DE2614669A1 - Gamma-kristalline wasserfreie form von 7-(d-alpha-formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5- ylthiomehtyl)-3-cephem-4-natriumcarboxylat und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Gamma-kristalline wasserfreie form von 7-(d-alpha-formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5- ylthiomehtyl)-3-cephem-4-natriumcarboxylat und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
26U669
PFENNING - MAAS - SEILER
MEINIQ - LEMKE - SPOTT
MEINIQ - LEMKE - SPOTT
8000 MÖNCHEN 40
SCHLEISSHEIMERSTR. 299
SCHLEISSHEIMERSTR. 299
C-amma-kristalline wasserfreie Form von
7- (D-alpha-Forrnyloxy-alpha-phenylacetamido) -3- (T-methy 1-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-natriumcarboxylat
und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die US-PS 3 6 41 021 beschreibt das Antibioticum 7-D-Mandelamido-3-(1-raethyl-1/2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsaure,
das als Cefamandol bekannt ist, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon, beispielsweise das
Natriumsalz. Dieses Antibioticum ist ein äußerst wirksames
Mittel zur Bekämpfung des Wachstums grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen, und es läßt sich zur Behandlung von
durch grämpositive und gramnegative Krankheitserreger hervorgerufenen infektiösen Erkrankungen verwenden. Das Antibioticum
läßt sich sowohl als freie Säure als auch als Natriumsalz nur schwierig in stabiler, trockener und zur Herstellung pharmazeutischer
Formulierungen geeigneter Form erhalten. Der O-Formylester
des Natriumsalzes dieses Antibioticums, der im folgenden als O-Formylcefamandolnatrium bezeichnet wird, fällt.jedoch
in für Formulierungen geeigneter kristalliner Form an. Dieses Derivat, nämlich das 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-(1-methyl-iK-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3~cephem-4-natriumcarboxylat,
wird in obiger US-PS 3 641 021 als
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Zwischenprodukt zur Herstellung von Cefamandol bezeichnet. Der O-Formylestsr hemmt in vitro-Versuchen zufolge das Wachstum
grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen in Konzentrationen,
die sich mit denjenigen des Cefamandols vergleichen lassen. In vivo-üntersuchungen an O-Formylcefamandol zeigen
jedoch, daß der Ester ziemlich stark unter Bildung des Antibioticums
Cefamandol hydrolysiert wird. Der O-Formylester
stellt daher eine zur Herstellung therapeutischer Formylierungen geeignete kristalline Form dar.
Gegenstand der Erfindung ist eine neue kristalline Form von 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-pheny!acetamido)-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)
-3-cephera~4-natriumcarboxyiat. Die
Erfindung bezieht sich insbesondere auf eine stabile nichtsolvatisierte
wasserfreie kristalline Form von O-Formylcefamandolnatrium.
7-{D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-natriumcarboxylat,
das im folgenden als O-Formylcefamandolnatrium bezeichnet wird, hat die
Formel I
Das Natriumsalz des Antibioticums wurde bereits früher in zwei identifizierbaren kristallinen Formen hergestellt. Die erste
dieser Formen, nämlich die alpha-Form, schmilzt bei etwa 184 bis 185 0C und stallt eine solvatisierte (Aceton) kristalline
Form dar. Die zweite kristalline Form, nämlich die ß-Form,
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schmilzt bei etwa 165 C und ist eine hydratisierte Form. Diese
kristallinen Formen lassen sich jedoch hauptsächlich deshalb nicht in pharmazeutischen Formulierungen verwenden, da sie
beide eine verhältnismäßig hohe Affinität zu atmosphärischer Feuchtigkeit aufweisen, was zu einer Instabilität im festen
Zustand führt. Neben dieser Feuchtigkeitsaffinität ist die alpha-Form mit Aceton solvatisiert. Aceton stellt jedoch eine
bei jeder parenteralen pharmazeutischen Zubereitung unerwünschte Verunreinigung dar. Versuche zur Entfernung des Acetons unter
Beibehaltung der Kristallinität sind erfolglos verlaufen.
Die erfindungsgaruäße neue Form von O-Formylcefamandolnatrium
wird als gamma-Form bezeichnet. Diese gamma-Form erhält man in Form eines farblosen weißen Feststoffes, dar unter dem Polarisationsmikroskop
als kleine doppelbrechende Nadeln erscheint. Die kristalline wasserfreie gamma-Form der Verbindung der
Formel I hat einen Schmelzpunkt von 190 - 1 0C und in Pulverform
unter einer nickelgefilterten Kupferstrahlung (Cu:Ni)
bei einer Wellenlänge von gamma = 1,5405 folgendes RöntgenbeugungsSpektrum,
wobai d für die Interplanarabstände steht und die Angabe I/I- die relativen Intensitäten bedeutet:
d I/I-
17,80 0,30
11,76 0,30
9,39 0,10
7,49 0,70
7,18 . 0,20
6,20 0,15
5,52 0,40
5,00 0,40
4,74 0,20
4,54 0,80
4,20 0,50
. 6 0 9843/11 7 0
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1/I1
3,98 0,10
3,72 1,00
3,51 0,05
3,32 -0,02
3,06 0,10
2,91 0,15
2,83 0,15
2,75 0,10
2,56 0,05
2,36 0,10
2,17 0,10
2,11 0,10
Das Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch, unbedenklichen
nichtsoivatisierten wasserfreien gamma-kristallinen Form der
Verbindung der Formel I besteht darin, daß man eine Quelle für 7-{D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido}-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)
-S-cepheiri-^-natriumcarboxylat mit einem
Gemisch aus einem polaren organischen Lösungsmittel und einem damit mischbaren Antilösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen
zur genannten gamma-Form kristallisiert.
Die gamma-Form weist im Gegensatz zu den alpha- und ß-Formen nur eine geringe Affinität gegenüber atmosphärischer Feuchtigkeit
auf. Wegen ihrer geringeren Adsorbtionsneigung -für Feuchtigkeit ist die gamma-kristalline Form im festen Zustand
stabiler, was für die Handhabung und Lagerung der Bulkware des antibiotischen Salzes wesentlich ist. Die geringe Feuchtigskeitsaffinität
der gamma-Form sorgt darüberhinaus auch für eine längere Haltbarkeit im festen Zustand.
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Die geringere Feuchtigkeitsaffinität der gamma-Form im Vergleich
zu den Feuchtigkeitsaffinitäten der alpha- und ß-Formen
ist in der anliegenden Zeichnung durch die Wassersorptionsisothermen graphisch dargestellt. Wie ersichtlich, absorbiert die
gamma-Form lediglich etwa 1 Gewichtsprozent Wasser, wenn man sie bei einer Temperatur von 25 0C einer relativen Feuchtigkeit von
bis zu 60 bis 70 % aussetzt. Unter den gleichen Bedingungen absorbiert die alpha-Form 8 bis 9 Gewichtsprozent Wasser und
die alpha-Form (hydratisiert) 5 bis 5,5 Gewichtsprozent Wasser.
Geeignete Lösungsmittel, die sich zur Auskristallisation der gamma-Form verwenden lassen, sind die verhältnismäßig polaren
organischen Lösungsmittel, in denen sich das O-Formylcefamandolnatrium
in ziemlichen Mengen löst. Es lassen sich sowohl alkoholische Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, als auch
stärker polare Lösungsmittel, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Diniethylsulfoxid, verwenden.
Die Angabe Antilösungsmittel bezieht sich auf organische Lösungsmittel,
in denen das Salz nicht wesentlich löslich ist, und diese Lösungsmittel sind im allgemeinen weniger polar als das
zum Auflösen des O-Formylcefamandolnatriums verwendete Lösungsmittel.
Geeignete Antilösungsmittel sind beispielsweise Isopropanol,
n-Propanol, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Diäthyläther, Aceton, itethyläthylketon oder Diäthylketon. Die
zur Auskristallisation verwendeten Antilösungsmittel sind mit den zum Solubilisieren des Salzes verwendeten Lösungsmitteln
mischbar.
Günstige Kombinationen aus Lösungsmittel und Antilösungsmittel, die sich zur Herstellung der gamma-kristallinen Form verwenden
lassen, sind beispielsweise Methanol-Isopropanol, Dimethylacetamid-Acetonitril,
Dimethylformamid-Isopropanol
oder Methanol-n-Propanol.
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Da das Lösungsmittel in einer gegebenen Lösungsmittel-Antilösungsmittel-Kombination
ferner polarer ist als das Antilösungsmittel, ergibt es sich automatisch, daß irgendein bestimmtes
Lösungsmittel entweder das Lösungsmittel selbst oder das Antilösungsmittel
bei einer bestimmten Kombination sein kann, und zwar je nach der jeweiligen Polarität gegenüber dem anderen
Lösungsmittel. Die Kombinationen-aus Dimethylformamid-Aceton
oder Aceton-Isopropanol stellen daher weitere Lösungsmittel-Antilösungsmittel-Koitibinationen
dar *
Die Auskristallisation der gamma-Form wird vorzugsweise unter Verwendung einer konzentrierten Lösung von O-Formylcefamandolnatrium
durchgeführt, was jedoch nicht unbedingt erforderlich ist. Bei verdünnteren Salzlösungen sind zur Einleitung dar
Kristallisation größere Volumina an Antilösungsmittel erforderlich.
Größere Volumina an Lösungsmittel und Antilösungsmittel sind jedoch bei großtechnischen Verfahren nicht erwünscht.
Zur Herstellung von Lösungen von O-Formylcefamandolnatrium
können auch Lösungsmittelgemische verwendet werden. Konzentriertere Lösungen des Salzes in polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid
oder Dimethylacetamid, machen zur Einleitung der Kristallisation der gamma-Form größere Volumina an
Antilösungsmittel erforderlich. Zwackmäßigerweise werden daher zur Herstellung der Salzlösung Gemische des polaren Lösungsmittels
mit weniger polaren Lösungsmitteln verwendet, damit man mit keiner so großen Menge Antilösungsmittel arbeiten
muß. Hierzu kann man beispielsweise eine konzentrierte Lösung des Salzes in einem Gemisch aus DimethyIforamid und
Acetonitril herstellen, und hieraus dann die gewünschte gamma-Form durch Verdünnen der Lösung mit dem Antilösungsmittel
Isopropanol ausfällen.
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Die Auskristallisation der gamma-Form kann bei Temperaturen
zwischen 0 und 65 C durchgeführt werden, wobei man zwackmäßigerweise
jedoch bei Temperaturen von 20 bis 25 0C arbeitet.
Die Kristallisation wird unter Verwendung von Lösungsmitteln und Antilösungsmitteln vorgenommen, die im wesentlichen trocken
sind. Reagensreine Lösungsmittel werden für eine erfolgreiche Kristallisation unter hoher Ausbeute zwar bevorzugt, sie sind
jedoch nicht unbedingt erforderlich. Während der Kristallisation können auch bestimmte Wassermengen toleriert werden,
die Menge an vorhandenem Wasser sollte jedoch minimal gehalten werden, damit sich keine hydratisierte ß-kristalline Form bildet,
Das zur Kristallisation unter Bildung der gaiTima-Form verwendete
O-Formylcefamandolnatrium kann in irgendeinem festen
Zustand vorliegen. Es lassen sich beispielsv/eise amorphe,
semikristalline oder auch alpha- oder ß-kristalline Formen einsetzen. Wahlweise kann man die gamma-Form von O-Formylcefamandolnatrium
auch aus einem Gemisch der freien Säure von O-Formylcefamandol und 2-Athylnatriumhexanoat in einer
Kombination aus Lösungsmittel und Antilösungsmittel, wie Aceton und Isopropanol (1,25:1 Volumen:Volumen), kristallisieren.
Sofern in dem angewandten Gemisch aus Lösungsmittel und Antilösungsmittel eine Quelle für O-Formylcefamandolnatrium vorhanden
ist, kommt es immer zu der gewünschten Umwandlung in die gamma-Form von O-Formylcephamandol.
Wie oben angegeben, ist die gamma-kristalline Form nicht
hydratisiert und zeigt unter Bedingungen hoher relativer Feuchtigkeit nur eine geringe Affinität gegenüber atmosphärischer
Feuchtigkeit. Durch diese Eigenschaft wird das Material in festem Zustand stabil, was einen wesentlichen Vorteil
gegenüber der hydratisierten ß-Form darstellt. Das in der ß-kristallinen Form vorhandene Wasser kann die Hydrolyse des
O-Formy!esters in festem Zustand beschleunigen, was sogar bei
niedriger relativer Feuchtigkeit zu einer Instabilität führt.
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Die erfindungsgemäße gainina-kristalline Form eignet sich
insbesondere zur Herstellung stabiler trockener Formulierungen für eine parenterale Verabreichung. Diese Form läßt
sich beispielsweise zusammen mit Natriumcarbonat oder Tris-(hydroxymethyl)amxnomethan
(Trispuffer) zu Einheitsdosierungsformen
formulieren, die nach Verdünnen mit sterilem Wasser klare Lösungen für eine intramuskuläre Injektion
oder eine intravenöse Verabreichung ergeben.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert
.
Die Synthese der freien Säure O-Formylcefamandol und deren
Umwandlung in die alpha-kristalline Form wird durch Beispiel Ä
beschrieben.
21,6 kg (17,8 1) 98-prozentige Ameisensäure werden mit 1,14 kg
(7,5 Mol) D-(-)-Mandelsäure versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch unter Rühren 4 Stunden auf 70 0C erhitzt. Der
Überschuß an Ameisensäure wird anschließend unter Vakuum abgedampft, worauf man den zurückbleibenden Sirup in 6 1 Benzol
löst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit je 6 1 Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel
wird abfiltriert, worauf man mit 1,5 1 Benzol wäscht und die dabei erhaltenen Waschlaugen zum Filtrat gibt. Durch
Eindampfen des getrockneten Filtrats unter Vakuum erhält man den D-(-)-Mandelsäureformiatester in Form eines Sirups. Durch
Umkristallisieren dieses Materials aus Cyclohexan gelangt man zu einem bei 55 bis 58 0C schmelzenden Material.
Der in obiger Weise in Form eines Sirups erhaltene Mandelsäureformiatester
wird anschließend 2 Stunden bei einer Temperatur von 70 °C zusammen mit 2,9 kg (etwa 1,75 1) Thionylchlorid
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gerührt. Hierauf dampft man zunächst den Überschuß an Thionylchlorid
ab und destilliert die dabei zurückbleibende grüne Lösung unter Vakuum. Das gewünschte Produkt, nämlich O-Formylmandeloylchlorid,
destilliert bei einer Temperatur von 127 bis 130 0C (15 mm) oder von 108 bis 112 0C (7 mm) über.
25°
Spezifische Drehung /alpha./ = - 175
Elementaranalyse für CqH7ClO,.:
berechnet: C 54,42; H 3,55; Cl 17,85;
gefunden: C 54,17; H 3,48; Cl 17,95.
13 1 Äthylacetat werden mit 851,1 g (2,59 Mol) 7-Amino-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und 1,361 g (10,37 Mol) Monotriraethylsilylacetamid versetzt, und dieses Gemisch rührt man dann bis zum Erhalt einer klaren
Lösung bei einer Temperatur von 50 °C. Die Lösung wird auf 2Q 0C abgekühlt und dann mit solcher Geschwindigkeit mit
514 g (2,59 Mol) O-Formylmandeloylchlorid versetzt, daß sich
die Temperatur der Reaktionslösung durch Eiskühlung auf 20 bis 25 C halten läßt. Nach beendeter Zugabe des Mandeloylchlorids
rührt man das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei etwa Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 5 1 Wasser
versetzt und anschließend 10 Minuten gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die
vereinigten Waschlaugen v/erden mit 1,5 1 Äthylacetat extrahiert, worauf man den Extrakt mit der gewaschenen organischen
Schicht vereinigt. Anschließend wird das Ganze über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter Vakuum auf einem
Wasserbad mit einer Temperatur von 25 0C eingedampft, wodurch
man als Produkt 1,460 g 7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(1 -methyl-iH-tetrazol-5-ylthioiaethyl) -3-cephem-4~carbonsäure
in Form eines gelben Schaums erhält.
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Das obige Produkt wird in 5 1 Aceton gelöst, und die Lösung vermischt man mit einer Lösung von 430 g (2,59 Mol) 2-Äthylnatriumhexanoat
in 5,4 1 Aceton. Die vereinigten Lösungen werden angeiiupft und in einem Eisbad 1,5 Stunden gerührt. Der
Hierbei anfallende kristalline Niederschlag von 7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-S-d-methyl-IH-tetrazol-S-ylthiomethyl-3-cephem-4-natriumcarboxylat
wird abfiltriert und mit 5 1 Aceton gewaschen. Das kristalline Salz wird in einem Vakuumschrank
bei einer Temperatur von 40 0C über Nacht getrocknet,
wodurch man 1,060 g (80 Prozent) eines bei 182 bis 184 0C
1 % schmelzenden Produktes erhält. UV-Absorption: E1 cm (Äthanol)
208. Magnetisches Ksrnresonanzspektrum: (D2O) delta 3,40
(d, 2H); delta 3,94 (s, Tetrazol-1-niethyl-Gruppe) ; delta 4,15
(s, -CH2-S); delta 4,94 (d, 6H); delta 5,63 (d, 7H), delta 6,20
(s, benzylisches H); delta 7,40 (m, CgH5); delta 8,25 (s, CHO)
und delta 8,87 (d, NH).
Die Beispiele 1 bis 3 beschreiben die Umwandlung unter Bildung der gamma-Form von O-Formylcefamandolnatrium.
10 g O-Formylcefamandolnatrium werden in 200 ml wasserfreiem
Methanol gelöst, worauf man die Lösung zur Entfernung ungelöster Teilchen filtriert. Die klare Lösung wird unter Rühren
langsam mit wasserfreiem Isopropylalkohol versetzt, bis die Lösung trüb wird. Die trübe Lösung läßt man ohne irgendwelches
Rühren 4 Stunden stehen, wobei die gamma-Form auskristallisiert,
Die Kristalle werden abfiltriert und mit einem Gemisch aus wasserfreiem Methanol und wasserfreiem Isopropylalkohol gewaschen.
Das Produkt wird dann 4 Stunden bei einer Temperatur von 40 0C unter Vakuum getrocknet, die getrockneten Kristalle
schmelzen bei einer Temperatur, von 190 0C, und ihre Ausbeute
beträgt 75 %.
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Beispiel 2
Eine konzentrierte Lösung von O-Formylcefamandol (ß-Form) in
Dimethylformamid wird bei einer Temperatur von 20 0C gerührt,
wobei man tropfenweise bis zum Trübpunkt trockenes Acetonitril zugibt. Die Lösung läßt man dann ohne irgendwelches Rühren
oder Durchmischen über eine Zeitspanne von 4 Stunden stehen, wodurch die gamma-Form auskristallisiert. Der Niederschlag
wird abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und im Vakuum bei einer Temperatur von 45 C getrocknet.
Eine Lösung von 18,82 g der freien Säure von O-Formylcefamandol
in Aceton-Isopropanol (1:1, VolumeniVolumen) wird unter Rühren
bei einer Temperatur von 24 0C tropfenweise mit einer Lösung
von 6,64 g 2-Äthylnatriumhexanoat in 40 ml eines 1:1-Gemisches
aus Aceton und Isopropanol versetzt. Die Lösung wird dann 2 Stunden gerührt, worauf man die dabei ausgefallene weiße
gamma-Form von O-Formylcephamandolnatrium abfiltriert. Das
Salz wird mit 50 ml eines 1:1-Gemisches aus Aceton und Isopropanol
gewaschen und dann über Nacht im Vakuum bei einer Temperatur von 45 C getrocknet. Das hierbei erhaltene Produkt
wiegt nach dem Trocknen 16,62 g (88,3 % Ausbeute).
■60 9843 / 1 * 70
Claims (1)
- 26U669P atentanspr ü c h eGamma -kristalline wasserfreie Form von 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-pheny!acetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-natriumcarboxylat der Formel Imit einem Schmelzpunkt von 190-1 C und folgendem Röntgenbeugungsspektrum in einer nickalgefilterten Kupferstrahlung (Cu:Ni) bei einer Wellenlänge gamma = 1,5405 in pulverförmigem Zustand, wobei d für die Interplanarabstände steht und mit I/I- die relativen Intensitäten bezeichnet sind;
17,80 609843/1 0,30 11,76 0,30 9,39 0,10 7,49 0,70 7,18 0,20 6,20 0,15 5,52 0,40 5,00 0,40 4,74 0,20 4,54 0,80 4,20 0,50 3,98 0,10 170 26U669I/I-3,72
3,51
3,32
3,06
2,91
2,83
2,75
2,56
2,36
2,17
2,111 ,00 0,05 0,02 0,10 0,15 0,15 0,10 0,05 0,10 0,10 0,102. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch unbedenklichen nichtsolvatisierten wasserfreien gamma-kristallinen Form von 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-S-ylthiomethyl-S-cephem-'i-natriumcarboxylat der Formel ICHs-S-(DOONamit einem Schmelzpunkt von 190-1 0C und folgendem Röntgenbeugungsspektrum in einer nickelgefilterten Kupferstrahlung (Cu:Ni) bei einer Wellenlänge gamma = 1,5405 in pulverförmigem Zustand, wobei d für die Interplanarabstände steht und609843/1 1 7026U669- 14 mit I/I., die relativen Intensitäten bezeichnet sind:1/I117f8O _ 0,3011,76 0,3O9,39 0,107,49 0,707,18 0,206,2O 0,155,52 0,405,00 0,404.74 0,20 4,54 0,80 4,2O 0,50 3,98 0,10 3,72 1,00 3,51 0,05 3,32 0,02 3,06 0,10 2,91 0,15 2,83 0,152.75 O,1O 2,56 0,05 2,36 0,10 2,17 0,10 2,11 0,10 ,dadurch gekennzeichnet , daß man eine Quelle für 7-(D-alpha-Formyloxy-alpha-phenylacetamido) 3-(1-methyl-1H-tetrazol-S-ylthiomethyl-S-cephem-^-natriumcarboxylat mit einem Gemisch aus einem polaren organischen609843/117026U669Lösungsmittel und einem damit mischbaren Antilösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen zur genannten gamma-Form kristallisiert.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man als polares organisches Lösungsmittel Methanol und als damit mischbares Antilösungsmittel Isopropanol verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man 7-(D-alpha-Formyloxyalpha-phenylacetamido)-3-(i-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl) 3-cephem-4-carbonsäure in Gegenwart von 2-Äthylnatriumhexanoat mit einem Gemisch aus Aceton und Isopropanol umwandelt.609843/1 70Leerseite
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