DE2616304A1 - Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
- Neue Prostansäurederivate und
- Verfahren zu ihrer Iterstellung Im llauptpatent .............................. (Patentanmeldung P 25 23 676.4) erden Prostanderivate der allgemeinen Formel I beschrieben worin P einen über das C-Atom 1 verknüpften beliebig substituierten Prostanrest darstellt, R1 einen Säurerest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure mit 1 - 15 C-Atomen oder einer anorganischen Säure, R2 und R3 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten.
- Diese Verbindungen zeigen überraschenderweise eine hervorragende Wirkungsspezifität und eine längere Wirkungsdauer als natürliche Prostaglandine. So wird beispielsweise bei sehr guter uterotroper Wirkung keine Stimulation der Darm-und Gefäßmuskulatur hervorgerufen.
- In Weiterentwicklung des Hauptpatentes ............................
- (Patentamneldung P 25 23 676.4) wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen R1 eine darstellt, mindestens ebenso gute selektive Wirkungen besitzen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft demnach Prostanderivate der allgemeinen Formel Ia worin R1 eine bedeutet, wobei U ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R6 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest oder einen Säurerest darstellt, und gemäß dem Hauptpatent ........................
- (Patentanmeldung P 25 23 676.4) P einen über das C-Atom-1 verknüpften beliebig substituierten Prostanrest darstellt und R2 und R3 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten.
- Der Prostanrest P kann in beliebiger Weise substituiert sein. Bevorzugt sind Prostanreste P, wie sie in natürlich vorkommenden und künstlich hergestellten Prostaglandinen auftreten.
- Als mögliche funktionelle Gruppen oder Substituenten des Prostanrestes P seien beispielsweise genannt: Alkylgruppen mit 1 - 4 C-Atomen in 2-,3-,13-,15-,16-,17-, 11- und/oder 15-Stellung, Arylgruppen, vorzugsweise Phenyl, in 17-Stellung, Alkylengruppen, vorzugsweise Methylen, in 10,11- und/oder 13,14-Stellung, Hydroxyl- oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppen in 9-,11- und/oder 15-Stellung, Oxogruppen in 9-,11- und/oder 15-Stellung, Doppelbindungen in 5,6-, 10,11-,13,14- und/oder 17,18-Stellung, Dreifachbindungen in 13,14-, 16,17- und/oder 4,5-Stellung, Ketale in 15-Stellung, Halogenatome in 10-,14-,16- und/oder 17-Stellung.
- Bevorzugte Prostanderivate der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel IIa worin R11 R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, A eine -CH2-CH2- oder cis- CH=CH- oder trans-CH=CH-Gruppe bedeutet, B eine -CH2-CH2- oder trans-CH=CH-Gruppe oder eine oder eine wobei die Methylen-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann, darstellt, W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carbonyl-oder eine wobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig und funktionell abgewandelt sein kann, bedeutet, D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 - 5 C-Atomen oder eine E ein Sauerstoff- oder Schwefel atom oder eine direkte Bindung bedeutet, R4 eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine Benzodioxol-2-yl-Gruppe, eine heterocyclische Gruppe, Z eine Carbonyl- oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe, steht, wobei die Hethylengruppe a- oder ß-ständig sein kann, für steht, wenn Z eine Hydroxymethylengruppe bedeutet oder oder -CH=CH- steht, wenn Z eine Carbonylgruppe darstellt, wobei der Rest R5 eine Alkyl- oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeutet Unter einer soll ein substituierter Carbamoyl oder Thiocarbamoylrest verstanden werden. Die Carbamidsäure oder Thiocarbamidsäure kann am Stickstoffatom substituiert sein durch einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Säurerest.
- Als Alkylgruppen It6 sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 - 10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, Pentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
- Die Alkylgruppen.R6 können gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, Dialkylamine und Trialkylammonium.
- Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamin, Diäthylamin, Methoxy, Äthoxy.
- Als bevorzugte Alkylgruppen R6 ist Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl zu nennen.
- Cycloalkylgruppen R6 sind Reste mit 4 - 8 C-Atomen, wie beispielsweise Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, vorzugsweise Cyclopropyl.
- Als Arylgruppen kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen und Heteroarylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch. 1 - 3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1 - 3 Alkylgruppen mit jeweils 1 - 4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-oder Alkoxygruppe und Thienyl, Furyl, Pyridyl. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl.
- Als Säurereste kommen organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1 - 15 C-Atomen in Frage, die der aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen, cyclo-aliphatischen oder heterocyklischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-1 Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
- Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, ono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Alkoxy-1 Hydroxy- oder Oarboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen betrachtet.
- Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopropylsulfonsäure, ß-Chloräthansulfonsäure 1 Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure1 p-Methoxy-benzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(ß-Chloräthyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino-, Thiopheno- und Morpholinosulfonsäure in Frage.
- Als Alkylgruppen R2 und R kommen gerad- und verzweigtkettige .3 Alkylreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen in Betracht wie beispielsweise der Methyl,, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert. Butyl-Rest. Bevorzugt ist die Methyl- und Äthylgruppe.
- Die Hydroxygruppen 25 und in W und in Z können funktionell abgewandelt sein beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freie oder abgewandelten Ilydroxygruppen in W und in Z a- oder ß-ständig sein können.
- Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Atherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, er-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl- tert.
- butyl-silyl- und Tri-p--benzyl-silylrest Als Acylreste kommen die gleichen wie für R1 genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl.
- Bedeutet W eine Carbonylgruppe, so kann diese nach den dem Fachmann bekannten Methoden funktionell abgewandelt sein wie beispielsweise durch Ketalisierung. Besonders geeignet ist die Herstellung von cyclischen Ketalen mit 1 - 3 C-Atomen im Ring, wie zum Beispiel mit Äthylenglykol, Propandiol-(1,3), 2,2-Dimethylpropandiol-(1,3), Cyclopentandiol-(1,2) oder Glycerin.
- Als Alkylgruppe R4 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1 - 10, insbesondere 1 - 6 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzyl.
- Die Cycloalkylgruppe R4 kann im Ring-4 - 10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein.
- Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.
- Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R4 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1 - 3 Ilalogenatome, eine Phenylgruppe, 1 - 3 Alkylgruppen mit jeweils 1 - 4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Alkoxy- oder Hydroxygruppe.
- Bevorzugt ist die. Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
- Als Alkylrest R kommen niedere Alkylreste mit 1 - 2 5 C-A-tomen in Betracht, vorzugsweise der Methylrest.
- Als heterocyklische Gruppen R4 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1-Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten.
- Beispielsweise seien genannt 2-F4ryl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl u.a.
- Die Erfindung betrifft die Abänderung des Verfahrens gemäß Hauptpatent ................ (Patentanmeldung P 25 23 676.4) zur Herstellung der neuen Prostanderivate der allgemeinen Formel Ia aus Verbindungen der allgemeinen Formel III worin P, R2 und R die oben angegebene Bedeutung haben, und 5 freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Verbindungen der allgemeinen Formel V U = C = N - R6 V, worin U und R6 die oben angegebene Bedeutung haben1 umsetzt und gegebenenfalls anschließend geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen oxydiert oder verestert und/oder freie Ketogruppen ketalisiert oder reduziert und/oder Doppelbindungen hydriert oder methyleniert und/oder durch Wasserabspaltung in 10,11-Stellung eine Doppelbindung einführt und gegebenenfalls die Epimeren trennt.
- Als bevorzugte Ausgangsprodukte sind geeignet Verbindungen der Formel IV worin 22 R3, A, Z, X, Y, B, W, D, E und R4 die oben angegebene Bedeutung haben.
- Die Umsetzung der Alkohole der allgemeinen Formeln III und IV erfolgt in Abänderung des Verfahrens gemäß dem Hauptpatent .................... (Patentanmeldung P 25 23 676.4) in an sich bekannter Weise. Zum Beispiel kann man einen Alkohol der allgemeinen Formeln III oder IV mit einem Isocyanat oder Thioisocyanat der allgemeinen Formel V U = C = N - R6 V, worin U und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie zum Beispiel Triäthylamin oder Pyridin zur Reaktion bringen. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äther, Benzol, Toluol, DMSO bei Temperaturen über oder unter Raumtemperatur, zum Beispiel zwischen -80°C bis 1000C, vorzugsweise bei 0 - 300C, vorgenommen werden.
- Enthält das Ausgangsprodulft neben der 1-ständigen 011-Gruppe noch zusätzliche OII-Gruppen im Prostanrest, so werden diese OH-Gruppen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünacht, deren zusätzliche Ilydroxylgruppen im Prostanrest als freie Hydroxylgruppen vorliegen, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Ätherreste intermediär geschützt sind. Werden als Ausgangsprodukt Verbindungen.eingesetzt, die im Prostanrest funktionell abgewandelte OH-Gruppen, beispielsweise durch Atherbildung, haben1 so können im Endprodukt, nach Freisetzung der funktionell abgewandelten OEI-Gruppen, diese verestert werden, wobei man verschiedene Acylgruppen im Endprodukt einführen kann.
- Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 200C und 300C durchgeführt.
- Die Ketalisierung erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispielsweise wird mit Äthylenglykol in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Wasserabscheidung erhitzt. Als saure Katalysatoren sind p-Toluolsulfonsäure und Perchlorsäure besonders geeignet.
- Die Oxydation anwesender Hydroxygruppen wird nach an sich bekannten Methoden mit den üblichen Oxydationsmitteln vorgenommen. Beispielsweise kann die Oxydation der 9-IIydroxygruppe zum Keton mit Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555) erfolgen. Man arbeitet mit einem Überschuß des Oxydationsmittels n einem geeigneten Verdünnungsmittel, wie Aceton bei Temperaturen zwischen OOC und -50°C, vorzugsweise bei -200C, Die Realction ist allgemein nach.5 bis 30 Minuten beendet. Vorzugsweise erfolgt die Oxydation nach intermediärem Schutz der 11- und 15-Ilydroxygruppe, zum Beispiel durch Silylierung (Chem. Comm. (1972), 1120). Die Silylierung wird beispielsweise mit N,N-Diäthyltrimethylsilylamin in Aceton bei -700C bis +20°C, vorzugsweise bei 4000 C bis OOC, vorgenommen. Als weitere Oxydationsmittel sind Silbercarbonat auf "Celite" oder Collins-Reagenz geeignet (Tetrahedron Letters 1968, 3363).
- Die regioselektive Oxydation von 9,11-Dihydroxyverbindungen, die in 15-Stellung keine oxydierbare Hydroxygruppe enthalten, wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden vorgenommen.
- Zur Oxydation der 11a-Hydroxygruppe verwendet man vorzugsweise Jones-Reagenz oder Collins-Reagenz, während die regioselektive Oxydation der 9a-Hydroxygruppe mit Fetizon-Reagenz (Tetrahedron 29, 2867 (1973)), Silbercarbonat oder Platin/ Sauerstoff (Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962)) erfolgt. Die Oxydation mit Jones-Reagenz wird bei -400C bis +200C, vorzugsweise bei -30°C bis -100C oder mit Collins-Reagenz bei -20°C bis 300C, vorzugsweise bei OOC bis 200C, in einem gegen das Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel können Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid, Pyridin u.a., vorzugsweise Jedoch Methylenchlorid, verwendet werden.
- Als Lösungsmittel für die Oxydation mit Fetizon-Reagenz, Silbercarbonat oder Platin mit Sauerstoff können Benzol, Toluol1 Xylol, Essigester, Aceton1 Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Dioxan und andere inerte Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 200C und 11000 bei der Silbercarbonat- oder Fetizon-Oxydation, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Bei der Oxydation mit Platin/Sauerstoff werden Temperäturen von vorzugsweise 200C - 500C angewandt.
- Die Reduktion der 9-Ketogruppe wird mit üblichen Reduktionsmitteln durchgeführt, zum Beispiel wird mit Natriumborhydrid, Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid, Zinkborhydrid, Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines Alkohols, oder Kalium-tri-sek. -butyl-borhydrid reduziert, vorzugsweise mit Natriumborhydrid bei Temperaturen zwischen -50°C und 0 0 +50001 vorzugsweise bei 0 0 bis 20 0, durchgeführt. Als Lösungsmittel für diese Reaktion kommen je nach verwendetem Reduktionsmittel in Frage Methanol, Äthanol, i-Propanol, Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran. Bei der Reduktion mit Natriumborhydrid wird vorzugsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol verwendet. Das entstehende a- und ß-OH-Epimerengemisch kann in üblicher Weise durch Säulen- oder Schichtchromatographie getrennt werden.
- Sollen im Primärprodukt enthaltene C=C-Doppelbindungen gewünschtenfalls reduziert werden, erfolgt die Hydrierung nach an sich bekannten Methoden.
- Die Hydrierung der 5,6-Doppelbindung wird in an sich bekannter Weise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei -20°C, in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist zum Beispiel 10 % Palladium auf Kohle geeignet.
- Wird sowohl die 5,6- als auch die-13,14-Doppelbindung hydriert, so arbeitet man bei höherer Temperatur vorzugsweise bei 200C.
- Die Dehydratisierung der 9-Oxoverbindung, bei welcher die 11-IIydroxygruppe und ein Wasserstoffatom aus der 10-Stellung abgespalten werden zu einem Prostaglandin-A-Derivat, kann unter Bedingungen, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt sind, durchgeführt werden. Im allgemeinen erfolgt die Dehydratisierung in einer Lösung einer organischen Säure, wie Essigsäure, oder einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, bei Temperaturen zwischen 200C und 000C. Nach etwa 2 bis 17 Stunden ist die Reaktion beendet.
- Die Methylenierung der 10,11- und/oder 13,14-Doppelbindung erfolgt bei den 9-Oxo- oder 15-Oxoverbindungen nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise seien genannt die Umsetzung mit Diazokohlenwasserstoffen, gegebenenfalls in Gegenwart von Metallsalzen, die Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid und die Umsetzung nach Simmons-Smith mit Zink und Methylendihalogeniden.
- Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, daß man die obengenannten Verbindungen mit Diazokohlenwasserstoffen, wie beispielsweise Diazomethan, Diazoäthan, Diazopropan, vorkugsweise mit Diazomethan, umsetzt. Die Reaktion wird beispielsweise in Gegenwart von Metallsalzcn bei Temperaturen zwischen 200C und -l000C, vorzugsweise bei OOC, in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Diäthyläther; Tetrallydrofuran, Glyme, Diglyme, Dioxan, vorzugsweise in Diäthyläther, durchgeführt. Als Metallsalze können Fkupferchlorid, Kupferacetat, Palladium-II-acetat, Palladium-II-chlorid, vorzugsweise Palladium-II-acetat, verwendet werden.
- Die Trennung der Epimeren erfolg nach den dem Fachmann bekannten Methoden, wie beispielsweise durch Säulen- oder Schichtchromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation.
- Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln III bzw. IV mit fl2 und R3 in der Bedeutung von Wasserstoff erfolgt nach den üblichen Methoden, beispielsweise dadurch1 daß man ein entsprechendes Prostansäurederivat zu eine primären Alkohol reduziert. Bevorzugt ist die Reduktion von Prostansäureestern mit Litlliumaluminiumhydrid.
- Die Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln III bzw. IV, worin R2 eine Alkylgruppe und ein Wasserstoffatom bedeutet, erfolgt üblicherweise zum Beispiel durch Reduktion eines Prostansäurederivates zum Aldehyd. Die Reduktion wird bevorzugt an Prostansäureestern mit Diisobutylaluminiumhydrid bei -700C bis -40°C C in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, vorgenommen. Die anschließende Umsetzung des Aldehyds mit Alkyllithium liefert bei OOC in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Äther-und Tetrahydrofurangemischen, die sekundären Alkohole der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV.
- Die Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV, worin R2 und R3 eine Alkylgruppe bedeuten, erfolgt nach den üblichen Methoden, beispielsweise durch Umsetzung eines Prostansäureesters mit Alkyllithium bei Temperaturen zwischen -100C bis +100C, vorzugsweise bei OOC in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Äther und Tetrahydrofurangemischen unter Ausbildung der tertiären Alkohole der allgemeinen Formeln III und IV.
- Werden im Endprodukt freie OII-Gruppen gewünscht, so ist es zweckmäßig, vor der Reduktion zu den C1-Alkoholen die gegebenenfalls anwesenden freien Hydroxyl- oder frei-en Oxogruppen intermediär zu schützen, beispielsweise durch Verätherung bzw. Ketalisierung.
- Mit ililfe des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich beispielsweise auch die folgenden Verbindungen herstellen: (5Z,13E)-(8R,9S,11R,15S)-1-(N-Acetylcarbamoyloxy)-5,13 prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-(N-Acetylcarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,12S,15S)-1-(N-Acetylcarbamoyloxy)-15-hydroxy-5,10,13-prostatrien-9-on (5Z,13E)-(8R,9R,11R,12R,15S)-1-(N-Phenylcarbamoyloxy)-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-(N-Phenylcarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(aR,12S,15S)-1-(N-Phenylcarballloyloxy)-15-hydroxy-5,10,13-prostatrien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-(N-Methyl-thiocarbamoyl-oxy)-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-(N-Methyl-thiocarbamayloxy)-11,15-dihydroxy-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,12S,15S)-1-(N-Methyl-thiocarbamoyloxy)-15-hydroxy 5,10,13-prostatrien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-(N-Methylcarbamoyloxy)-15-methyl-5, 1 3-prostadien-9, 11, 15-triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-(N-Methylcarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-15-methyl-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,12S,15S)-1-(N-Metylcarbamoyloxy)-15-hydroxy-15-methyl-5,10,13-prostatrien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS)-1-(N-Metylcarbamoyloxy)-16-methyl-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S,16RS)-1-(N-Metylcarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-16-methyl-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,12S,15S,16RS)-1-(N-Metylcarbamoyloxy)-15-hydroxy-16-methyl-5,10,13-prostatrien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-(N-Metylcarbamoyloxy)-16,16-dimethyl-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-(N-Metylcarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy- 16, 1 6-ditnethyl-5, 1 3-prostadien-9-on (5Z,13E)-(t3R,12S,15R)-l-(N-Methylcarbamoyloxy)-15-hydroxy-16, 1 6-dimethyl-5, 10, 1 3-prostatrien- 9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-(N-Metylcarbamoyloxy)-16-phenoxy-17,18,19-tetranor-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-(N-Metylcarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-(N-Metylcarbamoyloxy)-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-(N-Metylcarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,1 3-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-(N-Metylcarbamoyloxy)-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-(N-Metylcarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-(N-Metylcarbamoyloxy)-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-(N-Metylcarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy- 1 7-phenyl- 18, 1 9, 20-trinor-5, 1 3-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-(N-Metylcarbamoyloxy)-15-hydroxy-1 1 -methyl-51 1 3-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-[(N-Metylcarbamoyloxy)-carbamayloxy]-15-methyl-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z-13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-11,15-dihydroxy-15-methyl-5,13-prostadien-9-on (5Z-13E)-(8R,12S,15S)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-15-hydroxy-15-methyl-5,10,13-prostatrien-9-on (5Z-13E)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-16-methyl-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z-13E)-(8R,11R,12R,15S,16RS)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-11,15-dihydroxy-16-methyl-5,13-prostadien-9-on (5Z-13E)-(8R,12S,15S)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-15-hydroxy-16-methyl-5,10,13-prostatrien-9-on (5Z-13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-16,16-dimethyl-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z-13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-16,16-dimethyl-11,15-dihydroxy-5,13-prostadien-9-on (5Z-13E)-(8R,12S,15R)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamyloxy]-15-hydroxy-16,16,-dimethyl-5,10,13-prostatrien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z-13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on (5Z-13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-16- ( 3-trifluormethyiphenoxy) 17,181 191 20-tetranor-5, 1 3-prostadien-9,11,15-triol (5Z-13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-11,15-dihydroxy-16-(3-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-5, 1 3-prostadien-9-on (5Z-13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-16-(4-chlorphenol)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z-13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-11,15-dihydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on (5Z-13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z-13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-11,15-dihydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on (5Z-13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadion-9,11,15-triol (5Z-13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-11,15-dihydroxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on (5Z-13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z-13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-11,15-dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadien-9-on (5Z-13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-11,15-dimethyl-15-hydroxy-5,13-prostadien-9-on (5Z-13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-15-hydroxy-11-methyl-5,13-prostadien-9-on (5Z-13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-[(N-Acetyl-carbamoyloxy]-15-methyl-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z-13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-[(N-Acetylcarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-15-methyl-5,13-prostadien-9-on (5Z-13E)-(8R,12S,15S)-1-[(N-Acetylcarbamoyloxy)-15-hydroxy-15-methyl-5,10,13-prostatrien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS)-1-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-16-methyl-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S,16RS)-1-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-16-methyl-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,12R,15S,16RS)-1-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-15-hydroxy-16-methyl-5,10,13-prostatrien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-16,16-dimethyl-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,12S,15R)-1-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-15-hydroxy-16,16-dimethyl-5,10,13-prostatrien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-16-pheoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor,5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-11,15 dihydroxy- 16- ( -I;ri£luoreletlzylphelloxy - 1 7, 18,1 9, 20-tetranor-5, 1 3-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-15-hydroxy-11-methyl-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-15-methyl-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-11,15-dihydroxy- 1 5-methyl-5, 1 3-prostadien-9-on (5Z 1 3E ) - (811, 125, 155) -1 -(N-Phenylcarbamoyloxy) -1 5-hydroxy-15-methyl-5,10,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS)-1-(N-phenyl-carbamoyloxy)-16-methyl-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS)-1-(N-phenylcarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-16-methyl-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,12S,15S,16RS)-1-(N-phenylcarbamoyloxy)-15-hydroxy-16-methyl-5,10,13-prostatrien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-(N-phenylcarbamoyloxy)-16,16-dimethyl-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-(N-phenylcarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,12S,15R)-1-(N-phenylcarbamoyloxy)-15-hydroxy-16,16-dimethyl-5,10,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-(N-phenylcarbamoyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20,tetranor-5,13-prostadien-9,11,15,triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-(N-phenylcarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-(N-phenylcarbamoyloxy)-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-(N-phenylcarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-16-(3-trifluormethyslphenoxy)-17,18,19,20-teranor-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-(N-phenylcarbamoyloxy)-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-(N-phenylcarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-(N-phenylcarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-17,phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-(N-phenylcarbamoyloxy)-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-(N-phenylcarbamoyloxy)-15-hydroxy-11-methyl-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-(N-methyl-thiocarbamoyloxy)-15-methyl-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-(N-methyl-thiocarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-15-methyl-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,12S,15S)-1-(N-methyl-thiocarbamoyloxy)-15-hydroxy-15-methyl-5,10,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S,16RS)-1-(N-methyl-thiocarbamoyloxy)-11,1 5-dihydroxy-1 6-methyl-5, 1 3-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,12S,15S,16RS)-1-(N-methyl-thiocarbamoyloxy)-15-hydroxy-16-tnethyl-5,10,13-prostatrien-9-on (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-(N-methyl-thiocarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,12S,15R)-1-(N-methyl-thiocarbamoyloxy)-15-hydroxy-16,16-dimethyl-5,10,13-prostatrien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-(N-methyl-thiocarbamoyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-(N-methyl-thiocarbamoyloxy)-16-phenoxy-11,15-dihydroxy-17,18,19,20-tertanor-5,13-prostadien-9-on (13E)-(8R,12S,15S,16RS)-1-(N-methylcarbamoyloxy)-15-hydroxy-16-methyl-10,13-prostadien-9-on (8R,12S,15S,16RS)-1-(N-methylcarbamoyloxy)-15-hydroxy-16-methyl-1 0-prosten-9-on (1 3E)-(811, S,15S,16RS)-1-/tN-methansulfonyl)-carbamoyloxy7-15-hydroxy-16-methyl-10, 13-prostadien-9-on (8R,12S,15S,16RS)-1-[(N-methylsulfonyl)-carbamoyloxy]-15-hydroxy-16-methyl-10-prosten-9-on (13E)-(8R,12S,15S,16RS)-1-(N-Acetylcarbamoyloxy)-15-hydroxy-16-methyl-10,13-porostadien-9-on (8R,12S,15S,16RS)-1-(N-Acetylcarbamoyloxy)-15-hydrdoxy-16-methyl- 1 O-prosten-9-on (13E)-(8R,12S,15R)-1-(N-methylcarbamoyloxy)-16,16-dimethyl-15-hydroxy-10,13-prostadien-9-on (8R,12S,15R)-1-(N-methylcarbamoyloxy)-16,16-dimethyl-15 hydroxy- 1 O-prosten-9-on (13E)-(8R,12S,15R)-1-[(N-methansulfonyl)-carbamoyloxy]-16,16 dimethyl-15-hydroxy-10,13-prostadien-9-on (8R,12S,15R)-1-[(N-methansulfonyl)-carbamoyloxy]-16,16-dimethyl-15-hydroxy-10-prosten-9-on (10E)-(8R,12S,15R)-1-(N-Acetylcarbamoyloxy)-16,16-dimethyl-15-hydroxy-10,13-prostadien-9-on (81t-,12S,15R) - 1 - (N-Acetylcarbamoyloxy) -16, 16 6-dimethyl -15-hydroxy-1 0-prosten-9-on (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-(N-phenylcarbamoyloxy3-15-hydroxy-11,15-dimethyl-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-(N-Acetylcarbamoyloxy)-15-hydroxy-11,15-dimetyl-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-(N-Methylcarbamoyloxy)-15-hydroxy-11,15-dimethyl-5,13-prostadien-9-on (13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-(N-Methylcarbamoyloxy)-15-hydroxy-11,15-dimethyl-13-prosten-9-on Die neuen Prostanderivate der allgemeinen Formeln Ia und Ila sind wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichem lfirkungsspektrum eine wesentlich stärkere und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.
- Die neuen Prostaglandin-Analoga vom E:-, D- und F-Typ wirken sehr stark luteolytisch, d.h. zur Auslösung einer Luteolyse benötigt man wesentlich geringere Dosierungen als bei den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen.
- Auch zur Auslösung von Aborten sind wesentlich geringere Mengen der neuen Prostaglandin-Analoga im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen erforderlich.
- Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotisierten Ratte und am isolierten Rattenuterus zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Substanzen wesentlich wirlcsamer sind und ihre Wirkungen länger anhalten als bei den natürlichen Prostaglandinen.
- Die neuen Prostanderivate sind geeignet, nach einmaliger intrauteriner Applikation Pine Menstruation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Dabei ist als therapeutischer Fortschritt anzusehen, daß - neben der überraschend guten Dissoziation antifertiler Eigenschaften -auch Effekte auf andere Organsysteme nahezu vollständig verhindert werden. Sie eignen sich ferner zur Synchronisation des Sexualzylilus bei weiblichen Säugetieren wie Affen, Kaninchen1 Rindern, Schweinen usw.
- Die gute Wirkungsdissoziation der erfindungsgemäßen Substanzen zeigt sich bei der Untersudhung an asndere glarttmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Ileum oder an der isolierten Kaninchen-Trachen, wo eine wossentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürichen Prostagladine.
- Die erifndungsgemäßen Wirkstoffe der PG E-Reihe zeigen an der isolierten Kaninchen-Trachea in vitro bronchodilatatorische Wirkung und hemmen stark die Magensäuresekretion und wirken regulierend bei Herzhythmusstörungen. Die neuen Verbindungen der PG A- und PG E-Reihe senken ferner den Blutdruck und wirken dieretisch.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der F-Reihe wirken weniger was für ihre therapeut als natürliches Prostaglandin F2a, was für therapeutishcen Anwendung von großen Vorteil ist. Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe Applikation die Inhalation, für orale oder parenterale Applikation geeignete Form überführt werden. Zur Inhalation werden zweckmäßigerweise Aerosol- oder Spraylösungen hergestellt.
- Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
- Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wäßrige oder ölige Löswigen benutzt.
- Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemein( 1 Formeln 1 und II und der üblichen HilSs- und Trägerstoffe.
- Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilstofen, zum Beispiel zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung oder zur Einleitung einer Geburt dienen. Für diesen Zweck können sterile, wäßrige Lösungen, die 0,01 - 10 pg/ml der aktiven Verbindung enthalten, als intravenöse Infusion angewendet werden. Zur Herstellung wäßriger isotonischer Lösungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II besonders geeignet. Zur Steigerung der Löslichkeit können Alkohole, wie Äthanol, Äthylenglykol und Propylenglykol, hinzugefügt werden.
- B e i s p i e l 1 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-(N-Methylcarbamoyl-oxy)-5,13-nrostadien- ,11,15-triol Zu einer Lösung von 300 mg des nach Beispiel 1 b) erhaltenen 1-Alkohols in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran fügte man nacheinander 1,2 ml Methylisocyanat und 3 Tropfen Triäthylamin, ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen, dampfte im Vakuum zur Trockne und reinigte den Rückstand durch Filtrieren über Kieselgel mit Äther/Pentan (1:1). Man erhielt 305 mg des entsprechenden Urethans als farbloses 01.
- IR (CHCl3): 3470, 2943, 1700, 1650, 1020, 975 /cm Man rührte 250 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-(N-Methyl carbamoyloxy)-11,15-bis(Tetrahydropyran-2-yloxy)-9-tribenzylsilyloxy-5,15-prostadien in 15 ml einer Mischung aus Eisessig/ Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 5 Stunden bei 500C, dampfte im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Äther/Dioxan (7+3). Man erhielt 105 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
- IR (CHCl3): 3605, 3470, 2935, 1700, 1650, 1512, 1080, 972, 947 /cm NMR (CDCl3): # 5,3 - 5,6 m, 4H olefin. Protonen 3,8 - 4,3 m, 5H carbinol. Protonen und -CH2-CH2-O 2,85 d, 7Hz ) ) -NH-CH3 2,78 d, 7Hz ) 0,88 t, 7Hz 3H, -CH2-CH3 Das Ausgangsmaterial für die obige Reaktion wurde folgendermaßen hergestellt: 1 a) 1,00 g Prostaglandin F2α-methylester -11,15-bis-(tetr2« hydropyranyl)äther (erhalten aus der entsprechenden Säure, siehe J. Amer.Chem. Soc. 91, 5675 (1969), mit Diazomethan) gelöst in 25 ml Pyridin versetzte man mit 1,40 g Tribenzylsilylchlorid und rührte 5 Stunden bei 500C unter Argon. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum chromatographierte man den öligen Rückstand an Kieselgel mit Äther/Pentan-Gemischen. Dabei erhielt man 2,05 g des entsprechenden 9-Tribenzylsilyläthers als farbloses Öl.
- 1 b) 2,05 g des Silyläthers in 80 ml absolutem Äther versetzt man bei Raumtemperatur protionsweise mit 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid, rührte 2 Stunden bei 20°C, zer störte den Reagenzüberschuß mit t Essigester, fügte 1,2 ml Wasser zu, rührte 1 Stunde bei 200C, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Man erhielt 1,95 g des dünnschichtchromatographisch völlig einheitlichen (5Z, 13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-11,15,Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9 tribenzylsilyloxy-5,13-prostadien-1-ol.
- Das 111-Spektrum (in Chloroform) zeigte keine Carbonylschwingung mehr.
- B e i s p i e l 2 (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-(N-Methylcarbamoyl-oxy)-11,15-dihydroxy-5,13-prostadien-9-on Man rührte 300 mg (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-(N-Methylcarbamoyloxy)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-9-on mit 9 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 6 Stunden bei 4000, dampfte anschließend im Vakuum zur Trockne. Nach Reinigung des Rückstandes durch Chroniatographie an Kieselgel (Äther/Essigester 7+3) erhielt man 145 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
- IR (CHCl3): 3605, 3470, 2940, 1735, 1700, 1650, 1512, 1085, 972, 948 /cm Das Ausgangsmaterial für die obige Reaktion wurde folgendermaßen hergestellt: 2 a) Eine Lösung von 370 mg des nach Beispiel 1 hergestellten Urethans und 110 mg Tetrabutylammoniumfluorid in 30 ml Tetrahydrofuran rührte man 2 Stunden bei OOC, verdünnte mit Wasser, extrahierte mit Äther, schüttelte den organischen Extrakt mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne. Nach Filtration über Kieselgel mit Äther erhielt man 205 mg (5Z,13E)-(8R,9S, 11R,12R,15S)-1-(N-Methylcarbamoyloxy)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-9-ol als farbloses Öl.
- 2 b) zu einer Lösung von 290 mg der vorstehend erhaltenen 9-Hydroxyverbindung in 8 ml Aceton tropfte man bei -20°C 0,25 ml Jones-Reagenz und rührte 25 Minuten bei -200C, zerstörte den Reagenzüberschuß dadurch Zugabe von Isopropanol, verdünnte mit Äther und schüttelte mit Sole neutral. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhielt man 265 mg (5Z,13E)-(8R,11R,12R, 15S)-1-(N-Methylcarbamoyloxy)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadie-9-on als farbloses Öl.
- IR (CHCl3): 3470, 2945, 1735, 1700, 1650, 1080, 972, 948 /cm B e i s p i e l 3 (5Z,13E)-(8R,12S,15S)-1-(N-Methylcarbamoyloxy)-15-hydroxy-5,10,13-prostatrien-9-on Man rührte 250 mg des nach Beispiel 2 hergestellten PGE-Derivates in 16 ml 90 %iger Essigsäure 16 Stunden bei 60°C, dampfte im Vakuum ein.und reinigte den Rückstand durch präparative Schichtchromatographie (Kieselgel, Äther). Man erhielt 165 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
- IR (CHCl3): 3600, 3500 (breit), 2940, 1700, 1602, 978 /cm.
- B e i s p i e l 4 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-5,13-prostadien-9,11,15-triol Zu einer Lösung von 405 mg des nach Beispiel 1 b erhaltenen l-Alkohols in 10 ml absolutem Toluol fügte man bei OOC 145 mg Met11allsulfonylisocyanat und rührte 1 Stunde bei 20 - 2500, versetzte mit Wasser, schüttelte mit Äther aus, wusch den Extrakt mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration des Rückstandes über Kieselgel mit Methylenchlorid erhielt man 390 mg (5Z,13E)-(8R,9S, 11R,12R,15S)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9-tribenzyloxy-5,13-prostadien als farbloses Öl.
- Aus 300 mg erhält man in Analogie zu Beispiel 1 120 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
- IR (CHCl3): 3600, 3380, 1720, 1400, 1346, 1020, 975 /cm.
- 13 e i s p i. R 1 5 (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-11,15-dihydroxy-5,13-prostadien-9-on In Analogie zu Beispiel 2 erhielt man aus 250 mg (5Z,13E) (8R,11R,12R,15S)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5, 13-prostadien-9-on 112 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
- IR (CHCl3): 3600, 3400, 2940, 1735 (Schulter), 1720, 1400, 1345, 1020, 976 /cm Das Ausgangsmaterial für die obige Umsetzung wurde wie folgt hergestellt: 5 a) In Analogie zu Beispiel 2 a) erhielt man aus 400 mg der in Beispiel 4 hergestellten 9-Tribenzylsilyloxy-Verbindung und 120 mg Tetrabutylammoniumfluorid 210 mg (5Z,l3E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-9-ol als farbloses Öl.
- 5 b) In Analogie zu Beispiel 2 b) erhielt man aus 210 mg der vorstehend hergestellten Verbindung und 0,2 ml Jones-Reagenz 170 mg (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy7-11,15-bis-(1;etrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-9-on als farbloses Öl.
- B e i s p i e l 6 (5Z,13E)-(8R,12S,15S)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyl-oxy] 15-hydroxy-5,10,13-prostatrien-9-on Man rührte 200 mg des nach Beispiel 5 hergestellten PGE-Derivats in 12 ml 90 %iger Essigsäure 16 Stunden bei 600C, dampfte im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch präparative Schichtchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/I sopropanol 9+1). Man erhielt 105 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
- IR (CHCl3): 3600, 3500, 2944, 1710, 1603, 978 /cm
Claims (1)
- p a t e n t a n s p r ii c h o 1. Prostanderivate der allgemeinen Formel Ia worin it1 eine Gruppe bedeutet, wobei U ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und R6 einen gegebenenfalls subst,tuierten Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest oder einen Säurerest darstellt, und gemäß dem Hauptpateut .................(Patentanmeldung P 25 23 676.4) P einen über das C-Atom-1 verknüpften beliebig substituierten Prostanrest darstellt und R2 und R3 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten.2.) Prostanderivate der allgemeinen Formel IIa worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, A eine -CH2-CH2- oder cis- CH=CH- oder trans-CH=CH-Gruppe bedeutet, eine -CH2-CH2- oder trans-CH=CH-Gruppe oder eine oder eine wobei die Methylen-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann, darstellt, W eine freie oder fuillctionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe, eine freie oder funlctionell abgewandelte Carbonyl-oder eine -Gruppe, wobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig und funktionell abgewandelt sein kann, bedeutet, D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 - 5 C-Atomen oder eine E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung bedeutet, R4 eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine Benzodioxol-2-yl-Gruppe, eine heterocyclische. Gruppe, Z eine Carbonyl- oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe, wobei die Hethylengruppe a- oder ß-ständig sein kann, für steht, wenn Z eine Hydroxymethylengruppe bedeutet oder für oder -CH=CH- steht, wenn Z eine Carbonylgruppe darstellt, wobei der Rest Zur eine Alkyl- oder eine freie oder funktionell abgowandelte Hydroxygruppebedeutet.3.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-(N-Methylcarbamoyl-oxy)-5,13-prostadien-9,11,15-triol 4.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-(N-Methylcarbamoyl-oxy)-11,15-dihydroxy-5,13-prostadien-9-on 5.) (5Z,13E)-(8R,12S,15S)-1-(N-Methylcarbamoyloxy)-15-hydroxy-5,10,13-prostatrien-9-on 6.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy7-5,13-prostadien-9,11,15-triol 7.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-11,15-dihydroxy-5,13-prostadien-9-on 8.) (5Z,13E)-(8R,12S,15S)-1-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyl-oxy]-15-hydroxy-5,10,13-prostatrien-9-on 9.) Abänderung des Verfahrens gemäß Hauptpatent ...................(Patentanmeldung P 25 23 676.4) zur Herstellung der neuen Prostanderivate der allgemeinen Formel Ia aus Verbindungen der allgemeinen Formel III worin P, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Verbindungen der allgemeinen Formel V U = C = N - R6 worin U und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls anschließend geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen oxydiert oder verestert undfoder freie Ketogruppen ketalisiert oder reduziert und/oder Doppelbindungen hydriert oder methyleniert und/oder durch Wasserabspaltung in 10,11-Stellung eine Doppelbindung einführt und gegebenenfalls die Epimeren trennt.10.) Abänderung des Verfahrens gemäß Hauptpatent .................(Patentanmeldung P 25 23 676.4) zur Herstellung der neuen Prostanderivate der allgemeinen Formel IIa aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV worin R2, R3, A, Z1 X,- Y, B, W, D, E und R4 die oben angegebene Bedeutung haben-und freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel V U = C = N - R6 worin U und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls anschließend geschützte Ilydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen oxydiert oder verestert und/oder freie Ketogruppen ketalisiert oder reduziert und/oder Doppelbindungen hydriert oder methyleniert und/oder durch Wasserabspaltung in 10,11-Stellung eine Doppelbindung einführt und gegebenenfalls die Epimeren trennt.11.) Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, 12.) Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen - Formel IIa.
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-
1976
- 1976-04-12 DE DE19762616304 patent/DE2616304A1/de not_active Withdrawn
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