DE2610698C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Stabilisierung eines
Thrombose verhindernden heparinhaltigen Oberflächenüberzuges
auf medizinischen Gegenständen unter Verwendung eines
primären Alkylammoniumsalzes und eines Dialdehyds.
Bekanntermaßen werden die Oberflächen medizinischer Gegenstände
zur Verbindung der Koagulation von Blut heparinisiert,
indem man das Heparin kovalent an diese Oberflächen
bindet, was zu einem stabilen Überzug führt. Beispielsweise
bindet das Verfahren der US-PS 36 73 612 das Heparin kovalent
über Acetal- oder Halbacetalgruppen mit Hilfe eines Dialdehyds
an die Oberfläche eines Polymers. Diese Methode ist
aber nur bei bestimmten Oberflächenmaterialien möglich und
führt zwingend zu einer Verminderung der Aktivität des Heparins.
Nach einer anderen bekannten Methode bindet man das Heparin
ionisch mit seinen anionischen Gruppen an Oberflächen die
kationische Gruppen enthalten (siehe J. Biomed. Mater. Res.
Symposium, Nr. 3 (1972), Seite 77 und "Radiology" 109, Seite 585
(1973)). Eine solche Bindung des Heparins ist aber nur
schwach und nicht stabil genug. Gemäß der US-PS 38 10 781
werden die Heparinmoleküle zu ihrer Stabilisierung über ihre
OH-Gruppen mit einem Dialdehyd vernetzt. Eine solche Stabilisierung
ist jedoch ungenügend.
Die der Erfindung zugrundeliegenden Aufgabe bestand somit darin,
ein Verfahren zu bekommen, das zu einer verbesserten
Stabilisierung eines heparinhaltigen Oberflächenüberzuges
führt. Zur Lösung dieser Aufgabe ist das erfindungsgemäße
Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß man die heparinisierte
Oberfläche des Gegenstandes zunächst mit dem primären Alkylammoniumsalz
derart behandelt, daß im wesentlichen alle anionischen
Gruppen des Heparins durch Alkylammoniumionen blockiert
werden, und sodann mit dem Dialdehyd unter Bildung einer
zwischen den Heparinmolekülen in der Oberflächenbeschichtung
verteilten Schiff'schen Base mit geringer Löslichkeit
behandelt oder daß man zunächst die Oberfläche des
Gegenstandes mit einer Lösung eines Komplexes von Heparin
mit einem primären Alkylammoniumsalz, in welchem im wesentlichen
alle anionischen Gruppen des Heparins durch Alkylammoniumionen
blockiert sind, behandelt und sodann nach Entfernen
des Lösungsmittels mit dem Dialdehyd unter Bildung einer
zwischen den Heparinmolekülen in der Oberflächenbeschichtung
verteilten Schiff'schen Base mit geringer Löslichkeit behandelt,
wobei die im wesentlichen vollständige Blockierung der
anionischen Gruppen des Heparins nach dem Toluidinblautest
feststellbar ist.
Eine Schiff'sche Base enthält die charakteristische Gruppe
und entsteht bei der Umsetzung zwischen einem Aldehyd und
einem primären Amin.
Wenn ein primäres Amin RNH₂, worin R eine Alkylgruppe bedeutet,
mit einem Dialdehyd, wie Glutardialdehyd OHC-CH₂-CH₂-CH₂-CHO,
reagiert, können die folgenden Verbindungen gebildet
werden:
Beide Verbindungen sind Schiff'sche Basen. Die Verbindung
(1) hat jedoch einige Löslichkeit in Wasser, während die
Verbindung (2) eine sehr geringe Wasserlöslichkeit besitzt.
Es wird angenommen, daß im erfindungsgemäßen Verfahren die
Verbindungen vom Typ (2), die keine unumgesetzten Aldehydgruppen
enthalten, für die Stabilisierung verantwortlich
sind.
Die Blockierung der anionischen Gruppen des Heparins kann
man sich folgendermaßen vorstellen: Das Heparinmolekül enthält
verschiedene anionische Gruppen, wie die Gruppen -OSO₃-
und -NSO₃-, die mit primären Alkylammoniumionen Ionenbindungen
bilden.
Die Umsetzung des blockierten Heparins mit dem Dialdehyd
kann auf folgende Weise dargestellt werden, wobei der Dialdehyd
beispielsweise Glutardialdehyd ist und HEP n- Heparin
bedeutet:
Die erste Stufe der Umsetzung führt zu einer teilweisen
"Entblockierung" des Heparins und somit zu einer Wiederherstellung
der physiologischen Aktivität desselben und zur
Bildung von primärem Alkylamin. Die zweite Stufe der Reaktion
führt zur Bildung der Schiff'schen Base des in Formel (2)
oben gezeigten Typs. Die Moleküle dieser Schiff'schen Base
sind unter den Heparinmolekülen eingestreut. Sie haben hydrophobe
Natur, was wohl der Grund ist, warum sie das Heparin
daran hindern, gelöst zu werden. Die Moleküle der
Schiff'schen Base stellen eine sterische Hinderung für die
Entfernung der Heparinmoleküle dar.
Es ist wahrscheinlich, daß eine Vernetzungsreaktion zwischen
dem Dialdehyd und den Aminogruppen zweier benachbarter Heparinmoleküle
auch von einiger Wichtigkeit für die Stabilisierung
des Heparins ist. Die Vernetzungsreaktion kann folgendermaßen
wiedergegeben werden:
Nachfolgend werden fünf brauchbare Methoden zur Herstellung
einer heparinisierten Oberfläche beschrieben, die erfindungsgemäß
stabilisiert werden kann. Ein vollständigerer
Überblick über Heparinisierungsmethoden findet sich in "L'
Union Medical du Canada", 103, S. 71 (1974).
- 1. Eine Kunststoffoberfläche wird zunächst mit einer Lösung eines kationischen oberflächenaktiven Mittels und danach mit einer Heparinlösung gemäß der US-PS 36 34 123 oder nach "Trans. Amer. Soc. Artif. Intern. Organs", 15, S. 1 (1969) behandelt.
- 2. Eine Komplexverbindung von Heparin und eines kationischen oberflächenaktiven Mittels vom quaternären Ammoniumtyp wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst. Die Lösung wird dann auf der Oberfläche beispielsweise von Kunststoff, Glas oder Metall aufgebracht und das Lösungsmittel verdampft. Siehe "J. Biomed. Mater. Res. Symposium", 3, S. 77 (1972) und "Invest. Radiol." 6, S. 280 (1971).
- 3. Ein Kunststoffmaterial wird hergestellt, das Polymerketten enthält, an die quaternäre kationische Gruppen chemisch gebunden werden. Alternativ werden quaternäre kationische Gruppen kovalent an die Kunststoffoberfläche mit Hilfe einer chemischen Reaktion, wie beispielsweise gemäß der US-PS 36 17 344 gebunden. Danach wird Heparin über Ionenbindungen an die kationischen Gruppen in der Kunststoff oberfläche durch Behandlung mit einer Heparinlösung gebunden.
- 4. Ein Kupplungsmittel vom Aminosilantyp wird zunächst an die zu heparinisierende Oberfläche gebunden. Anschließend wird die Oberfläche mit einer Heparinlösung behandelt.
- 5. Eine konzentrierte Wasserlösung von Heparin wird auf der zu heparinisierenden Oberfläche aufgebracht, und das Wasser wird derart verdampft, daß ein zusammenhängender Heparinfilm auf der Oberfläche gebildet wird. Ein solcher Heparinüberzug wurde für Glasröhren für bestimmte klinische Blutanalysen verwendet, wenn eine Koagulation des Blutes verhindert werden muß.
Eine nach einer der Methoden 1 bis 5 heparinisierte Oberfläche
kann nach der vorliegenden Erfindung stabilisiert werden.
Diese Stabilisierungsbehandlung führt zu einer heparinisierten
Oberfläche, in welcher das Heparin seine volle
physiologische Aktivität besitzt und bei Berührung mit Blut
oder Blutplasma nicht von der Oberfläche abgelöst wird. Die
Methoden 2, 4 und 5 machen es möglich, Überzüge auch auf
Glas oder Metallgegenständen zu bekommen, die dann erfindungsgemäß
darauf stabilisiert werden.
Bei der Heparinisierungsmethode 2 besteht die Oberflächenschicht
aus einer Komplexverbindung von Heparin und einer
oberflächenaktiven quaternären Ammoniumverbindung. Wenn diese
Komplexverbindung mit einer wäßrigen Lösung eines kationischen
oberflächenaktiven Mittels vom primären Amintyp behandelt
wird, findet eine Austauschreaktion statt, die zur
Bildung eines Komplexes zwischen dem Heparin und dem ober
flächenaktiven Mittel führt, während die oberflächenaktive
quaternäre Ammoniumverbindung von der Oberfläche entfernt
wird. Die Löslichkeit des Komplexes von primärer Alkylammonium
verbindung und Heparin ist nämlich geringer als die des
Komplexes von quaternärer Alkylammoniumverbindung und Heparin.
Die beschriebene Austauschreaktion bedeutet daher, daß
die anionischen Gruppen von Heparin durch langkettige Ammoniumkationen
blockiert werden.
Den Komplex für die zweite Alternativmöglichkeit nach der
Erfindung bekommt man zweckmäßig durch Umsetzung des Heparins
mit einer wäßrigen Lösung des primären Alkylammoniumsalzes
unter Bildung einer Heparin-Alkylammoniumkomplexverbindung
mit geringer Löslichkeit. Um dabei eine im wesentlichen
vollständige Blockierung zu bekommen, verwendet man
zweckmäßig das Alkylammoniumsalz in einer Menge, die wenigstens
der Zahl der anionischen Gruppen im Heparin entspricht,
welche in der Lösung vorhanden sind, aus der der
Komplex ausgefällt wird. Die so gebildete Komplexverbindung
wird in einem Lösungsmittel aufgelöst, und die Lösung wird
auf dem zu heparinisierenden Gegenstand aufgebracht. Das Lösungs
mittel wird nunmehr verdampft und hinterläßt dabei eine
dünne Schicht des Heparin-Alkylammoniumsalz-Komplexes auf
der Oberfläche des Gegenstandes. Als Garantie, daß alle
anionischen Gruppen des Heparins mit Alkylammoniumionen umgesetzt
wurden, kann nun der Gegenstand noch mit einer wäßrigen
Lösung des Alkylammoniumsalzes in Berührung gebracht
werden.
Das Lösungsmittel für den Heparin-Alkylammoniumsalz-Komplex
sollte ein Gemisch eines nichtpolaren Lösungsmittels, wie
Cyclohexan, und eines polaren Lösungsmittels, wie eines nieder
molekularen Alkohols, z. B. Ethanol oder Propanol, sein.
Der Heparin-Alkylammoniumsalz-Komplex wird vorzugsweise in
dem nichtpolaren Lösungsmittel dispergiert, und das polare
Lösungsmittel wird dann langsam zugegeben. Der Komplex bildet
zunächst eine Emulsion in dem nichtpolaren Lösungsmittel.
Weitere Zugabe des polaren Lösungsmittels führt dazu,
daß sich der Komplex auflöst. Es ist bevorzugt, eine kleine
Menge eines löslichmachenden Mittels mit einer Polarität
zwischen derjenigen der beiden Lösungsmittel zuzugeben, um
die Lösung stabil zu machen und eine Phasentrennung zu verhindern.
Wenn man ein Gemisch von Cyclohexan und Ethanol
verwendet, kann das löslichmachende Mittel Dichlorethan
sein.
Die Tatsache, daß alle anionischen Gruppen des Heparins
durch Alkylammoniumionen blockiert sind, kann mit Toluidin
blau festgestellt werden, welches ein Salz ist, das sich
leicht in Wasser auflöst und eine blaue Lösung ergibt. Wenn
eine heparinisierte Oberfläche mit dieser Lösung behandelt
wird, ergibt die Umsetzung zwischen dem Toluidinblau und den
anionischen Gruppen des Heparins eine rosa Farbe. Die Intensität
dieser rosa Farbe ist ein Indikator für die physiologische
Aktivität des Heparins. Ein mehr quantitativer Weg
für die Messung der physiologischen Aktivität ist der, die
Abnahme der Farbintensität der Toluidinblaulösung infolge
einer Adsorption von Toluidinblau an der heparinisierten
Oberfläche spektrophotometrisch zu messen. Es ist bevorzugt,
die Umsetzung zwischen dem Heparin und dem primären Alkylammoniumsalz
soweit ablaufen zu lassen, daß keine rosa Farbe
beobachtet werden kann, wenn die Oberfläche mit dem Toluidinblau
geprüft wird.
Der Toluidinblautest ist auch brauchbar für die Prüfung der
heparinisierten Oberfläche nach der Stabilisierungsbehandlung
mit dem Dialdehyd, um sicherzustellen, daß eine ausreichende
Zahl der anionischen Gruppen des Heparins von der
Blockierung befreit wurde. Wenn eine schwach rosa Farbe beobachtet
werden kann, ist die Entblockierung zufriedenstellend.
Der Toluidinblautest ist auch brauchbar für die Prüfung,
ob das Stabilisierungsverfahren zu einer zufriedenstellenden
Bindung des Heparins an die Oberfläche führte.
Die fertige Oberfläche wird mit Blut oder Blutplasma während
60 min in Berührung gebracht. Nach dem Spülen wird nun der
Toluidinblautest wiederholt. Wenn eine verminderte Farbintensität
beobachtet wird, wurde zuviel Heparin von der Oberfläche
freigegeben.
Von den im Handel erhältlichen primären Alkylammoniumsalzen
wurden unter anderem Alkylaminhydrochloride mit 8 bis 22
Kohlenstoffatomen in der Alkylkette in dem Verfahren nach
der Erfindung untersucht. Es wurde gefunden, daß solche mit
einer kritischen Mizellkonzentration geringer als 5 · 10-3 Mol
je Liter bevorzugt sind.
Die kritische Mizellkonzentration ist die niedrigste Konzentration,
bei der Mizellaggregate in einer wäßrigen Lösung
eines oberflächenaktiven Stoffes auftreten. Weitere Informationen
über die kritische Mizellkonzentration kann man beispielsweise
bei Mukerjee & Mysels in "Critical Micelle Concentrations
of Aqueous Surfactant Systems", herausgegeben
von dem U. S. National Bureau of Standards (NSRDS-NBS 36)
finden.
Primäre Alkylammoniumsalze mit 14 bis 22, besonders mit 16
bis 18 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe sind bevorzugt.
Hexadecylaminhydrochlorid ist ein besonders brauchbares primäres
Alkylammoniumsalz.
Die Behandlung der heparinisierten Oberfläche des primären
Alkylammoniumsalzes, wie Cetylaminhydrochlorid, kann in
weiten Bereichen der Temperatur, der Zeit und der Konzentration
der Lösung durchgeführt werden. Es ist jedoch bevorzugt,
die Behandlung unter solchen Temperatur- und Konzentrations
bedingungen durchzuführen, daß eine klare Lösung des
primären Alkylammoniumsalzes erhalten wird. Wenn daher eine
Konzentration unterhalb der kritischen Mizellkonzentration
ausgewählt wird (für Cetylaminhydrochlorid liegt diese bei
etwa 10-3 Mol je Liter), kann die Behandlung bei Raumtemperatur
durchgeführt werden. Eine Konzentration unterhalb 10-5 Mol
je Liter ist nicht allgemein geeignet, da ein relativ
großes Volumen an Lösung verwendet werden muß, um die Oberfläche
mit einer ausreichenden Menge des primären Alkylammoniumsalzes
zu versorgen. Wenn es andererseits ratsam ist,
ein kleineres Lösungsvolumen zu verwenden und daher eine
Konzentration zwischen der kritischen Mizellkonzentration
und der Sättigungskonzentration ausgewählt wird, sollte eine
höhere Behandlungstemperatur als die Krafft-Temperatur verwendet
werden. Das primäre Alkylammoniumsalz wird in Wasser
bei einer Temperatur oberhalb der Krafft-Temperatur gelöst
und bildet so eine klare Lösung. Für Cetylaminhydrochlorid
liegt die Krafft-Temperatur bei etwa 50°C.
Die Umsetzung zwischen dem an die Oberfläche gebundenen Heparin
und dem primären Alkylammoniumsalz findet in einer
wäßrigen Lösung so schnell statt, daß eine Behandlungszeit
von wenigen Minuten allgemein ausreichend ist.
Die Behandlung mit dem Dialdehyd kann in der in der US-PS
38 10 781 beschriebenen Weise durchgeführt werden, d. h. bei
folgenden Bedingungen:
Zeit | |
1 min bis 3 h | |
Temperatur | 20 bis 80°C |
Konzentration | 0,1 bis 25 Gew.-% |
pH-Wert | zwischen 2 und 10 |
Es ist bevorzugt, einen Dialdehyd der Formel CH-CHO oder
CHO-R-CHO zu verwenden, worin R 1 bis 4 CH₂-Gruppen bedeutet.
Glutardialdehyd ist besonders bevorzugt. Wie in der US-PS
38 10 781 kann der Dialdehyd auch in der Form des entsprechenden
Acetals zugegeben werden.
Eine zweckmäßige Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
unter Stabilisierung einer durch Ionenbindungen an eine Polymer
oberfläche gebundenen Heparinschicht besteht darin, daß
man die Heparinschicht mit einer 0,5 mM wäßrigen Lösung von
Cetylaminhydrochlorid oder Octadecylaminhydrochlorid bei
60°C während 15 min und dann mit einer 0,5%igen Lösung von
Glutardialdehyd bei 55°C während 20 min behandelt. Eine andere
bevorzugte Arbeitsweise besteht darin, daß man 100 Volumenteile
einer wäßrigen Heparinlösung, die 300 mg (40 000 IE)
je 100 ml enthält, bei 60°C mit 100 Volumenteilen einer
wäßrigen Lösung von 17,6 mMol je Liter Alkylaminhydrochlorid
mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette vermischt,
die resultierende unlösliche Komplexverbindung von Heparin
und Alkylaminhydrochlorid von der Lösung abtrennt, die Komplex
verbindung in 120 Volumenteilen Cyclohexan dispergiert,
nach und nach 64 Volumenteile Ethanol unter Rühren zusetzt,
40 Volumenteile Dichlorethan zu der so gebildeten Lösung zugibt,
die resultierende Lösung filtriert, die so erhaltene
Lösung auf die Oberfläche des Gegenstandes unter Ausbildung
eines Oberflächenüberzuges aufbringt, das Lösungsmittel aus
dem Oberflächenüberzug verdampft und den Oberflächenüberzug
mit einer 0,5%igen wäßrigen Lösung von Glutardialdehyd bei
55°C 20 min behandelt.
Polyethylenkatheter wurden mit einer Lösung von Heparin-
Alkylammoniumchloridkomplex in Isopropanol (1000 IE Heparin/ml)
behandelt. Das Alkylammoniumchlorid war eine Verbindung
der allgemeinen Formel
worin R einen Alkylrest mit 16 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Nach dem Trocknen in Luft wurden die Katheter mit 10 mMol
einer wäßrigen Lösung von Alkylaminhydrochlorid mit unterschiedlichen
Kohlenwasserstoffkettenlängen bei 65°C während
15 min behandelt. Die auf diese Weise behandelten Proben
wurden dann mit einer 0,5%igen wäßrigen Lösung von Glutardialdehyd
20 min bei 55°C behandelt. Die Versuche Nr. 1 und
2 betreffen Vergleichsproben. Das Testen erfolgte durch Messung
der Farbreaktion mit Toluidinblau und durch Messen der
Heparinmenge, die nach 60 min in Berührung mit Blutplasma
bei Raumtemperatur gemäß Eika, Godal und Keirulf freigesetzt
wurde.
Wie aus Tabelle I ersichtlich ist, erhielt man zufrieden
stellende Ergebnisse bei Verwendung von Alkylaminhydrochloriden
mit einer Kettenlänge von C₁₄ und größer. Die kritische
Mizellkonzentration von Tetradecylaminhydrochlorid
liegt bei etwa 5 · 10-3 Mol je Liter, während die für Dodecyl
aminhydrochlorid etwa 10-2 Mol je Liter beträgt. Vollständige
Blockierung der anionischen Gruppen des Heparins
bekam man nicht mit Kohlenwasserstoffkettenlängen von C₁₂
und kürzer. Bei dem Test Nr. 4 wurde NaCl während der Behandlung
mit Glutardialdehyd zugegeben. Eine solche Zugabe
von NaCl hat in diesem Fall eine günstige Wirkung, die ersichtlich
ist, und vermindert den Heparinverlust. Entsprechende
Testergebnisse wurden beim Heparinisieren und Stabilisieren
von Oberflächen auch aus anderen Materialien, wie
Glas, Metall und Polytetrafluorethylen, erhalten.
300 mg Heparin entsprechend 40 000 IE wurden in 100 ml destilliertem
Wasser aufgelöst. Diese Heparinlösung wurde mit
100 ml wäßriger Alkylaminhydrochlorid-Lösung (17,6 mMol) von
60°C vermischt. Es wurde eine Komplexverbindung von Heparin
und Alkylaminhydrochlorid mit einer geringen Löslichkeit gebildet.
Diese Komplexverbindung wurde durch Zentrifugalkraft
von der Lösung abgetrennt und dann in 120 ml Cyclohexan dispergiert.
64 ml Ethanol wurden langsam zugegeben, wobei die
ganze Zeit gerührt wurde. Schließlich wurden 40 ml Dichlorethan
zugesetzt, worauf die Lösung filtriert wurde. Der resultierende
Heparingehalt in der Lösung lag bei 165 IE/ml
= 1,25 mg/ml. Auf diese Weise wurden mehrere Lösungen hergestellt,
die Komplexverbindungen von Heparin und Alkylaminhydrochloriden
unterschiedlicher Kohlenwasserstoffkettenlängen
enthielten.
Polyethylenkatheter wurden durch Eintauchen in die so erhaltenen
Lösungen behandelt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen
entfernt. Stabilisierungsbehandlung erfolgte dann
unter Verwendung einer 0,5%igen Glutardialdehydlösung in
Wasser während 20 min bei 55°C. Die Oberflächen wurden
durch Messung der Toluidinblauadsorption auf den Oberflächen
vor und nach der Stabilisierungsbehandlung und nach 15minütiger
Behandlung mit einer 25%igen NaCl-Lösung bei Raumtemperatur
getestet. Der zuletzt erwähnte Test ist brauchbar,
da eine 25%ige NaCl-Lösung Heparin von einer heparinisierten
Oberfläche löst, die unzureichend stabilisiert wurde.
Wie aus Tabelle II ersichtlich ist, erhielt man vollständig
zufriedenstellende Ergebnisse unter Verwendung von Komplexverbindungen
von Heparin und Alkylaminhydrochloriden mit einer
Alkylkettenlänge von C₁₄ oder mehr. Aus der Tabelle ist
auch ersichtlich, daß eine Blockierung der anionischen Gruppen
des Heparins durch die Alkylaminhydrochloride mit einer
kritischen Mizellkonzentration von ungefähr 5 · 10-3 Mol je
Liter und darunter erfolgte.
Die Stabilisierungswirkung ist zufriedenstellend für C₁₄-
Alkylaminhydrochlorid mit einer kritischen Mizellkonzentration
von 5 · 10-3 Mol, wenn NaCl während der Glutardialdehydbehandlung
zugegeben wird. Entsprechende Testergebnisse bekommt
man beim Heparinisieren und Stabilisieren von Oberflächen
auch aus anderen Materialien, wie Glas, Metall und Polytetra
fluorethylen.
Die Heparinisierung erfolgte gemäß der US-PS 36 34 123. Polyethylen-
und Polyurethan-Katheter wurden zunächst bei
75°C 15 min mit einer 0,5 mMol Cetylaminhydrochloridlösung
in Wasser und danach bei 70°C während 55 min mit einer wäßrigen
Lösung von 10 IE/ml Heparin behandelt. Die Katheter
wurden nun erneut mit einer wäßrigen Lösung von 0,5 mMol
Cetylaminhydrochlorid bzw. Octadecylaminhydrochlorid bei 60°C
während 15 min behandelt. Die Stabilisierungsbehandlung erfolgte
nunmehr mit einer 0,5%igen Glutardialdehydlösung
während 20 min bei 55°C. Die so behandelten Katheter wurden
mit Kathetern verglichen, die in gleicher Weise, doch mit
Ausnahme der Behandlung mit Cetylaminhydrochlorid bzw. Octadecyl
aminhydrochlorid behandelt worden waren. Wie aus Tabelle III
ersichtlich ist, führte die Behandlung mit C₁₆- und
C₁₈-Alkylaminhydrochloridlösung vor der Stabilisierungsbehandlung
zu einer starken Verminderung des Heparinverlustes
bei Berührung mit Blutplasma oder 25%iger NaCl-Lösung.
Claims (7)
1. Verfahren zur Stabilisierung eines Thrombose verhindernden
heparinhaltigen Oberflächenüberzuges auf medizinischen
Gegenständen unter Verwendung eines primären Alkylammoniumsalzes
und eines Dialdehyds, dadurch gekennzeichnet,
daß man die heparinisierte Oberfläche des Gegenstandes
zunächst mit dem primären Alkylammoniumsalz derart
behandelt, daß im wesentlichen alle anionischen Gruppen
des Heparins durch Alkylammoniumionen blockiert werden,
und sodann mit dem Dialdehyd unter Bildung einer zwischen
den Heparinmolekülen in der Oberflächenbeschichtung ver
teilten Schiff'schen Base mit geringer Löslichkeit behandelt
oder daß man zunächst die Oberfläche des Gegenstandes
mit einer Lösung eines Komplexes von Heparin mit einem
primären Alkylammoniumsalz, in welchem im wesentlichen
alle anionischen Gruppen des Heparins durch Alkylammoniumionen
blockiert sind, behandelt und sodann nach
Entfernen des Lösungsmittels mit dem Dialdehyd unter Bildung
einer zwischen den Heparinmolekülen in der Oberflächenbeschichtung
verteilten Schiff'schen Base mit geringer
Löslichkeit behandelt, wobei die im wesentlichen
vollständige Blockierung der anionischen Gruppen des Heparins
nach dem Toluidinblautest feststellbar ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein primäres Alkylammoniumsalz verwendet, dessen kritische
Mizellkonzentration geringer als 5 · 10-3 Mol je
Liter ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Heparin mit einer wäßrigen Lösung des primären
Alkylammoniumsalzes mit einer Konzentration oberhalb
der kritischen Mizellkonzentration bei einer Temperatur
oberhalb der Krafft-Temperatur behandelt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Heparin mit einem primären Alkylammoniumsalz
mit 14 bis 22, vorzugsweise 16 bis 18
Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe behandelt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man die blockierte Heparin enthaltende
Oberfläche mit einem Dialdehyd der Formel OHC-CHO oder
OHC-R-CHO, worin R 1 bis 4 CH₂-Gruppen bedeutet, vorzugsweise
mit Glutardialdehyd behandelt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 unter Stabilisierung
einer durch Ionenbindungen an eine Polymeroberfläche
gebundenen Heparinschicht, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Heparinschicht mit einer 0,5 mM wäßrigen Lösung
von Cetylaminhydrochlorid oder Octadecylaminhydrochlorid
bei 60°C während 15 min und dann mit einer 0,5%igen
Lösung von Glutardialdehyd bei 55°C während 20 min
behandelt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man 100 Volumenteile einer wäßrigen Heparinlösung, die
300 mg (40 000 IE) je 100 ml enthält, bei 60°C mit 100
Volumenteilen einer wäßrigen Lösung von 17,6 mMol je Liter
Alkylaminhydrochlorid mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen
in der Alkylkette vermischt, die resultierende unlösliche
Komplexverbindung von Heparin und Alkylaminhydrochlorid
von der Lösung abtrennt, die Komplexverbindung in 120 Volumenteilen
Cyclohexan dispergiert, nach und nach 64 Volumenteile
Ethanol unter Rühren zusetzt, 40 Volumenteile
Dichlorethan zu der so gebildeten Lösung zugibt, die resultierende
Lösung filtriert, die so erhaltene Lösung
auf der Oberfläche des Gegenstandes unter Ausbildung eines
Oberflächenüberzugs aufbringt, das Lösungsmittel aus
dem Oberflächenüberzug verdampft und den Oberflächenüberzug
mit einer 0,5%igen wäßrigen Lösung von Glutardialdehyd
bei 55°C 20 min behandelt.
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