DE1963645C3 - Verfahren zur Herstellung von Penicillinen - Google Patents
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Description
-N-
Il
ο
ι γΗ
-CH utlj
COOH
in der Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder den Aminorest bedeutet und R ein Fluor-, Chloroder
Bromatom oder einen Phenyl-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Carboxy-, Azido-, Amino-
oder einen Acylaminorest darstellt, durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure mit einer
Carbonsäure der allgemeinen Formel
Il
CH-C-OH
R1 R2
in der Ri die obige Bedeutung hat und R2 einen Phenyl-, Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Carboxy-,
Azido-, Amino- oder einen Acylaminorest oder die Hydroxygruppe darstellt oder deren Alkali- oder
tertiäres Aminsalz, in Gegenwart von Dimethylformamid und einem anorganischen Säurehalogenid,
und gewünschtenfalls Überführung des erhaltenen Penicillins in ein Natriumsalz, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Carbonsäure oder deren Salz bei Temperaturen zwischen —30
und +25"C mit einem zuvor durch Reaktion von Thionylhalogenid mit Dimethylformamid bei einer
Temperatur von -5 bis +200C hergestellten Dimethylformiminium-halogensulfithalogenid der
allgemeinen Formel
CH3
N=CH-O-S-X
/
CH,
CH,
45
in der X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt, umsetzt und das gebildete aktive Zwischenprodukt
mit 6-Aminopenicillansäure reagieren läßt
55 durchgeführt werden, daß man als Acylierungsmittel ein
Gemisch aus Säure, Dimethylformamid und Thionylchlorid verwendet Eine Anwendung dieser Methode
zur Synthese halbsynthetischer Penicilline beschreibt die US-PS 33 31834; nach dem dort angegebenen
Verfahren findet zur Aktivierung der jeweiligen Säure ein Gemisch aus Dimethylformamid und Phosgen bzw.
Thionylchlorid Verwendung.
Die vorbekannten Verfahren lassen hinsichtlich Ausbeute und Reinheit der Endprodukte viele Wünsche
offen. Insbesondere treten dann Schwierigkeiten auf, wenn zur Acylierung von 6-APS Carbonsäuren
eingesetzt werden, welche ein asymmetrisches «-Kohlenstoffatom aufweisen. Auf Grund der unterschiedlichen
biologischen Aktivität der jeweiligen optischen Isomeren ist es häufig erwünscht, eine stereospezifische
Synthese unter Verwendung einer optisch aki · ren Säure durchzuführen. Dabei tritt jedoch bei den vorbekannten
Verfahren häufig eine Razemisierung ein, was möglicherweise auf die Bildung bestimmter Zwischenstufen
zurückzuführen ist Dies gilt ganz besonders für Verfahren, weiche über das Säurechlorid ablaufen, weil
bei derartigen Reaktionen intermediär offenbar das entsprechende Keton gebildet wird.
Der Erfindung liegt demgemäß in erster Linie die Aufgabe zugrunde, ein möglichst einfaches Verfahren
zur Gewinnung von Penicillinen durch Acylierung von 6-APS zu entwickeln, bei welchem Säuren mit
asymmetrischem «-Kohlenstoffatom in optisch aktiver Form eingesetzt werden und ohne Razemisierung zu
den entsprechenden optisch reinen halbsynthetischen Penicillinen reagieren.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel
Il ^S CH3
CH — C-MH-CH-CH
C-
Il
ο
-N CH ^"
I COOH
in der Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder den
Aminorest bedeutet und R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Phenyl-, Methyl-, Trifluormethyl-,
Methoxy-, Carboxy-, Azido-, Amino- oder einen Acylaminorest darstellt, durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure
mit einer Carbonsäure oer allgemeinen Formel
' O
Il
CH C-OH
I
R,
R,
Es sind bereits eine Reihe von Verfahren zur Herstellung halbsynthetischer Penicilline durch Acylie=
rung von 6-APS bekannt Man bedient sich dabei insbesondere solcher Methoden, welche für die
Peptidsynthese entwickelt wurden; hierzu gehören die Acylierung mit einem Säurehalogenid, Säureanhydrid,
Säureazid oder Carbodiimid, vgl. beispielsweise die
DE-AS 1139 844. Nach Schröder et al., The Peptides, Bd. 1, S. 79 (1965) kann die Säurechloridmethode
zur Knüpfung von Peptidbindungen in der Weise in der Ri die obige Bedeutung hat und R2 einen Phenyl-,
Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Carboxy-, Azido-, Amino= oder einen Acylaminorest oder die Hydroxygruppe
darstellt oder deren Alkali- oder tertiäres Aminsalz, in Gegenwart Von Dimethylformamid und
einem anorganischen Säurehalogenid, und gewünschtenfalls Überführung des erhaltenen Penicillins in ein
Natriumsalz, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Carbonsäure oder deren Salz bei Temperaturen
zwischen -30 und +25"C mit einem zuvor durch Reaktion von Thionylhalogenid mit Dimethylformamid
bei einer Temperatur von —5 bis +200C hergestellten
Dimethylformirninium-halogensalfithalogenid der allgemeinen
Formel
CHj
N=CH-O-S-X
[CH3
in der X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt,
umsetzt und das gebildete aktive Zwischenprodukt mit 6-Aminopenicillansäure reagieren läßt.
Mit Hilfe dieses Verfahrens können die genannten halbsynthetischen Penicilline mit asymmetrischem
a-Kohlenstoffatom in optisch reiner Form in hervorragenden
Ausbeuten dargestellt werden. Das Verfahren ist auch dann ar. vendbar, wenn das entsprechende
Säureazid nicht zugänglich und die Säureazidmethode
demnach nicht durchführbar ist, beispielsweise im Fall der «-Azidophenylessigsäure. Ein weiterer vollkommen
überraschender Vorteil des Verfahrens liegt darin, daß auch Säuren mit einer freien Aminogruppe, z. B.
«-Aminophenylessigsäure (Phenylglyrin), direkt in die
Reaktion eingesetzt werden können, ohne daß die Aminogruppe zuvor durch eine Schutzgruppe abgeschirmt
wird.
Eine erfolgreiche Durchführung des Verfahrens entsprechend den friheren Vorschlägen unter Verwendung
eines Gemisches von Dimethylformamid und Thionylchlorid gelingt nicht Uer überraschende Erfolg
des erfindungsgemäßen Verfahren.; ist darauf zurückzuführen,
daß es erstmals gelungen ist, v.as sich bei der Umsetzung von Dimethylformamid mit Thionylhalogeniden
bildende Dimethyliminiumhalogensulfit-N-halogenid
durch Auffinden geeigneter Reaktionsbedingungen in Substanz darzustellen und gegebenenfalls zu
isolieren. Die Verbindung bildet sich dann, wenn man Dimethylformamid mit Thionylhalogenid bei einer
Temperatur von etwa —5 bis +200C in einem Lösungsmittel umsetzt, in dem zwar die Ausgangsverbindungen
löslich sind, die gebildete Komplexverbindung jedoch unlöslich ist und sich deshalb sofort
abscheidet Das bevorzugte Lösungsmittel ist Benzol. Es ist wesentlich, daß die Verbindung bei tieferen
Temperaturen, d.h. Temperaturen unterhalb —5°C,
nicht gebildet wird und bei Temperaturen oberhalb von etwa 300C unter Bildung des bereits bekannten
Dimethylformamidchlorids zerfällt B ο s s h a r d et al,
HeIv. Chira Acta, 42,1653 (1959) und E i I i η g s f e 1 d et
al. in Angew. Chem., 72, 836 (I960) haben zwar bereits
einen Reaktionsmechanismus für die Umsetzung von Dimethylformamid mit Thionylhalogeniden angegeben,
bei welchem das Dimethyliminiumhalogensulfit-N-halogenid
eine Zwischenstufe darstellt, doch finden sich bei beiden Autoren keinerlei Angaben, wie der Komplex
dargestellt und gegebenenfalls isoliert werden könnte.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zunächst das Dimethyiformiminiumhalogensulfit'N-halogenid
hergestellt und mit der jeweiligen Carbonsäure bzw, einem Salz derselben bei einer
Temperatur zwischen —30 üfld +25°C zu einem
reaktiven Zwischenprodukt umgesetzt Die Reaktionsdauer beträgt dabei abhängig von der Art der Säure und
der Temperatur zwischen 30 Minuten und 2 Stunden. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere Chloroform,
Dichloräthan, Methylenchlorid, Benzol, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylenphosphortriamid,
Tetrahydrofuran und Acetonitril. Wichtig ist dabei, daß die Lösungsmittel sorgfältig von Feuchtigkeit befreit
sind.
Das gebildete aktive Zwischenprodukt wird anschließend zu einer Suspension von 6-APS in einem inerten
Lösungsmittel, beispielsweise in Chloroform oder Dichloräthan, zugefügt Erforderlichenfalls wird dabei
eine ausreichende Menge einer Base zur Neutralisation des frei werdenden Halogenwasserstoffes zugesetzt
Das auf diese Weise erhaltene α-substituierte Benzylpenicillin wird schließlich von der organischen Phase
abgetrennt, zunächst mit Wasser gewaschen, dann mit
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich vom Lösungsmittel befreit Zur Gewinnung der
entsprechenden Natriumsalze reicht es aus, Natrium-2-äthylhexanoat zuzusetzen, wobei das Reaktionsprodukt
vom Medium durch Abfiltrieren des Niederschlags oder Verdampfen des Lösungsmittels abgetrennt werden
kann.
Auf besonders einfache Weise lassen sich mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens «-Halogenbenzylpenicilline
gewinnen, wenn man von der entsprechenden Ä-Hydroxycarbonsäure ausgeht und ein Molverhältnis
von Dimethylformiminium-N-halogensulfithalogenid
zu Carbonsäure von etwa 2 :1 anwendet da die Komplexverbindung in der Reaktion gleichzeitig als
Halogenierungsmittel wirkt Auch bei diesen Substitutionsreaktionen tritt überraschenderweise keine Razemisierung
am a-C-Atom ein. Entsprechend liefert L( + )-MandeIsäure mit Dimethylformiminiumbromsulfithalogenid
D( — )-<x-bromphenylessigsäure und L( + )-Mandelsäure
ergibt mit Dimethylformiminiumfluorsulfit-N-fluorid D(-)-a-fluorphenylessigsäure, weiche mit
6-APS unter Bildung der entsprechenden Λ-haIogensubstituierten
Benzylpenicilline reagieren.
Die ungewöhnlich milden Verfahrensbedingungen sind ein besonderer Vorteil. Beispielweise kann
D(-)-a-Methoxyphenylessigsäure direkt mit 6-APS zu dem entsprechenden Benzylpenicillin umgesetzt werden,
während das Säurechlorid sich schnell zersetzt (vgl. K. Freudenberg et al., Liebigs Ann. Chem.,501,218
[1933]). Mit Hilfe von Malonsäure läßt sich direkt
Λ-Carboxybenzylpenicillin darstellen. Auch «-Azidophenylessigsäure,
deren Säureazid überhaupt nicht zugänglich ist, läßt sich in einfacher Weise direkt mit
6-APS umsetzen, wobei «-Azidobenzylpenicillin in hervorragender Ausbeute erhalten wird, welches selbst
ein wertvolles Antibiotikum darstellt und darüber hinaus ein wertvolles Zwischenprodukt für die Gewinnung
von «- Aminobenzylpeniciliin (Ampicillin) ist
Zur näheren Erläuterung der Erfindung sollen die nachfolgenden Beispiele und Vergleichsversuche die
Beispiel 1
α-Azidobenzylpenicillin
α-Azidobenzylpenicillin
Zu einer Lösung von 36,4 ml (0,50 Mol) Thionylchlorid
in 150 ml Benzol wurden 46,3 ml (0,60MoI)
Dimethylformamid zugegeben; die hervorgerufene Reaktion war mäßig exotherm. Nach ein paar Minuten
wurde die ganze Masse trübe, und es bildeten sich zwei Phasen, wobei die untere dem Komplex (0,5 MoI)
entsprach. Es wurde gekühlt auf -100C, und unter
beständigem Rühren des Gemisches wurden im Verlaufe von 30 Minuten 0,5 Mol des Natriumsalzes der
«^Azidophenylessigsäure zugesetzt. Das so resultieren-
de Gemisch wurde allmählich im Verlaufe von 60 Minuten und unter Rühren in eine Suspension von
108,12 g (0,5MoI) 6-APS und 140 ml Triäthylamin in
1400 ml Chloroform unter Kühlen in ein Eisbad gegossen. Nach 30 bis 60 Minuten bei Raumtemperatur
unter Rühren wurden etwa 500 ml verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, bis der pH der wäßrigen Phase
2,0 erreichte. Das Chloroform wurde dekantiert, die verbleibende Masse mit Wasser gewaschen und mit
130 ml Wasser gerührt, wobei Natriumbicarbonat in Anteilen zugesetzt wurde, bis der pH konstant bei 7 bis 8
blieb. Die wäßrige Phase wurde dekantiert, die verbleibende Masse mit Äthylacetat gewaschen und
schließlich unter Kühlen mit Aceton verdünnt Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton
gewaschen. Es wurde D,L-«-AzidobenzylpeniciIlin in einer Ausbeute von 86% erhalten.
Beispiel 2
Ä-Chlorbenzyipenieiiiin
Ä-Chlorbenzyipenieiiiin
Eine Suspension von 3,0 g Mandelsäure in 20 ml Benzol wurde im Verlauf von 15 Minuten bei 5" C mit
7,66 g Dimethylformiminiumchlorsulfit-N-chlorid versetzt.
Nach einstündigem Rühren bei dieser Temperatur wurde die erhaltene Lösung im Verlauf von 30 Minuten
unter Rühren bei einer Temperatur von - 25° C zu einer Lösung von 4,3 g 6-APS und 15 ml Triäthylamin in 50 ml
Methylenchlorid zugetropft Innerhalb von 2 Stunden stieg die Temperatur auf 00C an, wobei ständig gerührt
wurde; anschließend wurden 30 ml Wasser und Salzsäjre zugefügt, bis der pH einen Wert von 2,3 erreichte. Die
organische Phase wurde dekantiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde unter
vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt. Es wurde Natrium-2-hexanoat zugefügt bis ein pH von
6,4 erreicht war. Unter Rühren wurde das Gemisch dann in 300 ml n-Heptan gegeben. Der gebildete weiße
Niederschlag wurde abfiltriert, mit n-Heptan gewaschen und getrocknet. Es wurden 7,2 g «-Chlorbenzylpenicillin
erhalten, was einer Ausbeute von 96,3% der Theorie entspricht. Die Reinheit betrug 97,82%, wie
mittels der Hydroxylaminmethode ermittelt wurde.
Beispiel ^
D( - )-a-Fluorbenzylpenicillin
D( - )-a-Fluorbenzylpenicillin
Zu einer Lösung von 9.77 g Dimethylformiminiumfluorsulfii-Nfluorid
in 15ml Melhylenchlor'd. hergestellt mit 0.06 Mol Thionylfluorid und
0,06 Mo1 Dimethylformamid, wurden in Anteilen 3,04 g l( + )-Mandelsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde
2 Stunden lang bei -5 bis 00C gerührt. Dann wurde es
allmählich in eins Suspension von 4,32 g 6-APS in 75 ml
Methylenchlorid bei -5° C gegossen, während der pH-Wert unter gleichzeitigem Zusatz von Triäthylamin
auf 6 eingestellt wurde. Es wurde weitere 2 Stunden gerührt, und es wurden 50 ml angesäuertes Wasser
zugesetzt. Die organische Phase wurde dekantiert, und nach Waschen mit Wasser und Trocknen mit wasserfreiem
Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand
wurde mehrere Male mit η-Hexan digeriert. Es ergaben sich 5,8 g des obenerwähnten Penicillins mit 88%
Reinheit, geprüft gegen eine authentische Probe, Es zeigte einen von den Ausgangsprodukten verschiedenen
Rr-Wert und inhibierte das Wachstum einer Staph.-aureus-Kultur.
Beispiel 4
D(—J-flc-Brombenzylpenicillin
D(—J-flc-Brombenzylpenicillin
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 3 unter Verwendung von Dimethylformiminiumbromsulfit-N-bromid
wurde die obengenannte Verbindung isoliert Sie hatte einen von der 6-APS verschiedenen Rf-Wert
Es wurden 8,1 g der Verbindung erhalten, was einer Ausbeute von 92,7% der Theorie entspricht Die
Reinheit lag bei 96,84%, wie mittels der Hydroxylaminmethode gefunden wurde.
Beispiel 5
«-Carboxy-benzylpenicillin
«-Carboxy-benzylpenicillin
Zu einer Suspension von 3,6 g Phenylmalonsäure in 15 ml Methylenchlorid wurde im Verlaufe von 15 bis 30
Minuten eine Lösung von 3,90 g DimethylformiminiumchlorsuIFit-N-chlorid
in 5 ml ^ethylenchlorid zugesetzt wobei die Temperatur zwischen 0 und !0°C
gehalten wurde. Dann wurde das Gemisch etwa 6 Stunden lang gerührt Die gebildete Lösung wurde im
Verlauf von etwa 30 Minuten allmählich in eine Suspension von 4,32 g 6-APS in 50 ml Meihylenchlorid
und i0 ml Triäthylamin gegossen, wobei von außen auf
— 5 bis 0° C gekühlt wurde. Man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, worauf 1 Stunden bei 15 bis
200C gerührt wurde. Dann wurde gekühlt mit 50 ml
angesäuertem Wasser versetzt und nach Rühren und Einstellen des pH auf 5,0 wurde die organische Phase
dekantiert mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft Es
ergaben sich 7 g Öl, die in Methylisobutylketon gelöst wurden. Es wurden weitere 20 ml des obigen Ketons mit
33% Natrium-2-äthyIhexanoat zugesetzt, und nach Kühlen in einem Kühlbad wurde der weiße Natriumsalzniederschlag
abfiltriert mit Äthyläther gewaschen und getrocknet Es ergaben sich 8,0 g (95,2%) ce-Carboxybenzylpenicillin
mit 98% Reinheit, berechnet durch ^en Hydroxylamintest gegen eine Penicillinprobe. Die
Verbindung hatte einen von den Ausgangsprodukten verschiedenen Rf-Wert, und es zeigte sich im IR-Spektrum
die Bande, die der Amidfunktion des ^-Lactamringes entspricht.
Beispiel 6
D( — )-a-Methoxybenzylpenicillin
D( — )-a-Methoxybenzylpenicillin
Zu einer Lösung von 3,90 g Dimethylformiminiumchlorsulfit-N-chlorid
in 10 ml Methylenchlorid wurden bei 0° C 332 g D( - )-«-Methoxyphenylessigsäure hergestellt
gemäß der Methode von McKenzie und
Wren (J. Chem. Soc, 97, 484 [1910]) zugesetzt, und
nach Auflösung wurde sie '/2 Stunde bei 5° C gehalten.
Danach wurde die Lösung allmählich in eine Suspension
von 432 g 6-APS in 50 ml Methylenchlorid und 8 ml
Triäthylamin gegossen, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wurde Danach wurde 1,5 Stunden gerührt, und
es wurden 50 ml angesäuertes Wasser zugegossen, wobei der pH-Wert 5 eingestellt wurde. Die organische
Phase wurde dekantiert, getrocknet uc.d das Lösungsmittel
bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in n-Heptan aufgenommen. Es
wurden 6,8 g eines fester. Produktes mit 95% Reinheit erhalten, bestimmt nach dem Hydroxylamintest Die
Verbindung hatte einen von den Ausgangsprodukten verschiedenen Rf-Wert und eine Bande bei 1780 cm-1,
die der Funktion des S-Laetamritifres entsnrirht
Beispiel 7
α-TrifluormethylbenzylpeniciIlin
α-TrifluormethylbenzylpeniciIlin
In Übereinstimmung mit der von M ο s h e r u. a. für die Herstellung von Phenylessigsäure^ beschriebenen
Technik wird mit Dimelhylformiminiumchlorsulfit-N-chlorid
unter Verwendung von «-Trifluormethylphenylessigsäure
dem Beispiel IB folgend das entsprechende Benzylpenicillin erhalten mit einer Bande im IR-Spektrum
zwischen 1760 und 1785 cm-', entsprechend dem j3-Lactamrtng (Bellamy, IR-spectrum of Complex
Molecules, London, 1962, S. 214).
Die Ausbeute betrug 136,8 g entsprechend 88% der Theorie.
'5 Beispiel 8
D( — )-«-Azidobenzylpenicillin
Zu einer Suspension von 3,6 g D(-)-a-Azidophenylessigsäure
in 15 ml Methylenchlorid wurden bei einer Temperatur von — 10°C im Verlauf von 15 Minuten in
Anteilen 3,84 g Dimethylformiminiumchlorsulfit-N-chlorid
(hergestellt gemäß Beispiel 1) zugefügt. Anschließend wurde das Gemisch 2 Stunden lang gerührt,
wobei die Temperatur auf 0°C anstieg. Anschließend wurde das Gemisch im Verlauf von 30 bis 45 Minuten zu
einer Lösung von 4,3 g 6-APS und 9 ml Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid gegeben, wobei eine Temperatur
von -150C eingehalten wurde. Es wurde weitere 2 Stunden gerührt, wobei die Temperatur auf 00C
anstieg.
Zu der erhaltenen leicht trüben Lösung wurden bei der gleichen Temperatur 15 ml Wasser und so viel
Salzsäure zugefügt, daß ein pH-Wert von 2 erreicht wurde. Die wäßrige Phase wurde dekantiert und die
organische Phase mit weiterem Wasser gewaschen. Anschließend wurde getrocknet, unter vermindertem
Druck auf die Hälfte des Volumens eingeengt und dann eine Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat zugefügt, bis
ein pH von 6,4 erreicht war. Das Gemisch wurde unter Rühren bei 0°C zu 200 ml n-Heptan gegeben. Der
erhaltene weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit n-Heptan gewaschen und in 30 ml n-Butanol dispergiert
und schließlich bei 400C zu 100 ml n-Heptan gegeben. Nach Filtrieren und Trocknen wurden 7,4 g Natrium-D(
—)-a-azidobenzylpenicillin mit einer Ausbeute von 94% der Theorie erhalten. Die Reinheit des Produktes
lag bei 98%. Die optische Drehung betrug [ä] * = +247,5° (c= l%inDimethylsulfoxid).
50
Beispiel 9
D( -)-a-AminobenzyIpeniciIlin (Ampicillin)
D( -)-a-AminobenzyIpeniciIlin (Ampicillin)
14,5 ml (0,2 Mol) Thionylchlorid wurden zu einer
Lösung von 153 ml (0,2 Mol) Dimethylformamid in
50 ml Benzol bei Zimmertemperatur zugefügt. Es findet eine schwach exotherme Reaktion statt, so daß die
Temperatur 200C erreichen kann (erforderlichenfalls wird gekühlt, um ein Ansteigen der Temperatur über
diesen Wert zu verhindern). Das Reaktionsgemisch wird praktisch augenblicklich trüb, wobei sich zwei Phasen
ausbilden. Die untere Phase besteht aus 38,3 g (02 MoI)
Dimethylformiminium-N-chlorid-chlorsulfit, das abgetrennt
und unter Rühren bei — 100C in 500 ml
Methylenchlorid eingegossen wird. Die Struktur der Verbindung wird durch das iR-Spektrum einer Probe
auf einer Folie bestätigt
15,6 g (0,1 Mol) D(-)-PhenyIglycin werden anteilsweise unter starkem Rühren bei der gleichen Temperatur
zugesetzt, worauf das Rühren noch 4 Stunden lang bei — 5°C fortgesetzt wird. Es wird eine Suspension
erhalten, welche abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen wird. Anschließend wird die Suspension
unter einer Stickstoffatmosphäre zu 95,2 g (0,3 Mol) des Triäthylaminsalzes der 6-APS in 650 ml Methylenchlo^
rid unter Rühren bei —30°C zugefügt. Das Rühren wird noch 1 Stunde lang bei —5°C fortgesetzt, um die
Umwandlung zu vervollständigen.
300 ml Wasser und Salzsäure bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 2,2 bis 2,3 werden der obigen Lösung
zugefügt, von der 35,8 g 6-APS durch Filtration abgetrennt werden. Die wäßrige Phase wird von dem
Filtrat abdekantiert und erneut mit weiterem Methylenchlorid gewaschen.
räiir
Ph
QCA ti/ir/H
if olior, r.U.U/o
gebracht und in einem Eiswasserbad gekühlt. Das sich bildende Kristallisat wird mit Aceton gewaschen und in
150 ml Methylenchlorid suspendiert, worauf 10 ml Triäthylamin zugesetzt werden, was zur Bildung einer
leicht trüben Lösung führt. Die Lösung wird filtriert, um 8,7 g Phenylglycin und 6-APS abzutrennen.
Anschließend wird die Lösung mit 200 ml Wasser gewaschen, dekantiert und durch Zusatz von Salzsäure
auf einen p'!-Wert von 4,9 gebracht. Der gebildete Niederschlag wird wie üblich isoliert Es werden 29,05 g
D( — )-«-Aminobenzylpenicillin (optische Drehung [λ] :" = +235,4°; c = 1% in 0,1 n-HCI) erhalten, was
einer Ausbeute von 72,1 % entspricht
Vergleichsversuche
Versuch 1
Versuch 1
Es wurde unter den von Schröder et al., The Peptides, Bd. 1, S. 79 (1965) angegebenen Bedingungen
für die Peptidsynthese mit DMF/Thionylchlorid gearbeitet.
7,086 g (0,04MoI) reine D(-)-«-AzidophenyIessigsäure
wurden in 40 ml frisch destilliertem über KOH getrockneten Dimethylformamid gelöst Die Lösung
wurde auf — 200C gekühlt langsam mit 3 ml Thionylchlorid
versetzt und anschließend 3 Stunden lang unter Rühren sich selbst überlassen. Dann wurde diese Lösung
innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung von 8,694 g (0,04 Mol) 6-APS und 12,8 ml (0,12 Mol) Triäthylamin in
120 ml Methylenchlorid zugesetzt wobei die Temperatur unter — 15° C gehalten wurde. Es wurde weitere 30
Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und anschließend die Temperatur für 60 Minuten auf 0°<_
erhöht Es wurden 75 ml Wasser sowie Salzsäure zugefügt, so daß der pH-Wert der Mischung auf 3
anstieg, worauf durch Filtrieren 8,02 g eines unlöslichen Feststoffes abgetrennt wurden, der mit Wasser gewaschen
und getrocknet wurde. Das IR-Spektrum der isolierten Festsubstanz zeigte, daß es sich ausschließlich
um die eingesetzte 6-APS handelte (Rückgewinnung 923%).
Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren bei vermindertem
Druck eingeengt, wobei 53 g eines grüngelben Öles
zurückblieben, dessen optische Aktivität [α]?= —0,02°
(c= 1% in DMSO) betrug.
Versuch 2
1,77 g (10 mMol) reine D(-)-a-AzidophenyIessigsäure
([a] S1= 146°: (c=l% in DMSO)) wurden in 5 ml
reinem DMF gelöst, worauf die Lösung auf -2O0C
gekühlt und mit 0,75 ml (10 mMo!) reinem Thionylchlorid versetzt wurde. Die Zugabe wurde so eingeregelt,
daß die Temperatur nicht über - 15°C anstieg, und es wurde anschließend bei der gleichen Temperatur noch
60 Minuten lang gerührt. Die gebildete Lösung wurde langem zu einer Lösung von 2,16 g (10 mMol) 6-APS
und 4,2 ml (12 mMol) Triäthylamin in 10 ml Methylenchlorid zugesetzt, wobei Pivalinsäure zugefügt wurde,
um den pH-Wert auf 6 einzustellen. Das Gemisch wurde
anschließend noch 60 Minuten lang bei O0C gerührt.
Es wurden 20 ml Wasser sowie Salzsäure zugesetzt, um den pH-Wert auf 4 zu bringen. Es bildete sich ein
Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet wurde. Es handelte sich um
1,83 g 6-APS, die durch das IR-Spektrum identifiziert wurde. Es wurden somit 85% der eingesetzten 6-APS
Die Filtrate wurden auf einen pH-Wert von 2 gebracht, worauf die organische Phase abgetrennt und
getrocknet wurde. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von Natrium-2-methylhexanoat auf 6,0 gebracht, worauf
unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der Rückstand wurde mit n-Heptan verdünnt Es schied sich
ein öl aus, welches 0,65 g wog und nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte. Dieses öl wies
eine optische Aktivität von [ei] f = +14,2° (c = 1 % in
H2O) auf. Das IR-Spektrum zeigte keine Bande für die /?-Lactambindung, wohl aber die für die Azidogruppe
typi »ehe Adsorptionsbande.
Die Versuche 1 und 2 zeigen, daß es für den Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens wesentlich ist zunächst
bei einer Temperatur von etwa -5 bis +20° C das Dimethylformiminiumhalogensulfithalogenid herzustellen,
welches dann mit der Säure unter Bildung eines aktivierten Komplexes reagiert Bei Temperaturen
unter -150C tritt die gewünschte Reaktion dagegen nicht ein.
Versuch 3
Es wurden die Beispiele Ia und XXVI der US-PS 33 31 834 nachgearbeitet, wobei jedoch entsprechend ·
den allgemeinen Hinweisen in Spalte 2, Zeilen 62 bis 67 an Stelle von Phosgen Thionylchlorid Verwendung fand.
a) 12,0 g (0,1 Mol) Thionylchlorid wurden langsam zu einer Lösung von 14,6 g (0,2 Mol) Dimethylformamid
in 40 ml Methylenchlorid bei —20" C unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt Das Gemisch
wurde bei der gleichen Temperatur 3'/2 Stunden lang gerührt Es wurden weder ein fester
Niederschlag noch unlösliche öle gebildet
b) Die erhaltene Lösung wurde langsam zu einer Suspension von 28,52 g (0,1 Mol) D(—)-a-Benzyloxycarbonylaminophenylessigsäure
Qa] "
116,5°; c = 4% in Äthanol) in 10 ml Methylenchlorid
bei einer Temperatur zwischen —10 und - 5° C zugesetzt Nach einstündigem Rühren wurde
eine gelbe Lösung erhalten.
c) Die so gebildete Lösung wurde einer Lösung von 21,6 g (0,1MoI) 6-APS und 30,33 g (0,3 MoI)
Triäthylamin in 300 ml Methylenchlorid zugefügt, wobei die Temperatur auf —50°C gehalten wurde;
die Temperatur stieg langsam auf 0° C an, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur noch 30
Minuten lang gerührt, wobei eine orange gefärbte trübe Lösung erhalten wurde. Dieses Gemisch
wurde wie von F. P. D ο y I e et aL in J. Chem. Soc,
1962,1440 beschrieben aufgearbeitet:
400 ml Wasser und so viel Salzsäure wurden dem Gemisch zugefügt, daß der pH-Wert 2 betrug. Die
gelbgrünliche wäßrige Phase wurde von der organischen Schicht abgetrennt, welche mit weiterem
Wasser gewaschen und anschließend mit einer 3%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung geschüttelt
wurde, um die eventuell gebildete
6(D( — )-«-Benzyloxycarbonylaminophenylacetamido)-penicillansäure
in ihr Natriumsalz zu überführen. Die so erhaltene Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei 32,3 g eines gelblichweißen
Feststoffes zurückblieben, was einer Ausbeute von 63.7% entspricht. Die optische Drehung betrug
[«] = + 93,3° (c = 1 % in Wasser).
Zu einer Lösung von 20,4 g dieser Festsubstanz in 250 ml Wasser wurde eine Suspension von 38 g Palladium/Bariumcarbonat in 125 ml Wasser zugesetzt, Wobei der Katalysator zuvor mit Wasserstoff geschüttelt worden war. Die Hydrierung des Gemisches erfolgte 1 Stunde lang bei Normalbedingungen. Anschließend wurde das Gemisch abfiltriert und das Filtrat auf einen pH-Wert von 2 gebracht, worauf mit Äther ausgeschüttelt wurde. Die wäßrige Phase wurde auf einen pH-Wert von 4,65 gebracht und durch Lyophilisation auf ein Volumen von 50 ml eingeengt. Nach 24stündigem Stehen in einem Eisbad schied sich keinerlei Ampicillin aus, obwohl mit Ampicillinkristallen geimpft worden war.
Zu einer Lösung von 20,4 g dieser Festsubstanz in 250 ml Wasser wurde eine Suspension von 38 g Palladium/Bariumcarbonat in 125 ml Wasser zugesetzt, Wobei der Katalysator zuvor mit Wasserstoff geschüttelt worden war. Die Hydrierung des Gemisches erfolgte 1 Stunde lang bei Normalbedingungen. Anschließend wurde das Gemisch abfiltriert und das Filtrat auf einen pH-Wert von 2 gebracht, worauf mit Äther ausgeschüttelt wurde. Die wäßrige Phase wurde auf einen pH-Wert von 4,65 gebracht und durch Lyophilisation auf ein Volumen von 50 ml eingeengt. Nach 24stündigem Stehen in einem Eisbad schied sich keinerlei Ampicillin aus, obwohl mit Ampicillinkristallen geimpft worden war.
Der vorstehende Versuch wurde in genau der gleichen Weise wiederholt, wobei jedoch die Methylenchloridlösung
nicht mit einer 3%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung, sondern mit einer Lösung von
Natrium-2-äthyIhexanoat versetzt wurde. Die Methyienchloridlösung wurde unter vermindertem Druck in
einem Rotationsverdampfer eingeengt, und das erhaltene Konzentrat wurde mit n-Heptan verdünnt Es
schieden sich 34,3 g eines Natriumsalzes ab, wobei die Ausbeute 67,7% betrug. Die optische Drehung wurde
bestimmt mit [«] ? = +93,5° (c = 1% in Wasser). Die
Hydrierung dieser Substanz unter den gleichen Bedingungen führte nicht zu Ampicillin, sondern es ließ
sich lediglich D(—)-Phenyiglycin isolieren.
Das IR-Spektrum zeigte keine der für den jS-Lactamring
typischen Banden. Die Probe zeigte keine Bioaktivität und die jodometrische Bestimmung ergab
nur einen Jodverbrauch von 2%.
Aus der gelbgrünen Lösung der vorstehenden Versuche konnten 22% unveränderte 6-APS isoliert
werden, welche durch ihr IR-Spektrum und die optische Drehung von [a]f = +272° (c = 1% in 0,1 n-HCl)
identifiziert wurde. Das nach der Isolierung der 6-APS zurückbleibende Filtrat wurde auf einen pH-Wert von
4,2 bis 4,5 gebracht und durch Gefriertrocknung eingeengt worauf der Rückstand in 5OmI Methylenchlorid
aufgenommen wurde und mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 8 gebracht wurde; anschließend
wurde filtriert und erneut eingeengt Der erhaltene Rückstand wurde in sowenig Wasser wie möglich gelöst
und die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 2 gebracht; die als Ausgangsmaterial eingesetzte Säure
wurde auf diese Weise nicht erhalten.
Eine Lösung von 10 g des mittels n-Heptanfällung erhaltenen Natriumsalzes (optische Drehung [α] ?
= +93,5°) wurde nach Auflösen in 25 ml Wasser auf einen pH-Wert von 0,5 gebracht und zunächst bei
Zimmertemperatur und anschließend in einem Eisbad über Nacht gerührt -Der gebildete Niederschlag wurde
abfiltriert und mit Wasser gewaschen; es handelte sich
um 2,60 g der ursprünglich eingesetzten
D( — J-oc-Benzyloxycarbonylaminophenylessigsäure,
weiche durch ihre optische Drehung ([<*] S" = -115,2° [c = 4% in Äthanol]) und ihr IR-Spektrum identifiziert wurde. Diese 2,60 g der Säure entsprechen 30,3% der Ausgangsverbindung, welche mit der 6-APS nicht umgesetzt wurde.
weiche durch ihre optische Drehung ([<*] S" = -115,2° [c = 4% in Äthanol]) und ihr IR-Spektrum identifiziert wurde. Diese 2,60 g der Säure entsprechen 30,3% der Ausgangsverbindung, welche mit der 6-APS nicht umgesetzt wurde.
g des durch Fällung mit n-Heptan erhaltenen Natriumsalzes wurden wie vorstehend beschrieben der
Hydrierung unterworfen. Das gefriergetrocknete Pro- ι ο
dukt wurde in 25 ml Wasser gelöst und auf einen pH-Wert von 4,6 gebracht, v/orauf Impfkristalle von
D(—)-PhenylgIycin zugesetzt wurden. Es wurde über Nacht in einem Eisbad gerührt, worauf das Gemisch
abfiltriert wurde. Es wurden 0,95 g der Aminosäure erhalten, welche durch ihr IR-Spektrum identifiziert
wurden. Es hatte keine Razemisierung stattgefunden.
Die vCifsiehcMucn Versuchsergebnisse führen zu den
folgenden Schlußfolgerungen:
1. Es findet keine Razemisierung statt
2. Die Acylierung ist unvollständig.
3. Die 6-APS wird zumindest teilweise abgebaut.
4. Das Acylierungsprodukt ist kein Derivat des Ampicillins, und bei der Hydrogenolyse wird
demgemäß auch kein Ampicillin erhalten.
Versuch 4
Die Beispiele Ia und XXVI der US-PS 33 31 834 wurden wiederholt, wobei jedoch an Stelle von Phosgen
Thionylchlorid Verwendung fand und D( — )-a-Azidophenylessigsäure
eingesetzt wurde.
a) Eine Lösung von 14,6 g (0,2 Mol) Dimethylformamid
in 40 ml Methylenchlorid wurde mit 12,0 g (0,1 Mol) Thionylchlorid bei -20° C versetzt Es
bildeten sich kein fester Niederschlag oder unlösliche öle.
b) Die vorstehende Lösung wurde langsam zu 17,71 g
(0,1 MoI) D( — )-«-Azidophenylessigsäure (optische
Drehung [«] 1S 146° [c = 1% in DMSO]) in
100 ml Methylenchlorid bei 0°C zugefügt Nach 1 Stunde lag eine praktisch farblose Lösung vor.
c) Die so erhaltene Lösung wurde langsam bei 0°C zu einer Lösung von 21,6 g (0,1 Mol) 6-APS und 20,5 g
(0,4 Mol) Triäthylamin in 70 ml Methylenchlorid zugesetzt, wobei die Temperatur bei —5° C
gehalten wurde. Nach Vervollständigung der Zugabe nach etwa 45 Minuten wurde das
Reaktionsgemisch 30 Minuten lang (bei einem weiteren Versuch 60 Minuten lang) gerührt, wobei
sich eine orange gefärbte Lösung bildete.
d) 100 ml Wasser wurden zu der vorstehenden Lösung zugesetzt, und der pH-Wert wurde mit
Salzsäure auf 2 gebracht Die organische Schicht wurde abgetrennt Und mit Natriumsulfat getrocknet,
worauf eine 46,5%ige Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat
in 40 ml Butanol zugesetzt wurde; anschließend wurde mit 1500 ml n-Heptan verdünnt
Der gebildete gelborange gefärbte feste Niederschlag wurde abfiltfieft, gewaschen und getrocknet,
wobei eine Ausbeute von 27,95 g erhalten wurde. Das IR-Spektrum einer Probe zeigte das Vorhandensein
der Azidogruppe durch eine Bande bei 2100 cm-' sowie die Abwesenheit des jS-Lactamringes
auf Grund des Fehlens der entsprechenden Bande an.
7,56 g 6-APS wurden aus der gelborangen wäßrigen Lösung isoliert, nachdem diese auf einen
pH-Wert von 4,2 bis 4,5 gebracht und gekühlt worden war. Die 6-APS wurde durch ihr IR-Spektrum
und die optische Drehung von [α] Γ = +273° (c = 1% in 0,1 n-HCl) identifiziert Die
erhaltene Menge entspricht 35% der eingesetzten Ö-AP5.
e) lOg des durch Fällung mit n-Heptan erhaltenen
Natriumsalzes wurden in 25 ml Wasser gelöst, worauf der pH-Wert mit Salzsäure auf 0,5 gebracht
wurde. Die Lösung wurde in ein Eisbad gestellt und 4 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde mit
Methylenchlorid extrahiert, nach Trocknen und Einengen wurden 3,75 g eines Öles erhalten, dessen
IR-Spektrum mit einer authentischen Probe von DL-a-Azidophenylessigsäure übereinstimmte, was
durch die optische Drehung von [«]? = —1,2° (c = 4% in DMSO) bestätigt wurde. Bezogen auf
die eingesetzte Säure handelte es sich um eine Menge von 58,7%.
Aus den Ergebnissen dieses Versuches muß geschlossen werden:
1. Eine Razemisierung findet statt
2. Es tritt nur eine teilweise Acylierung ein.
3. Das acylierte Produkt ist kein D( — )-<x-Azidobenzylpenicillin,
und
4. es tritt eine Zersetzung der 6-APS ein.
Die Tatsache, daß bei diesem Versuch eine Razemisierung der D(-)-«-Azidophenylessigsäure eintrat,
während für das Benzyloxycarbonylderivat des Phenylglycins im Versuch 3 keine Razemisierung beobachtet
wurde, läßt sich dadurch erklären, daß das «-Proton der Azidoverbindung wesentlich labiler ist
Das Eintreten einer teilweisen Acylierung unter gleichzeitigem Abbau des 0-Lactamringes zeigt, daß die
Umsetzung sowohl bezüglich der Aktivierung der Säure als auch bei der Kupplung mit 6-APS einen anderen
Verlauf nimmt
Bei den Versuchen 3 und 4 wurde das erhaltene Natriumsalz mit überschüssiger Salzsäure behandelt, um
die erhaltenen Produkte aufzulösen und dadurch eine Abtrennung von den ursprünglich: eingesetzten Säuren
zu erreichen, welche unlöslich sind; auf diese Weise lassen sich die gebildeten Verbindungen aus dem
Gemisch isolieren.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen FormelO „Il
- C - NH -CH - CHCH,
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