DE2603172A1 - Prostaglandinantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
Prostaglandinantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
- Publication number
- DE2603172A1 DE2603172A1 DE19762603172 DE2603172A DE2603172A1 DE 2603172 A1 DE2603172 A1 DE 2603172A1 DE 19762603172 DE19762603172 DE 19762603172 DE 2603172 A DE2603172 A DE 2603172A DE 2603172 A1 DE2603172 A1 DE 2603172A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- acid
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 103
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- YPSYXYVPLKXAIE-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(1-hydroxyoct-2-ynyl)-5-oxocyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound CCCCCC#CC(O)C1CCC(=O)C1CCCCCCC(O)=O YPSYXYVPLKXAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- CCIMYIDXPYERBP-ROUUACIJSA-N 2,2-dihydroxy-7-[(1s,2s)-2-octylcyclopentyl]heptanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCC(O)(O)C(O)=O CCIMYIDXPYERBP-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].C1=CC=NC=C1 VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LKLAOWLOTDVVGF-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) sulfuric acid Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].OS(O)(=O)=O LKLAOWLOTDVVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 14
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 14
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 11
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- -1 3-hydroxy-1-octynyl Chemical group 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HJPZIXRWNSJWMI-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(3-hydroxyoct-1-ynyl)-5-oxocyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)C#CC1CCC(=O)C1CCCCCCC(O)=O HJPZIXRWNSJWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 4
- ZZOXWDSSEDVMHJ-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(1-hydroxyoct-2-ynyl)-5-(oxan-2-yloxy)cyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC1C(C(O)C#CCCCCC)CCC1OC1OCCCC1 ZZOXWDSSEDVMHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000003431 anti-prostaglandin Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- VKDURXGEOZFEPN-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[2-(3-hydroxyoct-1-ynyl)-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCCC(O)C#CC1CCC(=O)C1CCCCCCC(=O)OC VKDURXGEOZFEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- VGEREEWJJVICBM-UHFFFAOYSA-N phloretin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O VGEREEWJJVICBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWTDXYUDJYDHJR-UHFFFAOYSA-N (E)-1-(2,4-dihydroxyphenyl)-3-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-propen-1-one Natural products OC1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O ZWTDXYUDJYDHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-GKEZHNTDSA-N (z)-7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(e,3r)-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound CCCCC[C@@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-GKEZHNTDSA-N 0.000 description 1
- JPVQCHVLFHXNKB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,6-hexamethyldisiline Chemical compound CC1=C(C)[Si](C)=[Si](C)C(C)=C1C JPVQCHVLFHXNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNRNYORZJGVOSY-UHFFFAOYSA-N 2,5-diphenyl-1,3-oxazole Chemical compound C=1N=C(C=2C=CC=CC=2)OC=1C1=CC=CC=C1 CNRNYORZJGVOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OREKCTYCBSSFON-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-1-ium-1-yl)ethanol Chemical class OCC[N+]1(C)CCCCC1 OREKCTYCBSSFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDJQSBUDLXCWRU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)ethanol Chemical compound OCC[N+]1(C)CCCC1 LDJQSBUDLXCWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDVQOXHVRVPIX-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCO1 IEDVQOXHVRVPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKSVRFLFLHXCFK-UHFFFAOYSA-N 2-oct-1-yn-3-yloxyoxane Chemical compound CCCCCC(C#C)OC1CCCCO1 IKSVRFLFLHXCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILAQUZGEZUHHEM-UBFHEZILSA-N 3-hydroxy-7-[(1s,2s)-2-octylcyclopentyl]-2-oxoheptanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCC(O)C(=O)C(O)=O ILAQUZGEZUHHEM-UBFHEZILSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FASJHDLFUIWISH-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(1-acetyloxyoct-2-ynyl)-5-hydroxycyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound CCCCCC#CC(OC(C)=O)C1CCC(O)C1CCCCCCC(O)=O FASJHDLFUIWISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYOCSCYKLXAFLI-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(1-acetyloxyoct-2-ynyl)-5-oxocyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound CCCCCC#CC(OC(C)=O)C1CCC(=O)C1CCCCCCC(O)=O BYOCSCYKLXAFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPKDXXUBAYLACD-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC1CCCC1 YPKDXXUBAYLACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 208000008899 Habitual abortion Diseases 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SGWXECFUVXQBCD-UHFFFAOYSA-N N-di(propan-2-yl)silyl-N-trimethylsilylmethanamine Chemical compound CC(C)[SiH](C(C)C)N(C)[Si](C)(C)C SGWXECFUVXQBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQHMWTPYORBCMF-UHFFFAOYSA-N Naringenin chalcone Natural products C1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O YQHMWTPYORBCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- MASVCBBIUQRUKL-UHFFFAOYSA-N POPOP Chemical compound C=1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C=2OC(=CN=2)C=2C=CC=CC=2)OC=1C1=CC=CC=C1 MASVCBBIUQRUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-propan-2-ylsilane Chemical compound CC(C)[Si](C)(C)Cl YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N hept-1-yne Chemical compound CCCCCC#C YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 108091006086 inhibitor proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910000464 lead oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N lithium;propane Chemical compound [Li+].CC[CH2-] XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- ZCTIMDWMWWFQPH-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(2-oxocyclopentyl)heptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCC1CCCC1=O ZCTIMDWMWWFQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDHIOWQSFJTRQG-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(5-oxocyclopenten-1-yl)heptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCC1=CCCC1=O KDHIOWQSFJTRQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- VUGRNZHKYVHZSN-UHFFFAOYSA-N oct-1-yn-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)C#C VUGRNZHKYVHZSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N oxolead Chemical compound [Pb]=O YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH
D-BOOO MÜNCHEN 4O, BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (ΟΘ9) 37 85 83 · TELEX 52192O8 ISAR D
POSTANSCHRIFT: D-SOQO MÜNCHEN 43. POSTFACH 7βΟ
München, den 28.Januar 197 6
AYERST, MCKEMA & HARRISON LIMITED 1025 Laurentien Boulevard,
St. laurent, Quebec / CANADA
Prostaglandinantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung
und sie enthaltende Arzneimittel
j Die Erfindung betrifft Prostansäurederivate, die die Wir-
' kungen der Prostaglandine inhibieren können, Verfahren zu
ι ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
j Die Anzahl an Substanzen, die die Prostaglandinwirkungen
I inhibieren, ist relativ klein. Man vergleiche beispiels-
■ weise die Übersicht von J.H. Sanner, Arch. Intern. Med.,
135, 133 (1974). In chemischer Hinsicht teilen sich die
809832/1003
* et ·
interessantesten Substanzen in drei Kategorien auf: Dibenzoxazepine,
phosphorylierte Polymere aus Phloretin und 7-0xaprostaglandinanaloge
. Offensichtlich ist nur ein Bericht erschienen, der Prostaglandin-inhibierende Eigenschaften für
Verbindungen mit dem vollständigen Kohlenstoffskelett einer Prostansäure beschreibt. In diesem Falle beruhte der Antiprostaglandineffekt
auf einer Desensitivierung des Rattenuterus und Gerbi1-KoIon-Gewebes gegenüber Prostaglandin Ep
durch die Prostaglandinanalogen 11,15-Epi-prostaglandin E2
und Ent-11,15-epi-prostaglandin EpJ E.J. Corey et al.,
J. Org. Chem., 37, 3043 (1972); andererseits riefen diese
Prostaglandinanalogen bei den Geweben einen proetaglandinartigen Effekt hervor, was bezüglich der Analoqen auf gemischte
Agonisten- und Antagonisteneigenschaften hinweist.
Erfindungsgemäß werden mehrere Verbindungen mit dem Prostansäurekohlenstoff Skelett offenbart; die Verbindungen inhibieren
die Wirkungen der Prostaglandine in der Art eines spezifischen Prostaglandinantagonisten insofern, als sie keine
merklichen Agonisteneigenschaften aufweisen.
Eine der hier enthaltenen Verbindungen, d.h. die 2-(3-Hydroxy-1-octinyl)-5-oxocyelopentanheptansäure,
und ihre niedrigen Alkylester (Formel 1, worin A für -C^C-CHOH- steht
und R Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet) ist bereits offenbart; vgl. DT-OS 2 318 595» jedoch waren die
dort für diese Verbindungen berichteten Aktivitäten ihrer Art nach prostaglandinartig.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch die allgemeine Formel 1
Ii ι
,^ (CUj)6-COOR
gekennzeichnet,
6 0 9 8 3 2/100 3
M/16 332
worin A einen organischen Rest darstellt, der ausgewählt
ist unter -CHOH-C=C- und -CSC-CHOH-, und worin R1 Wasserstoff
oder niedriges Alkyl bedeutet.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen
der Formel 1, worin A für -CHOH-CSC- steht und R Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet.
Die Verbindungen der Formel 1, worin A für -CHOH-C^c- steht,
werden nach einem im folgenden Fließdiagramm erläuterten Verfahren hergestellt:
.,-(CH2) ^
CHO
χ, (CI12)6-COOR
-COOR
• CH(OR5)-C=C-(CH2)4-CH3
I (A = -CHOH-C=C-)
Unter Bezugnahme auf das vorstehende Fließdiagramm besteht
das Verfahren darin, daß man eine Verbindung der Formel 2,
1 2
worin R für Wasserstoff oder niedriges Alkyl steht und R
6 0 9 8 3 2/10 03
M/16 332 . 7603172
eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet» mit dem Lithiumderivat von 1-Heptin kondensiert, wobei man das entsprechende Dihydroxyprostansäurederivat
der Formel 3 erhält, worin R
für Wasserstoff oder niedriges Alkyl steht, R eine Hydroxyschutzgruppe
darstellt und R Wasserstoff bedeutet. Die letztere Verbindung wird Acylierungsbedingungen unterworfen,
wodurch die freie Hydroxygruppe an der Seitenkette acyliert wird, wobei man die entsprechende Verbindung der
Formel 3 erhält, in der R Wasserstoff oder niedriges Alkyl
2 "5
bedeutet, R eine Hydroxyschutzgruppe darstellt und R für
niedriges Alkanoyl steht. Umsetzung der letzteren Verbindung unter für die Entfernung der Hydroxyschutzgruppen als
wirksam bekannten Bedingungen entfernt bevorzugt die Schutzgruppe der ringständigen Hydroxylgruppe, wodurch die
Verbindung in die entsprechende Verbindung der Formel 3 überführt wird, worin R für Wasserstoff oder niedriges Alkyl
2 3
steht, R Wasserstoff bedeutet und R_ eine niedrige Alkanoylgruppe
darstellt. Anschließende Reaktion der zuletzt gerannten Verbindung mit einem Oxidationsmittel, das eine Hydroxyfunktion
in die entsprechende Ketofunktion überführen kann, ergibt das entsprechende Keton der Formel 4» worin R Wasserstoff
oder niedriges Alkyl bedeutet und R niedriges Alkanoyl darstellt. Hydrolyse der letzteren Verbindung mit
einer Base in Gegenwart von Wasser ergibt die entsprechende Verbindung der Formel 1, worin A für -CHOH-C=C- steht und R
Wasserstoff bedeutet. Gewünschtenfalls wird die letztere Verbindung
verestert, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel 1 erhält, worin R niedriges Alkyl darstellt.
Die Verbindungen der Formel 1, worin A für -Csc-CHOH- steht,
werden nach einem im nachfolgenden Fließdiagramm erläuterten Verfahren hergestellt:
60 9832/1003
M/16 332 7603172
(.CH2I6-COOR ν
I (A = -CiC-CHOH-)
Unter Bezugnahme auf das vorstehende Fließdiagramm wird die
Verbindung der Formel 5» worin R Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet, mit einem Alanderivat der Verbindung
der Formel
worin R eine Hydroxyschutzgruppe darstellt» kondensiert,
wobei man das entsprechende Hydroxyoxoprostansäuredfrivat
der Formel 6 erhält, worin R Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet und R eine Hydroxyschutzgruppe darstellt;
hierbei wird das Alanderivat aus dem entsprechenden Lithiumderivat und Aluminiumchlorid in situ gebildet. Behandlung
der letzteren Verbindung unter zur Entfernung von Hydroxyschutzgruppen
als wirksam bekannten Bedingungen ergibt die entsprechende Verbindung der Formel 1, worin A für
-C^C-CHOH- steht und R1 Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet.
Gewünschtenfalls wird letztere Verbindung der Formel 1,
worin R für niedriges Alkyl steht, mit einer Base in Gegenwart von Wasser hydrolysiert, wobei man die-entsprechende
Verbindung der Formel 1» in der R Wasserstoff bedeutet, erhält.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man eine von der
6 0 3 8 3 2/1003
abnormal erhöhten physiologischen Verfügbarkeit von Prostaglandinen
in einem Organismus herrührende Komplikation durch Verabreichung einer diese Komplikation lindernden Dosis einer
Verbindung der Formel 1 an den Organismus lindern.
Das nachstehend auf die erfindungsgemäße Verbindung angewendete Numerierungssystem bezieht sich auf den io-Cyclopentyl-(niedrig)-alkansäurekern.
Ein Merkmal der Erfindung besteht darin» daß das hier beschriebene
Verfahren zu den Verbindungen der Formel 1 führt, bei denen die beiden Seitenketten in der für natürliche
Prostaglandine charakteristischen trans-Konfiguration vorliegen.
Unabhängig von den vorstehenden Überlegungen können die erfindungsgemäßen
Verbindungen mit mehr, als einem asymmetrischen
Kohlenstoffatom in Form verschiedener stereocheroischer
Isomerer vorliegen. Insbesondere werden die Verbindungen als Mischung von Racematen gebildet. Diese Mischungen können nach
aus dem Stand der Technik bekannten Methoden auf geeigneten Stufen in reine Eacemate aufgetrennt werden. Gewünschtenfalls
können die Racemate ebenfalls nach bekannten Methoden
in Enantiomorphe aufgetrennt werden. Derartige Racemate und Enantiomorphe fallen in den Rahmen der Erfindung.
Die hier zur Erläuterung der erfindungsgemäßen Verbindungen gebrauchten bildlichen Darstellungen sind so aufzufassen»
daß sie derartige Racemate und Enantiomorphe einschließen. So werden beispielsweise in der Formel 1 die die Säureseitenkette
mit dem Cyclopentanring verbindende gestrichelte Linie und die die Seitenkette» welche die Hydroxygruppe träpt, verbindende
feste Linie zur Erläuterung der trans-Beziehung dieser beiden Seitenketten verwendet» und sie sollten nicht so
ausgelegt werden, daß die Verbindungen auf ein Enantiomorphes
6098 3 2/1003
M/16 332 7603172
beschränkt sind, sondern alle möglichen Enantiomorphen mit
dieser trans-Beziehung einschließen.
In den Rahmen der Erfindung fallen auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der Säuren der Formel 1, worin R für
Wasserstoff steht. Die Säuren werden in ausgezeichneten Ausbeuten
in die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Salze durch Neutralisation der letzteren Verbindungen mit
der entsprechenden anorganischen oder organischen Base überführt. Die relative Stabilität der Säure erleichtert diese
Umwandlung. Das Salz besitzt dieselben Aktivitäten wie die zugrundeliegenden Säureverbindungen, wenn sie an Tiere verabreicht
werden, und können auf dieselbe Weise verwendet werden. Zu geeigneten anorganischen Basen zur Bildung dieser
Salze gehören beispielsweise die Hydroxyde, Carbonate, Bicarbonate oder Alkoxyde der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle,
beispielsweise Natrium, Kalium, Magnesium, Kalzium und dergleichen. Zu geeigneten organischen Basen gehören die
folgenden Amine:, niedrige Mono-, Di- und Trialkylamine, deren
Alkylreste bis zu 3 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Di- und
Triäthylamin, Methyläthylamin und dergleichen; Mono-, Di- und Trialkanolamine, deren Alkanolreste bis zu 3 Kohlenstoffatome
enthalten, wie Mono-, Di- und Triäthanolamin; Alkylendiamine, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Hexamethylendiamin;
cyclische gesättigte oder ungesättigte Basen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Pyrrolidin,
Piperidin, Morpholin, Piperazin und deren N-Alkyl- und
N-Hydroxyalkylderivate, wie N-Methylmorpholin und N-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin,
sowie Pyridin. Man kann auch die entsprechenden quaternären Salze erwähnen, wie das Tetraalkyl
(beispielsweise Tetramethyl), Alkylalkanol (beispielsweise Methyltriäthanol und Trimethylmonoäthanol) und cyclische
Ammoniumsalze, beispielsweise das N-Methylpyridinium-,
N-Me thyl-N- ( 2-hydroxyäthyl) -pyrrolidinium- ,■ N, N-Dimethyl-
609832/1003
-2-
morpholinium-, N-Methyl-N-(2-hydroxyäthy1)-rnorpholini ura-,
Ν,Ν-Dimethylpiperidinium- und N-Methyl-N-(2-hydroxyathyl)-piperidiniumsalz,
die durch eine besonders gute Wasserlöslichkeit gekennzeichnet sind. Im Prinzip kann man jedoch
alle physiologisch verträglichen Ammoniumsalze verwenden.
Die Umwandlungen in die Salze können nach einer Vielzahl aus dem Stand der Technik bekannten Methoden erfolgen.
Beispielsweise ist es im Falle der anorganischen Salze bevorzugt, die gewählte Säure in Wasser, das mindestens eine
äquivalente Menge eines Hydroxyds, Carbonate oder Bicarbonate» das dem entsprechenden gewünschten anorganischen Salz
entspricht, aufzulösen. Vorteilhafterweise wird die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
Methanol, Äthanol, Dioxan und dergleichen, durchgeführt. So
führt beispielsweise die Verwendung von Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat zu einer Lösung des
Natriumsalzes. Eindampfen des Wassers oder Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität,
beispielsweise eines niedrigen Alkanols oder eines niedrigen Alkanons ergibt das feste anorganische Salz, wenn diese
Form gewünscht wird.
Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die gewählte Säure in
einem geeigneten Lösungsmittel entweder mäßiger oder geringer Polarität, beispielsweise Äthanol, Aceton, Äthylacetat,
Diäthyläther und Benzol, gelöst. Dann gibt man mindestens eine äquivalente Menge des dem gewünschten Kation entsprechenden
Amins zu dieser Lösung. Wenn das erhaltene Salz nicht ausfällt, kann es üblicherweise in fester Form durch Zugabe
eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität, beispielsweise Benzol oder Diäthyläther, oder durch Eindampfen,
erhalten werden. Wenn das Amin relativ flüchtig ist, kann jeglicher Überschuß leicht durch Eindampfen entfernt
werden. Es ist bevorzugt, äquivalente Mengen dieser
0 8 8 3 2/1003
weniger flüchtigen Amine zu verwenden. ■
Salze, in denen es sich beim Kation um quaternäres Ammonium
handelt» werden hergestellt, indem man die gewählte Säure mit einer äquivalenten Menge des entsprechenden quaternriron
Ammoniumhydroxyds in wäßriger Lösung vermischt und anschliessend das Wasser eindampft.
Der hier verwendete Begriff "niedriges Alkyl" umfaßt geradkettige
Alkylgruppen mit einem bis drei Kohlenstoffatomen; hierzu gehören Methyl, Äthyl und Propyl.
Der hier verwendete Begriff "niedriges Alkanoyl" umfaßt geradkettige
Alkanoylreste, die 2 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten;
hierzu gehören Acetyl und Propionyl.
Der hier verwendete Begriff "Hydroxyschutzgruppe" betrifft säureanfällige Gruppen, die zum Schutz einer Hydroxylgruppe
geeignet sind und schließt niedriges Alkanoyl aus; eine bevorzugte Hydroxyschutzgruppe ist Tetrahydropyran-2-yl (THP).
Zu Beispielen für andere geeignete Schutzgruppen gehören Tri-(niedrig)-alkylsilyl, beispielsweise Trimethylsilyl (TMS)
und Dimethylisopropylsilyl (DMIS), (niedrig)-Alkoxy-(niedrig)-alkyl,
beispielsweise Äthoxyäthyl, Methoxyisopropyl oder Methoxymethyl und tert.-Butyl. Die Überführung der Hydroxylgruppe
in eine geschützte Hydroxylgruppe wird durchgeführt,
indem man den Präkurso mit der Hydroxygruppe mit einem Reagens umsetzt, von dem bekannt ist, daß es zur Überführung
einer Hydroxygruppe einer bekannten Verbindung in eine geschützte Hydroxygruppe wirksam ist. Zu derartigen Reagentien
gehören ein Überschuß an Dihydropyran oder ein Säurek^talysator, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff
oder Schwefelsäure für die THP-Gruppe; Trimethylchlorsilan mit Hexamethyldisilazin für die TMS-Gruppe, Dimethylisopropylchlorsilan
und Diisopropyltetramethyldisilazan für die
609832/1003
M/16 332 ^βΠ-5170
. ηο. /603172
DKIS-Gruppe, Äthylvinyläther und Methylisopropenyläther in
Gegenwart eines Säurekatalysators, wie oben beschrieben, für die Äthoxyäthyl- bzw. Methoxyisopropylgruppen, Chlormethylmethyläther
in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydrid, für die Methoxymethylgruppe, und Isobutylen für die
tert.-Butylgruppe. Hinsichtlich einer detaillierten Beschreibung verschiedener brauchbarer Hydroxyschutzgruppen,
vgl. J.F.W. McOmie "Protective Groups in Chemistry", Plenum Publications, New York, 1973· Seiten 96-120.
Der hier verwendete Begriff "unter Bedingungen, von denen bekannt ist, daß sie die Hydroxyschutzgruppe entfernen" betrifft
neutrale (im Falle von TMS und DMIS) oder mild-saure Bedingungen, bei denen wäßrige Lösungen von Mineral- oder
organischen Säuren als Hauptkomponente für das Reaktionsmedium, beispielsweise 0,1 bis 12 m Chlorwasserstoffsäure oder
^O bis 90 %ige Essigsäure, bei Temperaturen von 0 bis 800C,
verwendet werden. Als weitere beispielhafte Erläuterung werden die THP- und Niedrig(alkoxy)niedrigalkyl-Schutzgruppen
entfernt, indem man die die Schutzgruppe enthaltende Verbindung 10 Min. bis 3 oder 4 Std. lang bei 20 bis 600C mit wäßriger
Essigsäure, oder mit p-Toluolsulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser, vorzugsweise Methanol-Wasser (9:1) behandelt. Die
TMS-Gruppe wird durch Behandeln mit einem Überschuß an Wasser-Methanol (10:1) während 24 Std. oder mit Tetrahydrofuran-Essigsäure
bei Raumtemperatur während 1 bis 2 Std. entfernt. Auf gleiche Weise wird die DMIS-Gruppe unter denselben,
zur Entfernung der TMS-Gruppe angewendeten Bedingungen entfernt. Vergl. auch McOmie, loc.cit. .
Die Fähigkeit der "Verbindung der Formel 1 zur Inhibierung der
Wirkungen der Prostaglandine wird in pharmakologischen Tests gezeigt. Ein praktischer Test für diesen Zweck beruht auf
dem Prinzip, daß Prostaglandine die Adenylcyclase zur Bildung
- 10 -
0 9 8 3 2/1003
M/16 332 «cnono
. 44 . /603172
von Adenosin-3'»5'-monophosphat (cyclisches AMP) über die
Basalspiegel in einigen Geweben stimulieren können; diese Aktivität kann durch bestimmte Mittel antagonisiert werden,
die somit eine Antiprostaglandinaktivität aufweisen. Beschreibungen dieses Untersuchungstyps treten in der Literatur
auf, beispielsweise Tests, die zur Bestimmung des Effekts einer Testverbindung auf eine induzierte Akkumulation von
cyclischer AMP im Hypophysenvorderl appen der Ratte ausgelegt sind; vgl. P. Labrie et al., J. Biol. Chem., 246, 1902 (1971)
und P. Borgeat et al.t Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 69,
2677 (1972).
Ein Beispiel für diese Art von Untersuchung zur Charakterisierung
der Antiprostaglandineigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen ist wie folgt:
Man verwendete Hypophysenvorderl appen- von männlichen Sprague-Dawley-Ratten
(180 bis 200 g). Die Untersuchungen wurden zwischen 8.15 und 9.15 Uhr begonnen. Die Hypophysen-Vorderlappen,
von denen die Hinter- und Mittellappen entfernt wurden, wurden in identische Hälften geteilt. Drei halbe Hypophysen
wurden bei jeder Gruppe verwendet, und bei jeder Bestimmung
gab es sechs Gruppen.
Die Gewebe wurden unter Schütteln 60 Min. bei 370C in einer
Atmosphäre aus 5 % CO2 - 95 # O2 in 1,0 ml Krebs-Ringer-Bicarbonatpuffer,
der 11 mM D-Glukose enthielt, inkubiert (vgl. F. Labrie, loc.cit.). Dann wurde das Inkubationsraedium durch
ein gleiches Volumen frischen Puffer und Glukose ersetzt, und das Vehikulum oder die Testverbindung wurden wie in Fig.1
unten dargestellt, zugegeben. Nach einer weiteren 20-minütigen Inkubierung wurden 20 μΐ Vehikulum oder Prostaglandin E2
(PGE2) in 20 μΐ Vehikulum für die Inkubationsperiode von 4 Min,
zugegeben. Bei dem für das PGE2 und die Verbindungen der Formel
1 eingesetzten Vehikulum handelte es sich um 0,1 ml Na-
- 11 -
609832/1003
M/16 332
-Λ*. 7603172
triumcarbonat (1,8 mg/ml) und 0,8 ml Wasser. Me Konzentration
an Äthanol im Inkubationsmedium, das die Testverbindung enthielt, betrug 2 %; die abschließende Konzentration mit
dem zusätzlichen PGE9-VeMkulum betrug 2,2 %.
C.
Für die Untersuchung des cyclischen AMP wurde das cyclische AMP aus den Geweben mit 5 5&iger Trichloressigsäure extrahiert
und durch den Rezeptor-Bindungstest von A.G. Gi]man,
Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 67, 305 (1970) gemessen. Die
Bindung der H-cyclischen AMP an eine cyclische AMP-abhängige
Proteinkinase bildet die Grundlage der Untersuchung. Ein hitzestabiles Protein, ein Inhibitor der cyclischen AMP-abhängigen
Proteinkinase erhöht die Affinität des cyclischen Nukleotids für dieses Enzym. H-cyclisches AMP und dieser
Inhibitor sind in sättigenden Konzentrationen von cyclischer AMP anwesend und der Effekt zugesetzter unbekannter
oder Standard-cyclischer AMP-Lösungen kann so aus einer linearen und beinahe theoretischen Abnahme des Gesamtbefunds
an H-cyclischer AMP bestimmt werden. Im vorliegenden Falle wurden 10 μg des Proteinkinase-Inhibitorproteins, das
gemäß Gilman hergestellt wurde, und 1 μg Rezeptor-Präparation
(P-5511» Sigma Chemical Co., wobei es sich bei der Präparation um eine von der cyclischen AMP abhängige Proteinkinase
aus Rinderherz handelte, vgl. Gilman, loc.cit.) verwendet. Man setzte [8- HJ-cyclische AMP (Schwarz-Mann Co.;
28 Ci/mMol) in einer abschließenden Konzentration von 40 mM ein
Nicht markierte cyclische AMP wurde von Calbiochem Co. bezogen. Die Untersuchungen wurden dreimal durchgeführt. Nach
dem Filtrieren wurden die Filter getrocknet und 10 ml Toluol-Phosphor [0,4 io 2,5-Diphenyloxazol und 0,005 ^ 1,4-Bis-(5-phenyloxazol-2-yl)-benzol]
wurden für die Szintillationszählung verwendet. Der Spiegel an cyclischer AMP nahm mit
der Zeit zu und stieg auf ein Maximum bei ungefähr 15 Minuten. Da die Zunahme an cyclischer AMP-Akkumulation bezüglich
der Zeit mindestens 5 Min. linear verlief,- wurde für die
- 12 -
60 9 832/1003
nachfolgend beschriebenen Untersuchungen die Zeitspanne von 4 Minuten gebraucht.
Unter den oben beschriebenen Bedingungen stieg die Akkumulation
an cyclischen AMP mit der Konzentration von zugesetztem PGEp auf ein Maximum bei ungefähr 15 χ 10 M PG^2· Kan
erhielt Linearität zumindest bis zu einer Konzentration von 1i5 x 10 M; daher wurde eine Konzentration von 1,0 χ 1O~ M
bei den durch Figur 1 erläuterten Experimenten verwendet.
¥enn man die Verbindungen der Formel 1 beim vorhergellenden
Test hinsichtlich ihrer Effekte auf die durch PGE2~induzierte
cyclische AMP-Akkumulation untersuchte, führten die 2-(i-Hydroxy-2-octinyl)-5-oxocyclopentanheptansäure (vgl.
nachstehendes Beispiel 3) und die 2-(3-Hydroxy-1-octinyl)-5-oxocyclopentanheptansäure
(vgl. Beispiel 5) bei einer Konzentration von 5 x 10~4 M zu einer signifikanten Abnahme
der durch PGE2-induzierten Akkumulation. Im Gegensatz hierzu
bewirkte die cis-2-(i-Hydroxy-2-octenyl)-5-oxocyclopentanheptansäure
(vgl. Beispiel 4) ein Analoges der 2-(i-Kydroxy-2-octinyl)-5-oxocyclopentanheptansäure»
in der die Dreifachbindung der letzteren Verbindung durch eine Doppelbindung ersetzt ist» bei derselben Konzentration nicht zu einer
merklichen Absenkung der PGE2-induzierten Zunahme. Vgl. hierzu
Figur 1.
Andererseits waren beide zuvor erwähnten Verbindungen der Formel I1 die 2-(i-Hydroxy-2-octinyl)- und 2-(3-Hydroxy-1-octinyl)-5-oxocyclopentanheptansäure,
auf die basale cyclische AMP-Akkumulation bei 5 x 10 M unter ähnlichen Bedingungen
unwirksam, wogegen die cis-2-(1-Hydroxy-2-octenyl)-5-oxocyclopentanheptansäure
eine relativ geringe Stimulation bewirkte.
- 13 -
609832/1003
Die zuvor erwähnten Untersuchungen zeigen» daß die obigen Verbindungen der Formel 1 wirksame Antagonisten gegen die
Wirkung des natürlichen Prostaglandins Ep zur Induzierung
der Bildung cyclischer AMP beim Rattenhypophysen-Vorderlappen darstellen. Bei der Verhinderung dieser Wirkung von
PG-Ep scheinen die Verbindungen der Formel 1 als reine
Antagonisten zu wirken, da sie alleine keine Agonistenaktivltät aufweisen.
Antagonisten zu wirken, da sie alleine keine Agonistenaktivltät aufweisen.
- 14 -
609832/1003
M/16
ft ft cd
ft O ft
PIGITR
Effekte der Prostansäurederivate auf die durch PGEg-induzierte Akkumulation von cyclischen! AMP
I I ΟΙ 00-90- 80-
70-60- 50-40-
ι Η
20-
10-
VEH PGE,
M-
111
Il
IV
IV
Ix 5x 5x 5x 5x 5x 5x
I0-6 10-4 10-4 10-4 ΙΟ"4 ΙΟ"5 ΙΟ"4
+ PGE,
PGE2
5x 5x ΙΟ"4 ΙΟ"5
PGE2 PGE2
Molare Konzentrationen der Verbindungen
*P <0,01 gg. Vehikulum ++P <0,001, +
<0,01 g-g PGE2
6098 32/Ϊ0.0
M/16 332
In Figur 1 bedeuten:
II = cis-2-(i-Hydroxy-2-octenyl)-5-oxocyclopentan-
heptansäure,
III = 2-(1-Hydroxy-2-octinyl)-5-oxocyclopentanheptansäure
(1,A= CHOH-C=C- und R1 = H), und
IV" = 2-(3-Hydroxy-1-octinyl)-5-oxocyclopentanheptansäure
(1,A= -C=C-CHOH- und R1 = H).
Die Prostansäurederivate der Formel 1 sind wertvolle pharmazeutische
und therapeutische Mitteli Bezüglich einer Diskussion
der Anwendung von Substanzen, die die Wirkungen von Prostaglandinen inhibieren, vgl. K.E. Eakins und J.H. Sanner,
in "The Prostaglandins", S.M.M. Karim, Ed., Wiley-Interscience,
New York, 1972, Seiten 263-292, R.J. Flower, Pharmacological Reviews, 2(5, 33 (1974) und Sanner, loc.cit..
Die Verbindungen der Formel 1 können bei der Behandlung von Komplikationen verwendet werden, die mit einer abnormal vergrößerten
physiologischen Verfügbarkeit von Prostaglandinen verbunden sind, beispielsweise habituellem Abortus, vorzeitigen
Wehen, Diarrhöe, Übelkeit, Erbrechen, cerebralen Vasospasmen, Hypotension, Fieber, Knochenresorption, Sichelzell-Anämie,
Lungenstauungserkrankung, Ulcera, Entzündung, Hypertriglyceridämie, Uveitis und Glaukum. Wenn die Verbindung
der Formel 1 oder ein Salz davon für eine derartige Behandlung verwendet wird, so wird sie systemisch verabreicht.
Eine bevorzugte Verabreichungsweise der Verbindung ist parenteral. In diesem Fall wird sie in Kombination mit
einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen oder festen Träger verabreicht. Die Verbindung kann auch oral in fester
Form verabreicht werden, wobei sie Excipienten, wie Stärke, Lactose, Sucrose, bestimmte Tontypen und Geschmacks- und
Überzuqsmittel enthält. Der Anteil der Verbindung wird
durch ihre Löslichkeit im gegebenen Träger, durch den ge-
- 16 -
€09832/1003
·«>. 7603172
gebenen Träger, durch, den gewählten Verabreichungsweg und
nach üblicher biologischer Praxis "bestimmt. Für eine parenterale
Verabreichung wird die Verbindung in einer sterilen, wäßrigen Lösung verwendet, die auch andere gelöste Bestandteile,
wie Puffer oder Schutzmittel, sowie ausreichende Mengen pharmazeutisch verträglicher Salze oder Glucose enthalten
kann, um die Lösung isotonisch zu machen. Die Dosis variiert mit der Verabreichungsform und mit der besonderen
Spezies von zu behandelnden Lebewesen und wird vorzugov/eise
bei einer Höhe von 0,01 mg bis' 500 mg/kg Körpergewicht/Tag gehalten. Jedoch verwendet man am besten eine Dosishöhe im
Bereich von ungefähr 1,0 mg bis ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht/Tag, um wirksame Ergebnisse zu erhalten.
Bei parenteraler und oraler Verabreichung variieren günstige Einheitsdosenformen zwischen 5 und 100 mg, oder selbst
höher, abhängig vom zu behandelnden Patienten und dem gewünschten besonderen Ergebnis, so wie es für den Fachmann
auf der Hand liegt.
Die Verbindung der Formel 1 kann auch in einer der lange
wirksamen Retard- oder Depot-Dosisformen, wie unten beschrieben, vorzugsweise durch intramuskuläre Injektion
oder durch Implantation, verabreicht werden. Derartige Dosisformen sind so ausgelegt, daß sie ungefähr 0,5 mg bis
ungefähr 50 mg/kg Körpergewicht/Tag freisetzen.
Es ist oft wünschenswert, das Mittel kontinuierlich über längere Zeiträume in lange wirksamen Retard- oder Depot-Dosisformen
zu verabreichen. Solche Dosisformen können entweder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des Mittels mit
einem geringen Löslichkeitsgrad in den Körperfluiden, beispielsweise
eines der nachstehend beschriebenen Salze, enthalten, oder sie können das Mittel in Form eines wasserlös-
- 17 -
609332/1003
lichen Salzes zusammen mit einem Schutzträger enthalten, der eine schnelle Freisetzung verhindert. In letzterem Fall
kann das Mittel beispielsweise mit einer nicht-antigenen» teilweise hydrolysierten Gelatine in Form einer viskosen
Flüssigkeit formuliert werden, oder das Mittel kann auf einem pharmazeutisch verträglichen festen Träger, beispielsweise
Zinkhydroxyd, absorbiert werden, und in Suspension in einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen
Vehiculum verabreicht werden, oder das Mittel kann in Gels
oder Suspensionen mit einem nicht-antigenen schützenden Hydrokolloid, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose,
Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat, Gelatine, PoIygaLacturonsäuren,
beispielsweise Pectin, oder bestimmten Mucopolysaccharide^ zusammen mit wäßrigen oder nichtwäßrigen pharmazeutisch verträglichen flüssigen Vehicula»
Schutzmitteln, oder oberflächenaktiven Mitteln, formuliert werden. Beispiele für derartige Formulierungen sind in
pharmazeutischen Standardwerken zu finden, beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences, 14.Ausgabe,
Mack Publishing Co., Easton; Pennsylvania, 1970. Lange wirksame Retard-Präparationen des nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren hergestellten Mittels können auch durch Mikroeinkapselung in einem pharmazeutisch verträglichen
Überzug, beispielsweise Gelatine, Polyvinylalkohol oder Äthylcellulose, erhalten werden. Weitere Beispiele für
Überzugsmaterialien und die zur Mikroeinkapselung angewendeten
Verfahren sind von J.A. Herbig in "Encyclopedia of Chemical Technology", Band 15» 2.Ausgabe, Wiley, Few York
1967» Seiten 436-456 beschrieben. Derartige Formulierungen,
sowie Suspensionen von Salzen des Mittels, die in den Körperfluiden
nur mäßig löslich sind, sind so ausgelegt, daß sie ungefähr 10 mg bis ungefähr 100 mg der aktiven Verbindung
pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag freisetzen, und sie werden, vorzugsweise durch, intramuskuläre Injektion verabreicht. Alternativ können einige der oben aufgeführten
- 18 -
609832/1003
M/16 332 ./,8, 7603172
festen Dosisformen, beispielsweise bestimmte mäßig-wasserlösliche.
Salze, oder Dispersionen in oder auf festen Trägern adsorbierte Salze des Mittels, beispielsweise Dispersionen
in einem neutralen Hydrogel eines Polymeren von Äthylenglykolmethacrylat
oder ähnlichen, wie in der US-PS 3 551
beschrieben, vernetzten Monomeren, auch in Form von Pellets formuliert werden, die ungefähr dieselben Mengen wie oben
gezeigt, freisetzen, und die subkutan oder intramuskulär implantiert werden können.
Die Verbindung der Formel 1 oder ein Salz davon kann auch topisch oder intradermal in Form einer 0,1 bis 5 l^igen Lösung
mit pharmazeutisch verträglichen Excipienten verabreicht werden. Die Häufigkeit des Eintropfens variiert mit dem behandelten
Patienten; im Falle von topischer Verabreichung bei G-laukom variiert sie von 1 bis 5 Tropfen täglich, die auf
die Augen zur Anwendung gebracht werden.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel 1, worin A für -CHOH-C=C- steht, ist eine bevorzugte
Ausführungsform wie folgt:
Die Umwandlung des Ausgangsmaterials der Formel 2, worin
1 2
E für Wasserstoff oder niedriges Alkyl steht, und R eine
Hydroxyschutzgruppe darstellt, in das entsprechende Dihydroxyprostansäurederivat
der Formel 3 wird günstigerweise durchgeführt, indem man das Ausgangsmaterial der Formel 2
mit dem Lithiumderivat von 1-Heptin in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise dem Lösungsmittel, in dem das
Lithiumderivat hergestellt wird, beispielsweise Toluol, Hexan oder Tetrahydrofuran, in Kontakt bringt. Zeiten und
Temperaturen für diese Reaktion sind variabel. Im allgemeinen wendet man eine Reaktionszeit von 1 bis 24 Std. und
einen Temperaturbereich von -80 bis O0C an. Vorzugsweise
wird das Lithiumderivat von 1-Heptin in Hexan oder Toluol zu einer Lösung des Ausgangsmaterials der Formel 2 in Hexan
- - 19 -
609832/1003
oder Toluol bei -70 bis -780C (Aceton/Trockeneisbadtemperatur)
zugegeben. Man rührt die Reaktionsraischung 1 bis 4 Std. bei der tiefen Temperatur und läßt dann auf Raumtemperatur
erwärmen. Das Pro&ukit der Formel 3 wird danach leicht durch
die üblichen Extraktionsarbeitsweisen isoliert.
Das Ausgangsmaterial der Formel 2, worin R für niedriges
Alkyl steht, wird leicht nach der Methode von J. Bagli und T. Bogri» Tetrahedron Letters» 3815 (1972) zur Herstellung
des 2-Formyl-5-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-eyclopentanheptan-
1 2
säuremethylesters (2; R = CH, und R = Tetrahydropyran-2-yl)
1 mit der entsprechenden Variation bezüglich der Reste R und
R2, hergestellt. Vgl. auch US-PS 3 773 795» erteilt am
20. November 1973. Die Ausgangsmaterialien der Formel 2, worin R für Wasserstoff steht, werden aus ihren oben erwähnten
entsprechenden niedrigen Alkylestern durch Hydrolyse erhalten; vgl. beispielsweise Beispiel 1.
Das wie oben beschrieben erhaltene Dihydroxyprostansäurederivat
der Formel 3» worin R für Wasserstoff oder niedri-
2
ges Alkyl steht und R eine Hydroxyschutzgruppe darstellt
ges Alkyl steht und R eine Hydroxyschutzgruppe darstellt
und R^ Wasserstoff bedeutet, wird leicht in sein entsprechendes
Acylderivat der Formel 3» worin R für niedriges Alkanoyl steht, durch Reaktion mit einem niedrigen Alkansäureanhydrid
oder einem niedrigen Alkansäurechlorid, vorzugsweise Acetanhydrid oder Acetylchlorid, in Gegenwart eines
Protonenakzeptors, vorzugsweise Pyridin, überführt, wobei die Seitenkettenhydroxylgruppe acyliert wird.
Das letztere Acylderivat der Formel 3 wird dann Bedingungen unterworfen, die die niedrige Alkanoylgruppe nicht angreifen,
von denen jedoch bekannt ist, daß sie zur Entfernung der Hydroxyschutzgruppen wirksam sind. Zu günstigen Bedingungen
gehören das Auflösen des Acylderivats 3 in 25 bis 50 #iger wäßriger Essigsäure und Stehenlassen der Lösung
während 1 bis 8 Std. bei 20 bis 600C.
- 20 -
60983 2/1003
Auf diese Weise wird die Hydroxylgruppe am.Ring der Verbindung
der Formel 3 entschützt, wobei man die entsprechende
Hydroxylverbindung der Formel 3 erhält» worin R Wasserstoff
2
oder niedriges Alkyl darstellt, R Wasserstoff bedeutet und R für niedriges Alkanoyl steht. Die letztere Verbindung wird dann mit einem geeigneten Oxidationsmittel oxidiert, wobei man das entsprechende Keton der Formel 4 erhält, worin R Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet und R niedriges Alkanoyl darstellt. Zu geeigneten Oxidationsmitteln gehören Chromtrioxid-Pyridinkomplex und wäßriges Chromtrioxid-Schwefelsäure in Aceton, vgl. K. Bowden et al., J. Chem. Soc, 36 (194-6) und L.F. Fieser und M. Fieser in "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York, London und Sydney, 1967, Seiten 142-147.
oder niedriges Alkyl darstellt, R Wasserstoff bedeutet und R für niedriges Alkanoyl steht. Die letztere Verbindung wird dann mit einem geeigneten Oxidationsmittel oxidiert, wobei man das entsprechende Keton der Formel 4 erhält, worin R Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet und R niedriges Alkanoyl darstellt. Zu geeigneten Oxidationsmitteln gehören Chromtrioxid-Pyridinkomplex und wäßriges Chromtrioxid-Schwefelsäure in Aceton, vgl. K. Bowden et al., J. Chem. Soc, 36 (194-6) und L.F. Fieser und M. Fieser in "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York, London und Sydney, 1967, Seiten 142-147.
Anschließende Hydrolyse der obigen Verbindung der Formel 4
mit einer geeigneten Base, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in Gegenwart von Wasser und einem zusätzlichen
Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, bei 20 bis 500C während
2 bis 24 Std. entfernt die Alkanoylgruppe und die Estergruppe, falls sie vorhanden ist, wobei man die entsprechende
Verbindung der Formel 1 erhält, worin A für -CHOH-C^C- steht und R1 Wasserstoff bedeutet.
Gewünschtenfalls wird die vorstehende Verbindung der Formel
1, worin R Wasserstoff bedeutet, in die entsprechende Verbindung der Formel 1 überführt, in der R niedriges
Alkyl darstellt,und zwar durch Veresterung mit einem niedrigen Alkanol, das 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise
Methanol, Äthanol oder Propanol, in Gegenwart einer Säure» beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoff
säure oder vorzugsweise Perchlorsäure. Gewünschtenfalls
- 21 -
609832/1003
wird diese Veresterung durchgeführt, indem man die Verbindung
der Formel 1» worin R Wasserstoff bedeutet, mit einem entsprechenden Diazoalkan» beispielsweise Diazomethan oder
Diazoäthan, behandelt.
Eine bevorzugte Ausführungsform zur Herstellung der Verbindung
der Formel 1, worin A für -C^c-CHOH- steht, umfaßt die Reaktion der Ketosäure der Formel 5 (R = H) oder eines
niedrigen Alkylesters davon (5, R = niedriges Alkyl), vorzugsweise
des Methylesters, mit einem Alanderivat der Verbindung der Formel HC=CH(OR*)-(CH2)/-CH3, worin R4" eine
Hydroxyschutzgruppe, vorzugsweise THP, darstellt, um die entsprechende Verbindung der Formel 6 zu erhalten. Das
Alanderivat wird aus dem entsprechenden Lithiumderivat in situ in Gegenwart von Aluminiumchlorid hergestellt, vgl.
beispielsweise R. Pappo und P.W. Collins, Tetrahedron Letters, 2627 (1972) und J. Fried et "al., Tetrahedron
Letters, 1379 (1969). Geeignete Reaktionsbedingungen für
diese Reaktion sind dieselben, die hier zuvor für die Umwandlung der Verbindung der Formel 2 in die Verbindung
der Formel 3 beschrieben wurden.
Die entsprechende Ketosäure der Formel 5 und ihre niedrigen Alkylester sind bekannt oder werden leicht hergestellt,
indem man die von J. Bagli und T. Bogri, Tetrahedron Letters,
3815 (1972) und der US-PS 3 773 795, am 20. November 1973
erteilt, beschriebenen Arbeitsweisen anwendet.
Das entsprechende Lithiumderivat der acetylenischen Verbindung der Formel
SC(OR4)-(CH2)4-
wird erhaltenr indem man die acetylen!sehe Verbindung mit
- 22 -
809832/1003
M/16 332 . .ΛΑ 7603172
einem niedrigen Alkyllithiumderivat, beispielsweise Propyllithium,
tert.-Butyllithium und Hexyllithium, in einem aprotischen
Lösungsmittel, beispielsweise Hexan oder Toluol, umsetzt. Zu geeigneten Zeiten und Temperaturen für die Bildung
dieses Derivats gehören Temperaturen, die von -80 bis O0C und Zeiten, die von 10 Min. bis 2 Std., reichen. Die
acetylenische Verbindung wird hergestellt, indem man an der freien Hydroxylgruppe von im Handel erhältlichem
1-0ctin-3-ol eine Hydroxyschutzgruppe einführt.
Bezüglich der Verbindung der Formel 6, worin R für Wasserstoff oder niedriges Alkyl steht und R^" eine Hydroxyschutzgruppe
darstellt, und die wie oben beschrieben hergestellt wird, so wird diese Verbindung in die entsprechende Verbindung
der Formel 1, worin A für -ΟΞΟ-ΟΗΟΗ- steht und R
Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet, unter Bedingungen überführt, von denen bekannt ist, daß sie zur
Entfernung von Hydroxyschutzgruppen wirksam sind, wie dies zuvor beschrieben wurde. Darüber hinaus kann gewünschten-
•1
falls die letztere Verbindung der Formel 1, worin R für
niedriges Alkyl steht, durch eine geeignete Base, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in Gegenwart von Wasser
und einem weiteren Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, bei 20 bis
500C während 2 bis 24 Std. hydrolysiert werden, wobei man
die gewünschte Verbindung der Formel 1, worin A für -C^C-CHOH- steht und R Wasserstoff bedeutet, erhält.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
609832/1003
Beispiel 1
2-Formyl-5-(tetrahydropyran-2-yl-Qxy)-cyelopentanheptansäure
(2, R1 = H und R2 = Tetrahydropyran-2-yl)
Zu einer Lösung von 2-Formyl-5-(tetrahydropyran-2-yl-axy)-cyclopentanheptansäure-methylester
(23*64- g) t beschrieben von J. Bagli und T. Bogri, Tetrahedron Letters, 3815 (1972),
vgl. auch US-PS 3 773 795» am 20. November 1973 erteilt, in Methanol (20 ml) gibt man 10 #ige UaOH (33.5 ml). Die
Reaktionsmischung wird unter einer Stickstoffatmosphäre
18 Std. bei 400C (Badtemperatür) gerührt. Man kühlt die
Mischung und verdampft das Methanol aus der Mischung. Den Rückstand nimmt man in Äther auf und wäscht die erhaltene
Mischung mit einer kleinen Menge Wasser. Die wäßrige Schicht wird mit Essigsäure angesäuert und.mit Äther extrahiert.
Man wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet und konzentriert, wobei man die Titelverbindüng erhält,
2700, 1712, 1125 und 1025 cm"1.
2-(i-Hydroxy-2-octinyl)-5-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-cyclopentanheptansäure
(3; R1 = H, R2 = Tetrahydropyran-2-yl und R5 = H) :
Unter einer Stickstoffatmosphäre gibt man bei -400C eine
Lösung von 70,4 ml n-Butyllithium in Hexan (2,3 molar)
tropfenweise zu einer Lösung von 1-Heptin (14,78 g, 2,2 Äquivalente) in 50 ml Toluol. Die Mischung wird 10 Min. bei
derselben Temperatur gerührt. Man bringt die Lösung vorsichtig in einen Zugabetrichter und gibt sie zu einer Lösung von
2-Pormyl-5-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-cyclopentanheptansäure
(22,82 g, 1 Äquivalent), beschrieben in Beispiel 1, in 50 ml Toluol, das auf -700C gekühlt ist. Man rührt die Reaktion
. - 24 609832/1003
bei derselben Temperatur 2 Std. lang. Dann wird die Mischung mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Man säuert die
wäßrige Schicht mit Essigsäure an und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und
konzentriert, wobei man die Titelverbindung erhält; NMR (CDOl5)cf 0,89 (t, 5H), 3»9O (breit, 1H), 4»33 (m, 1H).
Unter Ersatz der'2-Formyl-5-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-cyclopentansäure
durch eine äquivalente Menge ihrer entsprechenden Methyl-, Äthyl- oder Propylester erhält man
auf dieselbe Weise die entsprechenden Methyl-, Äthyl- bzw. Propylester der Titelverbindung.
Eine Probe der Titelverbindung wird mit Diazomethan verestert, wobei man den entsprechenden Methylester erhält;
3400, 1730, 1025 cm"1.
2-(1-Hydroxy-2-octinyl)-5-oxocyclopentanheptansäure (1; A = -CHOH-C=C- und R1 = H)
Zu einer Lösung von 2-(1-Hydroxy-2-octinyl)-5-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-cyclopentanheptansäure
(11,5 g)> in Beispiel 2 beschrieben, in trockenem Pyridin (50 ml), gibt man Acetanhydrid (35»6 ml). Die Mischung wird über Nacht gerührt.
Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in Äther gelöst, und die Lösung
wird mit Äther gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man 2-(1-Acetoxy-2-octinyl)-5-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-
1 2 cyclopentanheptansaure (3; R = H, R = Tetrahydropyran-2-
yl und R3 = CHxCO) erhält; ^ ^im 1700, 1735 cm"1.
Das letztere Acetat (11,25 g) wird in Essigsäure (108 ml)
- 25 -
609832/1003
und Wasser (54 ml) gelöst. Man rührt die Mischung 2,5 Std.
bei 550C. Die Essigsäure wird entfernt. Den Rückstand löst
man in Äther. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man 2-(1-Acetoxy-2-octinyl)-5-hydroxy-cyclopentanheptansäure
(3; R und R = H und R = CHxCO) erhält; ^?*im 3350, 1700, 1730 cnT1
Die letztere Verbindung (11,4 g) in Aceton (128 ml) wird auf
-200C gekühlt. Man behandelt die gekühlte Lösung tropfenweise
mit einer Lösung von Chromanhydrid und Schwefelsäure in Wasser (Jones' Reagens). Man rührt die Mischung 1 Std.
bei 0 bis 1O0C, behandelt mit 2 ml Methanol und rührt eine
weitere Stunde. Das Lösungsmittel wird eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Äther auf. Die Ätherphase wird mit
Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man 2-(i-Acetoxy-2-octinyl)-5-oxocyclopentanheptansäure (4;
R1 = H und R3 = CH^CO) erhält. Das Infrarotspektrum der
letzteren Verbindung zeigt eine neue Bande im Carbonylbereich
( >f ^Χ3 1725 cm"1) und die Abwesenheit einer
Hydroxylabsorption.
Die letztere Verbindung (9,12 g) wird in Methanol (133 ml) und Natriumhydroxyd (10 #ig» 19 ml) gelöst-. Man rührt die
Mischung 18 Std. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Die neutrale Fraktion wird aufgetrennt und
die wäßrige Phase wird angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird gewaschen, getrocknet und konzentriert.
Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie auf Silikagel, wobei man die Titelverbindung erhält;
^ max13 3500' 2220, 1725» 1700 cm"1;
NMR (CDCl3)cT 0,87 (t, 3H), 4,53 (m, 1H).
Die chromatographische Untersuchung (DünnschichtChromatographie auf Silikagelplatten) zeigt an, daß es sich bei
diesem Produkt um eine Mischung der beiden möglichen isomeren. Alkohole handelt» die beide ein sehr ähnliches chro-
- 26 -
609832/1003
matographisches Verhalten aufweisen.
Ersetzt tnan die 2-(i-Hydroxy-2-octinyl)-5-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-cyclopentanheptansäure
durch eine äquivalente Menge ihrer entsprechenden Methyl-, Äthyl- oder Propylester, so erhält
man auf die gleiche Weise die entsprechenden Methyl-, Äthyl- bzw. Propylester der Verbindung der Formel 4. Hydrolyse
der letzteren Ester mit 10 tigern Natriumhydroxyd auf
die oben beschriebene Weise ergibt die Titelverbindung.
cis-2-(1-Hydroxy-2-octenyl)-5-oxocyclopentanheptansäure
Eine Lösung von 2-(1-Hydroxy-2-octinyl)-5-oxocyclopentanheptansäure
(1,12 g),in Beispiel 3 beschrieben, in 20 ml Äthylacetat wird einer Hydrierung mit Lindlar-Katalysator
(200 mg) unterworfen, wobei man die Titelverbindung erhält, die durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt
wird. [Lindlar-Katalysator ist eine Mischung von Palladium und Bleioxid auf Kaliumcarbonat, H. Lindlar, EeIv.Chim.
Acta, 35» 446 (1952)]. Die Titelverbindung hat ein (breite OH-Absorption) von 1730, 1710 cm ;
NMR (CDCl-)cf 5.54 (m, 2H), 7,14 (breit, 2H).
2-(3-Hydroxy-1-octinyl)-5-oxocyclopentanheptansäure
(1; A = -C=C-CHOH- und R1 = H)
Unter einer Stickstoffatmosphäre gibt man bei -250C eine
Lösung von Butyllithium (50 ml 2,2 molare Lösung in Hexan) zu einer Lösung von 3-(Tetrahydropyran-2-yl-oxy)-1-octin
{21,0 g, leicht hergestellt aus 1-0ctin-3-ol [Έ. Orundwell
- 27 -
609832/1003
M/16 332 _β ■ 7603172
et al, J. Med. Chem., 8, 41 (1965)J und Dihydropyran in Gegenwart
von konz. HCl} in Toluol (25 ml). Die Mischung wird 15 Min. gerührt und Aluminiumchlorid (4*46 g) werden zugesetzt.
Nachdem man die Reaktionsmischung weitere 45 Min. bei -200C
gerührt hat, gibt man 5-0χο-1-cyclopenten-i-heptansäuremethylester
(11*2 g), beschrieben von J. Bagli und T. Bogri,
Tetrahedron Letters, 3815 (1972) und in der US-PS 3 773 795. erteilt am 20. November 1973» zu und läßt die erhaltene Mischung
auf Raumtemperatur kommen (20 bis 250C)- Man rührt die
Mischung 16 Std., verdünnt dann mit gesättigtem NH.Cl und
extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit gesättigtem NH.Cl und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei
man einen öligen Rückstand erhält. Chromatographie des Rückstands auf Silikagel unter Verwendung von Xthylacetat/
Benzol (1:9) als Eluiermittel liefert 2-[3-(Tetrahydropyran—
2-yl-oxy)-1-octinylJ-5-oxocyclopentanheptansäure-methylester (6; R1 = CH, und R4 = Tetrahydropyran-2-yl).
Eine Lösung der letzteren Verbindung (4,98 g) und p-Toluolsulfonsäure
(0,35 g) in Methanol-Wasser (9:1) (50 ml) wird 1 Std. bei 20 bis 250C gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck. Den Rückstand nimmt man in
Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Den Rückstand unterwirft man
einer Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von :
Äthylacetat/Benzol (1:9) als Eluiermittel. Konzentrieren des Eluats ergibt 2-(3-Hydroxy-1-octinyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-methylester
(1; A = -C=C-CHOH- und R1 = CH,); ^ max™ 3420' 1730' 1^OO cm"1.
Eine Lösung der letzteren Verbindung (0,97 g) in Methanol
(6 ml) wird mit 5 tigern wäßrigem NaOH (3,3 ml) vermischt.
Die Mischung wird 18 Std. bei 20 bis 250C gerührt. Man verteilt
die Mischung zwischen Äther und Wasser, um sie in basi-
- 28 -
609832/1003
sehe, neutrale und saure Fraktionen aufzuteilen. Die Isolierung
der sauren Fraktion, gefolgt von Chromatographie der letzteren Fraktion auf Silikagel unter Verwendung von ÄthylacetatiEexan:Methanol
(5:5:0,1) liefert die Titelverbindung; V^m (breite Hydroxylabsorption), 1725, 1700 cm"1
NMR (CT)Cl^)cr 0,90 (t, 3H), 4,50 (m, 1H), 6,89 (breites
Singulett).
Die chromatographische Untersuchung (Dünnschichtchromatographie
auf Silikagel) zeigt an, daß es sich "bei diesem Produkt um eine Mischung der beiden isomeren Alkohole handelt,
die beide ein sehr ähnliches chromatographisches Verhalten aufweisen.
Ersetzt man den 5-Oxo-i-cyclopenten-i-heptansäure-methylester
durch eine äquivalente Menge an 5-0xo-1-cyclopenten-1-heptansäure-äthyl-
oder -propylester (vgl. US-PS 3 773 795)» so erhält man auf die gleiche Weise die entsprechenden
Äthyl- bzw. Propylester von 2-(3-Hydroxy-1-octinyl)-5-oxocyclopentanheptansäure,
anstelle des oben erwähnten 2-(3-Hydroxy-1-octinyl)-5-oxocyclopentanheptansäure-methylesters.
- 29 -
609832/1003
Claims (9)
- PATENTANSPRÜCHEworin A für -CHOH-C^C- steht und R Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet.
- 2. 2- (l-Hydroxy-2-octiny1)-S-oxocyclopentanheptansäure gemäß Anspruch 1.
- 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 2R2·' iCH2) 6"C00RCHOworin R Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet und2
R eine Hydroxyschutzgruppe darstellt, mit dem Lithiumderivat von 1-Heptin umsetzt, wobei nan das entsprechende• - 30 -609832/1003Dihydroxyprostansäurederivat der Formel 3(Cf-L) -COOR1
Z. οCH(OR3)-C^C-erhält, worin R Wasserstoff oder niedriges Alkyl dar-2 "5stellt, R eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet und R^ fürWasserstoff steht, die letztere Verbindung Acylierungsbedingungen unterwirft, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel 3 erhält, worin R Wasserstoff oderρ
niedriges Alkyl bedeutet, R eine Hydroxyschutzgruppe darstellt und R^ für niedriges Alkanoyl steht, die letztere Verbindung unter Bedingungen, von denen bekannt ist, daß sie zur Entfernung von Hydroxylschutzgruppen wirksam sind, umsetzt, wobei man die entsprechen--1de Verbindung der Formel 3 erhält, worin R Wasserstoffρ oder niedriges Alkyl'darstellt, R Wasserstoff bedeutet und R^ für niedriges Alkanoyl steht, die zuletzt genannte Verbindung mit einem Oxidationsmittel, das eine Hydroxyfunktion in- die entsprechende Ketofunktion überführen kann, umsetzt, wobei man das entsprechende Keton der Formel *♦,-COOR.CH(OR3J-CsC-(CH2J4-CH3erhält, worin R Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet und R* niedriges Alkanoyl darstellt, die letztere Verbin-- 31 609832/100:M/16 332 .3^.dung mit einer Base in Gegenwart von Wasser hydrolysiert, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel 1 erhält, worin A für -CHOH-C=C- steht und R Wasserstoff bedeutet, und, gewünsentenfalls die letztere Verbindung verestert, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel 1 erhält, worin R für niedriges Alkyl steht. - 4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß2 "*iR für Tetrahydropyran-2-yl steht und R^ die Bedeutung CH3CO besitzt.
- 5. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zur wirksamen Entfernung der Hydroxyschutzgruppe30 bis 90 £ige Essigsäure als Hauptkomponente des Reaktionsmediums bei Temperaturen von 20 bis 6O0C während
10 Min. bis *J Std. anwendet, das Oxidationsmittel auswähltunter Chromtrioxid-Pyridinkomplex und wäßrigem
Chromtrioxid-Schwefelsäure in Aceton und als Base
Natrium oder Kaliumhydroxid verwendet. - 6. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer Verbindung der Formel 1worin A für -CHOH-CHC- oder -C=C-CHOH- steht und R1 Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeutet, und einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
- 7. Pharmazeutisches'Mittel gemäß Anspruch 6, worin es sich- 32 -809832/1003ftbei der Verbindung der Formel 1 um die 2-(l-Hydroxy-2-octinyl)-5-oxocyclopentanheptansäure handelt.
- 8. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 6, worin es sich bei der Verbindung der Formel 1 um die 2-(3-Hydroxy-loctinyD-5-oxocyclopentanheptansäure handelt.
- 9. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 6, worin die Verbindung der Formel in einer Einheitsdosis von 5 bis 100 mg vorliegt.- 33 -609832/1003
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/545,664 US4004027A (en) | 1975-01-28 | 1975-01-28 | Prostaglandin antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2603172A1 true DE2603172A1 (de) | 1976-08-05 |
Family
ID=24177090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19762603172 Withdrawn DE2603172A1 (de) | 1975-01-28 | 1976-01-28 | Prostaglandinantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4004027A (de) |
| JP (1) | JPS51100048A (de) |
| CA (1) | CA1074790A (de) |
| DE (1) | DE2603172A1 (de) |
| FR (1) | FR2299022A1 (de) |
| GB (1) | GB1496851A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4099015A (en) * | 1976-02-13 | 1978-07-04 | The Upjohn Company | 2,2-Difluoro-13,14-didehydro-11-deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE2 compounds |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4212884A (en) * | 1979-02-05 | 1980-07-15 | The Upjohn Company | Prevention of prostaglandin-induced enteropooling with PGI's and PGD's |
| US4883819A (en) * | 1986-07-31 | 1989-11-28 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of A, B and C prostaglandins and derivatives thereof to treat ocular hypertension and glaucoma |
| US4822819A (en) * | 1986-11-07 | 1989-04-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of trimoprostil and derivatives in glaucoma therapy |
| US4822820A (en) * | 1986-11-24 | 1989-04-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of tri-methyl PG-F2 a and derivatives in glaucoma therapy |
| EP2846793A1 (de) | 2012-05-09 | 2015-03-18 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Verfahren und pharmazeutische zusammensetzungen zur vorbeugung oder behandlung von chronisch obstruktiver lungenerkrankung |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1409637A (en) * | 1972-04-14 | 1975-10-08 | Searle & Co | Pentaneheptanoic acid derivatives |
| US3922302A (en) * | 1973-07-26 | 1975-11-25 | American Home Prod | 15-Ethynyl-11-deoxy PGE |
| US4053467A (en) | 1974-07-03 | 1977-10-11 | American Home Products Corporation | Prostaglandin derivatives |
-
1975
- 1975-01-28 US US05/545,664 patent/US4004027A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-01-23 FR FR7601894A patent/FR2299022A1/fr active Granted
- 1976-01-23 CA CA244,327A patent/CA1074790A/en not_active Expired
- 1976-01-23 JP JP51007068A patent/JPS51100048A/ja active Pending
- 1976-01-23 GB GB2609/76A patent/GB1496851A/en not_active Expired
- 1976-01-28 DE DE19762603172 patent/DE2603172A1/de not_active Withdrawn
- 1976-10-27 US US05/735,929 patent/US4070482A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4099015A (en) * | 1976-02-13 | 1978-07-04 | The Upjohn Company | 2,2-Difluoro-13,14-didehydro-11-deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE2 compounds |
| US4104474A (en) * | 1976-02-13 | 1978-08-01 | The Upjohn Company | 5-Oxa-13,14-didehydro-11-deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF1α co |
| US4113966A (en) * | 1976-02-13 | 1978-09-12 | The Upjohn Company | 3,7-Inter-m-phenylene-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14-didehydro-11-deoxy-PGF1 α compounds |
| US4113963A (en) * | 1976-02-13 | 1978-09-12 | The Upjohn Company | 13,14-Didehydro-11-deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE1 compounds |
| US4113961A (en) * | 1976-02-13 | 1978-09-12 | The Upjohn Company | 3,7-Inter-m-phenylene-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14-didehydro-11-deoxy-PGE1 |
| US4113965A (en) * | 1976-02-13 | 1978-09-12 | The Upjohn Company | 3,7-Inter-m-phenylene-3-oxa-13,14-didehydro-11-deoxy-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-PGF1 α compounds |
| US4113964A (en) * | 1976-02-13 | 1978-09-12 | The Upjohn Company | 13,14-Didehydro-11-deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF1 α compounds |
| US4113962A (en) * | 1976-02-13 | 1978-09-12 | The Upjohn Company | 5-Oxa-13,14-didehydro-11-deoxy-17-phenyl-18,19,20 trinor-PGE1 compounds |
| US4115651A (en) * | 1976-02-13 | 1978-09-19 | The Upjohn Company | CIS-4,5-Didehydro-13,14-didehydro-11-deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF.sub.1α compounds |
| US4117233A (en) * | 1976-02-13 | 1978-09-26 | The Upjohn Company | 2,2-Difluoro-13,14-didehydro-11-deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2 α compounds |
| US4121038A (en) * | 1976-02-13 | 1978-10-17 | The Upjohn Company | 3,7-Inter-m-phenylene-3-oxa-13,14-didehydro-11-deoxy-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-PGE1 compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2299022A1 (fr) | 1976-08-27 |
| CA1074790A (en) | 1980-04-01 |
| JPS51100048A (de) | 1976-09-03 |
| US4004027A (en) | 1977-01-18 |
| FR2299022B1 (de) | 1978-12-08 |
| GB1496851A (en) | 1978-01-05 |
| US4070482A (en) | 1978-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69716226T2 (de) | Difluoroprostaglandin-Derivate und ihre Anwendung | |
| DE2627910C2 (de) | 16-phenoxy- und 16-substituierte phenoxyprostatriensaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2731868C2 (de) | ||
| DE2902699B2 (de) | 15-Deoxy-16-hydroxy-prostaglandlne und Verfahren zu deren Herstellung | |
| CH648286A5 (de) | Prostaglandinderivate, ihre herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| DE2317019A1 (de) | Neue 4,5-didehydro-prostaglandine | |
| DE2409460A1 (de) | Prostaglandinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CH618968A5 (de) | ||
| DE2622123A1 (de) | Prostaglandin-analoge | |
| DE2831761C2 (de) | 2,3- und 2,3,6-substituierte-4-Pyrone und deren Verwendung | |
| DE2658207A1 (de) | Prostaglandinanaloga und verfahren zu deren herstellung | |
| DE69608701T2 (de) | Vitamin d analoge | |
| DE2626888A1 (de) | 11-desoxy-16-aryloxy-omega-tetranorprostaglandine | |
| DE2603172A1 (de) | Prostaglandinantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2510818C2 (de) | Neue Prostaglandin-Analoge sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel die diese enthalten | |
| DE2721534A1 (de) | Omega-nor-aromatische-13,14-dehydro-prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermittel | |
| DE2910474C2 (de) | ||
| DE2705613A1 (de) | Bicycloalkylderivate von prostaglandinen | |
| DE2737807A1 (de) | C tief 1 -p-biphenylester von omega-pentanorprostaglandinen | |
| DD140745A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen prostaglandinen | |
| DE2640692C3 (de) | Optisch aktive 5- (2-Carboxythiophen5-yl)-16phenoxy- a -tetranor- w tetranor-prostaglandine | |
| DE2621576A1 (de) | 3,5-bisoxydierte-2-(omega-halogen- 3-oxydierte-1-alkenyl)-cyclopentan-1- oenanthsaeuren und deren derivate, die herstellung dieser verbindungen sowie diese verbindungen enthaltende praeparate | |
| DE2440919A1 (de) | Prostaglandinanaloge, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2709347A1 (de) | Erythro-15,16-dioxyprostensaeuren und -ester sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2513371C2 (de) | 9,11,15-Trihydroxy-13-thia-5-prostensäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |