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Der Ausdruck "Halogen" umfasst die vier Formen Chlor, Brom, Fluor und Jod.
Der durch R bezeichnete Phenylrest kann mono-oder disubstituiert sein, vorausgesetzt, dass bei Disubstitution die Stellungen 2 und 3,2 und 5 und vorzugsweise 2 und 6 des Phenylrestes besetzt sind. Geeignete Monosubstituenten umfassen Halogen, vorzugsweise in der 2-Stellung des Phenylrestes. Geeignete Disubstituenten sind 2, 6- oder 2, 5-Dihalogen. Im Falle von monosubstituiertem Pyridyl umfassen geeignete Substituenten Halogen.
Im Falle von verschiedenen Substituenten R 3 und R 5 ergibt sich optische Isomerie, und derartige optische Antipoden und Racemate werden von der Erfindung umfasst.
Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet einen substituierten oder unsubstituierten monocyclischen aromatischen Rest, wie Phenyl, Chlorphenyl, Tolyl u. dgl.
Mit dem Ausdruck "niederes Alkoxy" werden geradkettige oder verzweigte gesättigte Hydrocarbonoxygruppen mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gemeint, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy u. dgl.
Mit dem Ausdruck "substituiertes Amino" wird hierin eine-NH-Gruppe gemeint, welche durch niederes Alkyl mono-oder disubstituiert sein kann (beispielsweise also Methylamin oder Dimethylamino), oder eine Acylaminogruppe, wie Acetamino, welche am Stickstoffatom zusätzlich noch durch niederes Alkyl oder Aryl (wie Methyl, Phenyl oder Tolyl) substituiert sein kann.
Mit dem Ausdruck "Aralkyl" wird eine Kohlenwasserstoffgruppe gemeint, welche aromatische
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gen der Formel
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worin RI, wie in der nachstehenden Formel (IB') definiert ist, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt.
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Wie aus dem Vorangehenden klar hervorgeht, umfasst eine speziell bevorzugte Gruppe im Rahmen der Erfindung Verbindungen der Formel
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worin RI Wasserstoff oder niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl) bedeutet, R Wasserstoff, Nitro oder Halogen (vorzugsweise Chlor) bedeutet, welches in einer besonders bevorzugten Ausführungsform in 8-Stellung des Imidazobenzodiazepingerüstes sitzt, R Phenyl oder durch Halogen oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl (vorzugsweise Halophenyl, insbesondere Fluorphenyl, wobei das Fluoratom vorzugsweise in 2-Stellung des Phenylrestes sitzt) bedeutet und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt.
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mel
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Verbindungen der Formel (IC) und ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze zeigen optische Isomerie.
Eine derartige Verbindung ist in ihre optischen Enantiomeren aufgetrennt worden nach einer Methode ähnlich derjenigen, welche in Advanced Organic Chemistry, L. Fieser und M. Fieser, 1961, S. 85 bis 86, Reinholt Publishing Co. generell erläutert wird. Sowohl die optischen Isomeren als auch die racemische Form der Verbindung (IC) zeigen pharmakologische Aktivität. Im Fall der Tartrate von Verbindungen der Formel (IC) ist das (+)-Isomere erheblich stärker aktiv als das (-)-Isomere. Das weniger aktive (-)-Isomere kann erwünschtenfalls in seine aktive racemische Form übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer nichtwässerigen Base, wie Natrium-tert. butylat in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, in welchem das Isomere löslich ist.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verwendbare Salze" umfasst Salze mit anorganischen und organischen, pharmazeutisch verwendbaren Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Solche Salze können im Hinblick auf den Stand der Technik und unter Berücksichtigung der Natur der in ein Salz zu überführenden Verbindung durch jeden Fachmann ohne weiteres hergestellt werden.
Die am meisten bevorzugten pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von Verbindun-
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Es wurde gefunden, dass gewisse Verbindungen der Formel (I) in Lösung sich zu Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin y8 das Anion einer organischen oder anorganischen Säure ist und t, R , Rg, R und R6 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, öffnen. Derartige offene Verbindungen existieren in Lösung in einem PH-abhängigen Gleichgewicht mit Verbindungen der Formel (I), d. h. den entsprechenden Verbindungen mit geschlossenem Ring. Die Verbindungen der Formel (ID) können als Säureadditionssalze isoliert werden, indem man die entsprechenden Verbindungen mit geschlossenem Ring mit einer wässerigen Mineralsäure behandelt und anschliessend das Lösungsmittel abdampft.
In isolierter Form entfalten diese Salze eine pharmakologische Aktivität, welche mit derjenigen der entsprechenden Verbindungen mit geschlossenem Ring vergleichbar ist.
Die Imidazo [ 1, 5-a] [ 1, 4] diazepine der Formel (I) und die pharmazeutischen verwendbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mel (I) oxydiert, z.
B. durch Behandeln mit Chromsäure, Silberoxyd, Selendioxyd, Quecksilber (II)acetat, Quecksilber (II) oxyd, Mangandioxyd, Eisen (III) chlorid oder Eisen (III) cyanid und erwünschtenfalls zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in einer zweistufigen Sequenz ohne Isolierung des gebildeten Zwischenproduktes durchgeführt werden,
indem man die Verbindung der obigen Formel (XXIII') mit Phosphortribromid in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, und bei einer Temperatur von etwa -10 bis 25 C (obwohl die Temperatur nicht kritisch ist) behandelt, gefolgt von einer Behandlung in situ mit Ammoniak, vorzugsweise flüssigem Ammoniak, welchen man sich zu Raumtemperatur erwärmen lässt.
Es hat sich gezeigt, dass die Sandmeyer-Reaktion auch anwendbar ist zur Herstellung von Verbindungen, welche an Stelle der Nitrogruppe eine Cyan-, Chlor- oder Bromgruppe aufweisen. Derartige der Formel (XXIII') entsprechende Verbindungen können in derselben Weise in ihre ringgeschlossenen Analoga übergeführt werden, wie es oben für die Nitroverbindungen beschrieben worden ist.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VII) nitrosiert man eine Verbindung der Formel
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den. Reagenzien, welche hiefür verwendet werden können, umfassen : 1. Alkalimetallnitrite, wie Natriumnitrit, in Gegenwart organischer oder anorganischer Säuren, wie Eisessig, und wässrige oder nichtwässrige Lösungsmittel ; 2.
Alkylnitrite, wie Methylnitrit, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, eines chlorierten Kohlenwasserstoffes oder beispielsweise Dimethylformamid ; 3. eine Lösung von gasförmigem Nitrosylchlorid in einem inerten Lösungsmittel und in
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chem die NH-Gruppe von (V) (Stellung 2) in NHCOR übergeführt ist, und dem diacylierten Produkt, worin sowohl die NH2 -Gruppe von (V) (2-Stellung) als auch der Stickstoff in 1-Stellung acyliert sind.
Die Ausbeute an diacyliertem Produkt kann erhöht werden, indem man die Verbindungen der Formel (V) rigoroseren Bedingungen unterwirft, d. h. Überschuss an Acylierungsmitteln und verlängerte Reaktionszeit.
Die Acylierung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines wässerigen oder nichtwässerigen Lösungsmittels, z. B. Wasser, Methylenchlorid, Benzol, Chloroform, usw., und vorzugsweise unter Verwendung eines Säureakzeptors, wie organische oder anorganische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin
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Polyphosphorsäure oder andern geeigneten Säurekatalysatoren, d. h. organischen oder anorganischen Säuren, z. B. konz. Schwefelsäure. Ein Lösungsmittel ist nicht erforderlich, aber ein Lösungsmittel
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ganischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure usw. umgesetzt werden, wobei die Cyclisation zu Verbindungen der Formel (VII) spontan erfolgt. Andere nützliche Acylierungsmittel umfassen Ester, z. B. Essigsäuremethylester, Amidine, z. B.
Acetamidin, Nitrile, z. B. Acetonitril und Ester-
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Stereoisomere von der Wahl des Reduktionsmittels abhängt.
Behandlung einer Verbindung der Formel (V) mit Essigsäure und Zink oder mit irgendeinem andern geeigneten Reduktionsmittel, z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (wie Platin)
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der oben erwähnten Reaktionsparameter für eine derartige Reaktion kann eine Verbindung der Formel (V) unter Beibehaltung der Stereochemie in das Dihydroimidazoderivat der Formel (VII') übergeführt werden.
Erwünschtenfalls kann die obige Überführung von den Zwischenprodukten der Formel (IV) oder (V) in die Verbindungen der Formel (VII) ablaufen, ohne dass es notwendig ist, gebildete Zwischenprodukte zu isolieren, bevor man zur nächsten Verfahrensstufe weitergeht.
Es ist zu beachten, dass bei der Acylierung von Verbindungen der Formel (V) zu den Verbindungen der Formel (VI), wenn Ru Amino ist, diese Aminogruppe ebenfalls zu einer Acylaminogruppe acyliert werden kann. Die Acylaminogruppe kann zur Aminogruppe zurückverwandelt werden, indem man die Verbindungen der Formel (VII) oder (I) einer milden Hydrolyse unterwirft.
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Im Rahmen der Erfindung wurde ebenfalls gefunden, dass Verbindungen der Formeln (IV), (V), (VI) und (VII) sowohl optische als auch geometrische Isomerie aufweisen können.
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me, dass R nicht Nitro oder Cyano ist.
Die Reduktion umfasst die Umsetzung von Verbindungen der Formel (X) mit einem bekannten Reduktionsmittel, wie Raney-Nickel in Gegenwart von Wasserstoff oder mit andern Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid. Lösungsmittel, welche sich für die Hydrierung mit Raney-Nickel eignen, umfassen Alkohole, z. B. Äthanol, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, z. B.
Toluol und Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur kann oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur liegen (d. h.-50 bis 150 C) und die Reaktion kann mit oder ohne Druck erfolgen, d. h. bei einer Atmosphäre oder oberhalb davon.
Lösungsmittel, welche sich bei Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, eignen, umfassen Äther, wie Dioxan, Diäthyläther und Tetrahydrofuran. Die Reaktion kann zwischen unterhalb Raumtemperatur und Rückflusstemperatur erfolgen, d. h. vorzugsweise im Bereich von-50 bis 60 C.
Eine Variation besteht in einer milden sauren Hydrolyse der Verbindungen der Formel (X) zu Verbindungen der Formel
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reduziert werden.
Verbindungen der obigen Formel (IV) können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
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Methylenchlorid und wässerigem Ammoniak befreit wurde, 18, 8 g (0, 05 Mol) 0, 0'-Dibenzoyl-d-weinsäurehydrat und 170 ml Äthanol wird bis zur vollständigen Lösung gekocht. Zur Kristallisation wird die Lösung über Nacht stehengelassen.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt, mit Äthanol und Äther gewaschen und liefern das 0, 0'-Dibenzoyl-d-tartrat vom Schmelzpunkt 140 bis 142 . Durch Umkristallisation aus Äthanol/Äther erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 141 bis
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Eine Lösung von 1, 6 g (0, 0106 Mol) von 1-Weinsäure in 11 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 3, 5 g der links drehenden Base, welche vom obigen 0, 0'-Dibenzoyl-d-tartrat befreit wurde, in 11 ml Äthanol gegeben.
Die erhaltenen Kristalle werden gesammelt, mit Äthanol und Äther gewaschen und liefern (+)-8-Chlor-l, 4-dimethyl-6- (2-fluorphenyl)-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin- - d-tartrat vom Schmelzpunkt 178 bis 180 . Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man ein
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; [al ;= 0, 939% in Methylenchlorid).
Beispiel 11 : Die nach Abtrennen des kristallinen Salzes mit 0, 0' -Dibenzoyl-d-weinsäure (wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben erhaltene Mutterlauge wird eingedampft und durch Verteilen zwischen wässerigem Ammoniak und Methylenchlorid wieder in die Base übergeführt. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und liefert zum Teil wieder befreite Base.
Eine Lösung von 9, 7 g (0, 029 Mol) dieses Materials in 15 ml Äthanol wird mit einer Lösung
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4 g d-Weinsäure= 1, 0% in Methylenchlorid).
Beispiel 12 : Eine Lösung von 0, 3 g (0, 1000607 Mol) 1-Methyl-8- (2-methyl-1, 3-dioxolan-2-yl)-6- -phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzofiazepin-maleat-methanol (2/1) in 10 ml (0, 01 Mol) IN Salzsäure wird während 18 h stehengelassen. Man versetzt mit einer kleinen Menge Aktivkohle und filtriert das Reaktionsgemisch. Die Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt, mit 25 ml Dichlormethan extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit 0, 35 g (0, 10015 Mol) Picrinsäure in 5 ml Äthanol behandelt. Die Lösung wird eingedampft und der erhaltene Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Durch Umkristallisation des Gemisches aus Tetrahydrofuran und Isopropanol erhält man
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1, 5-a] [1, 4][ 1, 4] benzodiazepin-dipicrat in 75 ml absolutem Äthanol wird mit 0, 78 g (0, 0205 Mol) Natriumborhydrid behandelt. Nach 18 h wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert, mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit 75 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in Isopropan gelöst und mit 1, 6 g (0, 007 Mol) Picrinsäure in 20 ml Äthanol behandelt.
Das ausgefallene Salz wird filtriert und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 8- (1-Hydroxyäthyl) -1-methyl-6-phe- nyl-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-dipicrat als gelbe Stäbchen vom Schmelzpunkt 223 bis 2250.
Beispiel 14 : Die Filtrate aus der Reaktion gemäss Beispiel 13 werden konzentriert, und der erhaltene rohe Rückstand wird filtriert. Durch zweimalige Umkristallisation aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol erhält man reines 8-(1-Hydroxyäthyl)-1-methyl-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-imidazo [ 1, 5-a ] [ 1, 4] benzodiazepin-dipicrat als gelbe Stäbchen vom Schmelzpunkt 143 bis 1450.
Beispiel 15 : Eine Lösung von 0, 8 g (0, 0024 Mol) 8-Acetamido-6- (2-fluorphenyl)-l-methyl-4H- - imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin in 10 ml trockenem N, N-Dimethylformamid wird unter Stickstoff
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mit 0, 13 g (0, 003 Mol) einer 55%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl behandelt, worauf nach 30 min das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt wird. Das gerührte Reaktionsgemisch wird mit 0, 43 g (0, 003 Mol) Methyljodid versetzt, dann 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf Wasser gegossen. Durch Filtrieren erhält man ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch
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Eine Lösung von 0, 3 g (0, 000828 Mol) 6- (2-Fluorphenyl) -I-methyl-8- (N-methylacetamido) -4H- - imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin in 10 ml Methanol wird mit 3 ml konz. Salzsäure behandelt und während 1 h auf Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und dann zwischen 50 ml Dichlormethan und 50 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 10 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird durch Florisil filtriert, wobei Äther, Essigester und schliesslich Essigester, enthaltend 5% Methanol, als Eluiermittel verwendet werden. Dieses letzte Gemisch wird eingedampft und aus einer Mischung von Essigester und Äther zur Kristalli-
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Beispiel 16 : Zu einem Gemisch von 0, 1 g (0, 000273 Mol) 8-Amino-6- (2-fluorphenyl) -1-methyl- - 4H-imidazo [ 1, 5-a] [1, 4 ]benzodiazepin-isopropanol und 5 ml Wasser wird 1 ml konz. Salzsäure zu- gegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad gekühlt und unter Rühren langsam mit 0, 15 g (0, 00217 Mol) Natriumnitrit versetzt. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch auf eine auf 70 er- wärmte Lösung von 0, 2 g (0, 00202 Mol) Kupfer (I) chlorid in 50 ml Wasser gegossen. Nach 18 h wird mit Natriumhydroxyd basisch gestellt und mit zweimal 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Silicageldickschichtplatte mit einer Mischung von Essigester und Methanol (10 : 1) entwickelt.
Das Produkt vom Rf-Wert 0, 7 wird abgekratzt, mit Methanol gerührt und filtriert.
Durch Eindampfen und Kristallisieren des Rohproduktes aus einem Gemisch von Essigester und Äther erhält man (2-Fluorphenyl)- [2- (5-hydroxymethyl-2-methyl-l-imidazolyl)-5-chlorphenyl] -methanon als weisse Prismen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 159 bis 166 .
Eine Lösung von 0, 5 g (0, 00145 Mol) (2-Fluorphenyl)- [2- (5-hydroxymethyl-2-methyl-l-imid- azolyl)-5-chlorphenyl]-methanon in 25 ml Dichlormethan wird in einem Eisbad mit 0, 15 ml (0, 00155 Mol) Phosphortribromid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf 50 ml flüssiges Ammoniak gegossen. Nach Verdampfung des Ammoniaks wird das Reaktionsgemisch zwischen 50 ml Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird auf zwei Silicageldickschichtplatten aufgetragen und mit einem Gemisch Essigester/l0%iges Methanol entwickelt.
Die Verbindung mit dem Rf-Wert 0, 6 wird von den Platten abgekratzt, mit Methanol gerührt und filtriert. Die Lösung wird mit 0, 1 g (0, 000962 Mol) Maleinsäure behandelt und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Salz wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo [l, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-maleat als weisse Prismen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 112 bis 115 (Schmelzpunkt des solvatisierten Produktes). Die Base wird durch Verteilen des Salzes zwischen Dichlormethan und Wasser, Einstellen des prr, Phasentrennen und Einengen der organischen Phase freigesetzt.
Durch Kristallisation des Produktes aus Äther erhält man weisse Prismen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 154 bis 157 .
Beispiel 17 : Eine Mischung von 9, 75 g (0, 03 Mol) 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl) -1-methyl-4H- -imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin, 200 ml Methylenchlorid und 12 g (0, 07 Mol) m-Chlorperbenzoesäure wird während 1 1/2 h gerührt. Die Lösung wird dann dreimal mit 150 ml IN Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert und durch Chromatographie an 100 g Silicagel, wobei eine 5%ige
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Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird, weiter gereinigt. Die klaren Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester/Äther erhält man 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-5- - oxyd als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 245 bis 246 (Zers.).
Beispiel 18 : Eine Lösung von 4 g 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]- benzodiazepin-5-oxyd in 100 ml Essigsäureanhydrid wird während 24 h auf dem Dampfbad erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und zum Schluss azeotrop mit Xylol eingedampft. Der Rückstand wird an 80 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 20%ige Lösung von Methylenchlorid in Essigester als Fliessmittel verwendet wird. Durch Kristallisation der
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Beispiel 19 : 0, 5 g (1, 3 mMol) 4-Acetoxy-8-chlor-6- (2-fluorphenyl) -I-methyl-4H-imidazo[1, 5-aJ - [ 1, 4] benzodiazepin werden zu 40 ml Methanol enthaltend 4 mMol Natriummethoxyd gegeben. Nach 1/2stündigem Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Äther kristallisiert und
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lose Kristalle vom Schmelzpunkt 185 bis 186 .
Beispiel 20 : Eine Mischung von 9, 75 g (0, 03 Mol) 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl) -I-methyl-4H- - imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin, 18 g (0, 105 Mol) m-Chlorbenzoesäure und 200 ml Methylenchlorid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 500 ml Äther wird das Reaktionsgemisch viermal mit 75 ml IN Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrock-
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Beispiel 21 : 41, 3 g 8-Chlor-1,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiaze- pin-dihydrochlorid wird zwischen Methylenchlorid und wässerigem Ammoniak verteilt. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält auf diese Weise die freie Base.
Diese wird in 50 ml 2-Propanol gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 12 g Maleinsäure in 40 ml 2-Propanol behandelt. Die Lösung wird nach und nach mit 300 ml Äther verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt, getrocknet und liefern 8-Chlor-l, 4-dimethyl-6- (2-fluorphenyl) -4H-imidazo[ 1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-ma1eat, welches nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther bei 130 bis 1320 schmilzt.
Beispiel 22 : Eine Lösung von 5 g (0, 00153 Mol) 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl) -I-methyl-4H-imid- azo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin in 75 ml trockenem Äthylendichlorid wird in einem Eisbad gekühlt und mit 5 g (0, 0352 Mol) Bortrifluoridätherat behandelt. Nach 10 min wird unter Rühren eine Lösung von 4 g (0, 091 Mol) Äthylenoxyd in 5 ml Äthylendichlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit einer Lösung von Kaliumcarbonat in Wasser basisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und durch 150 g Florisil filtriert. Das Florisil wird mit 750 ml Dichlormethan und dann mit 750 ml Äther eluiert.
Die Dichlormethanlösung wird eingedampft, und der Rückstand wird zwischen 100 ml Äther und 100 ml 0, 5N Salzsäure verteilt. Die saure Phase wird abgetrennt, mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wird getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 15 ml Isopropanol gelöst und mit 0, 8 g (0, 0069 Mol) Maleinsäure behandelt. Die Lösung wird auf dem Dampfbad während 5 min erwärmt, dann gekühlt und mit Äther versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und aus einer Mi-
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Schmelzpunkt 195 bis 2000 erhält. Das Äthereluat von der Säule aus aktiviertem Magnesiumsilikat wird konzentriert, filtriert und aus Äther kristallisiert, wobei man die Base als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 178 bis 1800 erhält.