DE2600474A1 - Biguanide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen - Google Patents
Biguanide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungenInfo
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Description
VON KREISLER SCHÖNWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING
PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler "f" 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln
Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln
Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln
Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selling, Köln
AvK/Ax
5 KÖLN 1 7.1.76
Societe Nouvelle (!'Exploitation des Laboratoires Aron
116, Rue Carnot, 92151 Suresnes (Frankreich).
Biguanide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen
Die Erfindung betrifft neue Biguanide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die sie enthalten.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel
R5 NH
in der
R^ und R2, die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoffatome,
Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen oder Cycloalkylreste mit 3 bis 6 C-Atomen stehen,
R3 ein Wasserstoff atom oder ein C^C.-Alkylrest ist, und
R^ und Rc-, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome
oder Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen sind oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
609830/0923
sind, eine Pyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe, Morpholinogruppe oder Piperazinylgruppe, die gegebenenfalls
mit einem C^-C.-Alkylrest substituiert sind, oder eine
4-Hydroxypiperidinogruppe bilden.
Die Erfindung umfaßt ferner die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren,
insbesondere mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, 4,4'-Methylen-bis(3-hydroxy-2-naphtoesäure),
Essigsäure, Fumar säure, Milchsäure, Asparaginsäure und Citronensäure.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung von Cyanguanidinen der Formel
N-C- NH -C=N ■ (H)
Il
NH
mit einem Aminoisoxazol der Formel
mit einem Aminoisoxazol der Formel
—ft
(in)
worin R^, R2, R^, R/ und Rj- die oben genannten Bedeutungen
haben, hergestellt werden. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Verbindung
der Formel.(III) kann gegebenenfalls in Form eines Salzes
verwendet werden. Beispielsweise kann Cyanguanidin (II) mit Aminoisoxazolhydrochlorid (III) in einem wäßrigen
oder organischen Lösungsmittel unter leichtem Erhitzen oder unter Rückfluß des Lösungsmittels umgesetzt werden.
Die Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
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In einen 2 1-Dreihalskolben werden 370 g 3-Amino-5-methylisoxazolhydrochlorid,
231 g 1-Cyanguanidin und 500 ml
Butanol gegeben. Die Temperatur wird allmählich bis zum ! Rückfluß des Lösungsmittels erhöht und 10 Minuten auf
dieser Höhe gehalten. Man läßt abkühlen und gießt das
Reaktionsgemisch nach dem Einsetzen der Kristallisation in 2 1 Butanol. Nach vollständiger Kristallisation filtriert j man und wäscht den Feststoff mit 300 ml Isopropanol. Der ι Feststoff wird aus 1 1 90%igem Äthanol umkristallisiert. |
Butanol gegeben. Die Temperatur wird allmählich bis zum ! Rückfluß des Lösungsmittels erhöht und 10 Minuten auf
dieser Höhe gehalten. Man läßt abkühlen und gießt das
Reaktionsgemisch nach dem Einsetzen der Kristallisation in 2 1 Butanol. Nach vollständiger Kristallisation filtriert j man und wäscht den Feststoff mit 300 ml Isopropanol. Der ι Feststoff wird aus 1 1 90%igem Äthanol umkristallisiert. |
ι Hierbei erhält man 250 g (5-Methyl-isoxazol-3-yl)biguanid-
hydrochlorid.
Schmelzpunkt auf dem Koflerblock: 210 - 212°C '
Schmelzpunkt in geschlossener Kapillare: 195 - 196°C j mit Einführung bei 185°C und Erhitzen mit einer
Geschwindigkeit von 2°C/Minute. '
Geschwindigkeit von 2°C/Minute. '
In einen Reaktor gibt man 4,9 g l-Cyan-3-methylguanidin, '
6,7 g S-Amino-S-methyl-isoxazolhydfochlorid und 1,3 ml ι
Wasser. Man erhitzt bis zur Auflösung, worauf die Reaktion exotherm ist. Nach Abkühlung nimmt man in 30 ml Wasser und.
dann in 3 ml Ammoniak (d = 0,89) auf. Man extrahiert mit . 30 ml Methylenchlorid. Nach dem Trocknen, Behandeln mit
Kohle und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand i in absolutem Äthanol kristallisiert. Hierbei werden 2,7 g
l-Methyl-5-(5-methyl-isoxazol-3-yl)biguanid erhalten. , Schmelzpunkt in der Kapillare: 140°C mit anschließendem ■ erneutem Erstarren und dann 15O-151°C nach Einführung bei j 140°C und Erhitzen mit einer Geschwindigkeit von 2°C/Min.
Kohle und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand i in absolutem Äthanol kristallisiert. Hierbei werden 2,7 g
l-Methyl-5-(5-methyl-isoxazol-3-yl)biguanid erhalten. , Schmelzpunkt in der Kapillare: 140°C mit anschließendem ■ erneutem Erstarren und dann 15O-151°C nach Einführung bei j 140°C und Erhitzen mit einer Geschwindigkeit von 2°C/Min.
In der folgenden Tabelle I sind die Kennzahlen der Verbin-! düngen der Beispiele 1 und 2 und anderer Verbindungen, ■
die auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt
wurden genannt. Die Schmelzpunkte wurden in der Kapillare
mit Einführung bei einer Temperatur von 10°C über dem
erwarteten Schmelzpunkt und Erhitzen mit einer Geschwin-
wurden genannt. Die Schmelzpunkte wurden in der Kapillare
mit Einführung bei einer Temperatur von 10°C über dem
erwarteten Schmelzpunkt und Erhitzen mit einer Geschwin-
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digkeit von 2°C/Minute gemessen.
Rl | \ | H5 | 5-CH | "ff" NH |
XTtT | I3 | H | .5 | S | -(CH2J4- | i | Form . | P0C | |
H | " R2 | H | "3 | Ivii . | NH j | CH3 | H | -(CH2J5- | HCl | 195-196 | ||||
Bei spiel |
H | 5-CH, | H | H | P> | CH- | H | -(CH2 J2-N-(CH2 J2- | ( Base (,HCl |
150-151 169-171 |
||||
1 | H | 5 | 5-CH | H | 5 | • H | CH, | C\ | HCl | 228 | ||||
2 | H | 5-CH, | H | H | 5 |
V
1 |
H | H | Base | I57-I5B | ||||
5 | H | H | 5 | H | -(CHp)P-CH-(CH0J0- | Base | I62-I65 | |||||||
4 | 5-C4H9 | 5-CH3 | H | 5 | H | OH | ||||||||
VJI | H | .CH, | H . | 5 | H | Base | I78 | |||||||
5-CH^ 2 | 5-/F^ | H | H | |||||||||||
6 | H ■ | CH, | 5-CH, | 5 | "' ' H | H | HCl | 185 | ||||||
4-CH3 | CH, | H | H | HCl | 211 | |||||||||
7 | H | 5-CH3 | H | 5 | H | H | HCl | 206-207 | ||||||
8 | 4-CH3 | 5-CH | H | 5 | CIL | H | HCl | 215-214 | ||||||
9 | 4-CH, | CH3 | 5 | H | CH | HCl | 191 | |||||||
10 | H | 5-CH, | H | 5 | C4HQ | H | Base | 161 | ||||||
11 | H | 5-CH | H | 5 | : H | H | HCl | I74-I75 | ||||||
12 | 4-C2H | 3 | H | 5 | H | H | HCl | 202 | ||||||
15 | *— • H |
H | 5 | H | H · | HCl | I87 | |||||||
14 | H | H | 5 | H | HCl | I6O | ||||||||
15 | H | C2H5 | 5 | HCl | 208-209 | |||||||||
16 | H | H | 5 | HCl | 215-214 | |||||||||
17 | H | H | •2-, | Base | I74 | |||||||||
18 | H | 5 | 2HCl | 215 | ||||||||||
19 | H | 5 | HCl | 209 | ||||||||||
H | H | Pumarat | 194-196 | |||||||||||
.20 | H | 5 | 1/2 H2O | |||||||||||
21 | 5 | |||||||||||||
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Bei | R1 | R2 | R3 | Ρ· | R4 | Rs | \ H |
Form | Schmelz |
spiel | 1 | D | iH | punkt, 0C | |||||
22 | 3-CH3 | 5-CH3 | H | 4 | H | CH-, I O |
HCl | 230 | |
23 | 3-CH3 | 5-CH3 | H | 4 | C4H9 | H | HCl | 223 (Zers.) | |
24 | 3-CH3 | 5-CH | H | 4 | CH3 | H | HCl | 258 (Zers.) | |
25 | 3-CII3 | 4-CH3 | H | 5 | H | CH3 | HCl | 218 (Zers.) | |
2β | 3-CH3 | 4-CH3 | H | 5 | C4H9 | HCl | 161-162 | ||
27 | 3-CH3 | 4-CH3 | H | \5 | CH3 | HCl | 204-205 |
* P = Stellung des Biguanidrestes am Isoxazolring.
Nachstehend werden die Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Versuchen genannt. Diese Ergebnisse
zeigen eindeutig die vorteilhaften Wirkungen der Verbindungen der Formel (I), die hierdurch wertvoll für die
Therapie werden.
Die Werte, die bei der Ermittlung der akuten Toxizität an der Maus gefunden wurden, werden nachstehend in
Tabelle II genannt.
Verbindung | DL50, mg/kg | DLt-», mg/kg |
von Beispiel | oral | intravenös |
1 | 7OO | 115 |
2 | 9OO | _ |
3 | 8OO | 140 |
4 φ |
5OO | 45 |
5 '■ | βοο | |
6 | 200 | _ |
7 | > 1000 | 70 |
8 | 300 | 70 |
9 | > 1000 | >150 |
10 | > 500 | 100 |
11 | 300 | 40 |
13 | 250 | 35 |
14 | 500 |
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Tabelle II (Forts.)
Verbindung | DL1. , mg/kg | DL,-n, mg/kg |
von Beispiel | oral | Intravenös |
16 | > 750 * | - |
19 | 2000 | 100 |
20 | 750 | 100 |
22 | > 1500 | > 100 |
23 | > 750 | -. |
24 | > 750 | - |
25 | v300 | 20 |
26 | 250 | 35 |
27 | 700 |
Die Verbindungen der Formel (I) vermögen die Anhäufung von Noradrenalin zu verändern und insbesondere die Aufnahme
von H-Noradrenalin durch die gemäß Banerjee, Snyder und
Mechoulam (J.Pharmacol. Exp.Ther. 194, 1 (1975) 74) erhaltenen
Synatosomen eines Homgenats .des Hypothalamus
von Ratten zu hemmen. Diese Hemmung der Aufnahme von 3
H-Noradrenalin ist eine bekannte Eigenschaft verschiedener Verbindungen, die auf das Zentralnervensystem und/
oder Sympatikus wirken und insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung haben (J.Glowinski und J.Axelrod,
"Effects of Drugs on the Disposition of H Norepinephrin in the Rat Brain", Pharmacological Reviews, 18, Nr.1.
Teil I, 1966).
sie sind
Die Ergebnisse sind in Tabelle III genannt;/a.ls prozentuale Hemmung der Aufnahme, bezogen auf den Vergleichsversuch, angegeben.
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Tabelle III | 5xlO~5 Mol | 5x1CTG Mol | ■M | - | - | • | - | |
Molare Endkonzen | 5xl0"4 Mol | Ϊ | 46,5 · | - | ||||
tration der Ver- | - | - | - | |||||
bindunq | Hemmung | Hemmung | 36 | - | - | |||
Verbindung | Hemmung | in % | in % | - | ||||
in % | 31 | - | ||||||
1 | 64 | .- | - | |||||
2 | 53,6 | - | I I j |
|||||
3 . | 47,9 | - | i | |||||
4 | 52,7 | - | ||||||
5 | 69,5 | 54,6 | ||||||
6 | - | - | ||||||
7 · . | 48,L | 55 | ||||||
δ | - | |||||||
9 | 68,6 | _ | ||||||
10 | 19,5 | - | ||||||
11 | 60,1 | - | ||||||
13 | 63,1 | 61,8 | ||||||
"■14 | _ | _ | ||||||
16 | 37,9 | — | ||||||
19 | 53,8 | - | ||||||
20 | 46,6 | |||||||
. 23 | 51 | |||||||
24 | 28,4 | 45,5 | ||||||
25 | 39*6 | |||||||
26 | - | - | ||||||
27 | 38,1 | |||||||
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Tabelle IV | |
Verbindung | Doca—Ratten |
1 | 25 |
3 | - |
5 | 10 |
7 | 15 |
8 | 15 |
11 | 15 |
19 | 20 |
20 | — |
25 | 20 |
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren sind vorteilhafte
Mittel in der Therapie, insbesondere für die Regulierung des kardiovaskulären Systems, für die Regulierung
des Tonus sowie als psychotrope Mittel.
Die Erfindung umfaßt ferner Arzneimittelzubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder
eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, insbesondere in Mischung mit einem pharmazeutisch
unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff enthalten. Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung
können oral, parenteral oder rektal verabreicht
609830/0923
Diese Ergebnisse werden durch die Ergebnisse einer Untersuchung der Wirkung auf die Regelung des Blutdrucks bestätigt.
Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 2x3 mg/kg der Verbindung an Doca-Ratten (Methode von j
Green und Mitarbeitern, Am.J. Physiol. 170 (1952) 94) !
und an Grollman-Ratten (Grollman-Methode, Proc. Soc.
Exp. Biol. Med. 57 (1944) 102) wird die prozentuale Senkung des systolischen Blutdrucks im Verhältnis zum
ursprünglichen Wert ermittelt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle IV genannt.
Grollman-Ratten 20 10
20 20
ι ■werden. Sie werden insbeondere als Kapseln, Tabletten, '■
Weichgelatinekapseln, Injektionslösungen, Lösungen für j
die orale Verabreichung und Suppositorien formuliert. |
Die Tagesdosis kann 10 mg bis 1,8 g betragen. Wenn diese ,
Zubereitungen die Form von Dosierungseinheiten haben, ;
kann jede Dosis 10 bis 600 mg Wirkstoff enthalten. !
Nachstehend wird ein Beispiel für die Zusammensetzung '
eines Arzneimittels gegeben.
Kapseln zu 25 mg
Verbindung gemäß Beispiel 1 25 mg
Kieselsäure "Aerosil" 2 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Lactose ad 1 Kapsel Nr. 3
609830/0923
Claims (3)
- PatentansprücheR1. und R_, die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen oder Cycloalkylreste mit 3 bis 6 C-Atomen stehen,R- ein Wasserstoffatom oder ein C.-C.-Alkylrest ist, undR. und R5, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen sind oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe, Morpholinogruppe oder Piperazinylgruppe, die gegebenenfalls mit einem C^-C.-Alkylrest substituiert sind, oder eine 4-Hydroxypiperidinogruppe bilden, und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Cyanguanidine der allgemeinen FormelN-C- NH -CSN · (II) »iNHmit einem Aminoisoxazol der FormelR1ο (III)HNworin R^, R2, R3, R4 und R5 die oben genannten Bedeutungen609830/0923haben, umsetzt.
- 3. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.609830/0923
Applications Claiming Priority (1)
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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