DE2556615C2 - Verfahren zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 7-AminodesacetoxycephalosporansäureInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
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Description
CH3
COOCh2OCOCH3
in der R eine in natürlichen Penicillinen vorkommende Acylgruppe ist, in Benzol löst, bei Raumtemperatur
mit der l,5fachen molaren Menge Phosphorpentachlorid und der l,5fachen molaren Menge Pyridin
versetzt, danach die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur reagieren Saßt, dann mit einem
trockenen Alkohol versetzt, danach die Lösungsmittel verdampft, den Rückstand in Methanol löst, das
Methanol im Vakuum abdampft, den Rückstand mit
Wasser aufnimmt, mit Äthylacetat extrahiert, die wäßrige Phase gewünschtenfalls mit Aktivkohle
behandelt, den pH-Wert auf 4 bis 4,5 einstellt und das
auskristallisierte Endprodukt abtrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der zugesetzte Alkohol Methanol ist.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von7-Aminodesacetoxycephalosporansäure.
Eines der bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure besteht
darin, daß die 7-Acylaminodesacetoxycephalosporansäure
in einen Silylester überführt und nachfolgend mit Phosphorpentachlorid, Alkohol und Wasser behandelt
wird.
Das Verfahren zur Herstellung von 7-Acylaminodesacetoxycephalosporansäure,
das aus dem Artikel in J. Org. Chem. 36 (1971), 1259 von Chauvette und
Mitarbeitern sowie aus den NL-PSen 66/06 872 und 68/12 413 und den BE-PSen 7 18 824, 7 19 712 bekannt
ist, beruht auf der Herstellung eines Penicillinesters, am häufigsten des 2,2,2-Trichloräthylesters, der zum SuIfoxid
oxidiert wird und der Umsetzung zum Cephalosporin nach der Abspaltung der Carboxylgruppe.
Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß die Herstellung der 7-Acylaminodesacetoxycephalosporansäure
in einem mehrstufigen, zeit- und arbeitsaufwendigen Prozeß der Umwandlung von Penicillin erfolgt, der
industriell schwer durchführbar ist. Außerdem besteht hier beim mehrstufigen Übergang von Cephalosporin
zur 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure die Notwendigkeit einer Abspaltung der Carboxylgruppe, eines
wiederholten Schutzes dieser Gruppe in Form eines Silylesters zur Ausschaltung der Nebenreaktion einer
Decarboxylierung, die zu biologisch inaktiven Produkten führt, sowie die Notwendigkeit der Herstellung des
Iminoesters und seiner Hydrolyse.
Diese Reaktionsstufen sind in der Industriepraxis schwer durchzuführen und bewirken die geringe
Ausbeute an Endprodukt.
Wenn die mittlere Ausbeute der beschriebenen Reaktionsstufen mit 80% angenommen wird, ergeben
sich Endausbeuten an 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure von 25% bis 30%, berechnet auf das natürliche
Ausgangspenicillin.
Aufgabe der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure,
das nicht die oben genannten Nachteile besitzt.
Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
gelöst, bei dem man erfindungsgemäß einen Acetoxymethylester der Cephalosporine der allgemeinen
Formel
R-NH
-CH3
COOCH2OCOCh3
COOCH2OCOCh3
in der R eine in natürlichen Penicillinen vorkommende Acylgruppe ist, in Benzol löst, bei Raumtemperatur mit
der l,5fachen molaren Menge Phosphorpentachlorid und der l,5fachen molaren Menge Pyridin versetzt,
danach die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur reagieren läßt, dann mit einem trockenen Alkohol
versetzt, danach die Lösungsmittel verdampft, den Rückstand in Methanol löst, das Methanol im Vakuum
verdampft, den Rückstand mit Wasser aufnimmt, mit Äthylacetat extrahiert, die wäßrige Phase gewünschtenfalls
mit Aktivkohle behandelt, den pH-Wert auf 4 bis 4,5 einstellt und das auskristallisierte Endprodukt abtrennt.
3ϊ Von besonderer Bedeutung sind dabei solche
Cephalosporinester der obigen Formel, bei denen die Acylgruppe R ein Phenoxy- oder Phenylessigsäurerest
ist.
Der Vorzug des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in seiner Einfachheit sowie im Vermeiden der
vielen Reaktionsstufen, der Esterhydrolyse und des wiederholten Schutzes der Carboxylgruppe als Silylester.
Die Solvolyse der Acetoxymethylester der Cephalosporine
in Anwesenheit von Phosphorpentachlorid, Alkohol und Wasser, die zur Abspaltung der Carboxylgruppe
unter Bildung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure führt, bedeutet ein unerwartetes Ergebnis
aufgrund der bisher aus der Literatur bekannten
Ίο Eigenschaften der Acetoxymethylp^ter und anderer
Acyloxyalkylester.
Nach dem Artikel in J. Med. Chem. 13 (1970), 607, den
FR- PSen 72 11 910,20 20 209, der CH- PS 5 25 241 sowie
der DE-OS 22 15 039 gehen verschiedene Acyloxyalkyl-
V"> ester der Penicilline und Cephalosporine infolge der
Einwirkung von Phosphorpentachlorid in den nachfolgenden Reaktionsstufen in die Acyloxyalkylester der
6-Aminopenicillan- bzw. der 7-Aminocephalosporansäure
über. Mit anderen Worten erweisen sich solche
no Ester unter den beschriebenen Verhältnissen als von
großer Beständigkeit gegenüber dem Phosphorpentachlorid und stellen einen Schutz der Carboxylgruppe
der Penicilline und Cephalosporine dar.
Es wurde nun gefunden, daß nur die Acetoxyinethyl-
tö ester der Cephalosporine der genannten Reaktion
unterliegen, denn bei anderen Estern, z. B. Acetolestern, wird die Estergruppe unter diesen Umständen nicht
abgespalten.
Der Einsatz von Acetoxymethylestern zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure hat
einen zusätzlichen Vorzug in den einfachen und ergiebigen Verfahren zu ihrer Herstellung, die eine
Ausbeute von 45% der 7-ADCA, umgerechnet auf das Ausgangspenicillin, ermöglicht.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist in den nachfolgenden Beispielen erläutert
420 mg (1 mMol) Acetoxymethylester der 7-Phenoxyacetamidodesacetoxycephalosporansäure
werden in 20 ml trockenem Benzol suspendiert, 0,12 ml (1,5 mMol)
trockenes Pyridin zugefügt und mit dem Rühren begonnen. Der Ester bleibt zum Teil unlöslich. Zu der
Mischung gibt man in einer Portion 312 mg (1,5 mMol) gepulvertes Phosphorpentachlorid. Der restliche kristalline
Ester wird gelöst, und aus der anfangs klaren Lösung beginnt die Abscheidung der Kristalle.
Nach 2stündiger Reaktion werden 5 ml trockener
Methylalkohol zjgefügt, und nach einer Weile die
Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft Der ölige Rest wird in 10 ml Methanol gelöst und über Nacht im
Kühlschrank belassen.
Das Methanol wird dann unter Vakuum abgedampft, und nach Zugabe von Wasser wird die trübe Suspension
zweimal mit 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige
Phase wird mit 1 η Natriumhydroxydlösung auf einen
pH-Wert von 4 eingestellt. Nach dem Beginn der Kristallisation läßt man die Lösung für 2 Stunden im
Kühlschrank. Nach dem Abfiltrieren, Waschen und Trocknen der Kristalle erhält man 185 mg 7-ADCA, was
eine Ausbeute von 86,5% d.Th. bedeutet
Die Infrarot- und Kernresonanz-Spektren stimmen mit Vergleichen überein. Die jodometrische Titration
ergibt 96,7% reiner Substanz mit /?-Latambindung
1,616 mg (4 mMol) Acetoxymethylester der 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure
werden wie im Beispiel 1 in Benzol mit Pyridin suspendiert und mit Phosphorpentachlorid behandelt Nach 2stündiger Reaktion
bei Raumtemperatur werden 5 ml trockenes Methanol zugesetzt worauf die Lösungsmittel abgedampft
werden. Der ölige Rest wird mit 10 ml Methanol behandelt, der nach 15 Minuten unter Vakuum
abgedampft wird. Nach Zusatz von 10 ml Wasser wird die Lösung auf pH 8,5 alkalisch gemacht. Äthylacetat
wird zugesetzt, die wäßrige Phase wird abgetrennt und Aktivkohle zugegeben, bis die Lösung entfärbt ist Die
klare, farblose Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 angesäuert 805 mg reiner 7-ADCA kristallisieren
in Form weißer Flocken. Die jodometrisch geprüfte Reinheit übersteigt 97%.
Claims (1)
- Patentansprüche:I. Verfahren zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Acetoxymethylester der Cephalosporine der allgemeinen FormelR-NH
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL17658074A PL94023B1 (de) | 1974-12-18 | 1974-12-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2556615A1 DE2556615A1 (de) | 1976-07-01 |
| DE2556615C2 true DE2556615C2 (de) | 1981-12-17 |
Family
ID=19970160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19752556615 Expired DE2556615C2 (de) | 1974-12-18 | 1975-12-16 | Verfahren zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure |
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- 1974-12-18 PL PL17658074A patent/PL94023B1/pl unknown
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1975
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- 1975-12-18 JP JP50150240A patent/JPS5191286A/ja active Granted
- 1975-12-18 BE BE162889A patent/BE836815A/xx unknown
Also Published As
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