten oder Gele in Betracht. Die Dosierung der Wirkstoffe liegt «wischen 1 und 10 %, vorzugsweise 1,5 bis 5 Gew. %, Bei kosmetischen
Zubereitungsformen genügt eine geringere Dosierung; im allgemeinen
zwischen 0,1 und 3 Gew. %,
Schaumaerosol (Füllung/Dose g/60 g), enthaltend 3 Gew. % 2,1I-Di-
hydroxy-3-äthyl-trifluoracetophenon
(schnell brechender Schaum)
Wirksubstanz 1,80 g
Cremophor EL = Umsetzungsprodukt von
Rizinusöl mit Äthylenoxid (1 Mol auf kO Mol) 0,50 g
Tween 80 = Polyäthoxyliertes Sorbitanmono-
oleat 0,80 g
Texapon N 25 s Natriumlauryläthersulfat 0,50 g
Franzbranntweinessenz 0,25 g
Äthanol 96% 12,75 g
7O98U/ÜH0
- atf-
H2O 35,00 g
Treibgasgemisch ad 60,00 g
(12/114 60/40)
a) Wirkstofflösung
In Äthanol werden hintereinander Wirksubstanz, Cremophor EL und die Franzbranntwein-Essenz bei Raumtemperatur gelöst.
In Wasser werden Tween 80 und Texapon N 25 ebenfalls bei Raumtemperatur gelöst, mit der äthanolischen Lösung vereinigt
und filtriert.
b) Aerosolherstellung
50,4 g der Wirkstofflösung werden in eine doppelt innenschutzlackierte
Alu-monoblockdose geeigneter Größe gefüllt,
Die mit einem Ventil verschlossene Dose wird anschließend mit 9,6 g Treibgasgemisch auf einer Aerosol-Druckabfüllanlage
befüllt.
Puder-Spray (Füllung/Dose g/100 g), enthaltend 2 Gew. % 2,4-Dihydroxy-3-äthyl-trifluoracetophenon
Wirksubstanz 2,00 g
Aerosil 0,50 g
ANM-Mais 2,00 g
Isopropylmyristat 0,50 g
Treibgasgemisch ad 100,00 g (11/12 50/50)
709844/0140
a) Wirkstoffpuder
Wirksubstanz wird zusammen mit Aerosil und ANM-Mais über eine
Stiftmühle gemahlen und in einer Schale mit dem Isopropylmyristat verrieben.
b) Aerosolherstellung
4 g des Wirkstoffpuders werden in eine Alu-monoblock-Dose
geeigneter Größe dosiert. Die mit einem Puderventil verschlossene Dose wird anschließend mit 96 g Treibgasgemisch
auf einer Druckfüllanlage befüllt.
Puder, enthaltend 3 Gew.-i,2,4-Dihydroxy-3-äthyl-trifluoracetophenon
Wirksubstanz 3 00 S
Aerosil 200 0,50 g
Mg-stearat 0,20 g
Lactose 48,80 g
ANM-Mais 48,00 g
Wirksubstanz mikronisiert wird zusammen mit Aerosil 200, Magnesiumstearat,
Lactose und ANM-Mais gemischt und anschließend in einer Stiftmühle gemahlen.
7098UfOUO
Rachenspray, enthaltend 1,5 Gew.-$ 2,4-Dihydroxy-3-äthyl-trifluoracetophenon
Wirksubstanz | 1,50 | g |
Glycerin | 20,00 | g |
Na-Saccharin | 0,02 | g |
Äthanol 96% | 10,00 | g |
Cremophor RH 40 = Umsetzungsprodukt von | ||
hydriertem Rizinusöl mit Äthylenoxid | 1,00 | g |
Menthol 42-44° | 0,05 | g |
Aroma | 0,04 | g |
Farbstoff blau | q.s. | |
dest. Wasser ad | 100,00 | g |
Wirksubstanz wird zusammen mit Menthol und Aroma in Äthanol gelöst
und anschließend Glycerin zugegeben. In einem Teil des Wassers werden Cremophor RH 1IO, Na-Saccharin und Farbstoff hintereinander
gelöst, mit der Äthanol-Glycerin-Lösung vereinigt und mit Wasser aufgefüllt und filtriert. Die Versprühung erfolgt mit
einem mechanischen Pumpdosierspray.
Shampoo, enthaltend 1,5 Gew.-ί 2,4-Dihydroxy-3-äthyl-trifluoracetophenon
Comperlan KD = Cocosfettsäurediäthanolamid 3,00 g
Zetesol 856 T = Fettalkoholäthersulfat 25,00 g Lamepon S-TR = Kondensationsprodukt von Eiweiß-
hydrolysaten mit pflanzlichen Fettsäuren 5,00 g
Euperlan PK 771 = Fettalkoholäthersulfate 10,00 g
7098U/0U0
Cetiol HE = Polyolfettsäureester 2,50 g
Cheraoderm = Parfümölkomposition 0,50 g
Farbstoff (Gelborange II963) 0,012 g
Nip/Nip (8/2) = Methyl-p-hydroxybenzoat +
n-Propyl-p-hydroxy-benzoat 0,2Og
dest. Wasser ad 100,00 g
In einem Teil des Wassers werden Nipagin/Nipasol unter Erwärmen
gelöst, anschließend werden bei Raumtemperatur Comperlan, Zetesol
856 T, Lamepon S-TR, Euperlan, Cetiol HE und Farbstoff nacheinander gut eingerührt.
Nach Zugabe von Wirksubstanz und gutem Homogenisieren wird das
Parfüm beigemengt.
Gel, enthaltend 3 Gew.-# 2,4-Dihydroxy-3-äthyl-trifluoracetophenon
Wirksubstanz | 3,00 | g |
Tween 80 = Polyäthoxyliertes | ||
Sorbitanmonooleat | 0,10 | g |
Carbopol 9^10 = Acrylsäure | ||
polymere sat | 0,75 | g |
Nip/Nip (8/2) | 0,30 | g |
Silikonöl AK 350 | 3,00 | g |
Triäthanolaminlösung lOJf | 3,70 | g |
Wasser ad | 100,00 | g |
In einem Teil des Wassers werden Nipagin und Nipasol unter Erwärmen gelöst und bei ca. 50° unter starkem Rühren Carbopol
zugegeben.
Wirksubstanz mikronisiert wird in dem Rest mit Tween versetztem
Wasser suspendiert und der Carbopol-Suspension zugesetzt. Anschließend wird das Silikonöl eingerührt und unter weiterem
Rühren mit Triäthanolamin die Viskosität eingestellt.
7098U/0U0
2616A78
Creme mit 5_Gew.-% 2,4-Dihydroxy-3-äthyl-trifluoracetophenon
Wirksubstanz | 5,0 g |
Isopropylmyristat | 7,0 g |
Silikonöl, AK 350 | 0,5 g |
Tween 60 | 2,0 g |
Span 60 | 2,0 g |
Lanette 0 | 7,0 g |
Propylenglykol 1,2 | 7,0 g |
Nip/Nip (8:2) | 0,3 g |
Destill. Wasser | 69,2 g |
Isopropylmyristat, Silikonöl, Tween, Span und Lanette werden
bei 75°C geschmolzen, und bei dieser Temperatur gehalten. Propylenglykol, Nip/Nip (8:2) und Wasser werden kurz aufgekocht
und auf 75°C abgekühlt. In die Isopropylmyristat-Schmelze wird der Wirkstoff eingerührt; diese Mischung wird in die Propylenglykolmischung
eingerührt, das fertige Gemisch läßt man abkühlen.
70984W0U0
Claims (6)
- PatentansprücheArzneimittel enthaltend ein oder mehrere Pluoracylresorcine der allgemeinen Formel I,in derRp und R1. Wasserstoff atome oder Methylgruppen und R, und R,- Was s er st off atome oder Äthylgruppen bedeuten, neben den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
- 2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dieses den Wirkstoff der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von 1 bis 10 Gewichtsprozent enthält.
- 3. Kosmetische Zubereitungsformen enthaltend ein oder mehrere Fluoracylresorcine der allgemeinen Formel I,709844/01.40ORIGINAL INSPECTEDin derR und Rj, Wassers toff atome oder Methylgruppen und R3 und R V/asser st off atome oder Äthylgruppen bedeuten, neben den üblichen Inhaltsstoffen.
- 4. Kosmetische Zubereitungen in Form von Schaumaerosolen, Puder-Sprays, Puder, Shampoos, Cremes, Salben, Gele, Reinigungslotios, Haarwässer gekennzeichnet durch den Gehalt an einem oder mehreren Pluoracylresorcinen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 3 neben den sonstigen üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffeno
- 5. Kosmetische Zubereitungen gemäß Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß diese ein Fluoracy!resorcin der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von 0,1 bis 3 Gewichtsprozent enthalten«
- 6. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I als Konservierungsmittel in kosmetischen Zubereitungsformen.709844/OUO
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