DE3035403C2 - Verfahren zur Herstellung von 5-Chlorindol - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-Chlorindol

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DE3035403C2
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

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Description

2HO) 3
worin R, = H, OH, CH3, C2H5, OCH3, R2=NO2 und R3 = H oder NO2 ist, bei Temperaturen zwischen 100 und 18O0C umgesetzt und in an sich bekannter Weise zu 5-Chlorindol aufgearbeitet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysatoren 5—10%ige Rutheniumträgerkatalysatoren zum Einsatz kommen, wobei das Trägermaterial Kohle, Aluminiumoxid, Kieselgel oder Bariumsulfat ist.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man 5—20 g 5%ige Rutheniumträgerkatalysatoren je MoI 5-Chlorindo-Im einsetzt
9. Verfahren nach den Ansprüchen 6—8, dadurch gekennzeichnet, daß je Mol 5-Chlorindolin 200—400 ml Lösungsmittel verwendet werden.
10 Verfahren nach den Ansprüchen 6—9, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxidationsmittel 2-Nitroanisol, 4-Nitrophenol, 4-Nitrotoluol, 1,3-Dinitrobenzol, 2,4-Dinitrotoluol oder Nitrobenzo' verwendet werden.
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von 5-Chlorindol aus Indolin auf neuem Weg über die Zwischenprodukte 1-Acylindolin, l-Acyl-5-chlorindolin und 5-Chlorindolin.
5-Chlorindol ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von Wirkstoffen mit antidepressiven, antiparkinsonschen und antiemetischen Eigenschaften (vgl. DE-OS 26 18 152, DE-OS 27 19 294 und De-OS 27 38 646). Außerdem ist es Ausgangsprodukt für die Herstellung von 5-ChIortryptatnn, das seinerseits zu Synthesen für Tranquillizer und blutdrucksenkende Mittel verwendet wird (vgl. US 40 05 206 und DE-PS 11 43 823). Die Zwischenprodukte 5-Chlorindolin und l-Acyl-5-chlorindolin stellen ihrerseits wertvolle Ausgangssubstanzen zur Herstellung von Arzneimitteln dar. l-Acetyl-S-chlorindolin selbst zeigt phytotoxische Aktivität (vgl. Mazza et al., Farmaco, Ed. Sei. 1977, 52 (1), S. 54). Eine Direktsynthese von 5-Chlorindol über die eingangs genannten Zwischenstufen ist bisher nicht bekannt geworden.
Es ist bekannt, Indolin und benzolringsubstituierte Indoline durch Erhitzen entsprechend substituierter 2-(o-Aminoaryl)-äthanole auf 250°C herzustellen (vgl.
Japan. Anm. 77 108 969 (1977). C. A. 88 (1978), 13645Ix). Es ist weiterhin bekannt, durch Ringschlußreaktionen über Arinzwischenstufen zu Indolinderivaten zu gelangen (vgl. R. Huisgen et al., Chem. Ber. 93, 1496-1506 (I960)). Ferner ist bekannt, das 5-Chlorindolin aus Indolin über mehrere Stufen herzustellen, indem man das N-acetylierte Indolin in 5-Stellung nitriert, die Nitroverbindung zur Aminoverbindung reduziert und die Aminogruppe nach Sandmeyer gegen Chlor austauscht Schließlich wird die Acetylgruppe durch
so Verseifung abgespalten. Die GesamtausKute beträgt lediglich 35% d. Th. (vgl. dazu R. Ikan et al., Israel. J. Chem. 2 (2), 37-42 (1964)).
Es ist weiterhin bekannt, 5-Brom-l-acetylindolin durch Direktbromierung von 1-Acetylindolin in Eisessig und anschließend durch Verseifung 5-Bromindolin zu gewinnen. Die Ausbeute beträgt 85% d. Th. (vgl. W. G. GaIl et al, J. Org. Chem. 20,1538 (1955)). Oberträgt man diese Reaktion auf die Chlorierung des 1-Acetylindolins, so fällt die Ausbeute an 5-Chlor-l-acetylindolin drastisch auf ca. 45% d. Th. Dieses Ergebnis ist nicht überraschend in Kenntnis folgender Literaturstellen: J. Thesing et al., Chem. Ber. 95, 2205 (1962), DE-PS 1123 668, Brit P 9 19 864 und The Chemistry of Heterocyclic Compounds 25, Indoles Part II, Wiley Interscience, New York, London, Sidney, Toronto 1972, S. 129. Nach dieser Literatur werden N-acylierte indolin-2-sulfonsaure Salze z. B. in Eisessig mit Chlor, Chlorwasser oder Alkalihypochloriten umgesetzt Da-
bei entsteht in mäßiger Ausbeute ein Gemisch verschieden stark chlorierter Produkte, unter denen sich auch die S- und 7-Chlorverbindung nachweisen ließ. Diese Schwierigkeiten werden nach einer japanischen Patentanmeldung umgangen, indem 1-Acetylindolin in Tetrachlorkohlenstoff mit N-Chlorsuccinimid umgesetzt wird (vgl. Japan P 69 27 967 (1969)).
Alle diese Verfahren sind für die Herstellung von 5-Chlor-l-acylindolinen bzw. des 5-Chlorindolins durch Verseifen des Acylrestes in technischen Mengen unbefriedigend. Dies liegt einerseits an den zum größten Teil schlechten Ausbeuten und an den teilweise recht teuren Einsatzchemikalien, z. B. N-Chlorsucciniruid.
Es ist auch bekannt, 5-Chlorindol durch Dehydrierung von 5-Chlorindolin mittels Chloranil herzustellen (R. Ikan et al, Israel. J. of Chemistry 2 (1964), 37—42 und A. P. Terent'ev et al., Proc. Acad. Sei. USSR 118(2), (1958), 49—52). Wegen des hohen Chloranilpreises ist dieses Verfahren für technische Synthesen unwirtschaftlich. Diesen Nachteil suchten andere Autoren mit teilweisem Erfolg dadurch zu umgehen, daß sie Indolin oder dessen Derivate in Gegenwart von Palladium, Platin oder Raney-Nickel, zum Teil in Gegenwart von Wasserstoffacceptoren auf höhere Temperatur erhitzten. So läßt sich z. B. Indolin in Gegenwart von feinverteiltem Palladium zwischen 100 und 15O0C in Aromaten mit guter Ausbeute zu Indol dehydrieren. Dabei entweicht der Wasserstoff (vgl. FR-PS 15 76 807, C. A. 72 (1970), 12136On, DE-OS 17 70 977, A. R. Bader et aL, J. Amer. Chem. Soc. 83, (1961), 3319). Beim Arbeiten in Mesitylen unter Rückfluß gewinnt man mit Hilfe von Pd/C aus 5-MethoxyindoIin in 90%iger Ausbeute 5-Methoxyindol (vgl. R. Hunt et al., J. Chem. Soc. (C) 1966,344-45).
Es ist weiterhin bekannt, 4-Chloiindolin in 52%iger und 6-Chlorindolin in 73%iger Ausbeute durch Behandeln mit Pd/C in siedenden Aromaten in 4- bzw. 6-Chlorindol umzuwandeln (vgl. J. Bakke, Acta chem. Scand. B 28 (1974), No. 1, 134). Überträgt man diese bisher beschriebenen Verfahren auf die Umwandlung von 5-Chlorindolin in 5-Chlorindol, dann versagen sie alle. Es wird nicht nur Wasserstoff, sondern auch Chlor abgespalten, und man erhält unter Verharzung Undefinierte, nicht destillierbare Rückstände. Man hat auch bereits Indolin in Aromaten mit Hilfe von Nitroverbindungen, wie z. B. Nitrobenzol, in Gegenwart von Edelmetallsalzen, wie z. B. Rhodium-, Palladium- oder Rutheniumhalogeniden bei Temperaturen um 1000C in Indol umgewandelt. Dabei entsteht Wasser und die der eingesetzten Nitroverbindung entsprechende Aminoverbindung (J. Org. Chem. 42 (3), (1977), 431; Chemistry Letters 1976,655—56). Aber auch diese Edelmetallsalze können in verschiedenen starkem Maße aus Halogenverbindungen den Substituenten abspalten. Basen, wie sie während der Reaktion entstehen, verstärkten den Effekt noch (Chemistry Letters 1974, 855-56). Ein weiterer wesentlicher Gesichtspunkt spricht gegen den Einsatz von Edelmetallsalzen: die Löslichkeit der Edelmetallsalze macht die Wiederverwendung oder Regenerierung schwierig und kompliziert.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine neue technisch und wirtschaftlich gleichermaßen vorteilhaftere Synthese von 5-Chlorindol aus Indolin mit hoher Ausbeute zu entwickeln, die nur über wenige, ihrerseits gewerblich verwertbare Zwischenprodukte führt Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Verfahren gemäß den Ansprüchen gelöst.
Ausgehend von Indolin, das in einem gegen Chlor inerten Lösungsmittel zwischen 0 und 600C im MoIverhältnis Indolin zu Acylierungsmittel = 1 :1 — 1,5 mit Acylhalogeniden oder Säureanhydriden acyliert und anschließend unmittelbar im entstandenen Gemisch in Gegenwart von Wasser und basisch wirkenden Stoffen, die mindestens in zum Acylierungsmittel äquivalenten Verhähnis eingesetzt werden, im Molverhältnis Indolin zu Chlor = 1 :1 — 1,2 chloriert wird, erhält man das gebildete 5-Chlor-l-acylindolin nach Entfernen des
ίο inerten Lösungsmittels durch Umlösen aus einem niederen Alkohol rein. Dies ist nach dem Stand der Technik überraschend. Als inerte Lösungsmittel werden vornehmlich Halogenkohlenwasserstoffe, z. B. Äthylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder vorzugsweise Chloroform verwendet Als basisch wirkende Stoffe kommen Alkali- und Erdalkaltacetate (ζ. Β. Natriumoder Calciumacetat), Alkalihydroxide (z. B. Ätznatron oder Ätzkali), Erdalkalioxide oder -hydroxide (z.B. Magnesiumoxid oder Calciumhydroxid), Alkali- und Erdalkalicarbonate (z. B. Soda oder Calciumcarbonat), Alkali- und Erdalkalicarbonate (z. B. Natriumbicarbonat) sowie Magnesiumhydroxidcarbonat in Frage. Die Menge der eingesetzten basischen Stoffe ist der Menge des Acylierungsmittels und des Chlors mindestens äquivalent Die Äquivalenzverhältnisse von Indolin zu Acylierungsmittel zu basischem Stoff zu Chlor sind vorzugsweise 1 :1,1 :1,1 :1,1. Die Anteile des Acylierungsmittels und der basischen Zusätze körnen auch erhöht werden, jedoch bringt dies keine Vorteile mehr.
Eine Erhöhung der Chlormenge ist eher schädlich und führt zu Ausbeuteverlusten.
Die Menge des inerten Lösungsmittels wird so bemessen, daß insgesamt ein gut rührbares Gemisch entsteht, was allgemein der Fall ist, wenn man 250 ml Halogenkohlenwasserstoff je Mol Indolin verwendet. Der Einsatz größerer Mengen Lösungsmittel schadet nicht, bringt aber auch keine Vorteile. Die basischen Zusatzstoffe und Wasser entfalten ihre Wirkung erst deutlich bei gemeinsamer Anwesenheit, wobei 50—100 ml Wasser je Äquivalent basischen Stoffes eingesetzt werden. Bei Abwesenheit von Wasser fällt die Ausbeute um fast 20%.
Die Reaktionstemperatur bei der Acylierung und Chlorierung wird zwischen 0 und 600C, vorzugsweise im Bereich von 20-300C gewählt. Nach Abtrennung der wäßrigen Phase erfolgt die Isolierung des entstandenen 5-Chlor-l-acylindolins durch destillative Abtrennung des Lösungsmittels und Umlösen des Rückstandes aus einem niederen Alkohol z. B. Äthanol, Isopropanol oder
so sec.-Butanol. Dabei verwendet man 150—400 ml Alkohol, vorzugsweise Isopropanol je MoI eingesetzten Indolins. Die Ausbeute liegt zwischen 76 und 85% d. Th. Die Überführung der 5-Chlor-l-acylindoline in 5-Chlorindolin kann in bekannter Weise durch saure oder alkalische Verseifung erfolgen (vgl. R. Ikan et al., Israel. J. Chem. 2 (2), 37-42 (1964), Japan. P 69 27 967). Die Überführung in 5-Chlorindolin erfolgt in an sich bekannter Weise durch saure (z. B. mit Salzsäure) oder vorzugsweise alkalische Verseifung der alkoholischen, vorzugsweise isopropanolischen Lösung von 5-Chlor-lacylindolin. Dabei beträgt der Überschuß an Lauge, vorzugsweise Natronlauge, 100%. Nach Abdestillation des Alkohols, Aufarbeitung des Rückstandes mit Wasser und Chloroform und Abdestillieren des Chloroforms wird das erhaltene rohe 5-Chlorindolin durch Destillation, bevorzugt im Vakuum, rein gewonnen. Die Ausbeute liegt bei 76-80% d.Th. bezogen auf Indolin. Die Gewinnung von 5-Chlorindol aus dem 5-Chlorin-
dolin geschieht in der Weise, daß 5-ChlorindoIin in Gegenwart von feinverteiltem metallischen Ruthenium, gegebenenfalls auf Trägersubstanzen in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel unter Wasserauskreisung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
2-hO-}—R3
10
worin Ri = H, OH, CH3, C2H5, OCH3, R2=NO2 und R3=H oder NO2 ;st, bei Temperaturen zwischen 100 und 180°C, bevorzugt zwischen 130 und 1500C umgesetzt und in an sich bekannter Weise aufgearbeitet wird. Trotz des während der Reaktion aus den Nitroverbindungen entstehenden Amine wird die Chlorabspaltung aus dem Heterocyclus durch das anwesende metallische Ruthenium nicht katalysiert, was überraschend ist Als mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel kommen Aromaten wie Toluol, Xylol und Mesitylen, Halogenaromaien, z. B. Chlorbenzol, Aliphaten-/ Aromatengemische wie z. B. Testbenzin und Äther, wie z. B. Anisol oder Dibutyläther bzw. deren Gemische in Frage. Die Reaktion läuft ab 100-1100C mit ausreichender Geschwindigkeit ab und erreicht das Maximum bei 130—1600C. Als Katalysatoren kann man metallisches, pulverförmiges Ruthenium oder die allgemein gebräuchlichen Kombinationen des Metalles mit einem Trägermaterial wie z.B. Kohle, Al2O3, Kieselgel oder Bariumsulfat verwenden, wobei der MetaJlanteil üblicherweise 5 Gew.-% beträgt; höhere Konzentrationen (z. B. 10%) sind ebenfalls anwendbar, bringen aber keinen Vorteil, sie wirken lediglich reaktionsverkürzend. Besonders günstig hat sich die Verwendung von 7,5— 10 g des handeisüblichen 5%igen Trägerkatalysators je Mol 5-Chlorindolin erwiesen. Im Bereich von 130—1600C läuft die Reaktion genügend schnell ab. Der Katalysator wird auf einfache Weise durch Filtration abgetrennt und der Regenerierung zugeführt. Unter Berücksichtigung von Reaktionsführung, Aufarbeitung und Volumenausbeute hat sich eine Menge von 250 ml Lösungsmittel je Mol 5-Chlorindolin als vorteilhaft erwiesen. Für die Umwandlung in 5-Chlorindol genügt es, bis zu 5% Überschuß der nach der Theorie notwendigen Oxidationsmittelmenge (ζ. Β. Nitrobenzol) einzusetzen. Größere Mengen schaden zwar nicht, bringen aber auch keine Vorteile. Die Abwesenheit einer Nitroverbindung als Wasserstoffacceptor führt zu einem langsameren Reaktionsablauf und in beträchtlichem Maße zur Chlorabspaltung unter Bildung unerwünschten Indols.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiele
T. Herstellung von 5-Chlorindolin über l-Acyl-5-chlorindolin Beispiel 1:
ml
Mol
1428 1480 12
4470 3000
1350 1250 13,2
600
702 6,6
937
3000
1890 2400
1180 1500
13,2
Indolin
und
Chloroform
(oder das gleiche Volumen Äthylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff),
werden unter Rühren bei 20-30 C (Außenkühlung mit Wasser) mit
Essigsäureanhydrid
versetzt und 1 Stunde nachgerührt. Dann gibt man
Wasser
und anschließend portionsweise unter Kohlendioxidentwicklung
Soda
zu. Unter gutem Rühren und äußerer Wasserkühlung werden innerhalb von
7Vq Stunden
Chlor
eingeleitet. Dsbei soll die Gemischtemperatur 3OC nicht übersteigen. Man
rührt Vi Stunde nach, gibt
Wasser
zu, rührt 15 Min. und trennt die Phasen. Die organische wird destillativ vom
Lösungsmittel befreit, zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei 13O0C Badtemperatur. Bei 70-75C fügt man zum Rückstand
Isopropanol1),
heizt unter Rühren auf, bis alles gelöst ist und läßt dann auf Raumtemperatur kommen. Nach einstündigem Rühren bei 20-25"C saugt man vom
ausgefallenen Niederschlag ab (5-Chlor-l-acetylindolin, Schmp. 115-116C)
und wäscht mit
Isopropanol').
Ρ'" "" J (' 7 Fortsetzung ml 1^* Mol I Basisther Stoff und Temperaturen: . . i:
W
1 · 30 35 403 I IB
Acylierungs- und Ausbeute an i
4600 8 j Chlorierungstemp. 5-Chlorindolin ψ
Γ :
ϊ. ' 		\ t 3620 ΐ Natriumacetat · 3 H2 [C] [% d. Th.] ff
K ' 962 18,4 i 13,2MoI = 1800 g 0 25 76-80 I
ί ( 1472 Der alkoholfeuchte Filterkuchen wird mit || Calciumacetat I
Isopropanol') fe 6,6MoI = 1050 g 35 75-77 I
Übergossen und unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Dazu tropft man ff Ätznatron I
■ ' ! 4500 50-proz. Natronlauge fs," 13,2 Mol = 528 g 40 74-76 I
. ί und rührt noch 12 Std. unter Rückfluß, Wobei sich ein Teil des gebildeten |l Ätzkai i §·
1500 Natriumacetates fest abscheidet. Nun wird der Alkohol weitgehend abdestilliert 1 13,2 Mol = 741 g 25 76-80 I
I 2250 und beim nächsten Ansatz wieder eingesetzt. Der Rückstand wird mit | Magnesiumoxid I
i t Wasser Jf 6,6 Mol = 266 g 25 76-78 I
und ψ Calciumhydroxid I"
ί Chloroform f' 6.6 MoI= 490 g 30 75-78 p
versetzt und gut durchgerührt. Nach Trennung der Phasen wird die organische 1 Calciumoxid ί
destillativ von Chloroform befreit (wiederverwendbar beim nächsten Ansatz), | 6,6 Mol = 370 g 25 76-78 I
zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei 120''C Badtemperatur. Den Rückstand I, Natriumcarbonat I
S destilliert man im Wasserstrahlvakuum und sammelt die Fraktion von |ί 6,6 Mol = 702 g 60 70-73 I
148-152 C bei 19 mbar. 1 Calciumcarbonat j
i
' C 		Ausbeute: 1400-1475 g = 76-80% d. Th., bezogen auf Indolin. 1 6,6 Mol = 660 g 30 75-77 !
< !
I		 Theorie: 1843 g. | Natriumbicarbonat
Man erhält eine wasserhelle Flüssigkeit, die sich nach einiger Zeit unter . ff 13,2MoI = 1110g 5 74-77 I
: · < Licht- und Lufteinwirkung braun verfärbt. I'
si		 KaliumbJcarbonat ί
; ) Anstelle dieses Alkohols kann auch Äthanol oder sec.-Butanol verwendet werden. Jt
I 		13,2MoI = 1320 g 0 74-77 )
ί
i ι		 I
Folgende Beispiele werden nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 durchgeführt, jedoch mit den in der Tabelle tf
angegebenen Stoffen, Mengen Magnesiumhydroxidcarbonat = 4 MgCO3 - Mg(OH)2 - 4 H2O 25 74-77 i
Nr. MG: 467,7 = 10 Aquiv. j
13,2 Äqiiiv. = 608 g
2
ί
-1
J
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Beispiel 14
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch 16 MoI = 1636 g Essigsäureanhydrid und 851 g = 8 Mol Soda in 730 ml Wasser.
Ausbeute: 1420 g = 77% 5-Chlorindolin.
Beispiel 15
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, gibt 8 Mol = 85 Ig Soda in 730 ml Wasser zu und leitet 16 MoI = 1136 g Chlor ein.
Ausbeute: 1180 g = 64% d. Th. 5-Chlorindolin.
Beispiel 16
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, gibt 702 g (6,6 Mol) Soda zu, aber kein Wasser.
Ausbeute: 1106 g=60% d. Th. 5-Chlorindolin.
Beispiel 17
Man arbeitet wie in Beispiel 1, gibt aber vor der Sodazugabe 1500 ml Wasser zu.
Ausbeute: 1410 g = 76,5% d. Th. 5-Chlorindolin.
Beispiel 18
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, gibt aber nur 600 ml Wasser und keine Base zu.
Ausbeute: 1106 g = 60% d. Th. 5-Chlorindolin.
Beispiel 19
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ohne Wasser- und Basenzugabe.
Ausbeute: 980,5 g = 53,2% d. Th. 5-Chlorindolin.
Beispiel 20
714g=740ml (6MoI) Indolin und 1500 ml (2235 g) Chloroform werden unter Rühren in Gegenwart von 528 g (6,6 Mol) 50proz. Natronlauge zwischen 20 und 300C mit 928 g (6,6 Mol) Benzoylchlorid versetzt und eine Stunde nachgerührt. Dann gibt man 300 ml Wasser und 351 g (3,3 Mol) Soda zu. Unter gutem Rühren und äußerer Wasserkühlung werden innerhalb von 5'/2 Std. 468,5 g (6,6MoI) Chlor eingeleitet Dabei soll die Gemischttemperatur 300C nicht übersteigen. Man rührt 1/2 Std. nach, gibt 1500 ml Wasser zu, rührt 15 Min. und trennt die Phasen. Die organische wird destillativ vom Lösungsmittel befreit zuletzt in Wasserstrahlvakuum bei 1300C Badtemperatur. Der Rückstand wird in 1200 ml Isopropanol (945 g) aufgenommen. Man heizt unter Rühren auf, bis sich alles gelöst hat und läßt dann auf Raumtemperatur kommen. Nach einstündigem Rühren bei 20—25°C saugt man vom ausgefallenen 5-Chlor-l-benzoylindolin (Schmp. 135—1360C) ab und wäscht mit 750 m! !sopropanoL Der alkoholfeuehte Filterkuchen wird mit 2300 ml sea-Butanol Übergossen und unter Rühren zum Rückfluß erhitzt Dazu tropft man 736 g (481 ml) (9,2 Mol) SOproz. Natronlauge und rührt noch 12 Stdn. am Rückfluß. Nun wird der Alkohol weitgehend abdestilliert und beim nächsten Ansatz wieder eingesetzt Der Rückstand wird in 3000 ml Wasser und 750 ml (1125 g) Chloroform aufgenommen xaid gut durchgerührt Nach Trennung der Phasen wird die organische destillativ vom Chloroform befreit " (wiederverwendbar beim nächsten Ansatz), zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei 120—1300C Badtemperatur. Den Rückstand destilliert man im Wasserstrahlvakuum und sammelt die Fraktion von 148—152° C bei 19 mbar. Ausbeute: 700 g=76% d. TL, bezogen auf Indolin.
Theorie: 921,6 g.
10
Beispiel 21
Man arbeitet unter Berücksichtigung der neuen Mengenverhältnisse wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber als Acylierungsmittel
6,6 MoI = 860 g=852 ml Propionsäureanhydrid. Ausgehend von 6MoI Indolin erhält man 710g = 77% d.Th. 5-Chlorindolin.
Theorie: 921,6 g.
B e i s ρ i e 1 22
Man arbeitet wie in Beispiel 20 beschrieben, verwendet anstelle von Benzoylchlorid jedoch 899,5 g (6,6 Mol) Hexansäurechlorid.
Ausbeute an 5-Chlorindoin: 738 g = 80% d. Th.
Theorie: 921,6 g.
Beispiel 23
Man arbeitet wie in Beispiel 20 beschrieben, verwendet anstelle von Benzoylchlorid jedoch 1020 g (6,6 Mol) Phenylacetylchlorid.
Ausbeute an 5-Chlorindolin: 728 g = 79% d. Th.
Theorie: 921,6 g.
B e i s ρ i e 1 24
Man arbeitet wie in Beispiel 20 beschrieben, verwendet anstelle von Benzoylchlorid jedoch 518 g (6,6 Mol) Acetylchlorid oder 812 g (6,6 MoH Acetylbromid.
Ausbeute an 5-Chlorindolin: 719 g=78% d. Th.
Theorie: 921,6 g.
B e i s ρ i e 1 25
Man arbeitet nach den Angaben des Beispieles 20, verwendet anstelle von Benzoylchlorid jedoch 610,5 g (6,6 Mol) Propionsäurechlorid.
Ausbeute an 5-Chlorindolin: 700 g = 76% d. Th.
Theorie: 921,6 g.
B e i s ρ i e 1 26
Ausgehend von 6 Mol Indolin arbeitet man wie unter Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 1020 g (6,6 Mol) Cyciohexandicarbonsäure-(! ,2)-anhydrid.
Ausbeute an 5-Chlorindolin: 705 g=76,5% d. Th.
Theorie: 921,6 g.
B e i s ρ i e 1 27
Ausgehend von 6 Mol Indolin und unter Verwendung von 978 g (6,6 Mol) Phthalsäureanhydrid arbeitet man analog der Beschreibung des Beispieles 1.
Ausbeute an 5-Chlorindolin: 709 g=77%d. Th.
Theorie: 921,6 g.
Beispiel 28
Ausgehend von 6 Mol Indolin und unter Verwendung von 660,5 g (6,6 Mol) Bernsteinsäureanhydrid arbeitet man analog der Beschreibung des Beispieles 1.
Ausbeute an 5-Chlorindolin: 737 g=80% d-Th.
Theorie: 921,6 g.
45
1. Vergleichsbeispiel
Analogieversuch nach W. G. GaII et aL,
J. Org.Chem.20(1955), 1541 (N-Acetyl-5-bromindolin;
£5% d. Th. Ausbeute)
Zu einem Gemisch aus 161 g (1 Mol) l-Acetylindoiin in 1050 ml Eisessig wurden unter Rühren bei 20—300C 74,5 g (1,05MoI) Chlor eingeleitet Es wurde 1A Stde.
11
nachgerührt und unter Rühren in 8500 ml Wasser eingetragen. Nach 30 Min. wurde abgesaugt, nachdem zuvor durch Natriumbisulfitzugabe überschüssiges Chlor vernichtet worden war. Das Produkt wurde in 250 ml Isopropanol, heiß gelöst, kaltgerührt, abgesaugt, mit 250 ml Isopropanol gewaschen und unter Berücksichtigung der Mengenverhältnisse analog Beispiel 1 verseift und aufgearbeitet.
Ausbeute: 70 g = 45%d.Th.5-Chlorindolin.
Theorie: 153,61 g.
II. Herstellung von 5-Chlorindol aus 5-Chlorindolin B e i s ρ i e 1
2000 ml Xylol, 60 g Ru/C-Katalysator (5%), 1228 g (8MoI) 5-Chlorindolin (96%) und 344 g (2,79 Mol) Nitrobenzol (5% Überschuß) werden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt und dabei ~96 ml Wasser ausgekreist, was ungefähr 6—7 Stdn. dauert. Die Sumpf temperatur steigt während der Reaktion auf 148— 1500C. Man kühlt auf Raumtemperatur und saugt vom Katalysator ab, den man mit 300 ml Xylol wäscht. Die organische Phase wird zur Entfernung entstandenen Anilins 3 χ 10 Min. mit je 80OmI verdünnter Salzsäure (hergestellt aus 400 ml konz. Salzsäure und 20000 ml Wasser) ausgerührt. Man trockne', die organische Phase mit 150—200 g Pottasche, entfernt das Trockenmittel und destilliert das Xylol ab, zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei 140°C. Es wird beim nächsten Ansatz wieder eingesetzt. Den Rückstand destilliert man an einer kleinen Kolonne an der ölpumpe.
1. Kp = 100-105°C/0,04mbar:
~70g=~6%d.Th.
2. Kp = 105-110°C/0,04mbar:
990-1048 g=85-90°/od. Th.
Theorie: 1164g
Schmp.:
70-72°C
3. Rückstand:
~75g=~6,4°/od.Th.
Das flüssige Produkt der Fraktion 2 wird in Wannen gegossen und nach dem Erstarren zu einem weißen bis beigen Pulver gemahlen.
Folgende Versuche wurden analog Beispiel 1 durchgeführt, jedoch unter Berücksichtigung der in der Tabelle angegebenen Mengen, Katalysatoren, Oxidations- und Lösungsmittel:
Nr.
Lösungsmittel
Oxidationmitlei Katalysator
Ausbeute an
5-Chlorinclol
30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42
43 44 45 46 47 48 49
50
1) Verkürzung der Reaktionszeit um —10%.
2) Verkürzung der Reaktionszeit um —10% und doppelte Katalysatormenge wie 1.
3) Halbe Katalysatormengen wie % der Katalysatormengen wie Verlängerung der Reaktionszeit um —50% nötig.
Xylol 2-Nitroanisol
Xylol 4-Nitrophenol
Xylol 4-Nitrotoluol
Xylol 1,3-Dinitrobenzol
Xylol 2,4-Dinilrotoluol
Xylol Nitrobenzol
Xylol Nitrobenzol
Xylol Nitrobenzol
Xylol Nitrobenzol
Xylol Nitrobenzol
Xylol Nitrobenzol
Xylol Nitrobenzol
Xylol Nitrobenzol
(20% Überschuß)
Chlorbenzol Nitrobenzol
Dibutyläther Nitrobenzol
Meskylen Nitrobenzol
Testbenzin Nitrobenzol
Anisol Nitrobenzol
Toluol Nitrobenzol
Xylol Nitrobenzol
äquiv. Menge
Xylol Nitrobenzol
20% Überschuß
Ru/C (5%) 85
Ru/C (5%) 79
Ru/C (5%) 87
Ru/C (5%) 81
Ru/C (5%) 80
Ru/Al2O3 (5%) 88
Ru/BaSO4 (5%) 90
Ru (Pulver) 85
Ru/C (10%) 87')
Ru/C (5%) 902)
Ru/C (5%) 703)
Ru/C (5%) 83")
Ru/C (5%) 87
Ru/C (5%) 90
Ru/C (5%) 84
Ru/C (5%) 86
Ru/C (5%) 86
Ru/C (5%) 87
Ru/C (5%) ph
Ru/C (5%) 84,5
Ru/C (5%) 88
2. Vergleichsbeispiel mit Pd/C (5%)
153,6 g 5-Chlorindolin, 15 g Pd/C (5%) und 500 ml Xylol werden bis zum Ende der Gasentwicklung unter Rückfluß gerührt. Nach Abtrennen des Katalysators, Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen dunklen, zähen undestillierbaren Rückstand, der jedoch acetonlöslich ist.
3. Vergleichsbeispiel mit Pd/C (5%)
Man arbeitet wie in Beispiel 29 beschrieben, verwendet als Katalysator jedoch Pd/C (5%). Bei der Aufarbeitung erhält man in ca. 25proz. Ausbeute ein Destillat mit dem Kp: 91 — 110°C/0,04 mbar, das nur ca. 70proz. 5-Chlorindol enthält. Der Rest des Ansatzes ist ein übelriechendes, acetonlösliches, undestillierbares Harz.
4. Vergleichsbeispiel mit Rh/C (5%)
Man arbeitet wie in Beispiel 29 beschrieben, verwendet als Katalysator jedoch Rh/C (5%). Bei der Aufarbeitung erhält man als 2. Fraktion ein Destillat mit dem Kp: 88—105°C/0,04 mbar in einer Ausbeute von -80-83% d.Th., das aber nur 65-68% 5-Chlorindol enthält, der Rest ist Indol. Es tritt also in erheblichem Ausmaß Halogenabspaltung ein.
5. Vergleichsbeispiel mit Ru/C (5%),
aber ohne Nitroverbindung als Wasserstoffacceptor
307,2 g (2 Mol) 5-Chlorindolin (96%), 500 ml Xylol und 15 g Ruthenium/Kohle-Katalysator (5°/oig) wurden unter Rühren 7 Stdn. zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Abfiltrieren des Katalysators wurde das ίο Filtrat mit 800 ml verdünnter Salzsäure (hergestellt aus 130 ml konz. Salzsäure und 670 ml Wasser) in je 3 gleichen Portionen ausgerührt, mit Pottasche getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand an der Ölpumpe destilliert.
1. Kp: 92-98°C/0,03 mbar= 146 g.
Schmp.:57-60°C.
Laut Gaschromatogramm setzte sich die Fraktion aus 35% Indol und 65% 5-Chlorindol zusammen.
2. Rückstand: 12 g=4%d. Th.
Aus dem Säureextrakt ließen sich durch Alkalisieren noch 132 g 5-Chlorindolin=42,8% des eingesetzten zurückgewinnen.

Claims (6)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 5-Chlorindol, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Indolin in einem gegen Chlor inerten organischen Lösungsmittel mit Acylhalogeniden oder Säureanhydriden zum 1-Acylindolin acyliert und unmittelbar anschließend im entstandenen Gemisch in Gegenwart von Wasser und basisch wirkenden Substanzen die Umsetzung mit Chlor zum l-Acyl-5-chlorindolin vornimmt, aus dem in bekannter Weise der Acylrest abgespalten und 5-Ch!orindolin isoliert wird, das anschließend in Gegenwart von feinverteiltem, gegebenenfalls auf Trägermaterial haftenden metallischen Ruthenium in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln mit aromatischen Nitroverbindungen in der Hitze umgesetzt wird, worauf das entstandene 5-Chlorindol aus der organischen Phase nach Abtrennung der aromatischen Aminoverbindung isoliert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierungs- und die unmittelbar sich anschließende Chlorierungsreaktion bei 0—60°C in Halogenkohlenwasserstoffen, Äthylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die molaren Verhältnisse Indolin zu Acylierungsmittel 1 :1 — 1,5 und die von Indolin zu Chlor 1:1 — 1,2 beziehungsweise die molaren Äquivalenzverhältnisse von Indolin zu Acylierungsmittel zu basischer Substanz zu Chlor 1 :1,1 :1,1 :1,1 betragen.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3. dadurch gekennzeichnet, daß als basische Substanzen Alkali- oder Erdalkalioxide, -hydroxide, -acetate, -carbonate, -bicarbonate und -hydroxicarbonate sowie deren Gemische in mindestens zum Acylierungsmittel äquivalenten Verhältnis verwendet werden.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 2—4, dadurch gekennzeichnet, daß die Chlorierungsreaktion in Gegenwart von 50—100 ml Wasser je Mol eingesetzten Indoline durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Gewinnung von 5-Chlorindol das zuvor isolierte 5-Chlorindolin in Gegenwart von feinverteiltem metallischen Ruthenium, gegebenenfalls auf Trägermaterial, in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel unter Wasserauskreisung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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