DE2614092A1 - Aminosaeureloesungen zur parenteralen verabreichung - Google Patents

Aminosaeureloesungen zur parenteralen verabreichung

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DE2614092A1 DE19762614092 DE2614092A DE2614092A1 DE 2614092 A1 DE2614092 A1 DE 2614092A1 DE 19762614092 DE19762614092 DE 19762614092 DE 2614092 A DE2614092 A DE 2614092A DE 2614092 A1 DE2614092 A1 DE 2614092A1
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf Aminosäurelösungen zur parenteralen Verabreichung, die einen reduzierenden Zucker enthalten.
Wenn ein lebender Organismus aufgrund gastrointestinaler Störungen oder anderer Ursachen keine Proteine auf oralem Weg aufnehmen kann, müssen ihm Aminosäuren zur Aufrechterhaltung des Stickstoffgleichgewichts im Körper zur Proteinsynthese in vivo Aminosäuren durch Injektion zugeführt werden. Die derart verabreichten Aminosäuren werden allerdings teilweise als Energiequelle anstatt zur Proteinsynthese verwendet. Diese Tendenz wird besonders ausgeprägt, wenn dem lebenden Organismus zu wenig Energiequellen zur Verfügung stehen. Es ist daher wünschenswert und folglich angestrebt, zu einer wirkungsvollen Verwendung von Aminosäuren Aminosäurelösungen zur parenteralen Verabreichung herzustellen, die Glucose,
76-(OPFG 5113-038)-SFBk
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Fructose, Maltose oder ähnliche reduzierende Zucker enthalten; bei der Sterilisation im Verlauf der Herstellung sowie während der Lagerung unterliegen jedoch reduzierende Zucker der Maillard-Reaktion mit Aminosäuren und liefern ein braunes Reaktionsprodukt, das die Stabilität der entsprechenden Lösungen verschlechtert. Derartige Zucker enthaltende Aminosäurelösungen zur parenteralen Verabreichung stehen jedoch bisher noch nicht zur Verfügung; die Aminosäurelösungen werden bisher unmittelbar vor Gebrauch mit einer Lösung eines reduzierenden Zuckers gemischt.
Diese Methode hat jedoch die Nachteile, daß das Verfahren aufwendig und das Verhältnis von reduzierendem Zucker zu Aminosäuren nicht immer konstant ist.
Es bestand deshalb ein Bedürfnis zur Entwicklung von Aminosäurelösungen zur parenteralen Verabreichung, die einen reduzierenden Zucker enthalten und über längere Zeiten in einem stabilen Zustand aufbewahrt werden können.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Aminosäurelösungen zur parenteralen Verabreichung anzugeben, die die genannten Nachteile nicht aufweisen und einen reduzierenden Zucker enthalten, wobei die Lösungen ohne Auftreten der Maillard-Reaktion hergestellt und über längere Lagerzeiten stabil sind.
Die Erfindung gibt Aminosäurelösungen zur parenteralen Verabreichung an, die N-acylierte L-Tryptophane und/oder N-acylierte L-Proline und zumindest einen reduzierenden Zucker enthalten.
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-3- 26H092
Der Erfindung liegt die experimentelle Feststellung zugrunde, daß zur parenteralen Verabreichung vorgesehene Lösungen, die N-Acyl-L-tryptophane und/oder N-Acyl-L-proüne als Aminosäuren enthalten, bei der Sterilisation bei hohen Temperaturen der Mäillard-Reaktion nicht unterliegen und über längere Lagerzeiten sehr stabil bleiben, auch wenn die Lösungen einen reduzierenden Zucker enthalten. Die Erfindung baut auf dieser überraschenden Feststellung auf.
Die erfindungsgemäß verwendbaren N-acylierten L-Tryptophane und N-acylierten L-Proline weisen verschiedene physiologische Säurereste auf. Beispiele für bei der Acylierung günstig geeignete Säuren sind:
(1) Fettsäuren einschließlich einwertiger gesättigter Fettsäuren wie Essigsäure, Capronsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure; zweiwertige gesättigte Fettsäuren wie Malonsäure und Bernsteinsäure, einwertige ungesättigte Fettsäuren wie ölsäure, Linolsäure und Linolensäure sowie zweiwertige ungesättigte Fettsäuren wie Fumarsäure und Maleinsäure.
(2) Aromatische Carbonsäuren wie Benzoesäure, Phenylessigsäure und Phenoxyessigsäure.
(5) Aliphatische Oxysäuren wie Milchsäure und Äpfelsäure.
Aliphatische Ketosäuren wie Brenztraubensäure und Acetessigsäure.
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(5) Aminosäuren wie Glycin und Leucin.
(6) Polyoxycarbonsäuren wie Gluconsäure o.dgl.
Die Acylierung wird in üblicher Weise, beispielsweise durch Zusatz des entsprechenden Säureanhydrids oder Säurechlorids zur Atninosäurelösung durchgeführt.
Beispiele für erfindungsgemäß geeignete N-Acyl-L-tryptophane sind N-Acetyl-L-tryptophan, N-Lactyl-L-tryptophan, N-Phenylacetyl-L-tryptophan, N-Phenoxyacetyl-L-tryptophan, N-Carbobenzoxy-L-tryptophan, N-Valyl-L-tryptophan, N-01eyl-L-tryptophan, N-Maleyl-L-tryptophan, N-Benzoyl-L-tryptophan, N-Glycyl-L-tryptophan, N-Leucyl-L-tryptophan o.dgl.
Beispiele für erfindungsgemäß geeignete N-Acyl-L-proline sind N-Acetyl-L-prolin, N-Lactyl-L-prolin, N-Phenylacetyl-L-prolin, N-Phenoxyacetyl-L-prolin, N-Benzoyl-L-prolin, N-Carbobenzoxy-L-prolin, N-Valyl-L-prolin, N-Maleyl-L-prolin, N-Oleyl-L-prolin, N-Glycyl-L-prolin, N-Leucyl-L-prolin o.dgl.
Von diesen Beispielen sind N-Acetyl-L-tryptophan, L-Lactyl-L-tryptophan, N-Phenylacetyl-L-tryptophan, N-Carbobenzoxy-L-tryptophan, N-Leucyl-L-tryptophan, N-Acetyl-L-prolin, N-Phenylacetyl-L-prolin, N-Lactyl-L-prolin, N-Carbobenzoxy-L-prolin sowie N-Valyl-L-prolin erfindungsgemäß bevorzugt.
Die Konzentration der N-acylierten L-Tryptophane und L-Proline in den zur parenteralen Verabreichung vor-
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gesehenen Lösungen beträgt üblicherweise O, 06 - 0,4 g/100 ml {% W/V), und bevorzugt 0,07 - 0,3 g/100 ml.
Die das N-Acyl-L-tryptophan und/oder N-Acyl-L-prolin enthaltende erfindungsgemäße'Parenterallösung kann ferner zumindest eine essentielle Aminosäure wie L-Arginin, L-Histidin, L-Leucin, L-Isoleucin, L-Methionin, L-Lysin, L-Phenylalanin, L-Threonin und L-Valin sowie deren Salze enthalten, ferner nichtessentielle Aminosäuren wie L-Serin, L-Asparaginsäure, L-Glutaminsäure, L-Tyrosin, L-Cystin, L-Alanin und Glycin sowie deren Salze.
Diese Aminosäuren sowie deren Salze können als mit denselben physiologischen Säuren N-acylierte Aminosäuren in derselben Weise wie im Fall von L-Tryptophan und L-Prolin verwendet werden, wodurch die Stabilität der entsprechenden Parenterallösungen erheblich verbessert wird.
Die Konzentration dieser Aminosäuren bzw. ihrer Salze in der Lösung beträgt üblicherweise etwa 3-12 g/100 ml (fo W/V).
Zu den erfindungsgemäß verwendbaren reduzierenden Zuckern gehören Glucose, Fructose, Maltose, Lactose o.dgl.; zumindest einer dieser Zucker wird der erfindungsgemäßen Parenterallösung in einer Konzentration von üblicherweise etwa 3-25 g/100 ml {% W/v) zugesetzt.
Konzentrationen über 25 g/100 ml führen zu einer Braunfärbung der Parenterallösung bei der Dampfsterili-
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sation, während Konzentrationen unter 3 g/100 ml die erfindungsgemäßen Vorteile nur schwierig in vollem Umfang erzielen lassen.
Die Konzentration des reduzierenden Zuckers beträgt vorzugsweise etwa 5-20 g/100 ml {% W/v).
Die erfindungsgemäße Parenterallösung wird in üblicherweise durch Lösen der entsprechend vorgesehenen Aminosäuren und reduzierendem Zucker in reinem Wasser, Filtrieren der Lösung, Einbringen der resultierenden Lösung in Pläschchen und nachfolgende Sterilisation der Lösung mit Dampf hergestellt.
Die erfindungsgemäße Parenterallösung ist auch nach der Sterilisation bei hohen Temperaturen im wesentlichen frei von Braunfärbungen durch die Maillard-Reaktion.
Zum Nachweis dieses außerordentlichen Effekts wurden N-Acyl-L-tryptophane oder N-Acyl-L-proline in verschiedenen Konzentrationen zu einer wäßrigen Glucoselösung von 5 g/ 100 ml {% W/V) zugegeben, worauf die Lösungen, 60 min mit Dampf bei 110 0C sterilisiert und anschließend mit unbewaffnetem Auge auf Transparenz sowie spektrophotometrisch auf ihre Durchlässigkeit geprüft wurden.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 angegeben.
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Tabelle 1 Aussehen Durchlässig
keit (fo) 		96,3
Verbindung Konz. (420 m/u) 99,6
(#) farblos, transparent 95,9 96,7
N-Acetyl-L-tryptophan 0,072 1! It 98,2
N-Lactyl-L-tryptophan 0,08l· tt tt 97,3
N-Phenylacetyl-L-
tryptophan		 0,095 Il tt 95,7
N-Phenoxyacetyl-L-
tryptophan		 0,099 I! It 99,3
N-Maleyl-L-tryptophan 0,089 I! It 99,5
N-Glycyl-L-tryptophan 0,076 H tt 99,4
N-Leucyl-L-tryptophan 0,093 Il ti 99,0
N-Acetyl-L-prolin 0,123 Il It 99,4
N-Lac tyl-L-prolin 0,15 It 11 98,9
N-Phenylacetyl-L-
prolin		 0,18 Il It 97,9
N-Phenoxyacetyl-L-
prolin		 0,19 Il It
N-Carbobenzoxy-L-
prolin		 0,19 It tt
N-Glycyl-L-prolin 0,14 It ti
N-Leucyl-L-prolin '0,18
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 2,36 g
L-Arginin-hydrochlorid 2,20 g
L-Histidin-hydrochlorid 2,94 g
L-Leucin 2,10 g
L-Isoleucin 1,50 g
L-Methionin
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L-Lysin-hydrochlorid 2,93 g
L-Phenylalanin 2,55 g
L-Threonin 1,56 g
L-Valin . 1,80 g
N-Acetyl-L-tryptophan 0,72 g
N-Acetyl-L-prolin 1,23 g
L-Serin 1,20 g
L-Asparaginsäure 2,10 g
L-Glutaminsäure 3j6O g
L-Tyrosin 0,15 g
L-Cystin 0,06 g
L-Alanin 1,44 g
Glycin 2,46 g
Glucose 50,00 g
Die oben genannten Verbindungen wurden entionisiertem Wasser auf 1000 ml Lösung zugesetzt, die filtriert, in 500-ml-Flaschen abgefüllt, verschlossen und mit Hochdruckdampf 60 min bei 110 0C sterilisiert wurden, wodurch glucosehaltige Aminosäurelösungen zur parenteralen Verabreichung erhalten wurden.
Beispiel 2
In derselben Weise wie in Beispiel 1 wurde eine glucosehaltige Aminosäurelösung zur parenteralen Verabreichung hergestellt mit dem Unterschied, daß die Lösung 0,77 S N-GIycyl-L-tryptophan und 1,35 g N-Glycyl-L-prolin anstelle von 0,72 g N-Acetyl-L-tryptophan und 1,23 g N-Acetyl-L-prolin enthielt.
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-9- 26U092
Beispiel
Es wurde eine fructosehaltige Atninosaurelösung zur parenteralen Verabreichung in derselben Weise wie in Beispiel 1 hergestellt mit dem Unterschied, daß anstelle der 50 g Glucose 50 g Fructose eingesetzt wurden.
Beispiel
Zur Herstellung einer Maltose enthaltenden Aminosäurelösung zur parenteralen Verabreichung wurde das Verfahren von Beispiel 1 wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle der 50 g Glucose 100 g Maltose eingesetzt wurden. Die Lösung wurde nach der Sterilisation spektrophotometrisch auf zeitliche Veränderungen der Durchlässigkeit bei 420 m/U untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Tage O* 2 6 15 30
Durchlässigkeit 98,2 97,7 97,0 96,9 96,5 95,2
(fo)
* Unmittelbar nach Sterilisation.
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Vergleichsbeispiel
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren mit dem Unterschied, daß anstelle von 0,72 g N-Acetyl-L-tryptophan 0,6 g L-tryptophan und anstelle von 1,2J g N-Acetyl-L-prolin 0,9 g L-Prolin zur Herstellung einer Lösung von 1000 ml verwendet wurden, die in derselben Weise wie in Beispiel 1 sterilisiert wurde, wodurch eine Glucose enthaltende Aminosäurelösung zur parenteralen Verabreichung erhalten wurde.
Die in den Beispielen 1-4 sowie dem Vergleichsbeispiel hergestellten Aminosäurelösungen zur parenteralen Verabreichung wurden unmittelbar nach der Sterilisation auf ihr Aussehen mit unbewaffnetem Auge sowie spektrophotometrisch auf ihre Durchlässigkeit bei 420 m Ai untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle aufgeführt.
Tabelle 3
Parenteral-
lösung		 Aussehen Durchlässigkeit bei
420 m/U {$)
Beispiel 1
it ρ 		farblos, transparent 97,2
It -τ Il Il 97,4
Ii 4 Il Il 98,2
Vergl.Beisp. rötlichbraune Flüs
sigkeit mit schwarz
braunem Niederschlag		 —
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Wie aus den Tabellen 2 und 3 hervorgeht, bleiben die erfindungsgemäßen Parenterallösungen über lange Aufbewahrungszeiten stabil und zeigen ferner gute Stabilität ohne irgendwelche Braunfärbungserscheinungen nach der Dampfsterilisation.
Beispiel 5
Es wurde eine Glucose enthaltende Aminosäurelösung zur parenteralen Verabreichung in derselben Weise wie in Beispiel 1 hergestellt mit dem Unterschied, daß anstelle von 0,72 g N-Acetyl-L-tryptophan und 1,23 g N-Acetyl-L-prolin 0,95 g N-Phenylacetyl-L-tryptophan und 1,80 g N-Phenylacetyl-L-prolin verwendet wurden.
Beispiel 6
Es wurde eine Glucose enthaltende Aminosäurelösung zur parenteralen Verabreichung in derselben Weise wie in Beispiel 1 hergestellt mit dem Unterschied, daß anstelle von 0,72 g N-Acetyl-L-tryptophan und 1,23 g N-Acetyl-L-prolin 0,99 g N-Carbobenzoxy-L-tryptophan und 1,90 g N-Carbobenzoxy-L-prolin verwendet wurden.
Beispiel 7
Es wurde eine Glucose enthaltende Aminosäurelösung zur parenteralen Verabreichung in derselben Weise wie in Beispiel 1 hergestellt mit dem Unterschied, daß an-
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stelle von 0,72 g N-Acetyl-L-tryptophan und 1,23 g N-Acetyl-L-prolin 0,93 g N-Leucyl-L-tryptophan und 1,70 g N-Valyl-L-prolin verwendet wurden.
Beispiel 8
Zur Herstellung einer 5 g/100 ml {% W/V) Glucose und 0,095 g/100 ml (% W/V) N-Phenylacetyl-L-tryptophan enthaltenden Aminosäurelösung zur parenteralen Verabreichung wurden Glucose und N-Phenylacetyl-L-tryptophan zu entionisiertem Wasser zugegeben.
Beispiel 9
Zur Herstellung einer Aminosäurelösung zur parenteralen Verabreichung mit 5,0 g/100 ml {% W/V) Glucose und 0,18 g/100 ml {% W/V) N-Phenylacetyl-L-prolin wurden Glucose und N-Phenylacetyl-L-prolin zu entionisiertem Wasser zugegeben.
Die in den Beispielen 5-9 hergestellten Aminosäurelösungen zur parenteralen Verabreichung wurden unmittelbar nach der Sterilisation mit unbewaffnetem Auge auf ihr Aussehen sowie spektrophotometrisch auf ihre Durchlässigkeit bei 420 m/U untersucht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 4 aufgeführt.
6 0 9 8 L ? I 0 9 U 5
2614
Tabelle 4
. Durchlässigkeit bei
Losung Aussehen 420 m /U (%)
Beispiel 5 farblos, transparent 96,2
t! 6 It tt 96,2
!I 7 tt tt 97,4
tt 8 tt tt 99,6
I! 9 It tt 99,4
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Claims (12)

26H092 Patentansprüche
1. Aminosäurelösungen zur parenteralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß sie zumindest .ein N-Acyl-L-tryptophan und/oder ein N-Acyl-L-prolin sowie zumindest einen reduzierenden Zucker enthalten.
2. Aminosäurelösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als N-Acyl-L-tryptophan zumindest eine Verbindung unter N-Acetyl-L-tryptophan, N-Lactyl-L-tryptophan, N-Phenylacetyl-L-tryptophan, N-Phenoxyacety1-L-tryptophan, N-Carbobenzoxy-L-1ryptophan, N-01eyl-L-tryptophan, N-Maleyl-L-tryptophan, N-Benzoyl-L-tryptophan, N-Glycyl-L-tryptophan und N-Leucyl-L-tryptophan ausgewählt ist.
3. Aminosäurelösungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als N-Acyl-L-tryptophan zumindest eine Verbindung unter N-Acetyl-tryptophan, N-Lactyl-L-tryptophan, N-Phenylacetyl-L-tryptophan, N-Carbobenzoxy-L-tryptophan und N-Leucyl-L-tryptophan ausgewählt ist.
4. Aminosäurelösungen nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß als N-Acyl-L-prolin zumindest eine Verbindung unter N-Acetyl-L-prolin, N-Lactyl-L-prolin, N-Phenylacetyl-L-prolin, N-Phenoxyacetyl-L-prolin, N-Benzoyl-L-prolin, N-Carbobenzoxy-L-prolin, N-Valyl-L-prolin, N-Maleyl-L-prolin, N-01eyl-L-prolin, N-Glycyl-L-prolin und N-Leucyl-L-prolin ausgewählt ist.
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5. Aminosäurelösungen nach einem der Ansprüche 1-4, .dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an N-Acyl-L-tryptophanen und N-Acyl-L-prolinen etwa 0,06 -0,4 g/100 ml {% W/V) beträgt.
6. Aminosäurelösungen nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an N-Acyl-L-tryptophanen und N-Acyl-L-prolinen 0,07 - 0,3 g/100 ml (% W/V) beträgt .
7. Aminosäurelösungen nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner zumindest eine essentielle Aminosäure und/oder eines ihrer Salze, und/oder eine nichtessentielle Aminosäure und/oder eines ihrer Salze enthalten.
8. Aminosäurelösungen nach Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Aminosäure und ihrer Salze etwa 3-12 g/l00 ml {% W/V) beträgt.
9. Aminosäurelösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zumindest einen der Zucker Glucose, Fructose, Maltose und Lactose als reduzierenden Zucker enthalten.
10. Aminosäurelösungen nach Anspruch 1 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des reduzierenden Zuckers etwa 3-25 g/100 ml {% W/V) beträgt.
11. Aminosäurelösungen nach Anspruch 10, dadurch gekenn-
• zeichnet, daß die Konzentration des reduzierenden Zuckers etwa 5-20 g/100 ml {% W/V) beträgt.
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12. Verwendung der Aminosäurelösungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur parenteralen Ernährung.
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