CN105037392A - 一种杀菌药物头孢孟多酯钠化合物及其制备方法 - Google Patents
一种杀菌药物头孢孟多酯钠化合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105037392A CN105037392A CN201510495166.XA CN201510495166A CN105037392A CN 105037392 A CN105037392 A CN 105037392A CN 201510495166 A CN201510495166 A CN 201510495166A CN 105037392 A CN105037392 A CN 105037392A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cefamandole nafate
- preparation
- compounds according
- sodium
- formylcefamole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种杀菌药物头孢孟多酯钠化合物及其制备方法,属于医药技术领域。该头孢孟多酯钠为新晶型化合物,使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示,所述头孢孟多酯晶体化合物的纯度高,流动性好,不易吸湿,稳定性好,聚合物含量低,临床应用安全可靠。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种杀菌药物头孢孟多钠化合物及其制备方法。
背景技术
头孢孟多酯钠是对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌引起的种疾病都有效的一种广谱抗菌素,在临床中应用比较广泛,但是头孢孟多酯钠的结构中含有不稳定的β-内酰胺环,易发生水解和重排反应,导致结构的破坏而失去抗菌活性,有些降解产物可能会产生过敏反应,因此这类抗生素在输液中的稳定性应引起广泛注意。同时,由于其基本结构同已上市的许多半合成的β-内酰胺内抗生素一样,也会形成高分子聚合物,也会在临床使用中引发速发型过敏反应,对患者危害极大。同时,头孢孟多酯钠极易引湿,对其稳定性有很不利的影响。现有技术大多从提高含量、降低杂质等方面来提高其稳定性。
研究证明,引发β-内酰胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高分子聚合物含量有关。降低头孢孟多酯钠原料药中存在的高分子聚合物含量,提高稳定性,使其在长期贮存过程中都能保证其存在的高分子聚合物的含量较低是降低过敏性休克反应发生的有效途径。因此,有必要提供一种高分子聚合物含量低、性能更加优越的头孢孟多酯钠化合物。
本发明经过大量的研究,得到了一种不同于现有技术的新晶型化合物,本发明提供的头孢孟多酯晶体化合物的纯度高,流动性好,不易吸湿,稳定性好,聚合物含量低,临床应用安全可靠。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提出了一种头孢孟多酯晶体化合物;
本发明的第二发明目的在于提出了该头孢孟多酯晶体化合物的制备方法。
为了实现本发明的目的,采用的技术方案为:
一种杀菌药物头孢孟多酯钠化合物,所述化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
所述头孢孟多酯钠晶体化合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)将头孢孟多酯钠粗品加入到水、乙腈的混合溶液中,升温,搅拌至完全溶解;
(2)在声场的作用下,边搅拌边加入乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液;
(3)乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液加完后,在声场的作用下,降温,养晶3小时,洗涤,真空干燥,得到头孢孟多酯钠化合物。
其中所述步骤(1)中所述水、乙腈的混合溶液的体积为头孢孟多酯钠重量的5倍,水、乙腈的体积比为2:1;所述步骤(1)中所述升温是指升温至25℃;所述声场频率为30KHz、输出功率为45W;所述步骤(2)中所述乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液的体积为头孢孟多酯钠重量的10倍,乙醇、三氯甲烷、环己烷的体积比为2:1:1;所述步骤(2)中所述搅拌速度为85转/分钟,加入速度为80毫升/分钟;所述步骤(3)中所述声场频率为25KHz、输出功率为40W;所述步骤(3)中所述降温为以10℃/小时降温至-5℃。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明:
头孢孟多酯钠为β-内酰胺类药物,其单酰胺环易开环,形成杂质且开环后易发生自身聚合,形成高分子聚合物,从而降低药物含量,导致药物效价降低,使头孢孟多酯钠的杀菌和抑菌效果降低,并且高聚物会引起内源性过敏反应。本发明制备得到的头孢孟多酯钠化合物的稳定性好,不易开环分解,其聚合物含量微量。
头孢孟多酯钠极具有引湿性,吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化,从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。而据文献报道,许多抗生素在干燥状态下稳定,但受潮后就会分解。因此,吸湿性对于头孢孟多酯钠的稳定性具有非常重要的影响。因此,如果可以降低头孢孟多酯钠的吸湿性,则对于头孢孟多酯钠的稳定性具有极为重要的意义。同时,吸湿性强的药物在制剂生产过程中需要严格控制分装间的相对湿度,不超过临界相对湿度,从而保证产品质量和稳定性。如果不易吸湿,则更加方便制剂的生产,同时保证稳定性。
本发明的一种杀菌药物头孢孟多酯钠化合物,使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。通过对其吸湿性的研究,发明人惊喜的发现,本发明的化合物其吸湿性大大低于现有的晶体化合物。从而说明本发明的头孢孟多酯钠晶体化合物更加稳定,并且更加适应制剂的制备。
本发明的头孢孟多酯钠晶体化合物的纯度可达到99.9%,其结构经核磁共振氢谱确证。本发明头孢孟多酯钠晶体化合物的制备方法简单,并且纯度高,收率高,非常合适大规模的工业化生产。
本发明的头孢孟多酯钠晶体化合物可用于制备临床上使用的多种剂型,如冻干粉针、无菌粉针、水针等。并经稳定性试验证实,采用本发明的头孢孟多酯钠晶体化合物,其稳定性高于现有技术,非常适于临床应用。
附图说明
图1为实施例1制备得到的头孢孟多酯钠晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明,并不对本发明的内容构成限制。
实施例1:头孢孟多酯钠晶体化合物的制备
(1)将头孢孟多酯钠粗品加入到体积为头孢孟多酯钠重量的5倍的水、乙腈的混合溶液中,水、乙腈的体积比为2:1,升温至25℃,搅拌至完全溶解;
(2)在频率为30KHz、输出功率为45W的声场下,边搅拌边加入体积为头孢孟多酯钠重量10倍的乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液,乙醇、三氯甲烷、环己烷的体积比为2:1:1,搅拌速度为85转/分钟,加入速度为80毫升/分钟;
(3)乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液加完后,在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下,以10℃/小时降温至-5℃,养晶3小时,洗涤,真空干燥,得到头孢孟多酯钠化合物。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示,高效液相色谱测定其纯度为99.9%。
实验例1:加速试验
取实施例1以及市售头孢孟多酯钠原料,模拟上市包装,置密封洁净容器中,于温度40℃±2℃、相对湿度70%±5%条件下放置6个月,在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次,对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表1所示。
表1加速实验结果
实验例2:吸湿性试验
1仪器
PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱;
2方法
取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器(为保证盐溶液饱和,干燥器底部应有过量的盐存在),干燥器内置称量瓶,在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g,置称量瓶中,精密称定,将瓶盖打开,放入干燥器上部,按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存,平行操作3份,在不同时间分别称重,计算不同时间的吸湿率。
计算公式:吸湿率=(吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量)/吸湿前药粉重量×100%。结果如表2:
表2吸湿性试验结果
根据上述实验可知,本发明制备的头孢孟多酯钠晶体化合物的吸湿性低,稳定性好。
实验例3:流动性实验
本实验例对本发明实施例1的头孢孟多酯钠晶体化合物的流动性进行检测,采用固定漏斗法,将漏斗置于坐标纸上的适宜高度,使头孢孟多酯钠晶体化合物从漏斗口自由流下,直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触,测出头孢孟多酯钠晶体化合物堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角θ)。实验结果如表3所示。
表3:流动性实验结果
从表3的实验结果分析,本发明实施例1制备得到的头孢孟多酯钠晶体化合物的流动性很好。
Claims (9)
1.一种杀菌药物头孢孟多酯钠化合物,其特征在于:所述化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.一种制备权利要求1所述的杀菌药物头孢孟多酯钠化合物的方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)将头孢孟多酯钠粗品加入到水、乙腈的混合溶液中,升温,搅拌至完全溶解;
(2)在声场的作用下,边搅拌边加入乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液;
(3)乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液加完后,在声场的作用下,降温,养晶3小时,洗涤,真空干燥,得到头孢孟多酯钠化合物。
3.根据权利要求2所述的杀菌药物头孢孟多酯钠化合物的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所述水、乙腈的混合溶液的体积为头孢孟多酯钠重量的5倍,水、乙腈的体积比为2:1。
4.根据权利要求2所述的杀菌药物头孢孟多酯钠化合物的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所述升温是指升温至25℃。
5.根据权利要求2所述的杀菌药物头孢孟多酯钠化合物的制备方法,其特征在于:步骤(2)中所述声场频率为30KHz、输出功率为45W。
6.根据权利要求2所述的杀菌药物头孢孟多酯钠化合物的制备方法,其特征在于:步骤(2)中所述乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液的体积为头孢孟多酯钠重量的10倍,乙醇、三氯甲烷、环己烷的体积比为2:1:1。
7.根据权利要求2所述的杀菌药物头孢孟多酯钠化合物的制备方法,其特征在于:步骤(2)中所述搅拌速度为85转/分钟,加入速度为80毫升/分钟。
8.根据权利要求2所述的杀菌药物头孢孟多酯钠化合物的制备方法,其特征在于:步骤(3)中所述声场频率为25KHz、输出功率为40W。
9.根据权利要求2所述的杀菌药物头孢孟多酯钠化合物的制备方法,其特征在于:步骤(3)中所述降温为以10℃/小时降温至-5℃。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510495166.XA CN105037392A (zh) | 2015-08-13 | 2015-08-13 | 一种杀菌药物头孢孟多酯钠化合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510495166.XA CN105037392A (zh) | 2015-08-13 | 2015-08-13 | 一种杀菌药物头孢孟多酯钠化合物及其制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105037392A true CN105037392A (zh) | 2015-11-11 |
Family
ID=54444412
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510495166.XA Pending CN105037392A (zh) | 2015-08-13 | 2015-08-13 | 一种杀菌药物头孢孟多酯钠化合物及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105037392A (zh) |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4006138A (en) * | 1975-04-11 | 1977-02-01 | Eli Lilly And Company | Crystalline form of sodium O-formylcefamandole |
CN101108856A (zh) * | 2007-07-27 | 2008-01-23 | 苏州中联化学制药有限公司 | 抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法 |
CN101219117A (zh) * | 2007-08-14 | 2008-07-16 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 一种头孢孟多酯钠粉针及其粉针、原料药的制备方法 |
CN101880290A (zh) * | 2010-06-28 | 2010-11-10 | 海南新中正制药有限公司 | 头孢孟多酯钠的制备方法 |
CN102093392A (zh) * | 2011-01-28 | 2011-06-15 | 海南灵康制药有限公司 | 一种头孢孟多酯钠的新制法 |
CN102276629A (zh) * | 2011-08-22 | 2011-12-14 | 苏州二叶制药有限公司 | 一种头孢孟多酯钠的合成路线 |
CN102372728A (zh) * | 2011-11-28 | 2012-03-14 | 齐鲁安替制药有限公司 | 一种头孢菌素类化合物的合成方法 |
CN102702232A (zh) * | 2012-04-17 | 2012-10-03 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 一种精制头孢孟多酯钠的方法 |
CN102816172A (zh) * | 2012-08-17 | 2012-12-12 | 苏州中联化学制药有限公司 | 一种头孢孟多酯钠的制备工艺 |
CN103073562A (zh) * | 2013-01-11 | 2013-05-01 | 海口市制药厂有限公司 | 一种头孢孟多酯钠的精制方法、该产品及应用 |
CN103145736A (zh) * | 2013-03-29 | 2013-06-12 | 四川省惠达药业有限公司 | 一种含有头孢孟多酯钠化合物的药物组合物 |
-
2015
- 2015-08-13 CN CN201510495166.XA patent/CN105037392A/zh active Pending
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4006138A (en) * | 1975-04-11 | 1977-02-01 | Eli Lilly And Company | Crystalline form of sodium O-formylcefamandole |
CN101108856A (zh) * | 2007-07-27 | 2008-01-23 | 苏州中联化学制药有限公司 | 抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法 |
CN101219117A (zh) * | 2007-08-14 | 2008-07-16 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 一种头孢孟多酯钠粉针及其粉针、原料药的制备方法 |
CN101880290A (zh) * | 2010-06-28 | 2010-11-10 | 海南新中正制药有限公司 | 头孢孟多酯钠的制备方法 |
CN102093392A (zh) * | 2011-01-28 | 2011-06-15 | 海南灵康制药有限公司 | 一种头孢孟多酯钠的新制法 |
CN102276629A (zh) * | 2011-08-22 | 2011-12-14 | 苏州二叶制药有限公司 | 一种头孢孟多酯钠的合成路线 |
CN102372728A (zh) * | 2011-11-28 | 2012-03-14 | 齐鲁安替制药有限公司 | 一种头孢菌素类化合物的合成方法 |
CN102702232A (zh) * | 2012-04-17 | 2012-10-03 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 一种精制头孢孟多酯钠的方法 |
CN102816172A (zh) * | 2012-08-17 | 2012-12-12 | 苏州中联化学制药有限公司 | 一种头孢孟多酯钠的制备工艺 |
CN103073562A (zh) * | 2013-01-11 | 2013-05-01 | 海口市制药厂有限公司 | 一种头孢孟多酯钠的精制方法、该产品及应用 |
CN103145736A (zh) * | 2013-03-29 | 2013-06-12 | 四川省惠达药业有限公司 | 一种含有头孢孟多酯钠化合物的药物组合物 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103833773B (zh) | 一种头孢硫脒化合物 | |
CN103524532B (zh) | 一种头孢唑肟钠化合物晶型、制备方法及其药物制剂 | |
CN103804397B (zh) | 一种头孢西丁钠化合物及其制备方法 | |
CN103012434A (zh) | 一种头孢硫脒化合物晶体其制备方法及其药物组合物 | |
CN103304582B (zh) | 一种头孢西丁钠的化合物、其制备方法及其药物组合物 | |
CN105193819A (zh) | 一种治疗细菌感染的药物盐酸头孢替安组合物 | |
CN103145736B (zh) | 一种含有头孢孟多酯钠化合物的药物组合物 | |
CN105055420A (zh) | 一种治疗细菌感染的药物头孢孟多酯钠组合物 | |
CN105037392A (zh) | 一种杀菌药物头孢孟多酯钠化合物及其制备方法 | |
CN103142617B (zh) | 一种头孢呋辛赖氨酸的药用组合物 | |
CN105055406A (zh) | 一种抗菌药物氨曲南组合物 | |
CN103304604B (zh) | 一种克林霉素磷酸酯化合物,其制备方法及其药物组合物 | |
CN105061473A (zh) | 一种杀菌药物头孢替唑钠化合物及其制备方法 | |
CN105055419A (zh) | 一种治疗感染性疾病的药物头孢孟多酯钠组合物 | |
CN105078999A (zh) | 一种抗感染药物头孢孟多酯钠组合物 | |
CN105168223A (zh) | 一种抗菌药物头孢替唑钠组合物 | |
CN105001215A (zh) | 一种杀菌药物氨曲南化合物及其制备方法 | |
CN105055423A (zh) | 一种治疗感染性疾病的药物头孢替唑钠组合物 | |
CN105125558A (zh) | 一种抗菌药物盐酸头孢替安组合物 | |
CN106432274A (zh) | 一种治疗外科手术感染的药物头孢曲松钠晶体化合物 | |
CN104997785A (zh) | 一种抗菌药物头孢孟多酯钠组合物 | |
CN104817523A (zh) | 一种治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁化合物及其制备方法 | |
CN105106219A (zh) | 一种抗感染药物头孢替唑钠组合物 | |
CN105085548A (zh) | 一种治疗感染性疾病的药物头孢替安组合物 | |
CN105030787A (zh) | 一种治疗细菌感染的药物头孢替唑钠组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
TA01 | Transfer of patent application right | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20170608 Address after: 050050 No. 188 worker peasant Road, Hebei, Shijiazhuang Applicant after: Zhongnuo Pharmaceutical (Shijiazhuang) Co., Ltd., Shiyao Group Address before: 108, room 2, building 266109, Qingdao blue bio Pharmaceutical Industrial Park, 368 Hedong Road, Hedong District, Qingdao, Shandong Applicant before: QINGDAO LANSHENGYANG MEDICAL BIOLOGICAL TECHNOLOGY CO., LTD. |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20151111 |